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CN111467346A - 具有四氢吡喃基甲基的吡啶酮衍生物 - Google Patents

具有四氢吡喃基甲基的吡啶酮衍生物 Download PDF

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CN111467346A CN202010427596.9A CN202010427596A CN111467346A CN 111467346 A CN111467346 A CN 111467346A CN 202010427596 A CN202010427596 A CN 202010427596A CN 111467346 A CN111467346 A CN 111467346A
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Abstract

提供：一种新的化合物，其抑制Axl和可用作由Axl机能亢进引起的疾病的治疗、与Axl机能亢进有关的疾病的治疗和/或涉及Axl机能亢进的疾病的治疗；所述化合物的盐；或所述化合物或盐的晶体。[方案]提供：由式(I)表示的具有四氢吡喃基甲基并具有各种取代基的吡啶酮衍生物；所述衍生物的盐；或所述衍生物或盐的晶体(此处，式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5、W、X、Y和Z与说明书中的定义同义)。
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Description

具有四氢吡喃基甲基的吡啶酮衍生物
本申请是与母案发明名称相同的分案申请，母案的中国申请号是201580047744.1，国际申请号是PCT/JP2015/069976，申请目是2015年7月6目。
技术领域
本发明涉及具有Axl抑制活性的化合物或其盐。
背景技术
Axl是属于Tyro3-Axl-Mer(TAM)受体酪氨酸激酶家族的受体酪氨酸激酶，其配体是由生长停滞特异性基因6(Gas6)编码的蛋白。该激酶的基因最初被鉴定为慢性骨髓性白血病中的转化基因(非专利文献1)。
据报道，Gas6/Axl信号转导系统调节多种细胞反应，例如细胞存活、细胞分裂、自噬、细胞迁移、血管发生、血小板聚集和NK细胞分化(非专利文献2)。此外，许多报道表明在癌症组织中Axl过表达，所述癌症例如原发性结肠癌(非专利文献3)、胃癌(非专利文献4)、食管癌(非专利文献5)、黑素瘤(非专利文献6)、卵巢癌(非专利文献7)、肾癌(非专利文献8)、子宫内膜癌(非专利文献9)和甲状腺癌(非专利文献10)。已经发现，Axl的存在与肺癌的淋巴结受累和阶段以及乳腺癌中的ER表达紧密相关(非专利文献11)。
进一步发现Axl在下述情形中起作用：免疫(非专利文献12)、血小板功能(非专利文献13)、精子发生(非专利文献14)、血管钙化(非专利文献15)、凝血酶诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖(非专利文献16)和各种肾疾病，例如急性和慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾病和慢性同种异体移植物排斥(非专利文献17)。预期Axl抑制剂对许多疾病提供治疗益处，所述疾病包括癌症(包括实体瘤例如癌和肉瘤，白血病和淋巴恶性疾病)以及血管疾病(包括但不限于，血栓形成、动脉粥样硬化和再狭窄)、肾疾病(包括但不限于，急性和慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾病和移植物排斥)和其中血管形成紊乱具有严重后果的疾病(包括但不限于，糖尿病性视网膜病、视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、粥样斑、卡波西肉瘤和血管瘤)。
同时据报道，Axl所属的TAM受体酪氨酸激酶家族的另一成员Mer通过其纯合突变导致常染色体隐性色素性视网膜炎(非专利文献24)。据进一步报道，Mer中的某种突变涉及儿童期发病的视杆-视锥营养不良(非专利文献25)。
作为抑制Axl的化合物，已经报道了具有磺酰胺结构的化合物(专利文献3)、具有吡咯并嘧啶结构的化合物(专利文献4和5)、具有吡啶和吡嗪结构的化合物(专利文献6)、具有吡嗪结构的化合物(专利文献7)、具有吡嗪基苯并咪唑结构的化合物(专利文献8)、具有二氢吲哚酮结构的化合物(专利文献9)、具有三唑并吡啶和三唑并嘧啶结构的化合物(专利文献10)、具有咪唑结构的化合物(专利文献11)、具有三唑结构的化合物(专利文献12、13、14、15、16、17、20、24、25、26、27和28)、具有嘧啶二胺结构的化合物(专利文献18)、具有嘧啶结构的化合物(专利文献19和非专利文献18和22)、具有喹啉基氧基苯基磺酰胺结构的化合物(专利文献21)、具有喹啉结构的化合物(专利文献22和30和非专利文献21)、具有吡啶结构的化合物(专利文献23和33和非专利文献19)、具有脲结构的化合物(专利文献29)、具有2，4-二取代的芳基酰胺结构的化合物(非专利文献20)、具有开环甾类化合物结构的化合物(非专利文献23)、具有二环嘧啶结构的化合物(专利文献31、32和34)等等。
[引用文献列表]
[专利文献]
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发明内容
[技术问题]
本发明的目的是提供具有对Axl的高抑制特异性和较高的安全性的Axl-抑制性化合物。本发明的另一目的是提供由Axl的机能亢进引起的疾病的治疗剂、与Axl的机能亢进相关的疾病的治疗剂和/或涉及Axl的机能亢进的疾病的治疗剂，例如抗癌剂，其包含Axl-抑制性化合物。
[解决问题的方案]
专利文献33的实施例9的化合物(下文称为化合物A)具有高的Axl抑制活性，但在使用小鼠的长期给药试验中已证实引起不可逆的视网膜光受体降解。据报道，Mer(如同Axl一样为TAM家族的一个成员)的失活涉及视网膜细胞降解，和专利文献33的实施例9的化合物还具有针对Mer的抑制活性。考虑到这些事实，本发明人认为该化合物对Mer的抑制导致视网膜毒性。
作为进行勤奋研究的结果，本发明人已经发现，具有由下文提供的通式(I)表示的结构的化合物或其盐具有高的Axl抑制特异性和低的针对Mer的抑制活性，并进一步发现，在使用小鼠的长期给药试验中该化合物或其盐不诱导视网膜毒性。
具体而言，本发明涉及以下[1]-[53]：
[1]
由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0002497502970000051
其中
W、X和Y各自独立地表示氮原子、C-H、C-F或C-Cl，
Z表示氮原子、C-H、C-F、C-Cl、C-C1-C6烷基或C-C1-C6烷氧基，
R1表示由下式(II-1)或(II-2)表示的基团：
[式2]
Figure BDA0002497502970000052
其中在式(II-1)中，
Q表示氮原子、C-H或C-F，
T表示氮原子或C-H，
U表示氮原子或C-H，和
R6表示卤素原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基或三氟甲氧基，和
在式(II-2)中，
V表示硫原子或氧原子，和
R7表示C1-C6烷基，
R2表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氰基，
R3表示氢原子或C1-C6烷基，
R4表示氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，和
R5表示氢原子或由下式(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)表示的基团：
[式3]
Figure BDA0002497502970000061
其中在式(III-1)中，
R8和R12各自独立地表示氢原子或氘原子，
R9表示氢原子、卤素原子或C1-C6烷氧基，
R10表示氢原子、被杂环烷基任选取代的C1-C6烷基或被C1-C6烷基任选取代的杂环烷基任选取代的C1-C6烷氧基，和
R11表示氢原子、C1-C6烷氧基或氘-取代的C1-C6烷氧基，
在式(III-2)中，
R13表示被杂环烷基任选取代的C1-C6烷基，或杂环烷基，
在式(III-3)中，
R14表示氢原子或C1-C6烷基，
R15表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，和
R16表示氢原子或卤素原子，和
在式(III-4)中，
R17表示C1-C6烷氧基，和
R18表示C1-C6烷氧基。
[2]
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式4]
Figure BDA0002497502970000071
或其药学上可接受的盐。
[3]
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式5]
Figure BDA0002497502970000072
或其药学上可接受的盐。
[4]
N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式6]
Figure BDA0002497502970000073
或其药学上可接受的盐。
[5]
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺，其由下式表示：
[式7]
Figure BDA0002497502970000081
或其药学上可接受的盐。
[6]
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺，其由下式表示：
[式8]
Figure BDA0002497502970000082
或其药学上可接受的盐。
[7]
N-{4-[2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式9]
Figure BDA0002497502970000083
或其药学上可接受的盐。
[8]
N-(4-{2-氨基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式10]
Figure BDA0002497502970000091
或其药学上可接受的盐。
[9]
N-[6-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)哒嗪-3-基]-5-(5-甲基噻吩-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式11]
Figure BDA0002497502970000092
或其药学上可接受的盐。
[10]
N-[6-(2-氨基-5-{3-甲氧基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}吡啶-3-基)哒嗪-3-基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式12]
Figure BDA0002497502970000101
或其药学上可接受的盐。
[11]
根据[2]的化合物的氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
[12]
根据[4]的化合物的甲磺酸盐。
[13]
根据[5]的化合物的甲磺酸盐、磷酸盐、萘-1，5-二磺酸盐或硫酸盐。
[14]
根据[11]的甲磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.74、7.56、8.96、11.38、12.36、14.78、15.60、16.16、18.70和24.10处的特征峰。
[15]
根据[11]的氢溴酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.84、7.72、9.40、11.62、14.92、15.48、16.70、18.88、19.32和24.40处的特征峰。
[16]
根据[11]的硝酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.82、7.66、9.28、9.52、11.54、15.26、15.54、16.62、19.24和24.56处的特征峰。
[17]
根据[11]的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.74、7.56、8.92、9.58、11.36、12.38、14.68、15.64、16.06和24.38处的特征峰。
[18]
根据[11]的磷酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.74、7.56、8.80、9.56、11.34、14.56、15.74、23.68、24.34和24.68处的特征峰。
[19]
根据[11]的乙磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝6.72、7.90、12.02、13.40、16.90、17.88、19.00、19.80、21.26和24.18处的特征峰。
[20]
根据[11]的苯磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝9.22、10.60、10.82、11.10、13.40、15.78、17.50、18.66、21.02和26.10处的特征峰。
[21]
根据[11]的对甲苯磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝4.18、5.12、13.44、14.98、16.96、17.44、18.92、19.72、20.16和23.04处的特征峰。
[22]
根据[13]的磷酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝4.28、8.42、8.64、10.54、12.72、13.48、15.90、17.00.17.46和21.26处的特征峰。
[23]
根据[13]的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.66、6.42、7.32、9.76、11.00、12.88、18.42、19.62、20.54和24.22处的特征峰。
[24]
根据[13]的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.64、6.40、7.32、9.76、17.38、18.42、19.64、20.56、22.90和24.20处的特征峰。
[25]
根据[13]的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.64、6.40、7.30、9.76、17.34、18.38、19.34、20.56、21.52和22.94处的特征峰。
[26]
根据[13]的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.62、6.38、7.28、9.74、17.30、18.36、19.54、20.52、22.86和24.14处的特征峰。
[27]
根据[13]的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.64、6.40、7.30、9.76、12.86、18.40、19.62、20.54、22.92和24.20处的特征峰。
[28]
根据[13]的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.64、6.36、7.30、18.36、19.04、19.42、19.70、20.12、20.42和21.32处的特征峰。
[29]
根据[13]的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝5.62、7.18、9.22、10.36、15.56、16.40和20.86处的特征峰。
[30]
根据[13]的萘-1，5-二磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝6.14、6.98、11.24、14.84、17.48、19.54、20.94、22.38、23.20和24.70处的特征峰。
[31]
根据[13]的萘-1，5-二磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝9.24、9.58、14.00、14.46、16.70、17.02、18.22、20.24、21.64和25.52处的特征峰。
[32]
Axl抑制剂，其包含根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[33]
药物，其包含根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[34]
用于治疗由Axl激酶的机能亢进引起的疾病、与Axl激酶的机能亢进相关的疾病和/或涉及Axl激酶的机能亢进的疾病的药物，其包含根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[35]
用于治疗超增殖性疾病的药物，其包含根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[36]
用于治疗癌症的药物，其包含根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[37]
用于预防癌症转移的药物，其包含根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[38]
用于克服癌症的耐药性的药物，其包含根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[39]
用于抑制癌症的耐药性获得的药物，其包含根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[40]
根据[36]-[39]中任一项的药物，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食管癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤和胰腺癌。
[41]
药物组合物，其包含根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[42]
用于治疗由Axl激酶的机能亢进引起的疾病、与Axl激酶的机能亢进相关的疾病和/或涉及Axl激酶的机能亢进的疾病的方法，包括使用根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[43]
用于治疗超增殖性疾病的方法，包括使用根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[44]
用于治疗癌症的方法，包括使用根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[45]
用于预防癌症转移的方法，包括使用根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[46]
用于克服癌症的耐药性的方法，包括使用根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[47]
用于抑制癌症的耐药性获得的方法，包括使用根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[48]
根据[44]-[49]中任一项的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食管癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤和成神经细胞瘤。
[49]
根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
[50]
根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的用途。
[51]
根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于预防癌症转移的用途。
[52]
根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于克服癌症的耐药性的用途。
[53]
根据[1]-[10]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于抑制癌症的耐药性获得的用途。
[本发明的有益效果]
本发明提供了具有Axl抑制活性的由式(I)表示的化合物。该化合物可用作由Axl的机能亢进引起的疾病、与Axl的机能亢进相关的疾病和/或涉及Axl的机能亢进的疾病的治疗剂，例如抗癌剂。
附图说明
[图1]图1显示实施例130中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图2]图2显示实施例131中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图3]图3显示实施例132中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图4]图4显示实施例133中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图5]图5显示实施例134中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值.
[图6]图6显示实施例135中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图7]图7显示实施例136中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图8]图8显示实施例137中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图9]图9显示实施例138中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图10]图10显示实施例139中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图11]图11显示实施例140中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图12]图12显示实施例141中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图13]图13显示实施例142中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图14]图14显示实施例143中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图15]图15显示实施例144中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图16]图16显示实施例145中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图17]图17显示实施例146中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图18]图18显示实施例147中获得的晶体的粉末X-射线衍射图。在该图中纵坐标表示由计数/秒(cps)单位指示的衍射强度(强度)和横坐标表示衍射角2θ的值。
[图19-1]图19-1是显示组合使用本申请的Axl抑制性化合物与埃罗替尼(erlotinib)对在小鼠中皮下移植的源自HCC827(其具有EGFR基因外显子19的缺失突变和显示对EGFR抑制剂的高灵敏性)的肿瘤造成的影响的图。符号x表示一天三次(Tid)给予溶媒的组。符号空心圆表示一天两次(bid)给予50mg/kg化合物B硫酸盐水合物的组。符号实心圆表示一天一次(qd)给予25mg/kg埃罗替尼的组。符号空心三角形表示给予50mg/kg化合物B硫酸盐水合物(bid)和25mg/kg埃罗替尼(qd)的组。横坐标表示开始给药后的天数。纵坐标表示自肿瘤轴心计算的估计的肿瘤体积。
[图19-2]图19-2是显示在关于组合使用本申请的Axl抑制性化合物与埃罗替尼的试验中个体的体重的平均变化率的图(使用与图19-1相同的图例)。
[图20-1]图20-1是显示埃罗替尼对在小鼠中皮下移植的源自HCC827的肿瘤的抗肿瘤作用的图。符号x表示溶媒给予组。符号空心圆表示给予25mg/kg埃罗替尼的组。符号实心圆表示给予12.5mg/kg埃罗替尼的组。符号空心三角形表示给予6.25mg/kg埃罗替尼的组。横坐标表示开始给药后的天数。纵坐标表示自肿瘤轴心计算的估计的肿瘤体积。
[图20-2]图20-2是显示当给予埃罗替尼至在小鼠中皮下移植的源自HCC827的肿瘤时，Axl蛋白的表达水平变化的图。
具体实施方式
在本发明中，Axl是指由Axl基因编码的蛋白。″Axl″包括例如，由全长Axl基因编码的Axl蛋白或由Axl基因变体(包括缺失变体、置换变体或添加变体)编码的Axl蛋白。在本发明中，″Axl″还包括源自各种动物物种的同系物。
在本发明中，″Axl抑制剂″是指Axl作为酪氨酸激酶的功能的抑制剂。
在本发明中，术语″肿瘤″和″癌症″可互换使用。在本发明中，肿瘤、恶性肿瘤、癌症、恶性瘤、癌、肉瘤等也统称为″肿瘤″或″癌症″。
在本发明中，
″C1-C6烷基″是指具有1-6个碳原子的线性或支链烷基。″C1-C6烷基″的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
″C1-C6烷氧基″是指具有1-6个碳原子的线性或支链烷基的烷氧基。″C1-C6烷氧基″的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
″卤素原子″的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
″环烷基″是指具有3-8个碳原子的环状烷基，除非另外指定。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
″杂环烷基″是指单价饱和杂环基团。其实例包括在环中具有氮原子的饱和杂环基团和在环中具有氧原子的饱和杂环基团，和特别包括自吡咯烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、二噁烷、环氧丙烷、四氢吡喃和奎宁环衍生的单价基团。
″环烯基″是指具有一个或多个不饱和键例如双键的前述″环烷基″。其实例包括环戊烯基和环己烯基。
″杂环烯基″是指具有一个或多个不饱和键例如双键的前述″杂环烷基″。其实例包括四氢吡啶基和二氢吡喃基。在下文中将描述式(I)中的各取代基。
在以下通式(I)中，
[式13]
Figure BDA0002497502970000171
W、X和Y各自独立地表示氮原子、C-H、C-F或C-Cl。
Z表示氮原子、C-H、C-F、C-C1-C6烷氧基、C-C1-C6烷基或C-Cl。
R1表示由下式(II-1)或(II-2)表示的基团：
[式14]
Figure BDA0002497502970000172
其中在式(II-1)中，Q表示氮原子、C-H或C-F，T表示氮原子或C-H，U表示氮原子或C-H和R6表示卤素原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基或三氟甲氧基；和在式(II-2)中，V表示硫原子或氧原子和R7表示C1-C6烷基。
R2表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氰基。在该情况下，C1-C6烷基优选地是甲基、乙基或丙基。C1-C6烷氧基优选地是甲氧基或乙氧基。
R3表示氢原子或C1-C6烷基。C1-C6烷基优选地是甲基、乙基或丙基。
R4表示氢原子、卤素原子或C1-C6烷基。R4优选地是氢原子、氟原子、氯原子、甲基或乙基。
R5表示氢原子或由下式(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)表示的基团：
[式15]
Figure BDA0002497502970000181
其中
在式(III-1)中，
R8和R12各自独立地表示氢原子或氘原子，
R9表示氢原子、卤素原子或C1-C6烷氧基，
R10表示氢原子、被杂环烷基任选取代的C1-C6烷基或被C1-C6烷基任选取代的杂环烷基任选取代的C1-C6烷氧基，和
R11表示氢原子、C1-C6烷氧基或氘-取代的C1-C6烷氧基，
在式(III-2)中，
R13表示被杂环烷基任选取代的C1-C6烷基，或杂环烷基，
在式(III-3)中，
R14表示氢原子或C1-C6烷基，
R15表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，和
R16表示氢原子或卤素原子，和
在式(III-4)中，
R17表示C1-C6烷氧基，和
R18表示C1-C6烷氧基。
当R5是由式(III-1)表示的基团时，R10的杂环烷基优选地是二噁烷基、吗啉代基团、哌嗪基或四氢吡喃基，和C1-C6烷基优选地是甲氧基或乙氧基。R11的C1-C6烷氧基优选地是甲氧基或乙氧基。
当R5是由式(III-2)表示的基团时，R13的杂环烷基优选地是二噁烷基、吗啉代基团、哌嗪基或四氢吡喃基，和R13的C1-C6烷基优选地是甲基或乙基。
由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐更优选地是以下化合物或其药学上可接受的盐的任何一种：
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式16]
