CN111467348A - 一种n-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物在药物制备中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑(噻唑‑2‑基)‑3‑(哌嗪‑1‑基)丙酰胺类衍生物或其盐在药物制备中的应用，所述的化合物用于治疗或者预防代谢性心脏疾病，优选于高血糖、高血压、肥胖引起的心脏病，但不仅局限于上述诱导物，具体的，该药物可以抑制或改善各种心脏损伤。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种式(I)的化合物(代号LM9)或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防慢性疾病导致的心脏病中的应用。
背景技术
代谢性心脏病是肥胖、高血糖、高血压等慢性代谢性疾病最常见的并发症，其最主要的表现为心脏的病理改变。这些慢性代谢性疾病的存在，使机体处于持续性的高脂血、高血压或高血糖环境中，从而使组织或器官受到持续的慢性损伤，尤其是心脏这一重要器官。在这些风险因素的刺激下，心肌组织间质增生，心肌肌纤维紊乱、心肌纤维化、心肌细胞纤维化蛋白表达增多，心脏收缩和舒张功能障碍，最终发展为心力衰竭甚至不可逆转的心肌梗死，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。
本发明人基于多年的药理与病理机制研究，发现了N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物LM9能够有效治疗慢性代谢性疾病如高血糖、高血压、肥胖等多因素诱发的代谢性心脏病，心脏相关的病理变化可以被显著改善。
发明内容
本发明的目的在于提供了N-[4-(4羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-3-[4-(3-硝基苄基)哌嗪-1-基]丙酰胺(式(I)的化合物，代号LM9)的新的用途。
具体而言，本发明提供了式(I)的化合物(LM9)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防代谢性心脏病的药物中的用途。
优选本发明的用途是在制备用于治疗或预防代谢性心脏病的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)的化合物(LM9)或其药学上可接受的盐在制备用于改善代谢性心脏病的药物中的用途。
优选本发明的用途是在制备用于改善代谢性心脏病的药物用途。
心脏病的发生有多种病因，包括高血糖、高血脂、高血压、自身免疫、药物毒性反应、先天发育、病毒感染等。不同的病因其治疗方式也有所不同。其中高盐高脂饮食、高血压、高血糖、高血脂管理不好以及肥胖是诱导心脏病的常见原因，例如最常见的冠心病，及其恶化后导致的心肌梗死、心力衰竭。考虑疾病发生机制，本发明所针对的主要是高血脂、糖尿病及高血压导致的心脏疾病，但不仅限于上述致病因素；最优选，用于治疗慢性代谢性疾病状态下的心脏组织病理改变。
优选在本发明的用途中，心脏病的主要病理特征是心肌组织间质增生，心肌细胞肥大、纤维化及重塑。
所述的心脏组织功能改变包括心肌纤维化、心肌细胞增大。
优选在本发明的用途中，式(I)的化合物(LM9)或其盐对血糖或血压、体重的影响没有统计学意义。
本发明的用途中的药物含有有效剂量的式(I)的化合物(LM9)。有效剂量可以是单位给药剂量形式(如一片、一针、一丸或一剂)的药物中的含量，也可以是所需治疗/预防的患者的单位剂量(如单位体重剂量)。在本发明中，有效剂量(以含量计)可以是10μg-1g，优选是0.1mg-500mg，更优选是1mg-100mg。
本发明的用途中的药物通常还含有药学上可接受的载体。使用的药学上可接受的载体指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、佐剂或其他制剂辅料。例如，稀释剂、赋形剂，如水、生理盐水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和/或碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和/或皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外，本发明的药物组合物还可以进一步含有其它辅料，如香味剂、甜味剂等。根据本领域的公知技术，可以根据治疗目的、给药途径的需要将药物组合物制成各种剂型，优选该组合物为单位给药剂量形式，如冻干剂、片剂、胶囊、粉剂、乳液剂、水针剂或喷雾剂，更优选该药物组合物为注射剂型(如，冻干粉针剂)或口服剂型(如，片剂、胶囊)。药物可以通过常规途径施用，特别是肠内，例如口服，例如以片剂或胶囊剂形式，或非肠道施用，例如以可注射溶液剂或混悬剂形式，局部施用，例如以洗剂或凝胶剂，或以鼻剂或检剂形式。