Figure BDA0002497502970000191
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式17]
Figure BDA0002497502970000192
N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式18]
Figure BDA0002497502970000193
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺，其由下式表示：
[式19]
Figure BDA0002497502970000201
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺，其由下式表示：
[式20]
Figure BDA0002497502970000202
N-{4-[2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式21]
Figure BDA0002497502970000203
N-(4-{2-氨基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式22]
Figure BDA0002497502970000211
N-[6-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)哒嗪-3-基]-5-(5-甲基噻吩-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式23]
Figure BDA0002497502970000212
知
N-[6-(2-氨基-5-{3-甲氧基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}吡啶-3-基)哒嗪-3-基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
[式24]
Figure BDA0002497502970000221
由本发明的式(I)表示的化合物可具有源自不对称碳原子的立体异构体或光学异构体。所有这些立体异构体和光学异构体和其混合物包括在本发明中。
由本发明的通式(I)表示的化合物当具有碱性基团例如氨基时，如果需要的话，可形成药学上可接受的盐。这样的盐的实例可包括：氢卤酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐、过氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷基磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。氢卤酸盐和有机酸盐是优选的。
一般而言，由本发明的通式(I)表示的化合物当具有酸性基团例如羧基时可形成碱加成盐。这样的药学上可接受的盐的实例可包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；无机盐，例如铵盐；和有机胺盐，例如二苄胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟基甲基)氨基甲烷盐。
由本发明的通式(I)表示的化合物或其盐可以游离或溶剂合物的形式存在。由本发明的通式(I)表示的化合物或其盐可以水合物的形式存在，例如通过吸收空气中的水分。溶剂合物不特别受到限制，只要溶剂合物是药学上可接受的。特别是，溶剂合物优选地是水合物、乙醇溶剂合物等。由本发明的通式(I)表示的化合物当含有氮原子时可以是N-氧化物的形式。这些溶剂合物和N-氧化物形式也包括在本发明的范围内。本发明的化合物或其盐的晶体也包括在本发明的范围内。
更具体地，盐的实例包括N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
其另外的实例包括N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的甲磺酸盐。
其另外的实例包括N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的甲磺酸盐、磷酸盐和硫酸盐。
在另一方面，本发明涉及本发明的化合物或盐的晶体。在该情况下，晶体是指这样的固体，其内部结构通过构成原子(或其基团)的三维规则重复形成，并且区别于不具有这样的规则内部结构的非结晶固体。
具有许多不同内部结构和物理化学性质(晶体多晶型物)的相同化合物的晶体可根据结晶条件产生。本发明的晶体可以是这些晶体多晶型物的任何一种，或可以是两种或更多种晶体多晶型物的混合物。
本发明的晶体当置于空气中时可吸收水分或吸附水，或可在正常大气条件下加热至25-150℃，例如以形成水合物。本发明的晶体还可包含随附的残留溶剂或溶剂合物中的结晶溶剂。
在本说明书中，本发明的晶体可根据粉末X-射线衍射数据来表示。粉末X-射线衍射可通过本领域常规使用的方法来测量和分析，和可通过例如实施例中描述的方法进行。一般而言，在水合物和脱水合物中，结晶的水的附着和脱离可改变它们的晶格常数和因此改变粉末X-射线衍射的衍射角(2θ)。此外，峰强度可根据例如晶体生长表面等(结晶习性)的差异改变。因此，当本发明的晶体根据粉末X-射线衍射数据表示时，在粉末X-射线衍射中峰衍射角和粉末X-射线衍射图与本发明的晶体以及自这些晶体获得的水合物和脱水物的峰衍射角和粉末X-射线衍射图相同的晶体也包括在本发明的范围内。
在更具体的方面，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶体。更优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.74、7.56、8.96、11.38、12.36、14.78、15.60、16.16、18.70和24.10处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图1的粉末X-射线衍射图。
在更具体的方面，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的氢溴酸盐的晶体。更优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的氢溴酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.84、7.72、9.40、11.62、14.92、15.48、16.70、18.88、19.32和24.40处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图2的粉末X-射线衍射图。
在更具体的方面，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的硝酸盐的晶体。更优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的硝酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.82、7.66、9.28、9.52、11.54、15.26、15.54、16.62、19.24和24.56处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图3的粉末X-射线衍射图。
在更具体的方面，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的硫酸盐的晶体。更优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.74、7.56、8.92、9.58、11.36、12.38、14.68、15.64、16.06和24.38处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图4的粉末X-射线衍射图。
在更具体的方面，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的磷酸盐的晶体。更优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的磷酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.74、7.56、8.80、9.56、11.34、14.56、15.74、23.68、24.34和24.68处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图5的粉末X-射线衍射图。
在更具体的方面，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的乙磺酸盐的晶体。更优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的乙磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝6.72、7.90、12.02、13.40、16.90、17.88、19.00、19.80、21.26和24.18处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图6的粉末X-射线衍射图。
在更具体的方面，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的苯磺酸盐的晶体。更优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的苯磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝9.22、10.60、10.82、11.10、13.40、15.78、17.50、18.66、21.02和26.10处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图7的粉末X-射线衍射图。
在更具体的方面，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的对甲苯磺酸盐的晶体。更优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺的对甲苯磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝4.18、5.12、13.44、14.98、16.96、17.44、18.92、19.72、20.16和23.04处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图8的粉末X-射线衍射图。
在更具体的方面，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的磷酸盐的晶体。更优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的磷酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝4.28、8.42、8.64、10.54、12.72、13.48、15.90、17.00、17.46和21.26处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图9的粉末X-射线衍射图。
在更具体的方面，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的硫酸盐的晶体。更优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.66、6.42、7.32、9.76、11.00、12.88、18.42、19.62、20.54和24.22处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图10的粉末X-射线衍射图。此外优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.64、6.40、7.32、9.76、17.38、18.42、19.64、20.56、22.90和24.20处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图11的粉末X-射线衍射图。此外优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.64、6.40、7.30、9.76、17.34、18.38、19.34、20.56、21.52和22.94处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图12的粉末X-射线衍射图。此外优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.62、6.38、7.28、9.74、17.30、18.36、19.54、20.52、22.86和24.14处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图13的粉末X-射线衍射图。此外优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.64、6.40、7.30、9.76、12.86、18.40、19.62、20.54、22.92和24.20处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图14的粉末X-射线衍射图。此外优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.64、6.36、7.30、18.36、19.04、19.42、19.70、20.12、20.42和21.32处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图15的粉末X-射线衍射图。此外优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝5.62、7.18、9.22、10.36、15.56、16.40和20.86处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图16的粉末X-射线衍射图。
在更具体的方面，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的萘-1，5-二磺酸盐的晶体。更优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的萘-1，5-二磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝6.14、6.98、11.24、14.84、17.48、19.54、20.94、22.38、23.20和24.70处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图17的粉末X-射线衍射图。此外优选地，本发明涉及N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺的萘-1，5-二磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝9.24、9.58、14.00、14.46、16.70、17.02、18.22、20.24、21.64和25.52处的特征峰。所述晶体通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射显示图18的粉末X-射线衍射图。
由本发明的通式(I)表示的化合物可作为各种异构体存在，所述异构体包括几何异构体例如顺式和反式异构体，互变异构体或光学异构体例如d-和1-异构体，这取决于取代基的类型和组合。本发明的化合物还包括所有这些异构体和立体异构体和任何比例的这些异构体和立体异构体的混合物，除非另外指定。
由本发明的通式(I)表示的化合物还可包含构成化合物的一个或多个原子的非天然比例的原子同位素。原子同位素的实例包括：氘(2H)，在本申请中亦称为D；氚(3H)、碘-125(125I)和碳-14(14C)。这些化合物可用作治疗剂或预防剂，研究试剂(例如，测定试剂)和诊断剂(例如，体内诊断成像剂)。由通式(I)表示的化合物的所有同位素变体包括在本发明的范围内，无论是否是放射性的。
本发明还包括在体内生理条件下通过与酶、胃酸等反应，转化为作为本发明的药物组合物的活性成分的由通式(I)表示的化合物的化合物，即，″药学上可接受的前药化合物″，其通过酶氧化、还原、水解等转化为由通式(I)表示的化合物，或通过由胃酸等水解等转化为由通式(I)表示的化合物，等等。
存在氨基的由通式(I)表示的化合物的前药的实例可包括其中氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，其中氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、特戊酰基氧基甲基化或叔丁基化的化合物)。存在羟基的由通式(I)表示的化合物的前药的实例可包括其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，其中羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化的化合物)。存在羧基的由通式(I)表示的化合物的前药的实例包括其中羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，其中羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、特戊酰基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酰胺化或甲基酰胺化的化合物)。
本发明的化合物的前药可通过本领域已知的方法从由通式(I)表示的化合物产生。本发明的化合物的前药还包括按″Iyakuhin No Kaihatsu″[Development ofPharmaceuticals]，Vol.7，Bunshi Sekkei[Molecular Design]，Hirokawa Shoten，1990，pp.163-198中所述，在生理条件下转化为由通式(I)表示的化合物的化合物。
接下来将描述由通式(I)表示的化合物的典型的生产过程。本发明的化合物可通过各种生产方法生产。下文所示的生产方法仅为了说明的目的而给出，由此本发明不应解释为限制性的。按需要，各反应可用被合适的保护基保护的取代基进行，和保护基的类型不特别受到限制。
[式25]
Figure BDA0002497502970000291
通式(I)的化合物可假定由单独的部位构成，即上述的部位A、部位B和部位C。主要合成程序的实例包括但不特别限于：涉及首先将化合物(B)与化合物(C-I)成键，并将复合物与化合物(A-I)成键的方法；涉及首先将化合物(A-I)与化合物(B)成键和将复合物与化合物(C-I)成键的方法；涉及首先将化合物(B)与化合物(C-I)成键，将复合物与化合物(A-II)成键，然后将溴基团转化为R1的方法；涉及将化合物(BC)的溴基团转化为R5，然后将得到的化合物与化合物(A-I)或化合物(A-II)成键的方法；涉及首先将化合物(A-I)与化合物(BC)成键，然后将溴基团转化为R5的方法；和涉及将化合物(A-I)-化合物(B)复合物与化合物(C-II)成键，然后将溴基团转化为R5的方法。
[式26]
Figure BDA0002497502970000292
其中R1至R5、W、X、Y和Z如上文所定义；R31是将化合物(B)与化合物(C-I)或化合物(C-II)成键所必需的取代基，和表示卤素基团、三氟甲磺酸酯基团、硼酸或硼酸酯；R32是将化合物(B)与化合物(C-I)成键所必需的取代基，和表示卤素基团、三氟甲磺酸酯基团、硼酸或硼酸酯；和R33是将化合物(B)与化合物(C-II)成键所必需的取代基，和表示硼酸或硼酸酯。
首先将描述用于合成化合物(A-I)的方法。
[生产方法1]
化合物(A-I)可通过，但不特别限于下文反应方案1所示的方法合成：
反应方案1
[式27]
Figure BDA0002497502970000301
其中R1至R3、Q、T和U如上文所定义；R41表示卤素基团；R42是羧酸的保护基和表示C1-C6烷基；R43表示硼酸或硼酸酯；和R44表示C1-C6烷基或环-C3-C6烷基。化合物(1d)包括在化合物(1e)中。
化合物(1c)的合成
市售可得的或适当合成的化合物(1a)可与市售可得的化合物(1b)或通过生产方法4、生产方法5或生产方法6中所示的方法合成的化合物(1b)在有机或无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾、叔丁醇盐或三乙胺和过渡金属催化剂例如三(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]氯化钯(II)-二氯甲烷复合物、乙酸钯(II)、碘化铜(I)或氯化铜(I)的存在下进行偶联反应以获得化合物(1c)。该反应也可在配体例如三苯基膦、三环己基膦、二苯亚甲基丙酮、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯或4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨的存在下进行。该反应也可使用两种或更多种类型的过渡金属催化剂组合进行。溶剂的实例包括但不特别限于1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、甲苯、水和其混合溶剂。反应温度通常在0℃至200℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在0℃至溶剂的沸点的范围内。上文提及的处理也可用微波在密封管中进行。有机或无机碱可相对于化合物(1a)以l至过量的摩尔当量、优选地1至5摩尔当量使用。过渡金属催化剂或配体可相对于化合物(1c)以0.001至1摩尔当量、优选地0.05至1摩尔当量使用。硼酸酯可相对于化合物(1c)以1至过量的摩尔当量、优选地1至5摩尔当量使用，
化合物(1d)的合成
化合物(1c)可用酸例如硫酸或盐酸或碱例如氢氧化钠或碳酸钾水解以获得化合物(1d)。碱或酸可相对于化合物(1c)以1至过量的摩尔当量使用。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于甲醇、乙醇、丙醇、水和其混合溶剂。反应温度通常在0℃至200℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在0℃至溶剂的沸点的范围内。
化合物(1f)的合成
市售可得的或适当合成的化合物(1e)可经活化和在氯化镁的存在下与丙二酸单酯或其盐反应以获得化合物(1f)。用于活化羧酸的方法的实例可包括使用1，1′-羰基二咪唑的方法和通过酰基氯介导的方法。如果需要，可向反应系统中加入碱。碱的实例可包括三乙胺。碱可相对于化合物(1e)以1至过量的摩尔当量、优选地2至10摩尔当量使用。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于四氢呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯和其混合溶剂。反应温度通常在-78℃至100℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在大约室温至100℃的范围内。
化合物(1g)的合成
化合物(1f)可用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛处理以获得化合物(1g)。N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛可相对于化合物(1f)以2至过量的摩尔当量使用。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和其混合溶剂。或者，反应在没有溶剂的情况下进行。反应温度通常在0℃至300℃的范围内，优选地在大约室温至130℃的范围内。
化合物(1i)的合成
化合物(1g)可用市售可得的或适当合成的化合物(1h)处理以获得化合物(1i)。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于甲苯、乙酸乙酯、乙醇、1，4-二噁烷和其混合溶剂。反应温度通常在-78℃至130℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在大约室温至溶剂的沸点的范围内。如果需要，反应可通过加入有机或无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或三乙胺，或酸，例如乙酸、氯化氢、溴化氢或硫酸进行。化合物(1h)、碱或酸可相对于化合物(1g)以1至过量的摩尔当量、优选地1至5摩尔当量使用。
化合物(A-I)的合成
化合物(A-I)可通过与化合物(1d)的合成相同的操作获得。
[生产方法2]
化合物(1i)也可通过，但不特别限于以下反应方案2所示的方法合成：
反应方案2
[式28]
Figure BDA0002497502970000321
其中R1和R42如上文所定义；和R45表示卤素基团、甲磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基。化合物(2c)包括在化合物(1i)中。
化合物(2a)的合成
化合物(2a)是市售可得的或可参照之前的报道，例如J.Heterocyclic Chem.17，359(1980)和Chem.Pharm.Bull.43，450(1995)，从化合物(1f)合成。
化合物(2c)的合成
化合物(2a)可在有机或无机碱例如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或三乙胺的存在下用化合物(2b)处理以获得化合物(2c)。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈和其混合溶剂。反应温度通常在0℃至200℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在0℃至溶剂的沸点的范围内。化合物(2b)或碱可相对于化合物(2a)以1至过量的摩尔当量、优选地1至5摩尔当量使用。
接下来将描述用于合成化合物(A-II)的方法。
[生产方法3]
化合物(A-II)可通过，但不特别限于以下反应方案3所示的方法合成：
反应方案3
[式29]
Figure BDA0002497502970000322
其中R42和R45如上文所定义。
化合物(3b)的合成
市售可得的化合物(3a)或参照之前的报道，例如J.Med.Chem.51，5330(2008)可容易地合成的化合物(3a)可在有机或无机碱例如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或三乙胺的存在下用化合物(2b)处理以获得化合物(3b)。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈和其混合溶剂。反应温度通常在0℃至200℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在0℃至溶剂的沸点的范围内。化合物(2b)或碱可相对于化合物(3a)以1至过量的摩尔当量、优选地1至5摩尔当量使用。
化合物(A-II)的合成
化合物(A-II)可通过与[生产方法1]中化合物(A-I)的合成相同的操作获得。
接下来将描述用于合成化合物(C-I)的方法。
当R5是氢原子时，化合物(C-I)是市售可得的或可通过文献中已知的方法从市售可得的产品容易地合成。
当R5是并非氢原子的基团时，化合物(C-I)可通过下文提供的生产方法4至生产方法7所示的方法合成。具体而言，构成R5的化合物(4c)、化合物(5h)或化合物(6c)通过选择生产方法4至生产方法6的任何方法合成。然后，化合物(C-I)可通过生产方法7使用由此合成的化合物或市售可得的化合物合成，但是合成方法不特别受其限制。
[生产方法4]
反应方案4
[式30]
Figure BDA0002497502970000331
其中R8、R9、R11、R12、R43和R45如上文所定义；和R51表示被杂环烷基任选取代的C1-C6烷基。
化合物(4c)的合成
市售可得的或适当合成的化合物(4a)可用化合物(4b)在有机或无机碱例如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或三乙胺的存在下处理以获得化合物(4c)。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈和其混合溶剂。反应温度通常在0℃至200℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在0℃至溶剂的沸点的范围内。化合物(4b)或碱可相对于化合物(4a)以1至过量的摩尔当量、优选地1至5摩尔当量使用。
[生产方法5]
反应方案5
[式31]
Figure BDA0002497502970000341
其中R8、R9、R12、R43、R45和R51如上文所定义；R61表示氘或氢原子；R62表示羟基或羟基的氘-取代的保护基，其中保护基的实例包括四氢吡喃基为代表的醚基团、叔丁基二苯基甲硅烷基为代表的甲硅烷基、乙酰基为代表的酯基团和乙烯基碳酸酯基团为代表的碳酸酯基团；和R63表示氘-取代的C1-C6烷基。
化合物(5b)的合成
市售可得的或适当合成的化合物(5a)的两个羟基中的仅一个可经保护以获得化合物(5b)。例如，化合物(5a)可用3，4-二氢-2H-吡喃在酸例如对甲苯磺酸吡啶盐的存在下处理以获得化合物(5b)，其中仅一个羟基被四氢吡喃基保护，但是用于保护羟基的方法不限于此。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于二氯甲烷、氯仿、甲苯和其混合溶剂。反应温度通常在0℃至200℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在0℃至溶剂的沸点的范围内。化合物(4b)或酸可相对于化合物(5a)以0.01至过量的摩尔当量、优选地0.01至1摩尔当量使用。
化合物(5d)的合成
化合物(5b)可用化合物(5c)在有机或无机碱例如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或三乙胺的存在下处理以获得化合物(5d)。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮和其混合溶剂。反应温度通常在0℃至200℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在0℃至溶剂的沸点的范围内。化合物(5c)或碱可相对于化合物(5b)以1至过量的摩尔当量、优选地1至5摩尔当量使用。
化合物(5e)的合成
化合物(5d)可用酸例如盐酸、乙酸或对甲苯磺酸吡啶盐处理以获得化合物(5e)。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于乙醇、甲醇、异丙醇、水和其混合溶剂。反应温度通常在0℃至200℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在0℃至溶剂的沸点的范围内。化合物(4b)或酸可相对于化合物(5d)以0.01至过量的摩尔当量、优选地0.01至1摩尔当量使用。
化合物(5f)的合成
化合物(5e)可用溴化试剂例如N-溴代琥珀酰亚胺或溴酸钾处理以获得化合物(5f)。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于N，N-二甲基甲酰胺、30％氢溴酸/乙酸溶液、乙酸和其混合溶剂。反应温度通常在0℃至200℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在0℃至溶剂的沸点的范围内。溴化试剂可相对于化合物(5e)以0.1至过量的摩尔当量、优选地0.1至5摩尔当量使用。
化合物(5g)的合成
化合物(5g)可通过与[生产方法4]相同的操作获得。
化合物(5h)的合成
化合物(5g)可用硼酸酯例如双(频哪醇合)二硼或频哪醇硼在有机或无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾、叔丁醇盐或三乙胺；过渡金属催化剂例如三(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]氯化钯(II)-二氯甲烷复合物、[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]氯化钯(II)-二氯甲烷复合物或1，3-双(二苯基膦基)丙烷]氯化镍(II)；和配体例如三苯基膦、三环己基膦、二苯亚甲基丙酮、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯或4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨的存在下处理以获得化合物(5h)。溶剂的实例包括但不特别限于1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、甲苯和其混合溶剂。反应温度通常在0℃至200℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在0℃至溶剂的沸点的范围内。上文提及的处理也可用微波在密封管中进行。有机或无机碱可相对于化合物(5g)以1至过量的摩尔当量、优选地1至5摩尔当量使用。过渡金属催化剂或配体可相对于化合物(5g)以0.001至1摩尔当量、优选地0.05至1摩尔当量使用。硼酸酯可相对于化合物(5g)以1至过量的摩尔当量、优选地1至5摩尔当量使用。
[生产方法6]
反应方案6
[式32]
Figure BDA0002497502970000361
其中R13、R43和R45如上文所定义。
化合物(6c)的合成
化合物(6c)可通过与[生产方法4]相同的操作，使用市售可得的或适当合成的化合物(6a)和(6b)获得。
[生产方法7]
反应方案7
[式33]
Figure BDA0002497502970000362
其中R5和R43如上文所定义；和R81表示卤素基团。化合物(7a)是硼酸或硼酸酯化合物，包含化合物(4c)、化合物(5h)或化合物(6c)。化合物(7c)和化合物(7d)包括在化合物(C-I)中。
化合物(7c)的合成
化合物(7b)可与市售可得的化合物(7a)或通过生产方法4、生产方法5或生产方法6中所示的方法合成的化合物(7a)以与[生产方法1]中化合物(1c)的合成相同的方式进行偶联反应以获得化合物(7c)。
化合物(7d)的合成
化合物(7d)可通过与[生产方法5]中化合物(5h)的合成相同的操作使用市售可得的或适当合成的化合物(7c)获得。
接下来将描述用于合成化合物(B)-化合物(C-I)复合物的方法。
化合物(B)-化合物(C-I)复合物可通过[生产方法8]中所示的用于转化化合物(BC)中的溴基团为R5的方法合成，但是合成方法不特别受限于此。
[生产方法8]
反应方案8
[式34]
Figure BDA0002497502970000371
其中R4、R5、W、X、Y、Z和R43如上文所定义。化合物(8)包括在化合物(B)-化合物(C-I)复合物中。
化合物(8)可通过与[生产方法1]中化合物(1c)的合成相同的操作使用市售可得的或适当合成的化合物(BC)或化合物(8)获得。
化合物(8)还可通过[生产方法9]或[生产方法10]所示的方法合成，但是合成方法不特别受限于此。
[生产方法9]
反应方案9
[式35]
Figure BDA0002497502970000372
其中R4、R5、W、X、Y、Z和R81如上文所定义。化合物(8)包括在化合物(B)-化合物(C-I)复合物中。
化合物(8)可通过与[生产方法1]中化合物(1c)的合成相同的操作使用市售可得的或适当合成的化合物(9a)和(9b)获得。
[生产方法10]
反应方案10
[式36]
Figure BDA0002497502970000381
其中R4、R5、W、X、Y、Z和R81如上文所定义。化合物(8)包括在化合物(B)-化合物(C-I)复合物中。
化合物(8)可通过与[生产方法1]中化合物(1c)的合成相同的操作使用市售可得的或适当合成的化合物(7d)和化合物(10)获得。
接下来将描述用于将化合物(B)-化合物(C-I)复合物与化合物(A-I)成键的合成方法。
根据以下生产方法11或生产方法12，化合物(B)-化合物(C-I)复合物可与化合物(A-I)成键：
[生产方法11]
化合物(11)可通过，但不特别限于以下反应方案11所示的方法合成：
反应方案11
[式37]
Figure BDA0002497502970000382
其中R1至R5、W、X、Y和Z如上文所定义。化合物(8)包括在化合物(B)-化合物(C-I)复合物中。
化合物(A-I)可与化合物(8)在缩合剂的存在下反应以获得化合物(11)。缩合剂的实例包括但不限于N-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基(吗啉代)]脲鎓六氟磷酸盐(COMU)。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和其混合溶剂。反应温度通常在-78℃至200℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在0℃至100℃的范围内。缩合剂可相对于化合物(A-I)以1至过量的摩尔当量、优选地1至5摩尔当量使用。
[生产方法12]
化合物(11)可通过，但不特别限于以下反应方案12所示的方法合成：
反应方案12
[式38]
Figure BDA0002497502970000391
其中R1至R5、W、X、Y和Z如上文所定义。化合物(8)包括在化合物(B)-化合物(C-I)复合物中。
化合物(A-I)可用酸卤化试剂例如亚硫酰氯或草酰氯处理以获得化合物(12)，其然后用化合物(8)处理以获得化合物(11)。用于该反应的溶剂的实例包括但不特别限于二氯甲烷、二氯乙烷和其混合溶剂。酸卤化试剂可相对于化合物(A-I)以0.9至过量的摩尔当量、优选地0.9至2摩尔当量使用。
接下来将描述用于合成化合物(A-I)-化合物(B)复合物的方法。
[生产方法13]
化合物(13)可通过，但不特别限于以下反应方案13所示的方法合成。
反应方案13
[式39]
Figure BDA0002497502970000392
其中R1至R4、W、X、Y和R31如上文所定义。化合物(13)包括在化合物(A-I)-化合物(B)复合物中。
化合物(13)的合成
化合物(B)是市售可得的或可从市售可得的产品通过文献中已知的方法容易地合成。化合物(13)可通过与[生产方法11]相同的操作使用化合物(A-I)和市售可得的或适当合成的化合物(B)获得。
接下来将描述用于将化合物(A-I)-化合物(B)复合物与化合物(C-I)成键的合成方法。
[生产方法14]
化合物(11)可通过，但不特别限于以下反应方案14中所示的方法合成：
反应方案14
[式40]
Figure BDA0002497502970000401
其中R1至R5、W、X、Y和Z如上文所定义；当R31是卤素基团、三氟甲磺酸酯基团等时，R32表示硼酸或硼酸酯；和当R31是硼酸或硼酸酯时，R32表示卤素基团、三氟甲磺酸酯基团等。化合物(13)包括在化合物(A-I)-化合物(B)复合物中。
化合物(11)的合成
化合物(11)可通过与[生产方法1]中化合物(1c)的合成相同的操作使用化合物(13)和市售可得的或适当合成的化合物(C-I)获得。
接下来将描述用于将化合物(B)-化合物(C-I)复合物与化合物(A-II)成键的合成方法。
[生产方法15]
化合物(15)可通过，但不特别限于以下反应方案15所示的方法合成：
反应方案15
[式41]
Figure BDA0002497502970000402
其中R4至R5、W、X、Y和Z如上文所定义。化合物(8)包括在化合物(B)-化合物(C-I)复合物中。
化合物(15)的合成
化合物(15)可通过与[生产方法11]相同的操作使用化合物(A-II)和化合物(8)获得。
接下来将描述用于转化化合物(A-II)-化合物(B)-化合物(C-I)复合物中的溴基团为R1的合成方法。
[生产方法16]
化合物(16b)可通过，但不特别限于以下反应方案16所示的方法合成：
反应方案16
[式42]
Figure BDA0002497502970000411
其中R1、R4至R5、W、X、Y、Z和R43如上文所定义。化合物(15)包括在化合物(A-I)-化合物(B)-化合物(C-I)复合物中。
化合物(16b)的合成
化合物(16b)可通过与[生产方法1]中化合物(1c)的合成相同的操作使用化合物(15)和市售可得的或适当合成的化合物(16a)获得。
接下来将描述用于转化化合物(A-I)-化合物(B)-化合物(C-I)复合物中的卤素基团为烷基的合成方法。
[生产方法17]
化合物(17b)可通过，但不特别限于以下反应方案17所示的方法合成：
反应方案17
[式43]
Figure BDA0002497502970000421
其中R2至R5、Q、T、U、W、X、Y、Z、R43和R44如上文所定义。化合物(17a)和化合物(17b)包括在化合物(A-I)-化合物(B)-化合物(C-I)复合物中。
化合物(17b)的合成
化合物(17b)可通过与[生产方法1]中化合物(1c)的合成相同的操作使用化合物(17a)和市售可得的或适当合成的化合物(1b)获得。
接下来将描述用于将化合物(A-I)与化合物(BC)成键，然后转化溴基团为R5的合成方法。
[生产方法18]
化合物(11)可通过，但不特别限于以下反应方案18所示的方法合成：
反应方案18
[式44]
Figure BDA0002497502970000431
其中R1至R5、W、X、Y、Z和R43如上文所定义。
化合物(18)的合成
化合物(18)可通过与[生产方法11]相同的操作使用化合物(A-I)和化合物(BC)获得。
化合物(11)的合成
化合物(11)可通过与[生产方法1]中化合物(1c)的合成相同的操作使用化合物(18)和市售可得的或适当合成的化合物(7a)获得。
化合物(18)还可通过[生产方法19]所示的方法合成。
[生产方法19]
反应方案19
[式45]
Figure BDA0002497502970000441
其中R1至R4、R33、R81、W、X、Y和Z如上文所定义。化合物(19)包括在化合物(13)中。
化合物(C-II)是市售可得的或可通过文献中已知的方法从市售可得的产品容易地合成。化合物(18)可通过与[生产方法1]中化合物(1c)的合成相同的操作使用化合物(19)和市售可得的或适当合成的化合物(C-II)获得。
化合物(11)还可根据生产方法20产生。
[生产方法20]
反应方案20
[式46]
Figure BDA0002497502970000442
其中R1至R4、R43、W、X、Y和Z如上文所定义；R201表示氢原子或卤素基团；和R202表示C1-C6烷基氨基(任选形成环)或氧基-C1-C6烷基氨基(任选形成环)。化合物(20d)包括在化合物(11)中。
化合物(20b)的合成
化合物(20b)可通过与[生产方法1]中化合物(1c)的合成相同的操作使用化合物(18)和市售可得的或适当合成的化合物(20a)获得。
化合物(20d)的合成
化合物(20b)可与市售可得的或适当合成的化合物(20c)在还原剂的存在下反应以获得化合物(20d)。使用的还原剂的实例可包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠。使用的溶剂的实例包括但不特别限于甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸和其混合溶剂。反应温度通常在-78℃至100℃或溶剂的沸点的范围内，优选地在0℃至100℃的范围内。
如上文所提及的，据报道Gas6/Axl信号转导系统调节各种细胞反应，例如细胞存活、细胞分裂、自噬、细胞迁移、血管发生、血小板聚集和NK细胞分化(非专利文献2)。因此，Axl抑制剂可用于治疗由Axl激酶的机能亢进引起的疾病、与Axl激酶的机能亢进相关的疾病和/或涉及Axl激酶的机能亢进的疾病。
特别是，本发明的化合物可更加安全地使用，因为本发明的化合物具有高的Axl抑制特异性和不引起视网膜毒性。
由Axl激酶的机能亢进引起的疾病、与Axl激酶的机能亢进相关的疾病和涉及Axl激酶的机能亢进的疾病的实例包括具有包含过表达的Axl基因和/或蛋白的组织的疾病和具有Axl磷酸化活性升高的组织的疾病。
前述疾病的实例包括超增殖性疾病。超增殖性疾病的实例包括但不限于子宫内膜增生、凝血酶诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖、良性肿瘤、恶性肿瘤(癌症)、急性和慢性肾小球肾炎和糖尿病性肾病。
已进一步发现Axl在免疫(非专利文献12)、血小板功能(非专利文献13)、精子发生(非专利文献14)、血管钙化(非专利文献15)、(非专利文献16)和各种肾疾病和慢性同种异体移植物排斥(非专利文献17)中起作用。因此，Axl抑制剂可用于治疗许多疾病，包括血管疾病(包括但不限于血栓形成、动脉粥样硬化和再狭窄)和其中血管形成紊乱具有严重后果的疾病(包括但不限于糖尿病性视网膜病、视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、粥样斑、卡波西肉瘤和血管瘤)。
本发明的化合物抑制Axl和因此可用于治疗上述疾病。
更优选地，本发明的化合物可用于治疗各种癌症。癌症的实例包括但不限于乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫体癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、食管癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、头颈癌、睾丸肿瘤、结肠直肠癌、血液癌症、成视网膜细胞瘤和胰腺癌。
根据生长的抑制；转移、迁移或侵袭的抑制；和耐药性的克服的观点，已有关于Axl与癌症的关系的各种报告。
已报道，Axl显性阴性突变体抑制脑肿瘤生长(Vajkoczy等人，PNAS 2006，103，5799)。已报道，成胶质细胞瘤患者来源的组织中具有Axl表达或Axl/Gas6共表达的肿瘤生长显著更快，和导致患者寿命缩短(Hutterer等人，Clin Cancer Res 14，130(2008))。已报道，Axl shRNA抑制乳腺癌细胞的生长(Yi-Xiang等人，Cancer Res68，1905(2008))。根据这些报道显然的是，Axl抑制剂可用于抑制癌症的细胞生长。
另一方面，已报道Axl显性阴性突变体抑制细胞迁移和侵袭(Zhang等人，CancerRes 68，1905(2008)；Vajkoczy等人，PNAS 103，5799(2006)；和Holland等人，Cancer Res65，9294(2005))。已报道Axl shRNA抑制体内转移(Li等人，oncogene28，3442(2009))。已报道抗-Axl抗体和siRNA抑制在小鼠模型中的肿瘤生长和转移(Li等人，Oncogene 28，3442(2009)；Ye等人，Oncogene 29，5254(2010))。已报道Axl促进细胞侵袭(Tai等人，Oncogene27，4044(2008))。已报道R-428，一种Axl抑制剂，抑制转移性乳腺癌的扩散模型(Holland等人，Cancer Res 70，1544(2010))。已报道，Axl抗体、Axl shRNA和Axl抑制剂NA80x1抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭(Yi-Xiang等人，Cancer Res 68，1905(2008))。另外，已有关于Axl参与前列腺癌、脾癌、转移性卵巢癌、胸腺癌等的转移和恶性进展的许多报道。从这些报道明显的是，Axl抑制剂可用于例如抑制、治疗和预防癌症转移、细胞迁移和细胞侵袭。
此外，已报道Axl抑制剂克服胃癌的伊马替尼(imatinib)抗性(Mahadevan等人，Oncogene 26，3909(2007))。已发现Axl在急性骨髓性白血病对化疗剂例如多柔比星、VP16和顺铂的抗性中被诱导(Hong等人，Cancer Letters 268，314(2008))。据报道，Axl在HER-2阳性乳腺癌细胞的拉帕替尼(lapatinib)抗性中被活化(Liu等人，Cancer Res 69，6871(2009))。已报道Axl参与PLX4032(维罗非尼(vemurafenib))抗性机制(Johannessen等人，Nature 468，968(2010))。另外，已报道Axl参与对替莫唑胺、卡铂和长春新碱的抗性(AKKeeating等人，Mol Cancer Ther 9(5)，1298(2010))。从这些报道明显的是，Axl抑制剂可用于克服耐药性，例如克服对各种抗癌剂的抗性。
如本申请的试验实施例中所示的本申请的Axl抑制剂，通过与埃罗替尼组合给予，抑制肿瘤对埃罗替尼的抗性。观察到通过埃罗替尼给药显著诱导Axl蛋白，表明Axl参与癌症的耐药性的获得。
对于埃罗替尼-抗性肿瘤，与本申请的Axl抑制剂组合使用恢复对埃罗替尼的敏感性，表明Axl抑制剂有效克服癌症的耐药性。
还报道Axl参与肾疾病，例如肾中的原纤维形成和糖尿病性肾病(国际专利申请号2005-517412的国家公布)。因此，Axl抑制剂明显可用于治疗这些肾疾病以及原纤维化疾病，例如特发性肺纤维化。
化合物的Axl抑制活性可通过但不限于例如本申请的试验实施例中描述的方法测量。
可通过使用本领域技术人员常规使用的生长抑制试验方法检查针对细胞生长的抑制活性。针对细胞生长的抑制活性可通过在存在和不存在试验化合物的情况下比较细胞(例如，肿瘤细胞)的生长程度来测定。可使用例如用于测量活细胞的试验系统检查生长程度。用于测量活细胞的方法的实例包括[3H]-胸苷摄取试验、BrdU方法和MTT测定法。
可通过使用本领域技术人员常规使用的抗肿瘤试验方法检查体内抗肿瘤活性。根据本发明的体内抗肿瘤活性可通过以下证实，例如：移植各种肿瘤细胞至小鼠、大鼠等中；在证实移植入移植的细胞后，通过口服途径、静脉内途径等给予本发明的化合物至动物；数天至数周后，比较溶媒组的肿瘤生长与化合物给予组的肿瘤生长。
另外，转移抑制活性、侵袭抑制活性、迁移抑制活性和耐药性-克服活性可通过报道Axl与各活性的关系的文献中的上述试验方法测量。
本发明的药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体，和可作为各种注射液，例如静脉内注射液、肌内注射液或皮下注射液，或通过各种方法，例如口服给药或经皮给药给予。药学上可接受的载体意指参与从一个器官运输本发明的化合物或包含本发明的化合物的组合物至另一个器官的药学上可接受的物质(例如赋形剂、稀释剂、添加剂或溶剂)。
可根据给药方法适当选择制剂(例如，口服制剂或注射液)，和通过常规用于制备各种制剂的方法制备。口服制剂的实例可包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、锭剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳液剂和油性或水性混悬液剂。这些制剂可以游离形式或盐形式口服给予。水性制剂可通过与药学上可接受的酸形成酸加合物或通过形成碱金属例如钠的盐来制备。在注射剂的情况下，稳定剂、防腐剂、增溶剂等可用于制剂。可包含这些辅剂等的溶液可储存在容器中，然后冻干，例如形成在使用前制备的固体制剂。一个剂量可储存在一个容器中，或多个剂量可储存在一个容器中。
固体制剂的实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、丸剂和锭剂。这些固体制剂可包含药学上可接受的添加剂以及本发明的化合物。这些添加剂的实例包括填充剂、膨胀剂、粘合剂、崩解剂、溶出促进剂、湿润剂和润滑剂，其可按需要选择和混合以制备制剂。
液体制剂的实例包括溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳液剂和混悬液剂。这些液体制剂可包含药学上可接受的添加剂以及本发明的化合物。添加剂的实例包括助悬剂和乳化剂，其可按需要选择和混合以制备制剂。
本发明的化合物可用于在哺乳动物、特别是人中治疗癌症。剂量和给药间隔可通过医生根据疾病部位和患者的身高、体重、性别或医学史的判断适当地选择。当本发明的化合物给予人时，剂量范围为大约0.01mg/kg体重至大约500mg/kg体重/天，优选地大约0.1mg/kg体重至大约100mg/kg体重/天。在给予人时，剂量优选地每天以单剂量或2-4个分剂量给予，和给药优选地以合适间隔重复进行。根据医生的判断，如果需要，目剂量可超过前述剂量。
本发明的化合物可与其它抗肿瘤剂组合使用。其实例包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，例如上文列举的埃罗替尼，以及抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物组分、BRM(生物应答调节剂)、激素、维生素、抗肿瘤抗体和其它分子靶标药物和其它抗肿瘤剂。
更特别地，烷基化剂的实例包括：烷基化剂，例如氮芥、氮芥N-氧化物和苯丁酸氮芥；氮丙啶烷基化剂，例如卡波醌和塞替派；环氧化物烷基化剂，例如二溴甘露醇和二溴卫矛醇；亚硝基脲烷基化剂，例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、盐酸尼莫司汀、链佐星、氯脲菌素和雷莫司汀；和其它，例如白消安、甲苯磺酸英丙舒凡和达卡巴嗪。
各种抗代谢物的实例包括：嘌呤抗代谢物，例如6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤和硫肌苷；嘧啶抗代谢物，例如氟尿嘧啶、替加氟、替加氟尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、溴尿苷、阿糖胞苷和依诺他滨；和抗叶酸剂，例如甲氨蝶呤和曲美沙特。
抗肿瘤抗生素的实例包括：蒽环类抗生素抗肿瘤剂，例如丝裂霉素C、博来霉素、匹来霉素、柔红霉素、阿柔比星、多柔比星、吡柔比星、THP-阿霉素、4′-表柔比星和表柔比星；和其它，例如色霉素A3和放线菌素D。
抗肿瘤植物组分的实例包括：长春花生物碱，例如长春地辛、长春新碱和长春碱；紫衫烷类，例如紫杉醇和多西他赛；和表鬼臼毒素类，例如依托泊苷和替尼泊苷。
BRM的实例包括肿瘤坏死因子和吲哚美辛。
激素的实例包括氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、普拉睾酮、倍他米松、曲安西龙、羟甲烯龙、诺龙、美替诺龙、磷雌酚、乙炔基雌二醇、氯地孕酮和甲羟孕酮。
维生素的实例包括维生素C和维生素A。
抗肿瘤抗体和分子靶标药物的实例包括曲妥单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、denosumab、贝伐单抗、英夫利昔单抗、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼、索拉菲尼、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、维罗非尼和tivantinib。
其它抗肿瘤剂的实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、他莫西芬、喜树碱、异磷酰胺、环磷酰胺、美法兰、L-天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、西佐喃、溶血性链球菌制剂、丙卡巴肼、哌泊溴烷、新制癌菌素、羟基脲、乌苯美司和云芝多糖。
本发明还包括用于预防和/或治疗癌症的方法，包括给予本发明的化合物或其盐。
本发明还包括本发明的化合物或其盐或所述化合物或盐的溶剂合物用于制备前述药物的用途。
将参照下文所述的实施例具体描述本发明。然而，本发明不受这些实施例的限制，和这些实施例不应解释为在任何意义上构成限制。本说明书中描述的试剂、溶剂和原料可容易地获自商业来源，除非另外指定。
[实施例]
缩写
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
HATU：N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
COMU：(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐
TFA：三氟乙酸
EDC·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt：1-羟基苯并三唑
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
PLC：制备型薄层色谱
HPLC：高效液相色谱
(中间体1a)5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
[式47]
Figure BDA0002497502970000501
(步骤1)4-(4-甲基苯基)-3-氧代丁酸乙酯
将(4-甲基苯基)乙酸(75.0g，499mmol)溶于四氢呋喃(1.00L)。向该溶液中加入羰基二咪唑(105g，649mmol)和将混合物在室温下搅拌40分钟。向该反应混合物中加入丙二酸单乙酯钾盐(111g，649mmol)和无水氯化镁(57.1g，599mmol)，和将混合物在60℃搅拌加热6小时。反应混合物冷却至室温和向其中加入乙酸乙酯(2.00L)，接着用1N盐酸(1.00L)洗涤。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水以该顺序洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下馏除溶剂。得到的油与甲苯在减压下进行共沸蒸馏，获得标题化合物(86.8g，收率：78.8％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)g(47.18-7.07(4H，m)，4.17(2H，q，J＝7.5Hz)，3.78(2H，s)，3.43(2H，s)，2.33(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
MS(ESI)m/z：221[(M+H)+].
(步骤2)5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将4-(4-甲基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(43.0g，195mmol)溶于甲苯(390ml)。向该溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(130ml，976mmol)，和将混合物在100℃搅拌加热5小时，同时形成的甲醇捕获在Dean-Stark装置中。反应混合物冷却至室温和在减压下浓缩。残余物溶于乙醇(390ml)。向该溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-基甲胺(26.0ml，215mmol)，和将混合物60℃搅拌加热9小时。反应混合物冷却至室温和在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Shoko Scientific Co.，Ltd.，洗脱溶剂∶二氯甲烷/乙酸乙酯＝75/25-＞20/80)，获得标题化合物(36.9g，收率：53.2％)，为焦糖样物质。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.02(2H，dd，J＝11.5，4.0Hz)，3.74(2H，d，J＝7.3Hz)，3.38(2H，td，J＝11.5，2.0Hz)，2.08-2.00(1H，m)，1.63-1.56(2H，m)，1.35-1.42(5H，m).