以下将通过具体的实施例和附图对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是部分示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。
附图说明：
图1为式(I)的化合物(LM9)对高血脂(肥胖)小鼠心肌组织结构紊乱的缓解作用。
图2为式(I)的化合物(LM9)对高血脂(肥胖)小鼠心肌组织纤维化和心肌组织纤维化基因的表达下调作用。
图3为式(I)的化合物(LM9)对糖尿病小鼠心肌组织结构紊乱，纤维化的缓解作用和心肌组织纤维化基因的表达下调作用。
图4为式(I)的化合物(LM9)对高血压小鼠心肌组织结构紊乱，纤维化的缓解作用和心肌组织纤维化基因的表达下调作用。
具体实施方式：
本发明在以下的实施例中进一步说明。这些实施例只是为了说明本发明的目的，而不是用来限制本发明的范围。
实施例1本发明的化合物可明显抑制高血脂(肥胖)引起的心肌结构紊乱。
C57L/B6小鼠随机分为4组(每组7只)，分别为：
对照组(Control组)：健康C57L/B6小鼠；
高血脂(肥胖)组(HFD)：C57BL/6小鼠高脂饲料(HFD)喂养16周构建高血脂(肥胖)老鼠模型；；
化合物治疗组(HFD+LM9 5mg/kg或10mg/kg)：高血脂(肥胖)鼠构建完成后，在第16周后用5mg/kg或10mg/kg的剂量给小鼠灌胃给药式(I)的化合物(LM9)，1％CMC-Na悬液，连续给药8周。
每周监测小鼠体重，发现LM9对体重没有影响作用(图1A)。造模第24周后，处死小鼠，取小鼠的心脏组织，以4％福尔马林液固定、石蜡包埋、切片5μm厚度后进行苏木素&伊红(H&E)染色和免疫组化染色(TNF-α)并镜检。H&E染色结果显示肥胖引起心脏组织结构紊乱及心肌间质增生，给予LM9得到了缓解(图1B)。(*p<0.05，**p<0.01和***p<0.005与对照组相比；#p<0.05，##p<0.01和###p<0.005与模型组相比)。
实施例2本发明的化合物可明显抑制高血脂(肥胖)引起的心肌组织纤维化和心肌组织纤维化基因的表达下调作用。
以4％福尔马林液固定、石蜡包埋、切片5μm厚度后进行天狼猩红(Sirus Red)染色并镜检。Sirus Red染色结果显示，肥胖引起心脏纤维化，给予LM9得到了明显缓解(图2A)。同时，我们检测了心脏组织纤维化蛋白的表达及纤维化基因的表达(图2B和图2C)，结果显示肥胖引起心脏纤维化蛋白及纤维化基因的明显上调，给予LM9得到了明显缓解。(*p<0.05，**p<0.01和***p<0.005与对照组相比；#p<0.05，##p<0.01和###p<0.005与模型组相比)。
实施例3本发明的化合物可明显抑制糖尿病引起的心脏病变。
C57L/B6小鼠随机分为4组(每组6只)，分别为：
对照组(Control组)：健康C57L/B6小鼠；
1型糖尿病模型鼠(STZ)：利用链脲佐菌素(STZ)构建1型糖尿病老鼠模型；
化合物治疗组(STZ+LM9 5mg/kg或10mg/kg)：1型糖尿病模型鼠构建完成后，在第9周开始用5mg/kg或10mg/kg的剂量给鼠灌胃给药式(I)的化合物(LM9)，1％CMC-Na悬液，连续给药8周。
造模16周后，处死小鼠，取小鼠的心脏组织，以4％福尔马林液固定、石蜡包埋、切片5μm厚度后进行马松(Masson)染色、天狼猩红(Sirus Red)并镜检。Masson染色结果显示高血糖引起心脏组织结构紊乱及心肌间质增生，给予LM9得到了明显缓解(图3A)。SirusRed染色结果显示，高血糖引起的心脏纤维化，给予LM9得到了明显缓解(图3B)。同时，我们检测了心脏组织纤维化基因的表达，结果显示高血糖引起心脏纤维化基因的明显上调，给予LM9得到了明显缓解(图3C)。(*p<0.05，**p<0.01和***p<0.005与对照组相比；#p<0.05，##p<0.01和###p<0.005与模型组相比)。
实施例4本发明的化合物可明显抑制高血压引起的心脏病变。
C57L/B6小鼠随机分为4组(每组6只)，分别为：