MS(APCI)m/z：356[(M+H)+].
(步骤3)5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
将5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(36.9g，104mmol)溶于甲醇(519ml)。向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(311ml，311mmol)和将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩。向残余物中加入1N盐酸(400ml)，接着用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下馏除溶剂。残余物通过浆液方法用甲醇洗涤，获得标题化合物(31.6g，收率：92.9％)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，4.03(2H，dd，J＝11.3，4.0Hz)，3.89(2H，d，J＝7.5Hz)，3.38(2H，t，J＝11.3Hz)，2.40(3H，s)，2.16-2.04(1H，m)，1.62-1.53(3H，m)，1.49-1.37(2H，m).
MS(APCI)m/z：328[(M+H)+].
类似地，表1的中间体自相应的原料A和B合成。
[表1-1]
Figure BDA0002497502970000521
Figure BDA0002497502970000531
[表1-2]
Figure BDA0002497502970000532
Figure BDA0002497502970000541
[表1-3]
Figure BDA0002497502970000542
Figure BDA0002497502970000551
[表1-4]
Figure BDA0002497502970000552
Figure BDA0002497502970000561
[表1-5]
Figure BDA0002497502970000562
(中间体2)5-(4-环丙基-2-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
[式48]
Figure BDA0002497502970000563
(步骤1)(4-溴-2-氟苯基)乙酸乙酯
向(4-溴-2-氟苯基)乙酸(2.00g，8.58mmol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液中加入乙醇(0.969mL，0.791g，17.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.105g，0.858mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC·HCl)(1.97g，10.3mmol)，和混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入1N盐酸，接着用二氯甲烷萃取三次。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水以该顺序洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，正己烷/乙酸乙酯＝(100/0-＞87/13)，获得标题化合物(1.96g，收率：87.5％)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)6：7.27-7.24(2H，m)，7.18-7.14(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，3.62(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz).
(步骤2)(4-环丙基-2-氟苯基)乙酸乙酯
向步骤1合成的(4-溴-2-氟苯基)乙酸乙酯(1.95g，7.47mmol)在甲苯(30.0mL)的悬浮液中加入环丙基硼酸(0.962g，11.2mmol)、三环己基膦(0.419g，1.49mmol)、磷酸三钾(5.55g，26.1mmol)和水(6.00mL)，和反应混合物用氮气吹扫。然后，加入乙酸钯(II)(0.168g，0.747mmol)，和混合物在100℃搅拌2小时。反应混合物放置冷却至室温，然后向其中加入水，接着用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，正己烷/乙酸乙酯＝100/0-＞87/13)和通过氨基硅胶柱色谱进一步纯化(Yamazen Corp.，正己烷/乙酸乙酯＝100/0-＞87/13)，获得标题化合物(1.59g，收率：95.8％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.12(1H，t，J＝7.9Hz)，6.84-6.82(1H，m)，6.76-6.72(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，3.61(2H，s)，1.90-1.83(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.00-0.95(2H，m)，0.70-0.66(2H，m).
MS(APCI)m/z：223[(M+H)+].
(步骤3)(4-环丙基-2-氟苯基)乙酸
向步骤2合成的(4-环丙基-2-氟苯基)乙酸乙酯(1.59g，7.15mmol)的四氢呋喃(30.0mL)溶液中加入甲醇(15.0mL)和1mol/L氢氧化钠水溶液(14.3mL，14.3mmol)，和混合物在室温下搅拌过夜。在减压下馏除有机溶剂，然后将水加入残余物，接着用乙醚洗涤。通过加入1N盐酸使水层酸化，接着用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩，获得标题化合物(1.36g，7.00mmol)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.11(1H，t，J＝7.9Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.75(IH，dd，J＝11.2，1.8Hz)，3.65(2H，s)，1.90-1.83(1H，m)，1.00-0.95(2H，m)，0.70-0.66(2H，m).
(步骤4)5-(4-环丙基-2-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
通过使用(4-环丙基-2-氟苯基)乙酸代替中间体1a的步骤1中的(4-甲基苯基)乙酸，和进行与中间体1a的步骤1至步骤3相同的后续反应，获得标题化合物，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.80(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.34(1H，t，J＝8.2Hz)，7.03-6.99(2H，m)，4.12(2H，d，J＝7.3Hz)，3.85(2H，dd，J＝11.2，3.3Hz)，3.24(2H，t，J＝11.2Hz)，2.12-1.97(2H，m)，1.43(2H，br d，J＝10.9Hz)，1.33-1.22(2H，m)，1.04-0.99(2H，m)，0.77-0.73(2H，m).
MS(APCI)m/z：372[(M+H)+].
(中间体3)5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酸
[式49]
Figure BDA0002497502970000581
(步骤1)4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代丁酸乙酯
向(5-甲基吡啶-2-基)乙酸(0.500g，3.31mmol)的四氢呋喃(15.0mL)溶液中加入1，1′-羰基双-1H-咪唑(0.805g，4.96mmol)和将混合物在室温下搅拌2.5小时。在另一反应容器中，将丙二酸单乙酯钾盐(1.69g，9.92mmol)和氯化镁(0.945g，9.92mmol)悬浮于四氢呋喃(25.0mL)。在冰冷却下向该悬浮液中加入三乙胺(2.38mL，1.74g，17.2mmol)和将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后再次冰冷却。向其中加入上述制备的活性酯溶液和混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，接着用乙酸乙酯萃取五次。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水以该顺序洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂∶正己烷/乙酸乙酯＝57/43-＞36/64)，获得标题化合物(0.634g，收率：86.6％)，为油状物。
MS(APCI)m/z：222[(M+H)+].
(步骤2和3)5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酸
通过使用4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代丁酸乙酯代替中间体1a的步骤2中的4-(4-甲基苯基)-3-氧代丁酸乙酯和进行与中间体1a的步骤2和步骤3相同的后续反应，获得标题化合物，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)6：8.86(1H，d，J＝2.4Hz)，8.80(1H，d，J＝2.4Hz)，8.53(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，4.24(2H，d，J＝7.3Hz)，3.84(2H，dd，J＝11.2，3.3Hz)，3.24(2H，t，J＝11.2Hz)，2.35(3H，s)，2.11-2.01(1H，m)，1.44(2H，br d，J＝10.9Hz)，1.35-1.24(2H，m).
MS(APCI)m/z：329[(M+H)+].
类似地，表2的中间体自相应的原料合成。
[表2]
Figure BDA0002497502970000591
(中间体4a)5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
[式50]
Figure BDA0002497502970000592
(步骤1)4-(4-溴苯基)-3-氧代丁酸乙酯
通过使用2-(4-溴苯基)乙酸代替中间体1a的步骤1中的(4-甲基苯基)乙酸和通过相同操作进行后续反应，获得标题化合物，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(2H，s)，3.46(2H，s)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz).
(步骤2)5-(4-溴苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
向步骤1合成的4-(4-溴苯基)-3-氧代丁酸乙酯(5.00g，17.5mmol)的乙醇(50.0mL)溶液中加入1，3，5-三嗪(1.56g，19.3mmol)和乙醇钠(1.43g，21.0mmol)，和混合物在85℃搅拌4小时。反应混合物放置冷却至室温，然后在减压下浓缩。得到的残余物通过加入1N盐酸酸化，然后沉淀的固体通过过滤收集，然后用丙酮洗涤和干燥，获得标题化合物的粗产物(3.73g)，为固体。
MS(APCI)m/z：322[(M+H)+].
(步骤3)5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
向步骤2合成的5-(4-溴苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(0.322g)粗产物在N，N-二甲基甲酰胺(45.0mL)的悬浮液中加入碳酸铯(0.977g，3.00mmol)，和混合物在80℃搅拌15分钟。然后，向其中加入甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基甲基酯(0.583g，3.00mmol)和混合物在80℃搅拌4小时。反应混合物放置冷却至室温，然后向其中加入水，接着用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂∶正己烷/乙酸乙酯＝57/43-＞36/64)，获得标题化合物(0.234g，2步骤收率：36.7％)，为非晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(4H，s)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，3.92(2H，d，J＝7.3Hz)，3.85(2H，dd，J＝10.9，3.0Hz)，3.25(2H，t，J＝10.9Hz)，2.09-1.99(1H，m)，1.43(2H，br d，J＝10.9Hz)，1.32-1.24(5H，m).
MS(APCI)m/z：420[(M+H)+].
(步骤4)5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
通过使用5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯代替中间体1a的步骤3中的5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯和通过相同操作进行后续反应，获得标题化合物，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.79(1H，d，J＝1.8Hz)，8.45(1H，d，J＝1.8Hz)，7.70-7.65(4H，m)，4.14(2H，d，J＝7.3Hz)，3.85(2H，dd，J＝11.2，3.3Hz)，3.24(2H，t，J＝11.2Hz)，2.16-2.06(1H，m)，1.43(2H，br d，J＝10.9Hz)，1.34-1.24(2H，m).
MS(APCI)m/z：392[(M+H)+].
类似地，表3的中间体自相应的原料合成。
[表3]
Figure BDA0002497502970000611
(中间体5a)(2S)-2-{[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基}-1，4-二噁烷
[式51]
Figure BDA0002497502970000612
将2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.500g，1.99mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0ml)。向该溶液中加入(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲基甲磺酸(0.401g，2.04mmol)和混合物在90℃搅拌10小时。反应混合物冷却至室温和通过加入乙酸乙酯和水分离成有机层和水层。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸镁干燥。在减压下馏除溶剂，和残余物通过硅胶柱色谱纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯＝100/0-＞50/50)，获得标题化合物(0.451g，收率：64.4％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28(1H，s)，6.89(1H，d，J＝7.9Hz)，4.09-4.03(2H，m)，4.00-3.93(2H，m)，3.89(3H，s)，3.86-3.63(4H，m)，3.57-3.50(1H，m)，1.34(12H，s).
类似地，表4的中间体自相应的原料合成。
[表4]
Figure BDA0002497502970000621
(中间体6)1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
[式52]
Figure BDA0002497502970000622
以与中间体5a相同的方式，通过使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和4-(溴甲基)四氢吡喃作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(1H，s)，7.65(1H，s)，4.00(2H，d，J＝7.5Hz)，3.96(2H，dd，J＝11.5，4.5Hz)，3.35(2H，td，J＝11.5，2.0Hz)，2.23-2.11(1H，m)，1.48(2H，d，J＝11.5Hz)，1.40-1.28(14H，m).
MS(APCI)m/z：293[(M+H)+].
(中间体7)(2R)-2-[({2-[(2H3)甲氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)(2H3)苯基}氧基)甲基}-1，4-二噁烷
[式53]
Figure BDA0002497502970000631
(步骤1)4-溴-2，3，5-三氘代-6-(三氘代甲氧基)苯酚
4-溴-2-[(2H3)甲氧基](2H3)苯酚
将(2H4)苯-1，2-二醇(12.0g，105mmol)悬浮于二氯甲烷(105ml)。向该悬浮液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(9.53ml，105mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(396mg，1.58mmol)和将混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和混合物搅拌10分钟。有机层用盐水洗涤和经无水硫酸钠干燥和在减压下馏除溶剂。获得的油溶于丙酮(207ml)。向该溶液中加入碳酸钾(45.8g，330mmol)和三氘代碘甲烷(14.4ml，228mmol)，和将混合物在氮气流下在40℃搅拌加热24小时。反应混合物冷却至室温和然后用桐山漏斗过滤，滤液在减压下浓缩。向残余物中加入己烷，和混合物再次用桐山漏斗过滤。然后，滤液在减压下浓缩。获得的油溶于乙醇(181ml)。向该溶液中加入对甲苯磺酸吡啶盐(341mg，1.36mmol)和将混合物在65℃搅拌加热3小时。反应混合物冷却至室温和然后在减压下浓缩。残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(90.0ml)。在冰冷却下向该溶液中以小批次加入N-溴代琥珀酰亚胺(16.1g，90.6mmol)和在冰冷却下混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入乙醚(500ml)，然后通过加入8.85mol/L硫代硫酸钠水溶液(50ml)终止反应。有机层经无水硫酸镁干燥和然后在减压下浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱纯化(Shoko Scientific Co.，Ltd.，洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯＝90/10-＞55/45)，获得标题化合物(6.97g，收率：28.3％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.57(1H，s).
MS(CI)m/z：207[(M-H)+].
(步骤2)(2R)-2-[({4-溴-2-[(2H3)甲氧基](2H3)苯基}氧基)甲基]-1，4-二噁烷
将4-溴-2-[(2H3)甲氧基](2H3)苯酚(2.00g，9.57mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(48.0ml)。向该溶液中加入碳酸钾(2.64g，19.1mmol)和(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基甲磺酸(1.88g，9.57mmol)和将混合物在90℃搅拌加热4小时。反应混合物冷却至室温和向其中加入乙酸乙酯。滤除不溶物质。滤液在减压下浓缩和残余物通过硅胶柱色谱纯化(ShokoScientific Co.，Ltd.，洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯＝100/0-＞70/30)，获得标题化合物(1.75g，收率：59.2％)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)6：4.06-3.48(9H，m).
MS(APCI)m/z：309[(M+H)+].
(步骤3)(2R)-2-[({2-[(2H3)甲氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)(2H3)苯基}氧基)甲基}-1，4-二噁烷
将(2R)-2-[({4-溴-2-[(2H3)甲氧基](2H3)苯基}氧基)甲基]-1，4-二噁烷(800mg，2.59mmol)悬浮于甲苯(5.20ml)。向该悬浮液中加入1，3-双(二苯基膦基)丙烷]氯化镍(II)(140mg，259μmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(107mg，0.259mmol)、频哪醇硼(0.744ml，5.17mmol)和三乙胺(1.10ml，7.76mmol)和将混合物在氮气流下在100℃搅拌加热16小时。反应混合物冷却至室温和用乙酸乙酯稀释，然后通过硅藻土滤除不溶物质。滤液在减压下浓缩和残余物通过硅胶柱色谱纯化(Shoko Scientific Co.，Ltd.，洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯＝100/0-＞85/15)，获得标题化合物(840mg，91.1％)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)6：4.15-4.02(2H，m)，4.00-3.93(2H，m)，3.87-3.62(4H，m)，3.57-3.49(1H，m)，1.34(12H，s).
MS(ESI)m/z：357[(M+H)+].
(中间体8)
3-(4-氨基苯基)-5-{4-[(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺
[式54]
Figure BDA0002497502970000641
将通过专利(WO2013/115280 A1)中描述的方法合成的3-(4-氨基苯基)-5-溴吡啶-2-胺(0.510g，1.93mmol)溶于1，4-二噁烷(5.00ml)。向该溶液中加入水(1.00ml)、(2S)-2-{[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基}-1，4-二噁烷(0.451g，1.29mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0744g，0.0644mmol)和碳酸钾(0.356g，2.58mmol)，和混合物在氮气氛下在100℃搅拌5小时。通过加入二氯甲烷和水将反应混合物分离成有机层和水层。有机层经无水硫酸钠干燥和在减压下馏除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇＝99/1-＞90/10)，获得标题化合物(0.139g，收率：26.5％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.24-8.22(1H，m)，7.53-7.51(1H，m)，7.32-7.27(2H，m)，7.07-6.99(2H，m)，6.98-6.93(1H，m)，6.81-6.76(2H，m)，4.62-4.58(2H，m)，4.14-4.01(3H，m)，4.01-3.93(3H，m)，3.92-3.63(7H，m)，3.59-3.50(1H，m).
MS(ESI)m/z：408[(M+H)+]
(中间体9a)3-溴-5-{4-[(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺
[式55]
Figure BDA0002497502970000651
向3-溴-5-碘吡啶-2-胺(0.533g，1.79mmol)、(2S)-2-{[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基}-1，4-二噁烷(0.625g，1.79mmol)、碳酸钠(0.378g，3.57mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.103g，0.0892mmol)中加入1，4-二噁烷(9.00mL)和水(1.80mL)，和混合物在氮气氛下在90℃搅拌7小时。反应混合物放置冷却至室温，然后向其中加入水，接着用二氯甲烷萃取三次。有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂∶氯仿/乙酸乙酯＝59/41-＞38/62)，获得标题化合物(0.388g，收率：55.0％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.28(1H，d，J＝1.8Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，6.28(2H，s)，3.98-3.74(8H，m)，3.69-3.60(2H，m)，3.52-3.46(1H，m)，3.42-3.36(1H，m).
MS(APCI)m/z：395[(M+H)+].
类似地，表5的中间体自相应的原料合成。
[表5-1]
Figure BDA0002497502970000661
[表5-2]
Figure BDA0002497502970000671
(中间体10a)
3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺
[式56]
Figure BDA0002497502970000672
以与中间体8相同的方式，通过使用通过专利(WO2013/115280 A1)中描述的方法合成的3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺和3-溴-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺作为原料，1，4-二噁烷和水作为溶剂，四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂和碳酸钾作为碱，和在100℃的反应温度下进行搅拌加热5小时，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)6：8.27(1H，d，J＝2.4Hz)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.17(1H，t，J＝8.0Hz)，7.06-7.01(2H，m)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，6.55(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，6.51(1H，dd，J＝11.5，2.4Hz)，4.52(2H，br s)，4.13-3.52(12H，m).
MS(APCI)m/z：426[(M+H)+].
类似地，表6的中间体自相应的原料A和B合成。
[表6]
Figure BDA0002497502970000691
(中间体11a)3-(4-氨基-3-氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺
[式57]
Figure BDA0002497502970000701
向通过专利(WO2013/115280 A1)中描述的方法合成的3-溴-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(1.30g，4.20mmol)、2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.20g，5.06mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(1∶1)(0.340g，0.416mmol)和碳酸铯(4.10g，12.6mmol)中加入1，4-二噁烷(25.0mL)和水(5.00mL)，和混合物在80℃搅拌5小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入水和二氯甲烷。通过硅藻土滤除不溶物质和滤液用二氯甲烷萃取三次。然后，有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，氯仿/乙酸乙酯＝50/50-＞0/100)和然后通过氨基硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，正己烷/乙酸乙酯＝25/75-＞0/100-＞乙酸乙酯/甲醇＝100/0-＞90/10)。在减压下浓缩后，获得的固体悬浮于乙醚，通过过滤收集和干燥，获得标题化合物(0.928g，收率：65.1％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.18-7.11(3H，m)，7.06(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，6.87-6.83(1H，m)，5.61(2H，s)，5.30(2H，s)，3.82(3H，s)，3.77(3H，s).
MS(APCI)m/z：340[(M+H)+].
类似地，表7的中间体自相应的原料合成。
[表7]
Figure BDA0002497502970000711
(中间体12a)3-(4-氨基-3-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-胺
[式58]
Figure BDA0002497502970000712
向3-碘-4-甲氧基吡啶-2-胺(0.500g，2.00mmol)、2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.498g，2.10mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.231g，0.200mmol)和碳酸钠(0.636g，6.00mmol)中加入1，4-二噁烷(10.0mL)和水(2.00mL)，和混合物在氮气氛下在80℃搅拌12小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入水，接着用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝100/0-＞90/10)和然后通过氨基硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝100/0-＞90/10)，获得标题化合物(0.177g，收率：38.0％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)6：7.83(1H，d，J＝5.5Hz)，7.65-7.53(1H，m)，6.83-6.72(3H，m)，6.39(1H，d，J＝6.1Hz)，5.18(2H，s)，5.10(2H，s)，3.65(3H，s).
MS(APCI)m/z：234[(M+H)+].
类似地，表8的中间体自相应的原料A和B合成。
[表8]
Figure BDA0002497502970000721
(中间体13)3-(4-氨基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
[式59]
Figure BDA0002497502970000731
(步骤1)3-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
向根据专利(WO2011/110545 A1)中描述的方法合成的3-氯-5-碘吡嗪-2-胺(0.510g，2.00mmol)、(3，4-二甲氧基苯基)硼酸(0.363g，2.00mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(1∶1)(0.163g，0.200mmol)和碳酸铯(1.30g，4.00mmol)中加入1，4-二噁烷(7.50mL)和水(2.50mL)，和混合物在80℃搅拌4小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入水，接着用二氯甲烷萃取三次。有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，氯仿/乙酸乙酯＝100/0-＞90/10)和通过氨基硅胶柱色谱进一步纯化(Yamazen Corp.，正己烷/乙酸乙酯＝25/75-＞0/100)，获得标题化合物(0.412g，收率：77.7％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.57(1H，s)，7.47-7.45(2H，m)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(2H，s)，3.83(3H，s)，3.79(3H，s).
MS(APCI)m/z：266[(M+H)+].
(步骤2)3-(4-氨基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
向步骤1合成的3-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(0.0800g，0.301mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.0990g，0.452mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(1∶1)(0.0246g，0.030mmol)和碳酸铯(0.294g，0.903mmol)中加入1，4-二噁烷(2.00mL)和水(0.200mL)，和混合物在100℃搅拌4小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入水，接着用二氯甲烷萃取三次。有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，仅乙酸乙酯)，获得标题化合物(0.0940g，收率：96.8％)，为非晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.39(1H，s)，7.54-7.50(4H，m)，7.01(1H，d，J＝8.5Hz)，6.67(2H，d，J＝8.5Hz)，6.00(2H，s)，5.44(2H，s)，3.83(3H，s)，3.79(3H，s).
MS(APCI)m/z：323[(M+H)+].
(中间体14a)N-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[式60]
Figure BDA0002497502970000741
将5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(3.00g，9.16mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30.0ml)。向该溶液中加入N-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基(吗啉代)]脲鎓六氟磷酸盐(COMU)(4.32g，10.1mmol)和将混合物在室温下搅拌1小时。然后，向其中加入3-氨基-6-氯哒嗪(1.31g，10.1mmol)和将混合物在室温下搅拌3天。反应混合物用乙酸乙酯稀释和然后向其中加入1N盐酸。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水以该顺序洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下浓缩和残余物通过硅胶柱色谱纯化(Shoko Scientific Co.，Ltd.，乙酸乙酯/甲醇＝100/0-＞96/4)，获得非晶固体。该固体通过浆液方法用甲醇洗涤，获得标题化合物(2.10g，收率：52.2％)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：13.68(1H，s)，8.59(1H，d，J＝9.0Hz)，8.48(1H，d，J＝2.0Hz)，7.51-7.46(4H，m)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，4.03(2H，dd，J＝11.5，4.0Hz)，3.87(2H，d，J＝7.5Hz)，3.39(2H，t，J＝11.5Hz)，2.40(3H，s)，2.16-2.06(1H，m)，1.64-1.55(2H，m)，1.50-1.38(2H，m).
MS(APCI)m/z：439[(M+H)+].
类似地，表9的中间体自相应的原料A和B合成。
[表9-1]
Figure BDA0002497502970000751
Figure BDA0002497502970000761
[表9-2]
Figure BDA0002497502970000762
(中间体16a)N-(5-碘吡啶-2-基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[式61]
Figure BDA0002497502970000771
在冰水浴中向5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(300mg，0.916mmol)的二甲基乙酰胺(1ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.087ml，1.19mmol)。在搅拌0.5小时后，在冰水浴中向其中加入5-碘吡啶-2-胺(201mg，0.916mmol)和二异丙基乙胺(0.23ml，1.37mmol)和反应混合物的温度逐渐升高至室温。反应混合物在室温下搅拌5小时和然后向其中加入水。通过过滤收集不溶物质。得到的产物用己烷洗涤和然后在50℃在减压下干燥1小时。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝99/1-＞95/5)，获得标题化合物(302mg，收率：62.3％)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：13.19(1H，s)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，d，J＝2.4Hz)，8.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.51(2H，d，J＝7.9Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.28-7.23(2H，m)，4.03(2H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.85(2H，d，J＝7.3Hz)，3.42-3.34(2H，m)，2.40(3H，s)，2.15-2.03(1H，m)，1.63-1.51(2H，m)，1.49-1.37(2H，m).
MS(ESI/APCI)m/z：530[(M+H)+].
类似地，表10的中间体自相应的原料合成。
[表10]
Figure BDA0002497502970000781
(中间体17a)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
[式62]
Figure BDA0002497502970000782
向通过专利(WO2013/115280 A1)中描述的方法合成的3-溴-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(2.48g，8.02mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.05g，12.0mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.441g，0.481mmol)、三环己基膦(0.315g，1.12mmol)和乙酸钾(1.18g，12.0mmol)中加入1，4-二噁烷(40.0mL)和混合物在80℃在氮气氛下搅拌6.5小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入水，接着用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤。在减压下过滤和浓缩后，获得的固体悬浮于乙醚，通过过滤收集和干燥，获得标题化合物(2.20g，收率：77.0％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.36(1H，d，J＝3.0Hz)，7.86(1H，d，J＝3.0Hz)，7.09-6.97(3H，m)，6.18(2H，s)，3.83(3H，s)，3.77(3H，s)，1.32(12H，s).
类似地，表11的中间体自相应的原料合成。
[表11-1]
Figure BDA0002497502970000791
[表11-2]
Figure BDA0002497502970000801
(中间体18)5′-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氟-2，3′-联吡啶-2′，5-二胺
[式63]
Figure BDA0002497502970000802
向6-氯-5-氟吡啶-3-胺(0.0300g，0.205mmol)、5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.109g，0.307mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(1∶1)(0.0167g，0.0205mmol)和碳酸铯(0.200g，0.614mmol)中加入1，4-二噁烷(2.00mL)和水(0.200mL)，和混合物在100℃搅拌3小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入水，接着用二氯甲烷萃取三次。有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(ShokoScientific Co.，Ltd.，乙酸乙酯/甲醇＝100/0-＞85/15)，获得标题化合物(0.0690g，收率：99.0％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98-7.95(2H，m)，7.10-7.04(2H，m)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，dd，J＝12.1，2.4Hz)，5.99(2H，s)，3.99-3.92(8H，m).
MS(APCI)m/z：341[(M+H)+].
(中间体19)5-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
[式64]
Figure BDA0002497502970000811
(步骤1)5-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向根据文献(J.Med.Chem.2008，51，5330-5341)中描述的方法合成的5-溴-4-羟基吡啶-3-甲酸甲酯(2.36g，10.2mmol)加入碳酸铯(9.94g，30.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL)，和混合物在80℃搅拌15分钟。然后，向其中加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(5.46g，30.5mmol)和混合物在80℃搅拌11小时和然后在室温下放置过夜。向该反应混合物中加入水和盐水，接着用乙酸乙酯萃取三次和然后用二氯甲烷萃取五次。有机层合并和经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇＝100/0-＞85/15)，获得标题化合物的粗产物(2.83g)，为油状物。
MS(APCI)m/z：330[(M+H)+].
(步骤2)5-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
向步骤1合成的5-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(2.83g)的粗产物的四氢呋喃(50.0mL)的溶液中加入甲醇(25.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(25.7mL，25.7mmol)和混合物在室温下搅拌过夜。在减压下馏除有机溶剂和然后将水加入残余物，接着用乙酸乙酯洗涤两次。通过加入1N盐酸使水层酸化和然后向其中加入乙酸乙酯。沉淀的固体通过过滤收集和然后滤液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，获得的固体悬浮于乙醚和通过过滤收集。该固体与开始获得的固体合并，和干燥，获得标题化合物(1.93g，2步骤收率：60.0％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)6：8.79(1H，d，J＝1.8Hz)，8.75(1H，d，J＝1.8Hz)，4.08(2H，d，J＝7.9Hz)，3.84(2H，dd，J＝11.6，3.4Hz)，3.23(2H，t，J＝11.6Hz)，2.10-2.00(1H，m)，1.40(2H，br d，J＝10.4Hz)，1.30-1.20(2H，m).
MS(APCI)m/z：316[(M+H)+].
(中间体20)N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[式65]
Figure BDA0002497502970000821
向5-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(0.754g，2.39mmol)、通过专利(WO2013/115280 A1)中描述的方法合成的3-(4-氨基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(0.730g，2.27mmol)和N-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基(吗啉代)]脲鎓六氟磷酸盐(COMU)(1.27g，2.95mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(12.0mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.593mL，0.440g，3.41mmol)和混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩和然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物，接着用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇＝100/0-＞85/15)。在减压下浓缩后，残余物通过加入乙醚固化和固体通过过滤收集和干燥，获得标题化合物(0.724g，收率：51.5％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.61(1H，s)，8.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.14(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，5.77(2H，s)，4.07(2H，d，J＝7.3Hz)，3.87-3.83(5H，m)，3.77(3H，s)，3.26(2H，t，J＝10.7Hz)，2.11-2.02(1H，m)，1.42(2H，br d，J＝10.9Hz)，1.33-1.23(2H，m).
MS(APCI)m/z：619[(M+H)+].
类似地，表12的中间体自相应的原料合成。
[表12]
Figure BDA0002497502970000831
(中间体21)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-溴-1′-[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4′-氧代-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺
[式66]
Figure BDA0002497502970000832
向5-溴-1′-[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4′-氧代-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酸(0.168g，0.401mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)悬浮液中加入N-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基(吗啉代)]脲鎓六氟磷酸盐(COMU)(0.172g，0.401mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.0825mL，0.0612g，0.474mmol)，和将混合物在室温下搅拌1小时。在该操作中，反应混合物变成均相。向其中加入3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺(0.155g，0.364mmol)和混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩和然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物，接着用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝99/1-＞85/15)和然后通过氨基硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝99/1-＞93/7)，获得标题化合物(0.238g，收率：79.1％)，为非晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.95(1H，s)，8.89-8.80(3H，m)，8.59(1H，d，J＝8.5Hz)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，8.18(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.96-7.92(1H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51-7.42(2H，m)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，5.71(2H，s)，4.71(2H，s)，3.97-3.75(10H，m)，3.69-3.59(2H，m)，3.53-3.30(4H，m)，1.88-1.78(4H，m).
MS(APCI)m/z：825[(M+H)+].
(实施例1)
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[式67]
Figure BDA0002497502970000841
将5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(0.121g，0.367mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.00ml)。向该溶液中加入N-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基(吗啉代)]脲鎓六氟磷酸盐(COMU)(0.236g，0.367mmol)，和将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，向其中加入通过专利(WO2013/115280A1)中描述的方法合成的3-(4-氨基苯基)-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺(0.149g，0.367mmol)，和将混合物在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入水，和沉淀的固体通过过滤收集。该固体通过硅胶柱色谱纯化(Biotage JapanLtd.，洗脱溶剂∶二氯甲烷/甲醇＝99/1-＞95/5)，获得标题化合物(0.18g，收率：69.8％)，为泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.85(1H，s)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，d，J＝1.8Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，d，J＝1.8Hz)，7.47(5H，dd，J＝8.2，5.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08-7.02(2H，m)，6.98-6.94(1H，m)，4.71(2H，s)，4.11-3.94(6H，m)，3.93-3.79(8H，m)，3.79-3.63(1H，m)，3.59-3.51(1H，m)，3.44-3.35(2H，m)，2.41(3H，s)，2.18-2.04(1H，m)，1.64-1.58(2H，m)，1.51-1.35(2H，m).
MS(ESI)m/z：717[(M+H)+]
类似地，表13的最终化合物自相应的原料A和B合成。
[表13-1]
Figure BDA0002497502970000861
Figure BDA0002497502970000871
[表13-2]
Figure BDA0002497502970000872
[表13-3]
Figure BDA0002497502970000881
[表13-4]
Figure BDA0002497502970000882
Figure BDA0002497502970000891
[表13-5]
Figure BDA0002497502970000892
Figure BDA0002497502970000901
[表13-6]
Figure BDA0002497502970000902
Figure BDA0002497502970000911
[表13-7]
Figure BDA0002497502970000912
Figure BDA0002497502970000921
[表13-8]
Figure BDA0002497502970000931
Figure BDA0002497502970000941
[表13-9]
Figure BDA0002497502970000942
Figure BDA0002497502970000951
[表13-10]
Figure BDA0002497502970000952
Figure BDA0002497502970000961
[表13-11]
Figure BDA0002497502970000962
[表13-12]
Figure BDA0002497502970000971
[表13-13]
Figure BDA0002497502970000972
Figure BDA0002497502970000981
[表13-14]
Figure BDA0002497502970000991
Figure BDA0002497502970001001
[表13-15]
Figure BDA0002497502970001002
Figure BDA0002497502970001011
[表13-16]
Figure BDA0002497502970001012
[表13-17]
Figure BDA0002497502970001021
Figure BDA0002497502970001031
[表13-18]
Figure BDA0002497502970001032
Figure BDA0002497502970001041
[表13-19]
Figure BDA0002497502970001042
Figure BDA0002497502970001051
[表13-20]
Figure BDA0002497502970001052
Figure BDA0002497502970001061
Figure BDA0002497502970001071
[表13-21]
Figure BDA0002497502970001072
Figure BDA0002497502970001081
[表13-22]
Figure BDA0002497502970001082
Figure BDA0002497502970001091
[表13-23]
Figure BDA0002497502970001092
Figure BDA0002497502970001101
[表13-24]
Figure BDA0002497502970001102
Figure BDA0002497502970001111
[表13-25]
Figure BDA0002497502970001112
Figure BDA0002497502970001121
[表13-26]
Figure BDA0002497502970001122
Figure BDA0002497502970001131
(实施例68)
N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐
[式68]
Figure BDA0002497502970001141
将5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(0.127g，0.389mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(3.00ml)。向该溶液中加入亚硫酰氯(0.0277ml，0.382mmol)和将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在冰冷却下向其中加入3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(0.121g，0.354mmol)和将混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物再次经冰冷却，和用饱和碳酸氢钠中和，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸镁干燥和在减压下馏除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Biotage Japan Ltd.，洗脱溶剂∶二氯甲烷/甲醇＝99/1-＞96/4)，获得标题化合物(0.106g，收率：46.2％)，为泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.98(1H，s)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，dd，J＝12.1，1.8Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.49-7.43(4H，m)，7.36(1H，t，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，7.03(1H，d，J＝1.8Hz)，6.93(1H，d，J＝7.9Hz)，4.57-4.52(2H，m)，4.07-4.00(2H，m)，3.94(3H，s)，3.92(3H，s)，3.88(2H，d，J＝7.3Hz)，3.44-3.35(2H，m)，2.41(3H，s)，2.19-2.04(1H，m)，1.65-1.57(2H，m)，1.51-1.38(2H，m).
MS(ESI)m/z：649[(M+H)+]
类似地，表14的最终化合物自相应的原料合成。
[表14]
Figure BDA0002497502970001151
(实施例71)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐
[式69]
Figure BDA0002497502970001161
(步骤1)N-[4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
以与实施例1相同的方式通过使用3-(4-氨基苯基)-5-溴吡啶-2-胺作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.88-12.85(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87-7.84(2H，m)，7.49-7.45(4H，m)，7.43-7.39(2H，m)，7.31-7.27(2H，m)，4.63-4.58(2H，m)，4.06-4.00(2H，m)，3.89-3.86(2H，m)，3.43-3.35(2H，m)，2.41(3H，s)，2.17-2.06(1H，m)，1.65-1.38(4H，m).
MS(ES+APCI)m/z：573[(M+H)+].
(步骤2)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
以与中间体8相同的方式，通过使用N-[4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺和1-甲基-4-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪作为原料，1，4-二噁烷和水作为溶剂，四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂和碳酸钾作为碱，和在100℃的反应温度下进行搅拌加热2小时，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.87-12.85(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(2H，d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52-7.45(7H，m)，7.37(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，4.69-4.64(2H，m)，4.06-4.00(2H，m)，3.87(2H，d，J＝7.3Hz)，3.54(2H，s)，3.43-3.35(2H，m)，2.63-2.34(8H，m)，2.41(3H，s)，2.29(3H，s)，2.15-2.07(1H，m)，1.64-1.57(2H，m)，1.50-1.38(2H，m).
MS(ES+APCI)m/z：683[(M+H)+].
(步骤3)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐
将N-[4-(2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(34.0mg，49.8μmol)溶于氯仿(3.00mL)。在室温下向该溶液中加入1mol/L甲磺酸的乙醇(49.8μL，49.8μmol)溶液和然后在减压下馏除溶剂。向获得的残余物中加入二异丙基醚，和沉淀的固体通过过滤收集，获得标题化合物(25.7mg，收率：66.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.92-12.90(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91-7.87(2H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52-7.44(7H，m)，7.39-7.35(2H，m)，7.31-7.27(2H，m)，4.07-4.00(2H，m)，3.88(2H，d，J＝7.3Hz)，3.69-3.63(2H，m)，3.44-3.35(2H，m)，3.08-2.61(8H，m)，2.86(3H，s)，2.41(3H，s)，2.18(3H，s)，2.16-2.06(1H，m)，1.65-1.58(2H，m)，1.51-1.39(2H，m).
MS(ES+APCI)m/z：683[(M+H)+].
类似地，表15的最终化合物自相应的原料合成。
[表15-1]
Figure BDA0002497502970001181
[表15-2]
Figure BDA0002497502970001191
[表15-3]
Figure BDA0002497502970001201
[表15-4]
Figure BDA0002497502970001211
(实施例83)N-(4-{2-氨基-5-[3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐
[式70]
Figure BDA0002497502970001221
(步骤1)N-{4-[2-氨基-5-(3-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
以与中间体8相同的方式，通过使用N-[4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺和3-氟-4-甲酰基苯基硼酸，1，4-二噁烷和水(比率：10∶1)作为溶剂，四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂和碳酸钾作为碱，和进行在100℃的反应温度下搅拌加热7小时，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.89(1H，s)，10.37-10.35(1H，m)，8.58-8.57(1H，m)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，7.94-7.87(3H，m)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，7.49-7.45(6H，m)，7.36(1H，dd，J＝12.1，1.8Hz)，7.31-7.28(2H，m)，4.86-4.81(2H，m)，4.07-4.01(2H，m)，3.88(2H，d，J＝7.3Hz)，3.43-3.35(2H，m)，2.41(3H，s)，2.17-2.07(1H，m)，1.64-1.53(2H，m)，1.51-1.39(2H，m).
MS(ES+APCI)m/z：617[(M+H)+].
(步骤2)N-(4-{2-氨基-5-[3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐
将N-{4-[2-氨基-5-(3-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(70.0mg，0.114mmol)悬浮于二氯乙烷(2.27ml)。向该悬浮液中加入吗啉(19.8μl，0.227mmol)，和将混合物在室温下搅拌5分钟。向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(48.1mg，0.227mmol)，和将混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水和碳酸氢钠，接着用氯仿萃取。萃取物经无水硫酸钠干燥。在减压下馏除溶剂和得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Biotage JapanLtd.，二氯甲烷/乙醇＝100/1-＞50/1)，获得固体。将该固体溶于氯仿(8.00ml)。向该溶液中加入1M甲磺酸的乙醇(91.2μl，91.2μmol)溶液，和混合物在减压下浓缩。向残余物中加入乙醚和沉淀的固体通过过滤收集，获得标题化合物(30.5mg，34.7％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.21-13.18(1H，m)，10.01-9.83(1H，m)，8.72(1H，d，J＝2.4Hz)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10-8.03(1H，m)，7.91-7.81(3H，m)，7.78-7.73(1H，m)，7.69-7.63(1H，m)，7.61-7.55(4H，m)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，4.49-4.36(2H，m)，4.12(2H，d，J＝7.3Hz)，4.03-3.92(2H，m)，3.90-3.84(2H，m)，3.72-3.59(2H，m)，3.47-3.10(8H，m)，2.36(3H，s)，2.32(3H，s)，2.17-2.05(1H，m)，1.50-1.42(2H，m)，1.38-1.25(2H，m).
MS(ES+APCI)m/z：688[(M+H)+].
类似地，表16的最终化合物自相应的原料合成。
[表16]
Figure BDA0002497502970001231
(实施例85)N-(4-{2-氨基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐
[式71]
Figure BDA0002497502970001241
(步骤1)N-[4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
以与实施例1相同的方式，通过使用由专利(WO2013/115280 A1)中描述的方法合成的3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-溴-吡啶-2-胺作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：13.01-12.98(1H，m)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝12.1，2.4Hz)，7.51-7.41(5H，m)，7.32-7.25(3H，m)，4.54-4.50(2H，m)，4.07-4.01(2H，m)，3.88(2H，d，J＝7.3Hz)，3.43-3.35(2H，m)，2.41(3H，s)，2.16-2.05(1H，m)，1.64-1.54(2H，m)，1.51-1.38(2H，m).
MS(ES+APCI)m/z：591[(M+H)+].
(步骤2)N-(4-{2-氨基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐
N-(4-{2-氨基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺以与中间体8相同的方式，通过使用步骤1获得的N-[4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑作为原料，1，4-二噁烷和水(比率：10∶1)作为溶剂，四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂和碳酸钾作为碱，和在100℃的反应温度下进行搅拌加热7小时获得。标题化合物通过与实施例71的步骤3相同的操作，使用该化合物获得。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.38-13.36(1H，m)，8.73(1H，d，J＝2.4Hz)，8.42-8.40(1H，m)，8.26-8.19(3H，m)，8.03-7.98(2H，m)，7.61-7.44(6H，m)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，4.44-4.35(1H，m)，4.12(2H，d，J＝6.7Hz)，3.99-3.93(2H，m)，3.90-3.84(2H，m)，3.52-3.43(2H，m)，3.31-3.23(2H，m)，2.36(3H，s)，2.31(3H，s)，2.17-2.06(1H，m)，2.05-1.98(2H，m)，1.97-1.84(2H，m)，1.49-1.42(2H，m)，1.37-1.25(2H，m).
MS(ES+APCI)m/z：663[(M+H)+].