对照组(Control组)：健康C57L/B6小鼠；
高血压血管重塑组(Ang II)：C57BL/6小鼠皮下埋植微渗透泵，灌注血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)1.6mg/(kg·d)或生理盐水(对照组),共28d构建1型高血压老鼠模型；
化合物治疗组(Ang II+LM9 5mg/kg或10mg/kg)：Ang II模型鼠构建完成后，在第5周开始用5mg/kg或10mg/kg的剂量给鼠灌胃给药式(I)的化合物(LM9)，1％CMC-Na悬液，连续给药4周。
造模第8周,测量小鼠血压，发现LM9给药不影响血压的改变(图4A)。之后，处死小鼠，取小鼠的心脏组织，以4％福尔马林液固定、石蜡包埋、切片5μm厚度后进行苏木素&伊红(H&E)染色、天狼猩红(Sirus Red)染色并镜检。H&E染色结果显示高血压引起心脏组织结构紊乱及心肌间质增生，给予LM9得到了缓解(图4B)。Sirus Red染色结果显示，高血压引起心脏纤维化，给予LM9得到了明显缓解(图4C)。同时，我们检测了心脏组织纤维化基因的表达，结果显示高血压引起心脏纤维化基因的明显上调，给予LM9得到了明显缓解(图4D)。(*p<0.05，**p<0.01和***p<0.005与对照组相比；#p<0.05，##p<0.01和###p<0.005与模型组相比)。
Claims (10)
1.一种N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物或其盐在药物制备中的应用，其特征在于，所述的药物用于治疗或者预防与心脏有关的疾病；
所述的N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物的结构如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物或其盐在药物制备中的应用，其特征在于，所述的与心脏有关的疾病为代谢性心脏病。
3.根据权利要求2所述的N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物或其盐在药物制备中的应用，其特征在于，所述的与心脏有关的疾病为高血脂引起的心脏组织功能和病理损伤。
4.根据权利要求3所述的N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物或其盐在药物制备中的应用，其特征在于，所述的心脏组织功能改变包括为心肌组织间质增生，心肌细胞肥大、纤维蛋白表达增多，心肌纤维化及重塑、心脏收缩和舒张功能紊乱以及心肌细胞凋亡。
5.根据权利要求1所述的N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物或其盐在药物制备中的应用，其特征在于，所述的与心脏有关的疾病由高血压引起的。
6.根据权利要求5所述的N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物或其盐在药物制备中的应用，其特征在于，所述的与心脏有关的疾病为高血压引起的心脏病病理改变。
7.根据权利要求6所述的N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物或其盐在药物制备中的应用，其特征在于，所述的心脏病病理改变的症状包括心肌组织间质增生，心肌肌纤维紊乱、心肌纤维化、心肌细胞纤维化蛋白表达增多，心脏收缩和舒张功能紊乱以及持续性的血压升高。
8.根据权利要求1所述的N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物或其盐在药物制备中的应用，其特征在于，所述的与心脏有关的疾病由糖尿病引起的。
9.根据权利要求8所述的N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物或其盐在药物制备中的应用，其特征在于，所述的与心脏有关的疾病为糖尿病引起的心脏病病理改变。
10.根据权利要求9所述的N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类衍生物或其盐在药物制备中的应用，其特征在于，所述的心脏病病理改变的症状包括心肌组织间质增生，心肌肌纤维紊乱、心肌纤维化、心肌细胞纤维化蛋白表达增多，心肌细胞能量代谢异常。
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