类似地，表17的最终化合物自相应的原料合成。
[表17]
Figure BDA0002497502970001261
(实施例88)N-[2′-氨基-5′-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3′-联吡啶-5-基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐
[式72]
Figure BDA0002497502970001271
(步骤1)N-(2′-氨基-5′-溴-2，3′-联吡啶-5-基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
向5-溴-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(200mg，0.669mmol)的二噁烷(10.0ml)和水(1.00ml)的溶液中加入N-(6-碘吡啶-3-基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(354mg，0.669mmol)、碳酸钾(277mg，2.01mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(38.0mg，0.0344mmol)，和混合物在氮气氛下在90℃搅拌3小时。进一步向其中加入5-溴-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(200mg，0.669mmol)，和混合物在90℃搅拌5小时。反应混合物放置冷却，和然后通过加入水、二氯甲烷和甲醇分离成有机层和水层。有机层经无水硫酸钠干燥和然后过滤，和将滤液浓缩。用乙酸乙酯将残余物转化为浆液，获得标题化合物(352mg，91.6％)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)6：13.05(1H，s)，8.94(1H，d，J＝2.4Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝1.8Hz)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，d，J＝9.2Hz)，7.50-7.44(3H，m)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，6.76(2H，br s)，4.04(2H，dd，J＝11.9，3.4Hz)，3.89(2H，d，J＝7.3Hz)，3.39(2H，t，J＝11.0Hz)，2.42(3H，s)，2.16-2.06(1H，m)，1.65-1.57(2H，m)，1.51-1.38(2H，m).
MS(APCI)m/z：574[(M+H)+].
(步骤2)N-[2′-氨基-5′-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3′-联吡啶-5-基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐
向N-(2′-氨基-5′-溴-2，3′-联吡啶-5-基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(130mg，0.226mmol)和3，4-二甲氧基苯基硼酸(50mg，0.272mmol)在二噁烷(10ml)和水(1ml)中的悬浮液加入碳酸钾(94mg，0.679mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(13mg，0.0113mmol)，和混合物在氮气氛下在100℃搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，和然后用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥和过滤，然后馏除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝19/1；氨基硅胶柱用作前置柱)，获得N-[2′-氨基-5′-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3′-联吡啶-5-基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(69.0mg，48.3％)，为固体。向该化合物在二氯甲烷(1.00ml)和乙醇(1.00ml)的溶液中加入甲磺酸(10.5mg，0.192mmol)，和馏除溶剂。残余物悬浮于二氯甲烷/乙酸乙酯/异丙基醚，和通过过滤收集不溶物质，获得标题化合物(65.0mg，81.8％)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：14.93(1H，s)，13.27(1H，s)，9.03(1H，d，J＝2.4Hz)，8.57(1H，s)，8.41-8.36(2H，m)，7.91-7.85(2H，m)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30(2H，d，J＝7.9Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，7.00-6.94(2H，m)，4.04(2H，dd，J＝11.6，3.7Hz)，3.96(3H，s)，3.95(3H，s)，3.91(2H，d，J＝7.3Hz)，3.40(2H，t，J＝11.0Hz)，2.95(3H，s)，2.42(3H，s)，2.18-2.07(1H，m)，1.65-1.55(2H，m)，1.52-1.39(2H，m).
MS(ESI)m/z：632[(M+H)+].
类似地，表18的最终化合物自相应的原料A和B合成。
[表18-1]
Figure BDA0002497502970001291
[表18-2]
Figure BDA0002497502970001301
[表18-3]
Figure BDA0002497502970001302
Figure BDA0002497502970001311
[表18-4]
Figure BDA0002497502970001321
[表18-5]
Figure BDA0002497502970001331
(实施例100)N-{6-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]哒嗪-3-基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[式73]
Figure BDA0002497502970001341
向5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.0800g，0.182mmol)、N-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.0974g，0.273mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.0167g，0.0182mmol)、2-二环己基膦基-2，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos)(0.0348g，0.0729mmol)和碳酸钠(0.0229g，0.547mmol)中加入1，4-二噁烷(2.00mL)和水(0.200mL)，和混合物在100℃搅拌4小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入水，接着用二氯甲烷萃取三次。有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝100/0-＞80/20)。在减压下浓缩后，获得的固体悬浮于乙醇，通过过滤收集和干燥，获得标题化合物(0.067g，收率：58.1％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.94(1H，s)，8.78(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64(1H，d，J＝9.7Hz)，8.52(1H，d，J＝9.7Hz)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25-8.21(2H，m)，7.61(2H，d，J＝7.9Hz)，7.48(2H，s)，7.28-7.23(4H，m)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，4.12(2H，d，J＝7.3Hz)，3.91-3.83(5H，m)，3.79(3H，s)，3.27(2H，t，J＝10.9Hz)，2.37(3H，s)，2.16-2.07(1H，m)，1.47(2H，brd，J＝10.9Hz)，1.37-1.26(2H，m).
MS(APCI)m/z：633[(M+H)+].
类似地，表19的最终化合物自相应的原料A和B合成。
[表19-1]
Figure BDA0002497502970001351
[表19-2]
Figure BDA0002497502970001361
Figure BDA0002497502970001371
[表19-3]
Figure BDA0002497502970001372
[表19-4]
Figure BDA0002497502970001381
(实施例110)N-[6-(2-氨基-5-{3-甲氧基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}吡啶-3-基)哒嗪-3-基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[式74]
Figure BDA0002497502970001391
向3-溴-5-{3-甲氧基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}吡啶-2-胺(0.245g，0.600mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.229g，0.900mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.0330g，0.0360mmol)、三环己基膦(0.0236g，0.0840mmol)和乙酸钾(0.0883g，0.900mmol)中加入1，4-二噁烷(3.00mL)，和混合物在氮气氛下在80℃搅拌6小时。反应混合物放置冷却至室温和然后过滤，和滤液在减压下浓缩。向获得的残余物中加入N-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.175g，0.399mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(1∶1)(0.0326g，0.0399mmol)、碳酸铯(0.390g，1.20mmol)、1，4-二噁烷(4.00mL)和水(0.400mL)，和混合物在氮气氛下在100℃搅拌4小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着用二氯甲烷萃取三次。有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝100/0-＞80/20)。在减压下浓缩后，获得的固体悬浮于乙酸乙酯，通过过滤收集和干燥，获得标题化合物(0.153g，收率：52.4％)，为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：13.77(1H，s)，8.67(1H，d，J＝9.7Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.96-7.94(2H，m)，7.53-7.48(3H，m)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.08-7.05(2H，m)，6.98(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(2H，s)，4.21(2H，t，J＝6.1Hz)，4.03(2H，dd，J＝11.2，3.3Hz)，3.94(3H，s)，3.87(2H，d，J＝7.3Hz)，3.76(4H，t，J＝4.9Hz)，3.39(2H，t，J＝11.2Hz)，2.88(2H，t，J＝6.1Hz)，2.63-2.61(4H，m)，2.41(3H，s)，2.15-2.07(1H，m)，1.62-1.60(2H，br d，J＝11.2Hz)，1.49-1.39(2H，m).
MS(APCI)m/z：732[(M+H)+].
类似地，表20的最终化合物自相应的原料合成。
[表20]
Figure BDA0002497502970001401
(实施例112)N-{5-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]吡嗪-2-基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[式75]
Figure BDA0002497502970001402
向5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.111g，0.310mmol)、N-(5-溴吡嗪-2-基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.100g，0.207mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(1∶1)(0.0169g，0.0207mmol)和碳酸铯(0.202g，0.621mmol)中加入1，4-二噁烷(2.00mL)和水(0.400mL)，和混合物在80℃搅拌1小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入水，接着用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝100/0-＞90/10)。在减压下浓缩后，残余物使用乙酸乙酯和乙醚固化，和固体通过过滤收集和干燥，获得标题化合物(0.111g，收率：84.8％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)6：13.61(1H，s)，9.58(1H，d，J＝1.2Hz)，9.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.79(1H，d，J＝2.4Hz)，8.39(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29-7.23(6H，m)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，4.13(2H，d，J＝6.7Hz)，3.89-3.85(5H，m)，3.79(3H，s)，3.27(2H，t，J＝10.9Hz)，2.36(3H，s)，2.16-2.07(1H，m)，1.49-1.44(2H，m)，1.37-1.27(2H，m).
MS(APCI)m/z：633[(M+H)+].
(实施例113)N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-环丙基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[式76]
Figure BDA0002497502970001411
向N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.350g，0.503mmol)在甲苯(5.00mL)的悬浮液中加入环丙基硼酸(0.0648g，0.755mmol)、三环己基膦(0.0282g，0.101mmol)、磷酸三钾(0.374g，1.76mmol)和水(1.00mL)，和反应混合物用氮气吹扫。然后，向其中加入乙酸钯(II)(0.0113g，0.0503mmol)，和将混合物加热至100℃。然后向其中加入1，4-二噁烷(2.00mL)，和混合物在与上述相同的温度下搅拌4小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入水，接着用二氯甲烷萃取三次。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝100/0-＞85/15)和通过高效液相色谱进一步纯化(NOMURA DevelosilCombi，乙腈/水/0.1％甲酸)。在减压下馏除有机溶剂和然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物。沉淀的固体通过过滤收集和干燥，获得标题化合物(0.200g，收率：60.5％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.11(1H，s)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58-7.52(4H，m)，7.20-7.14(4H，m)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，5.76(2H，s)，4.10(2H，d，J＝7.3Hz)，3.88-3.83(5H，m)，3.77(3H，s)，3.27(2H，t，J＝10.9Hz)，2.16-2.04(1H，m)，2.00-1.93(1H，m)，1.46(2H，br d，J＝10.9Hz)，1.35-1.26(2H，m)，1.02-0.97(2H，m)，0.73-0.69(2H，m).
MS(APCI)m/z：657[(M+H)+].
(实施例114)N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺
[式77]
Figure BDA0002497502970001421
向N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.620g，1.00mmol)、5-甲基吡啶-2-硼酸N-苯基二乙醇胺酯(0.480g，1.70mmol)和碘化铜(I)(0.0762g，0.400mmol)中加入甲苯(6.00mL)、甲醇(1.85mL)和碳酸钾(1.84g，13.3mmol)的水(1.20mL)溶液，和反应混合物用氮气吹扫。然后，向其中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.116g，0.100mmol)，和混合物在100℃搅拌4小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入乙酸乙酯和水。滤除不溶物质。滤液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝99/1-＞85/15)。在减压下浓缩后，残余物通过加入乙酸乙酯固化，和固体通过过滤收集和干燥，获得标题化合物(0.229g，收率：36.2％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)6：12.98(1H，s)，8.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.19-7.13(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，5.69(2H，s)，4.12(2H，d，J＝7.3Hz)，3.88-3.83(5H，m)，3.77(3H，s)，3.27(2H，t，J＝11.0Hz)，2.52(3H，s)，2.17-2.07(1H，m)，1.47(2H，br d，J＝11.0Hz)，1.37-1.26(2H，m).
MS(APCI)m/z：632[(M+H)+].
类似地，表21的最终化合物自相应的原料合成。
[表21]
Figure BDA0002497502970001431
(实施例116)N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-6′-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3，3′-联吡啶-5-甲酰胺
[式78]
Figure BDA0002497502970001432
在氮气氛下向N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.400g，0.646mmol)、2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.212g，0.969mmol)、碳酸铯(0.631g，1.94mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(1∶1)(0.0527g，0.0646mmol)中加入1，4-二噁烷(5.00mL)和水(1.00mL)，和混合物在80℃搅拌4小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入水和乙酸乙酯。滤除不溶物质。滤液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝99/1-＞90/10)和通过硅胶柱色谱进一步纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝99/1-＞5/95)。在减压下浓缩后，残余物通过高效液相色谱纯化(NOMURA Develosil Combi，乙腈/水/0.1％甲酸)。在减压下馏除有机溶剂和然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物，接着用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩，获得标题化合物(0.129g，收率：31.6％)，为非晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.08(1H，s)，8.76(1H，d，J＝2.4Hz)，8.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.51-8.47(2H，m)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.14(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，5.69(2H，s)，4.20(2H，d，J＝7.3Hz)，3.88-3.83(5H，m)，3.77(3H，s)，3.27(2H，t，J＝11.3Hz)，2.36(3H，s)，2.11-2.03(1H，m)，1.47(2H，br d，J＝11.0Hz)，1.37-1.26(2H，m).
MS(APCI)m/z：632[(M+H)+].
类似地，表22的最终化合物自相应的原料合成。
[表22]
Figure BDA0002497502970001451
(实施例119)N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(5-甲基噻吩-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[式79]
Figure BDA0002497502970001461
向N-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.200g，0.323mmol)、(5-甲基-2-噻吩基)硼酸(0.055g，0.387mmol)、碳酸钾(0.134g，0.969mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0373g，0.0323mmol)中加入1，2-二甲氧基乙烷(5.00mL)和水(0.500mL)，和混合物在90℃搅拌12小时和然后放置冷却。向该反应混合物中加入水，接着用二氯甲烷萃取三次。有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝99/1-＞80/20)和通过氨基硅胶柱色谱(YamazenCorp.，乙酸乙酯/甲醇＝99/1-＞93/7)纯化。得到的化合物通过高效液相色谱进一步纯化(NOMURA Develosil Combi，乙腈/水/0.1％甲酸)，获得标题化合物(0.0860g，收率：41.8％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.90(1H，s)，8.69-8.66(2H，m)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57-7.54(3H，m)，7.20-7.14(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，6.87-6.85(1H，m)，5.70(2H，s)，4.14(2H，d，J＝7.3Hz)，3.88-3.83(5H，m)，3.77(3H，s)，3.27(2H，t，J＝10.9Hz)，2.49(3H，s)，2.16-2.10(1H，m)，1.45(2H，br d，J＝10.9Hz)，1.38-1.27(2H，m).
MS(APCI)m/z：637[(M+H)+].
类似地，表23的最终化合物自相应的原料合成。
[表23]
Figure BDA0002497502970001471
(实施例121)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-1′-[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5-甲基-4′-氧代-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺
[式80]
Figure BDA0002497502970001472
在氮气氛下向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-溴-1′-[(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4′-氧代-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺(0.230g，0.279mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(1∶1)(0.0228g，0.0279mmol)和碳酸铯(0.272g，0.836mmol)中加入1，4-二噁烷(5.00mL)、水(0.500mL)和三甲基环三硼氧烷在四氢呋喃(3.5mol/L，0.0960mL，0.334mmol)中的50％溶液，和混合物在100℃搅拌3.5小时。反应混合物放置冷却至室温和然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。滤除不溶物质。滤液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤和然后经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝99/1-＞80/20)和然后通过氨基硅胶柱色谱进一步纯化(Yamazen Corp.，乙酸乙酯/甲醇＝99/1-＞93/7)，获得标题化合物(0.145g，收率：68.4％)，为非晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.07(1H，s)，8.86(1H，d，J＝2.4Hz)，8.80(1H，d，J＝2.4Hz)，8.52-8.48(2H，m)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.94(1H，dd，J＝12.1，2.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50-7.42(2H，m)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，5.71(2H，s)，4.70(2H，s)，3.97-3.74(10H，m)，3.69-3.60(2H，m)，3.52-3.32(4H，m)，2.36(3H，s)，1.88-1.77(4H，m).
MS(APCI)m/z：761[(M+H)+].
类似地，表24的最终化合物自相应的原料合成。
[表24]
Figure BDA0002497502970001491
(实施例124)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺甲磺酸盐(非晶固体)
[式81]
Figure BDA0002497502970001501
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺(23.9g，32.5mmol)的二氯甲烷(110mL)溶液中加入甲磺酸(2.11mL，3.12g，32.5mmol)的乙醇(36.0mL)溶液，和将混合物在室温下搅拌15分钟。反应混合物在减压下浓缩。然后，获得的非晶固体悬浮于乙酸乙酯，通过过滤收集和干燥，获得标题化合物(25.7g，收率：95.1％)，为非晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.27(1H，s)，8.79(1H，d，J＝2.4Hz)，8.72(1H，d，J＝2.4Hz)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.46(1H，d，J＝8.5Hz)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(1H，d，J＝2.4Hz)，8.03-7.99(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59-7.51(4H，m)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，4.21(2H，d，J＝7.3Hz)，4.01-3.93(2H，m)，3.90-3.74(8H，m)，3.69-3.24(6H，m)，2.37(3H，s)，2.34(3H，s)，2.13-2.02(1H，m)，1.47(2H，br d，J＝10.9Hz)，1.37-1.28(2H，m).
MS(APCI)m/z：736[(M+H)+].
C41H42FN5O7·1.0CH3SO3H·1.0H2O的元素分析值
计算值：C，59.35；H，5.69；N，8.24；F，2.24；S，3.77.
实测值：C，59.38；H，5.80；N，8.10；F，2.23；S，3.71.
类似地自相应的原料获得表25的各甲磺酸盐，为非晶固体。
[表25-1]
Figure BDA0002497502970001511
Figure BDA0002497502970001521
[表25-2]
Figure BDA0002497502970001522
[表25-3]
Figure BDA0002497502970001523
Figure BDA0002497502970001531
下文中，N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺是实施例1的化合物，和N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺是实施例34的化合物。
(实施例130)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐水合物
[式82]
Figure BDA0002497502970001541
将N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(46.3g，62.6mmol)悬浮于丙酮(244ml)。向该悬浮液中加入水(27.0ml)。以小批次向混合物加入甲磺酸(4.27ml，65.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌30小时和然后用Buchner漏斗抽滤。通过过滤收集的固体用水/丙酮混合物(水/丙酮＝1/9)洗涤，获得标题化合物(47.5g，收率：87.5％)，为结晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.22(1H，s)，8.72(1H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz)，8.21(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60-7.52(6H，m)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27(3H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，4.11(2H，d，J＝7.5Hz)，4.01-3.93(2H，m)，3.89-3.22(14H，m)，2.36(3H，s)，2.32(3H，s)，2.17-2.04(1H，m)，1.46(2H，d，J＝11.0Hz)，1.37-1.25(2H，m).
MS(APCI)m/z：717[(M+H)+].
C42H44N4O7·1.0CH3SO3H·3.0H2O的元素分析值
计算值：C，59.57；H，6.28；N，6.46；S，3.70.
实测值：C，59.75；H，6.29；N，6.48；S，3.76.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图1，和具有22或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表26。
[表26]
Figure BDA0002497502970001542
(实施例131)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺氢溴酸盐水合物
[式83]
Figure BDA0002497502970001551
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(250mg，349μmol)中加入甲醇(3.99ml)和水(633μl)。然后，向其中加入1.00mol/L氢溴酸水溶液(365μl，365μmol)。混合物在40℃搅拌大约21小时和随后在室温下搅拌大约30分钟，和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得标题化合物(243mg，收率：81.4％)，为结晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.22(1H，s)，8.72(1H，d，J＝2.5Hz)，8.28(1H，d，J＝2.5Hz)，8.21(1H，d，J＝2.5Hz)，8.19(1H，d，J＝2.5Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.55(4H，m)，7.50(2H，br s)，7.31(1H，d，J＝2.5Hz)，7.29-7.23(3H，m)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，4.12(2H，d，J＝7.5Hz)，4.01-3.93(2H，m)，3.89-3.24(14H，m)，2.36(3H，s)，2.16-2.05(1H，m)，1.46(2H，d，J＝12.5Hz)，1.37-1.25(2H，m).
C42H44N4O7·1HBr·3.3H2O的元素分析值
计算值：C，58.85；H，6.07；N，6.53；Br，9.32.
实测值：C，58.91；H，5.98；N，6.58；Br，9.42.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图2和具有19或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表27。
[表27]
Figure BDA0002497502970001552
(实施例132)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺硝酸盐水合物
[式84]
Figure BDA0002497502970001561
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(249mg，347μmol)中加入甲醇(1.49ml)和水(9.10μl)。然后，向其中加入1.00mol/L硝酸水溶液(364μl，364μmol)。混合物在40℃搅拌大约21小时和随后在室温下搅拌大约30分钟和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得标题化合物(252mg，收率：87.0％)，为结晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.22(1H，s)，8.72(1H，d，J＝2.5Hz)，8.27(1H，d，J＝2.5Hz)，8.21(1H，d，J＝2.5Hz)，8.19(1H，d，J＝2.5Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.55(4H，m)，7.49(2H，br s)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.29-7.24(3H，m)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，4.11(2H，d，J＝7.5Hz)，4.01-3.93(2H，m)，3.90-3.22(14H，m)，2.36(3H，s)，2.17-2.04(1H，m)，1.46(2H，d，J＝12.5Hz)，1.38-1.26(2H，m).
C42H44N4O7·1HNO3·3H2O的元素分析值
计算值：C，60.49；H，6.16；N，8.40.
实测值：C，60.58；H，6.15；N，8.43.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图3和具有34或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表28。
[表28]
Figure BDA0002497502970001562
(实施例133)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺硫酸盐水合物
[式85]
Figure BDA0002497502970001571
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(249mg，347μmol)中加入甲醇(3.98ml)和水(632μl)。然后，向其中加入1.00mol/L硫酸水溶液(363μl，363μmol)。混合物在40℃搅拌大约21小时和随后在室温下搅拌大约30分钟和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得标题化合物(271mg，收率：90.4％)，为结晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.20(1H，s)，8.72(1H，d，J＝2.4Hz)，8.27(1H，d，J＝2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(4H，t，J＝8.5Hz)，7.30-7.03(7H，m)，4.11(2H，d，J＝7.5Hz)，4.01-3.92(2H，m)，3.91-3.21(14H，m)，2.36(3H，s)，2.16-2.05(1H，m)，1.46(2H，d，J＝12.5Hz)，1.37-1.25(2H，m).
C42H44N4O7·0.75H2SO4·4H2O的元素分析值
计算值：C，58.49；H，6.25；N，6.50；S，2.79.
实测值：C，58.53；H，6.13；N，6.52；S，2.80.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图4和具有13或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表29。
[表29]
Figure BDA0002497502970001572
(实施例134)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺磷酸盐水合物
[式86]
Figure BDA0002497502970001581
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(251mg，350μmol)中加入甲醇(501μL)和水(1.28ml)。然后，向其中加入0.504mol/L磷酸水溶液(729μl，367μmol)。混合物在40℃搅拌大约24小时和随后在室温下搅拌大约30分钟和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得标题化合物(254mg，收率：82.8％)，为结晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)6：13.11(1H，s)，8.72(1H，d，J＝2.5Hz)，8.25(1H，d，J＝2.5Hz)，8.17(1H，d，J＝2.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，d，J＝2.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝2.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，5.73(2H，br s)，4.11(2H，d，J＝7.5Hz)，3.98-3.90(2H，m)，3.89-3.22(14H，m)，2.36(3H，s)，2.16-2.04(1H，m)，1.46(2H，d，J＝11.5Hz)，1.37-1.25(2H，m).
C42H44N4O7·1.0H3PO4·3.5H2O的元素分析值
计算值：C，57.46；H，6.20；N，6.38；P，3.53.
实测值：C，57.41；H，6.20；N，6.41；P，3.41.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图5和具有20或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表30。
[表30]
Figure BDA0002497502970001582
(实施例135)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺乙磺酸盐水合物
[式87]
Figure BDA0002497502970001591
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(251mg，350μmol)中加入甲醇(1.00ml)和水(3.65ml)。然后，向其中加入1.00mol/L乙磺酸水溶液(368μl，368μmol)。通过下文给出的方法获得的少量晶种加入至混合物。混合物在40℃搅拌大约21小时和随后在室温下搅拌大约30分钟和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得标题化合物(265mg，收率：81.8％)，为结晶固体。
用于获得晶种的方法
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(10.4mg，14.5μmol)中加入甲醇(41.6μl)和水(151μl)。然后，向其中加入1.00mol/L乙磺酸水溶液(15.2μl，15.2μmol)。混合物在40℃搅拌大约24小时和随后在室温下搅拌大约30分钟和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得晶种(10.9mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)6：13.22(1H，s)，8.72(1H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz)，8.20(2H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.5Hz)，7.61-7.49(6H，m)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.29-7.24(3H，m)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，4.11(2H，d，J＝7.5Hz)，4.01-3.93(2H，m)，3.87-3.24(14H，m)，2.41-2.31(5H，m)，2.16-2.04(1H，m)，1.46(2H，d，J＝11.5Hz)，1.37-1.25(2H，m)，1.06(3H，t，J＝7.5Hz).
C42H44N4O7·1.0C2H5SO3H·5.5H2O的元素分析值
计算值：C，57.07；H，6.64；N，6.05；S，3.46.
实测值：C，57.13；H，6.78；N，6.08；S，3.60.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图6和具有5或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表31。
[表31]
Figure BDA0002497502970001601
(实施例136)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺苯磺酸盐水合物
[式88]
Figure BDA0002497502970001602
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(250mg，349μmol)中加入甲醇(1.00ml)和水(3.64ml)。然后，向其中加入1.00mol/L苯磺酸水溶液(366μl，366μmol)。使用超声洗涤机从其中制备悬浮液，然后在40℃搅拌大约21小时和随后在室温下搅拌大约30分钟和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得标题化合物(287mg，收率：88.3％)，为结晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)6：13.22(1H，s)，8.72(1H，d，J＝2.0Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(2H，d，J＝2.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.5Hz)，7.61-7.55(6H，m)，7.44(2H，br s)，7.35-7.24(7H，m)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，4.11(2H，d，J＝7.5Hz)，4.01-3.93(2H，m)，3.90-3.22(14H，m)，2.36(3H，s)，2.17-2.04(1H，m)，1.46(2H，d，J＝11.6Hz)，1.31(2H，td，J＝12.2，8.5Hz).
C42H44N4O7·1.0C6H5SO3H.3H2O的元素分析值
计算值：C，62.05；H，6.08；N，6.03；S，3.45.
实测值：C，62.18；H，6.07；N，6.08；S，3.46.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图7和具有29或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表32。
[表32]
Figure BDA0002497502970001611
(实施例137)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺对甲苯磺酸盐
[式89]
Figure BDA0002497502970001612
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(268mg，373μmol)中加入甲醇(2.14ml)和水(145μl)。然后，向其中加入1.00mol/L对甲苯磺酸水溶液(390μl，390μmol)。通过下文给出的方法获得的少量晶种加入至混合物。混合物在40℃搅拌大约21小时和随后在室温下搅拌大约30分钟和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得标题化合物(255mg，收率：77.0％)，为结晶固体。
用于获得晶种的方法
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(10.3mg，14.4μmol)中加入甲醇(165μl)和水(26.2μl)。然后，向其中加入1.00mol/L对甲苯磺酸水溶液(15.0μl，15.0μmol)。混合物在40℃搅拌大约24小时和随后在室温下搅拌大约30分钟和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得晶种(10.7mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.22(1H，s)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz}，8.21(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)，7.60-7.45(8H，m)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.29-7.24(3H，m)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.06(1H，d，J＝8.0Hz)，4.11(2H，d，J＝7.5Hz)，4.02-3.93(2H，m)，3.90-3.22(14H，m)，2.36(3H，s)，2.29(3H，s)，2.16-2.04(1H，m)，1.46(2H，d，J＝11.5Hz)，1.37-1.25(2H，m).
C42H44N4O7·1.0C7H7SO3H的元素分析值
计算值：C，66.19；H，5.89；N，6.30；S，3.61.
实测值：C，65.91；H，5.97；N，6.26；S，3.59.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图8和具有23或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表33。
[表33]
Figure BDA0002497502970001621
(实施例138)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺磷酸盐水合物
[式90]
Figure BDA0002497502970001622
将N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺(50.0mg，67.9μmol)悬浮于丙酮(400μl)中。向该悬浮液加入水(64.4μl)。然后，向其中加入4.00mol/L磷酸水溶液(35.7μl，143μmol)，和混合物在40℃搅拌3小时。然后，向其中加入20％含水丙酮(500μl)，和混合物进一步搅拌大约21小时。然后，反应混合物在室温下搅拌大约30分钟和然后用桐山漏斗抽滤，获得标题化合物(42.5mg，收率：69.7％)，为结晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.22(1H，s)，8.77(1H，d，J＝2.0Hz)，8.69(1H，d，J＝2.0Hz)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，8.47(1H，d，J＝8.5Hz)，8.30(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，dd，J＝12.5，2.0Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，7.49-7.41(2H，m)，7.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，5.77(2H，br s)，4.21(2H，d，J＝7.5Hz)，3.98-3.24(16H，m)，2.36(3H，s)，2.13-2.01(1H，m)，1.46(2H，d，J＝12.0Hz)，1.38-1.26(2H，m).
MS(APCI)m/z：736[(M+H)+].
C41H42FN5O7·1.0H3PO4·3.5H2O的元素分析值
计算值：C，54.91；H，5.84；N，7.81；F，2.12；P，3.45.
实测值：C，54.95；H，5.54；N，7.86；F，2.20；P，3.19.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图9和具有18或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表34。
[表34]
Figure BDA0002497502970001631
(实施例139)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺硫酸盐水合物
[式91]
Figure BDA0002497502970001632
将N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺(80.0g，109mmol)悬浮于丙酮(1.28L)中。向该悬浮液加入水(247ml)。在40℃向其中滴加6.00mol/L硫酸(71.7ml，430mmol)。反应混合物在40℃搅拌3天和然后用Buchner漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。固体用水/丙酮混合物(水/丙酮＝1/9)洗涤，获得标题化合物(92.3g，收率：88.3％)，为结晶固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.04(1H，br s)，8.83(2H，d，J＝9.5Hz)，8.63(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8.0Hz)，8.34(2H，s)，8.05-7.98(2H，m)，7.72(2H，br s)，7.59-7.52(2H，m)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，4.22(2H，d，J＝7.5Hz)，4.01-3.93(2H，m)，3.90-3.74(8H，m)，3.70-3.59(2H，m)，3.53-3.45(1H，m)，3.40(1H，dd，J＝11.0，10.0Hz)，3.27(2H，t，J＝11.0Hz)，2.43(3H，s)，2.16-2.05(1H，m)，1.51-1.43(2H，m)，1.39-1.26(2H，m).
MS(APCI)m/z：736[(M+H)+].
C41H42FN5O7·1.8H2SO4·3.0H2O的元素分析值
计算值：C，50.96；H，5.38；N，7.25；F，1.97；S，5.97.
实测值：C，50.98；H，5.36；N，7.23；F，1.97；S，6.19.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图10和具有6或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表35。
[表35]
Figure BDA0002497502970001641
(实施例140)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺硫酸盐水合物
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺(39.8mg，54.1μmol)中加入丙酮(637μL)和水(78.3μl)。然后，向其中加入1.00mol/L硫酸水溶液(80.9μl，80.9μmol)。混合物在40℃搅拌大约24小时和随后在室温下搅拌大约30分钟和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得标题化合物(36.7mg，收率：71.6％)，为结晶固体。
C41H42FN5O7·1.60H2SO4·3.0H2O的元素分析值
计算值：C，52.01；H，5.45；N，7.40；F，2.01；S，5.42.
实测值：C，52.07；H，5.24；N，7.25；F，2.09；S，5.50.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图11和具有12或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表36。
[表36]
Figure BDA0002497502970001651
(实施例141)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺硫酸盐水合物
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺(40.5mg，55.0μmol)中加入丙酮(648μL)和水(24.8μl)。然后，向其中加入1.00mol/L硫酸水溶液(137μl，137μmol)。混合物在40℃搅拌大约24小时和随后在室温下搅拌大约30分钟和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得标题化合物(47.2mg，收率：88.8％)，为结晶固体。
C41H42FN5O7·1.80H2SO4·3.0H2O的元素分析值
计算值：C，50.96；H，5.38；N，7.25；F，1.97；S，5.97.
实测值：C，50.85；H，5.20；N，7.06；F，2.09；S，5.99.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图12和具有7或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表37。
[表37]
Figure BDA0002497502970001652
(实施例142)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺硫酸盐水合物
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺(39.8mg，54.0μmol)中加入丙酮(636μl)和水(112μl)。然后，向其中加入5.79mol/L硫酸水溶液(46.7μl，270μmol)。混合物在40℃搅拌大约24小时和随后在室温下搅拌大约30分钟和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得标题化合物(47.5mg，收率：89.2％)，为结晶固体。
C41H42FN5O7·2.00H2SO4·3.0H2O的元素分析值
计算值：C，49.94；H，5.32；N，7.10；F，1.93；S，6.50.
实测值：C，49.75；H，5.08；N，6.91；F，2.20；S，6.69.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图13和具有11或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表38。
[表38]
Figure BDA0002497502970001661
(实施例143)N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺硫酸盐水合物
向N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺(40.2mg，54.6μmol)中加入丙酮(643μL)和水(51.8μl)。然后，向其中加入1.00mol/L硫酸水溶液(109μl，109μmol)。混合物在40℃搅拌大约24小时和随后在室温下搅拌大约30分钟和用桐山漏斗抽滤，沉淀的固体通过过滤收集。然后，固体在空气中干燥，获得标题化合物(44.4mg，收率：84.6％)，为结晶固体。
C41H42FN5O7·1.75H2SO4·3.0H2O的元素分析值
计算值：C，51.22；H，5.40；N，7.28；F，1.98；S，5.84.
实测值：C，50.92；H，5.19；N，7.11；F，2.25；S，5.81.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图14和具有11或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表39。
[表39]
Figure BDA0002497502970001671
(实施例144)N-{4-[2-氨基-5-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)-3-吡啶基]-3-氟苯基}-5-(5-甲基-2-吡啶基)-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡啶-3-甲酰胺硫酸盐水合物
[式92]
Figure BDA0002497502970001672
向N-{4-[2-氨基-5-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)-3-吡啶基]-3-氟苯基}-5-(5-甲基-2-吡啶基)-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡啶-3-甲酰胺(2.11g，2.88mmol)中加入甲醇(12.7ml)和水(2.72ml)，和滴加1.00mol/L硫酸(5.72ml，5.72mmol)。反应混合物在25℃搅拌大约21小时和然后沉淀的固体通过过滤收集。固体在减压下在室温下干燥大约18小时，获得标题化合物(2.39g，收率：85.8％)。
C41H42N5OTF·1.75H2SO4·3.5H2O的元素分析值
计算值：C，50.74；H，5.45；N，7.22；F，1.96；S，5.78.
实测值：C，50.70；H，5.33；N，7.13；F，2.01；S，5.82.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图15和具有18或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表40。
[表40]
Figure BDA0002497502970001681
(实施例145)N-{4-[2-氨基-5-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)-3-吡啶基]-3-氟苯基}-5-(5-甲基-2-吡啶基)-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡啶-3-甲酰胺硫酸盐水合物
[式93]
Figure BDA0002497502970001682
向实施例139中描述的硫酸盐水合物(2.44g)中加入20％含水甲醇(24.4ml)，和混合物在5℃搅拌大约27小时。固体通过过滤收集和然后在减压下在室温下干燥4.5小时，获得标题化合物(2.30g，收率：93.5％)。
C41H42N5O7F·1.5H2SO4·5.0H2O的元素分析值
计算值：C，50.61；H，5.70；N，7.20；F，1.95；S，4.94.
实测值：C，50.59；H，5.55；N，7.24；F，2.04；S，5.09.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图16和具有13或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表41。
[表41]
Figure BDA0002497502970001683
(实施例146)N-{4-[2-氨基-5-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)-3-吡啶基]-3-氟苯基}-5-(5-甲基-2-吡啶基)-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡啶-3-甲酰胺萘-1，5-二磺酸盐水合物
[式94]
Figure BDA0002497502970001691
向N-{4-[2-氨基-5-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)-3-吡啶基]-3-氟苯基}-5-(5-甲基-2-吡啶基)-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡啶-3-甲酰胺(199.34mg，271μmol)中加入甲醇(3.19ml)、1mol/L萘-1，5-二磺酸水溶液(285μl，284μmol)和水(513μl)。反应混合物在40℃搅拌大约26小时和然后在室温下搅拌大约0.5小时。固体通过过滤收集和然后在空气中干燥过夜，获得标题化合物(285.7mg，收率：94.6％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.97(1H，br s)，8.90-8.80(4H，m)，8.64(1H，s)，8.42(1H，d，J＝8.5Hz)，8.33(2H，s)，8.11-7.97(2H，m)，7.92(2H，d，J＝7.0Hz)，7.71(2H，br s)，7.59-7.52(2H，m)，7.40(2H，dd，J＝8.5，7.0Hz)，7.31(1H，d，J＝2.5Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，4.22(2H，d，J＝7.0Hz)，3.99-3.24(16H，m)，2.43(3H，s)，2.18-2.05(1H，m)，1.47(2H，d，J＝10.5Hz)，1.39-1.26(2H，m).
MS(APCI)m/z：736[(M+H)+].
C41H42N5O7F·1.0C10H8O6S2·5.0H2O的元素分析值
计算值：C，54.98；H，5.43；N，6.29；F，1.71；S，5.76.
实测值：C，54.74；H，5.37；N，6.24；F，1.92；S，5.82.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图17和具有45或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表42。
[表42]
Figure BDA0002497502970001701
(实施例147)N-{4-[2-氨基-5-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)-3-吡啶基]-3-氟苯基}-5-(5-甲基-2-吡啶基)-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡啶-3-甲酰胺萘-1，5-二磺酸盐水合物
[式95]
Figure BDA0002497502970001702
向N-{4-[2-氨基-5-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)-3-吡啶基]-3-氟苯基}-5-(5-甲基-2-吡啶基)-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡啶-3-甲酰胺(199.50mg，271μmol)中加入丙酮(3.19ml)、1mol/L萘-1，5-二磺酸水溶液(285μl，284μmol)和水(513μl)。反应混合物在40℃搅拌大约26小时和然后在室温下搅拌大约0.5小时。固体通过过滤收集和然后在空气中干燥，获得标题化合物(290.9mg，收率：97.9％)。
C41H42N5O7F·1.0C10H8O6S2·4.0H2O的元素分析值
计算值：C，55.88；H，5.33；N，6.39；F，1.73；S，5.85.
实测值：C，55.71；H，5.45；N，6.18；F，1.82；S，5.62.
粉末X-射线衍射(CuKα，λ＝1.54埃，扫描速率＝20°/min)图显示于图18和具有42或更大的相对强度的峰(最大峰强度定义为100)显示于表43。
[表43]
Figure BDA0002497502970001711
(试验实施例1无细胞Axl激酶抑制活性)
包含170ng/ml AXL(人AXL的胞内结构域的第464至885个氨基酸作为与谷胱甘肽转移酶的融合蛋白在杆状病毒表达系统中表达，和通过谷胱甘肽琼脂糖色谱纯化；CamaBiosCiences，Inc.，目录号08-107)的激酶稀释溶液使用激酶反应缓冲溶液(100mM HEPES(pH 7.4)，0.003％Brij-35，0.004％Tween-20，1mM DTT和10mM MgCl2)制备和以19μl/孔加入384-孔板。
接着，各试验化合物用DMSO稀释，和该稀释溶液以1μl/孔加入板中。
在室温下预孵育30分钟后，制备包含底物肽(FL-Peptide 30(5FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2)，Caliper Life Sciences，目录号760430)和分别为1.5μM和10μM的ATP的溶液，和以5μl/孔加入板中以起始激酶反应。将板在28℃孵育1.5小时和通过加入40μl/孔的终止缓冲溶液(100mM HEPES(pH 7.4)，0.015％Brij-35，40mM EDTA和0.1％包被试剂3)终止反应。
反应混合物中的底物肽和磷酸化的肽经分离，和使用EZ Reader II(CaliperLife Sciences)定量。
根据自底物肽的峰高(S)和磷酸化的肽的峰高(P)计算的产物比率(P/(P+S))评价激酶反应。
根据以下表达式(使用EZ Reader II系统的软件自动计算)，测定抑制率(抑制)。
抑制(％)＝100×(1-Ci/C0)
其中Ci表示当加入试验化合物时的产物比率，和C0表示当加入DMSO代替试验化合物时的产物比率。
通过非线性回归(4参数对数回归)根据以下表达式，根据12个试验化合物浓度下的抑制率的数据测定IC50：
抑制(％)＝底+(顶-底)/(1+([化合物]/IC50)斜率)
(试验实施例2无细胞Mer激酶抑制活性)
包含20ng/ml Mer(人MER的胞内结构域的第528至999个氨基酸作为与谷胱甘肽转移酶的融合蛋白在杆状病毒表达系统中表达，和通过谷胱甘肽琼脂糖色谱和离子交换色谱纯化；Carna Biosciences，Inc.，目录号08-108)的激酶稀释溶液使用激酶反应缓冲溶液(100mM HEPES(pH 7.4)，0.003％Brij-35，0.004％Tween-20，1mM DTT和10mM MgCl2)制备和以19μl/孔加入384-孔板。
接着，各试验化合物用DMSO稀释，和该稀释溶液以1μl/孔加入板中。
在室温下预孵育20分钟后，制备包含底物肽(FL-Peptide 27(5FAM-EFPIYDFLPAKKK-CONH2)，Caliper Life Sciences，目录号760424)和5mM ATP的溶液和以5μl/孔加入板中，以起始激酶反应。将板在28℃孵育45分钟和通过加入40μl/孔的终止缓冲溶液(100mM HEPES(pH 7.4)，0.015％Brij-35，40mM EDTA和0.1％包被试剂3)终止反应。
反应混合物中的底物肽和磷酸化的肽经分离，和使用EZ Reader II(CaliperLife Sciences)定量。
根据自底物肽的峰高(S)和磷酸化的肽的峰高(P)计算的产物比率(P/(P+S))评价激酶反应。
根据以下表达式(使用EZ Reader II系统的软件自动计算)测定抑制率(抑制)。
抑制(％)＝100×(1-Ci/C0)
其中Ci表示当加入试验化合物时的产物比率，和C0表示当加入DMSO代替试验化合物时的产物比率。
通过非线性回归(4参数对数回归)根据以下表达式，根据12个试验化合物浓度的抑制率的数据，测定IC50：
抑制(％)＝底+(顶-底)/(1+([化合物]/IC50)斜率)
表44显示在包括1mM的ATP浓度的条件下作为IC50(nM)的Axl激酶抑制活性，和Mer激酶抑制IC50(nM)，以及相对于Mer激酶的Axl激酶选择性(倍数)。
[表44-1]
Figure BDA0002497502970001731
[表44-2]
Figure BDA0002497502970001732
Figure BDA0002497502970001741
[表44-3]
实施例37 2.3 126 55
实施例38 4.9 230 47
实施例39 2.4 136 57
实施例40 7.3 1066 146
实施例41 0.7 101 144
实施例42 1.3 188 145
实施例43 3.0 112 37
实施例44 5.1 208 41
实施例45 1.2 89 74
实施例46 1.4 304 217
实施例47 1.0 232 232
实施例48 2.2 90 41
实施例49 2.9 99 34
实施例50 8.3 582 70
实施例51 22 3066 139
实施例52 27 1770 66
实施例53 0.5 74 148
实施例54 13 1392 107
实施例55 7.2 728 101
实施例56 7.0 649 93
实施例57 1.4 163 116
实施例58 0.6 46 77
[表44-4]
Figure BDA0002497502970001742
Figure BDA0002497502970001751
[表44-5]
实施例80 1.0 108 108
实施例81 2.4 171 71
实施例82 2.8 192 69
实施例83 2.9 225 78
实施例84 0.3 39 130
实施例85 0.4 51 128
实施例86 0.4 68 170
实施例87 0.7 29 41
实施例88 1.8 889 494
实施例89 0.8 ＞4000 ＞5000
实施例90 0.6 107 178
实施例91 1.8 829 461
实施例92 4.4 1278 290
实施例93 2.4 164 68
实施例94 6.2 ＞4000 ＞645
实施例95 1.2 429 358
实施例96 2.7 ＞4000 ＞1481
实施例97 2.7 1644 609
实施例98 0.5 101 202
[表44-6]
Figure BDA0002497502970001752
Figure BDA0002497502970001761
[表44-7]
实施例117 16 3277 205
实施例118 3.2 91 28
实施例119 1.9 289 152
实施例120 37 1384 37
实施例121 0.8 93 116
实施例122 16 1755 110
实施例123 5.7 489 86
(试验实施例3细胞内Axl磷酸化抑制活性)
磷酸化的Axl(下文称为pAxl)抑制试验使用人非小细胞肺癌来源的细胞系NCI-H1299进行。
将NCI-H1299细胞悬浮于培养基(包含10％胎牛血清的RPMI1640培养基)，然后以15000个细胞/100μl/孔接种至各96-孔多孔板，和在存在5％CO2的情况下在37℃下培养1天。第二天，弃去培养基，和加入100μl/孔的培养基至板中，接着在存在5％CO2的情况下在37℃下培养1天。各试验化合物溶于DMSO和用无FBS培养基稀释，以制备样品溶液(DMSO浓度：2％)。培养基或补充有样品的培养基以25μl/孔(DMSO浓度：0.4％)加入板中，和在存在5％CO2的情况下在37℃下孵育1小时。
用无FBS培养基将GAS6(R&D Systems Inc.，型号：885-GS)稀释至6μg/ml，然后以25μl/孔加入板中，和搅拌后在存在5％CO2的情况下在37℃下孵育10分钟。
弃去上清液，和用磷酸缓冲盐水(PBS)稀释至4％的37％福尔马林溶液的溶液(下文称为4％福尔马林溶液)以0.1ml/孔加入至板中，然后将其在室温下静置10分钟。接着，弃去4％福尔马林溶液，和用PBS稀释至0.1％的Triton X-100溶液(下文称为洗涤缓冲液)以0.2ml/孔加入板中，和通过倾析弃去。在纸巾上除去过量的水。
随后，加入10％NaN3和110μl的H2O2至10.7mL的洗涤缓冲液(下文称为猝灭缓冲液)和该猝灭缓冲液以0.1ml/孔加入板中，其然后在室温下静置15分钟。
弃去猝灭缓冲液，和洗涤缓冲液以0.2ml/孔加入板中，和通过倾析弃去。在纸巾上除去过量的水。脱脂奶(WAKO#198-10605)加入(终浓度5％)洗涤缓冲液(下文称为封闭缓冲液)和该封闭缓冲液以0.25ml/孔加入板中，其然后在室温下静置1小时。
弃去封闭缓冲液，和抗-磷酸-Axl(Y702)(D12B2)兔单克隆抗体(Cell SignalingTechnology，Inc.，目录号5724)以1/1000的浓度与板反应，其然后在4℃静置过夜。各孔用洗涤缓冲液重复洗涤五次，和过氧化物酶AffiniPure驴抗-兔IgG(H+L)(JacksonImmunoResearch Inc.，目录号711-035-152)以1/2000的浓度在室温下与板反应1小时。进行类似的洗涤操作，和Super Signal ELISA pico化学发光底物(Thermo FisherScientific，Inc.，目录号37069)以0.05ml/孔加入板中，和轻轻搅动，接着孵育20分钟。然后，使用ARVO sx(PerkinElmer Inc.)测量显色的光，以测量pAxl(Y702)水平。
pAxl抑制活性根据以下表达式测定：
抑制％＝100-(A-B)×100/(T-B)
A：试验化合物的测量值
B：补充有具有抑制几乎100％磷酸化的浓度的阳性对照化合物的反应混合物的光强度(例如，补充有1μM BMS-777607的反应混合物的光强度)
T：未补充有所述化合物的反应混合物的光强度
根据多个浓度的pAxl抑制活性的数据，使用GraphPad Prism 4，测定50％抑制浓度(IC50)。
表45显示作为IC50(nM)的细胞内Axl磷酸化抑制活性。
[表45-1]
Figure BDA0002497502970001781
[表45-2]
实施例103 13
实施例104 10
实施例106 4
实施例107 15
实施例110 7
实施例111 7
实施例121 16
(试验实施例4眼科组织病理学检查)
1.动物：雌性NOG小鼠
2.药物：
化合物A一盐酸盐二水合物
实施例124的化合物
实施例128的化合物
实施例129的化合物
3.给药溶液的制备：
化合物A、实施例124的化合物、实施例128的化合物和实施例129的化合物各自悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(0.5％MC，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。
4.给药方法：
4个连续剂量，1个停药日，5个连续剂量，2个停药日，5个连续剂量，2个停药日，5个连续剂量，2个停药日和4个连续剂量。
5.病理学检查
给药期终止目的第二天，在异氟烷麻醉下通过放血将小鼠安乐死。然后，收集它们的眼球，在Davidson溶液中固定，然后在石蜡中包埋，和用苏木精伊红染色以制备标本，然后对其进行组织病理学检查。
在给予100mg/kg化合物A一盐酸盐二水合物的组的所有小鼠(n＝8)中发现视网膜的外核层和视杆-视锥细胞层的轻度至中度退化和薄化。
在100或200mg/kg实施例124、实施例128或实施例129的化合物的组的任何小鼠(n＝8)中未发现视网膜的组织学变化。
(试验实施例5：抗肿瘤试验)
NIH-3T3-Axl#7(通过用具有全长Axl cDNA插入片段的pLXSN逆转录病毒转染NIH3T3细胞制备的细胞)成块移植至雌性NOG小鼠中。当它们估计的肿瘤体积达到大约500mm3时，化合物A一盐酸盐二水合物(25、4.2或0.7mg/kg)、实施例124的化合物(50、12.5、3.1或0.8mg/kg)和实施例128的化合物(50、12.5、3.1或0.8mg/kg)通过口服途径各自给予一天两次(bid)，5个连续剂量。以25和4.2mg/kg给予的化合物A显示明显的肿瘤消退作用。以3.1mg/kg给予的实施例124和实施例128的化合物在给药期间几乎完全抑制肿瘤生长，和以50和12.5mg/kg给予的这些化合物显示明显的肿瘤消退作用。
(试验实施例6：通过与埃罗替尼组合使用产生的体内作用的研究)
将具有EGFR基因外显子19的缺失突变和显示对EGFR抑制剂高灵敏性的HCC827肺癌细胞以5×107个细胞/mL悬浮于磷酸缓冲盐水。将0.1mL的准备的细胞悬浮液皮下植入各裸鼠(雌性，5周龄)。当大部分小鼠的估计的肿瘤体积达到大约450mm3时(肿瘤移植后52天)，根据它们的肿瘤体积将小鼠分组，和强迫口服接受25mg/kg埃罗替尼(LCLaboratories)一天一次(qd)或50mg/kg N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4′-氧代-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1′，4′-二氢-2，3′-联吡啶-5′-甲酰胺(化合物B)硫酸盐水合物一天两次(bid)(这些试剂单独或组合给予)。在分组日的次日开始给药(第1天)和一周进行五次(周六和周日设定为停药日)。对于单独给予溶媒或化合物B硫酸盐水合物的组，继续给药至第46天；对于单独给予埃罗替尼的组，继续给药至第86天；和对于组合给予这些试剂的组，继续给药至第106天。使用电子数字测径器随时间测量各肿瘤的主轴(mm)和次轴(mm)。估计的肿瘤体积根据下文提供的表达式(1)来计算并作图。此外，使用用于小动物的自动天平随时间测量体重。体重的变化率(体重变化％)根据下文提供的表达式(2)计算。以此方式，研究给药对体重的影响，而最后体重测量的结果用于剂量计算。
估计的肿瘤体积(mm3)＝个体的平均估计肿瘤体积...(1)
每个个体的估计的肿瘤体积＝An×Bn2/2
An：在第n天肿瘤的主轴
Bn：在第n天肿瘤的次轴
体重变化(％)＝个体的体重的平均变化率...(2)
每个个体的体重的变化率＝(1-BWn/BWs)×100
BWn：在第n天的体重
BWs：给药起始日的体重
单独给予的埃罗替尼经证实在给药后直接具有肿瘤消退作用。然而，肿瘤然后获得抗性并变得比其第77天给药开始时的尺寸更大。相比之下，组合给予埃罗替尼和化合物B硫酸盐水合物的组的肿瘤尺寸未达到给药开始时的尺寸，甚至在第107天(图19-1)。在组合给予埃罗替尼和化合物B硫酸盐水合物的组中未发现显著的肿瘤损失(图19-2)。
(试验实施例7：关于通过埃罗替尼给药升高AXL表达的研究)
将HCC827肺癌细胞以5×107个细胞/mL悬浮于磷酸缓冲盐水。将0.1mL的制备的细胞悬浮液皮下植入各裸鼠(雌性，5周龄)。当大多数小鼠的估计的肿瘤体积达到大约450mm3时(肿瘤移植后52天)，根据它们的肿瘤体积将小鼠分组(第0天)和强迫口服接受25mg/kg、12.5mg/kg或6.25mg/kg埃罗替尼(LC Laboratories)一周五天(周六和周日设定为停药日)。对于溶媒给予组，继续给药至第46天，和对于埃罗替尼给予组，继续给药至第86天。使用电子数字测径器随时间测量各肿瘤的主轴(mm)和次轴(mm)。根据下文提供的表达式(1)计算估计的肿瘤体积并作图(图20-1)。自各组的2-6只小鼠的肿瘤块制备细胞裂解物，和通过蛋白质印迹检查AXL的表达，和每个个体条带使用ImageQuant LAS4000(GE HealthcareJapan Corp.)定量(图20-2)。细胞裂解物制备和蛋白质印迹如下进行：大约100mg的肿瘤块在包含磷酸酶抑制剂(Roche Diagnostics.，04 906 837 001)和蛋白酶抑制剂(RocheDiagnostics，11 836 153 001)的裂解缓冲液(Cell Signaling Technology，Inc.，9803)中匀浆，和上清液用作裂解物样品。此样品中的蛋白使用缓冲液(Life TechnologiesCorp，NP0008和NP0009)固定，和热变性，进行蛋白质印迹。15μg的样品进行电泳，和转移至硝酸纤维素膜。将膜封闭1小时，然后与兔抗-AXL抗体(Cell Signaling Technology，Inc.，9803，1/1000)或兔抗-肌动蛋白抗体(Santa Cruz Biotechnology，Inc.，SC-1616，1/2000)在冷冻下反应过夜。将膜用tris-缓冲盐水洗涤，然后与HRP-标记的抗-兔IgG抗体(CellSignaling Technology，Inc.，7074，1/2000)在室温下反应1小时。将膜用tris-缓冲盐水洗涤，然后用HRP底物(Merck Millipore Corp.，WBLUF0500)使其显色。
AXL的表达经蛋白质印迹证实和每个个体条带使用ImageQuant LAS4000定量。作为结果，通过Welch检验在埃罗替尼给予组中证实了AXL的表达的明显升高。
(试验实施例8：关于通过与埃罗替尼组合使用产生的体内作用的研究-2)
将HCC827肺癌细胞以4×107个细胞/mL悬浮于磷酸缓冲盐水。将0.1mL的制备的细胞悬浮液皮下植入各裸鼠(雌性，5周龄)。肿瘤移植后52天，具有200mm3或更大并小于700mm3的估计的肿瘤体积的小鼠(86只小鼠/129只小鼠)被强迫口服接受25mg/kg埃罗替尼(LCLaboratories)一天一次(qd)。在分组日的次日(移植后53天)开始给药，和一周进行五次(周六和周日设定为停药日)。经证实具有肿瘤的短暂消退和明显再生长的携带癌的小鼠分成(6只小鼠/组，移植后115天)3组：组1：埃罗替尼+溶媒给予组(平均估计肿瘤体积：275mm3)；组2：埃罗替尼+50mg/kg化合物B硫酸盐水合物(平均估计肿瘤体积：284mm3)，和组3：埃罗替尼+25mg/kg化合物B硫酸盐水合物(平均估计肿瘤体积：268mm3)。对与化合物B硫酸盐水合物组合使用是否会恢复埃罗替尼对埃罗替尼-抗性肿瘤的作用进行研究。自移植后116天，化合物B硫酸盐水合物一天给予两次(bid)，和该给予持续进行，一周五次(周六和周日设定为停药日)。在组1中，肿瘤生长至与移植时的起始体积相同水平的估计的肿瘤体积，而在组2和组3中证实了埃罗替尼的明显的生长抑制作用。在组2中，移植后116天(此时开始组合给予)估计的肿瘤体积得到保持，甚至在移植后140天。

Claims (51)

1.一种药物组合，其包含由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤剂：
Figure FDA0002497502960000011
其中
W、X和Y各自独立地表示氮原子、C-H、C-F或C-Cl，
Z表示氮原子、C-H、C-F、C-Cl、C-C1-C6烷基或C-C1-C6烷氧基，
R1表示由下式(II-1)或(II-2)表示的基团：
Figure FDA0002497502960000012
其中在式(II-1)中，
Q表示氮原子、C-H或C-F，
T表示氮原子或C-H，
U表示氮原子或C-H，和
R6表示卤素原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基或三氟甲氧基，和
在式(II-2)中，
V表示硫原子或氧原子，和
R7表示C1-C6烷基，
R2表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氰基，
R3表示氢原子或C1-C6烷基，
R4表示氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，和
R5表示氢原子或由下式(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)表示的基团：
Figure FDA0002497502960000021
其中在式(III-1)中，
R8和R12各自独立地表示氢原子或氘原子，
R9表示氢原子、卤素原子或C1-C6烷氧基，
R10表示氢原子、被杂环烷基任选取代的C1-C6烷基、或被C1-C6烷基任选取代的杂环烷基任选取代的C1-C6烷氧基，其中杂环烷基是二噁烷基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基或吡咯烷基，和
R11表示氢原子、C1-C6烷氧基或氘-取代的C1-C6烷氧基，
在式(III-2)中，
R13表示被杂环烷基任选取代的C1-C6烷基，或杂环烷基，其中杂环烷基是二噁烷基、吗啉基、哌嗪基、或四氢吡喃基，
在式(III-3)中，
R14表示氢原子或C1-C6烷基，
R15表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，和
R16表示氢原子或卤素原子，和
在式(III-4)中，
R17表示C1-C6烷氧基，和
R18表示C1-C6烷氧基。
2.一种药物组合，其包含N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
Figure FDA0002497502960000031
或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤剂。
3.一种药物组合，其包含N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
Figure FDA0002497502960000032
或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤剂。
4.一种药物组合，其包含N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
Figure FDA0002497502960000033
或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤剂。
5.一种药物组合，其包含N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺，其由下式表示：
Figure FDA0002497502960000041
或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤剂。
6.一种药物组合，其包含N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-甲基-4'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1',4'-二氢-2,3'-联吡啶-5'-甲酰胺，其由下式表示：
Figure FDA0002497502960000042
或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤剂。
7.一种药物组合，其包含N-{4-[2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
Figure FDA0002497502960000043
或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤剂。
8.一种药物组合，其包含N-(4-{2-氨基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
Figure FDA0002497502960000051
或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤剂。
9.一种药物组合，其包含N-[6-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)哒嗪-3-基]-5-(5-甲基噻吩-2-基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
Figure FDA0002497502960000052
或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤剂。
10.一种药物组合，其包含N-[6-(2-氨基-5-{3-甲氧基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}吡啶-3-基)哒嗪-3-基]-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其由下式表示：
Figure FDA0002497502960000053
或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤剂。
11.权利要求2的药物组合，其中化合物是氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
12.权利要求4的药物组合，其中化合物是甲磺酸盐。
13.权利要求5的药物组合，其中化合物是甲磺酸盐、磷酸盐、萘-1,5-二磺酸盐或硫酸盐。
14.权利要求11的药物组合，其中化合物是甲磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.74、7.56、8.96、11.38、12.36、14.78、15.60、16.16、18.70和24.10处的特征峰。
15.权利要求11的药物组合，其中化合物是氢溴酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.84、7.72、9.40、11.62、14.92、15.48、16.70、18.88、19.32和24.40处的特征峰。
16.权利要求11的药物组合，其中化合物是硝酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.82、7.66、9.28、9.52、11.54、15.26、15.54、16.62、19.24和24.56处的特征峰。
17.权利要求11的药物组合，其中化合物是硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.74、7.56、8.92、9.58、11.36、12.38、14.68、15.64、16.06和24.38处的特征峰。
18.权利要求11的药物组合，其中化合物是磷酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.74、7.56、8.80、9.56、11.34、14.56、15.74、23.68、24.34和24.68处的特征峰。
19.权利要求11的药物组合，其中化合物是乙磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝6.72、7.90、12.02、13.40、16.90、17.88、19.00、19.80、21.26和24.18处的特征峰。
20.权利要求11的药物组合，其中化合物是苯磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝9.22、10.60、10.82、11.10、13.40、15.78、17.50、18.66、21.02和26.10处的特征峰。
21.权利要求11的药物组合，其中化合物是对甲苯磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝4.18、5.12、13.44、14.98、16.96、17.44、18.92、19.72、20.16和23.04处的特征峰。
22.权利要求13的药物组合，其中化合物是磷酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝4.28、8.42、8.64、10.54、12.72、13.48、15.90、17.00.17.46和21.26处的特征峰。
23.权利要求13的药物组合，其中化合物是硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.66、6.42、7.32、9.76、11.00、12.88、18.42、19.62、20.54和24.22处的特征峰。
24.权利要求13的药物组合，其中化合物是硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.64、6.40、7.32、9.76、17.38、18.42、19.64、20.56、22.90和24.20处的特征峰。
25.权利要求13的药物组合，其中化合物是硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.64、6.40、7.30、9.76、17.34、18.38、19.34、20.56、21.52和22.94处的特征峰。
26.权利要求13的药物组合，其中化合物是硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.62、6.38、7.28、9.74、17.30、18.36、19.54、20.52、22.86和24.14处的特征峰。
27.权利要求13的药物组合，其中化合物是硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.64、6.40、7.30、9.76、12.86、18.40、19.62、20.54、22.92和24.20处的特征峰。
28.权利要求13的药物组合，其中化合物是硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝3.64、6.36、7.30、18.36、19.04、19.42、19.70、20.12、20.42和21.32处的特征峰。
29.权利要求13的药物组合，其中化合物是硫酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝5.62、7.18、9.22、10.36、15.56、16.40和20.86处的特征峰。
30.权利要求13的药物组合，其中化合物是萘-1,5-二磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝6.14、6.98、11.24、14.84、17.48、19.54、20.94、22.38、23.20和24.70处的特征峰。
31.权利要求13的药物组合，其中化合物是萘-1,5-二磺酸盐的晶体，其中所述晶体在通过用铜Kα辐射(波长λ＝1.54埃)照射获得的粉末X-射线衍射图中显示在衍射角2θ＝9.24、9.58、14.00、14.46、16.70、17.02、18.22、20.24、21.64和25.52处的特征峰。
32.权利要求1至31中任一项的药物组合，其中所述另外的抗肿瘤剂是酪氨酸激酶抑制剂。
33.权利要求32的药物组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是埃罗替尼。
34.权利要求1至31中任一项的药物组合，其中所述另外的抗肿瘤剂是吉非替尼。
35.权利要求1-10中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求11-31中任一项限定的化合物及另外的抗肿瘤剂的组合在制备用于治疗由Axl激酶的机能亢进引起的疾病、与Axl激酶的机能亢进相关的疾病和/或涉及Axl激酶的机能亢进的疾病的药物中的用途。
36.权利要求1-10中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求11-31中任一项限定的化合物及另外的抗肿瘤剂的组合在制备用于治疗超增殖性疾病的药物中的用途。
37.权利要求1-10中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求11-31中任一项限定的化合物及另外的抗肿瘤剂的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
38.权利要求1-10中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求11-31中任一项限定的化合物及另外的抗肿瘤剂的组合在制备用于预防癌症转移的药物中的用途。
39.权利要求1-10中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求11-31中任一项限定的化合物及另外的抗肿瘤剂的组合在制备用于克服癌症的耐药性的药物中的用途。
40.权利要求1-10中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求11-31中任一项限定的化合物及另外的抗肿瘤剂的组合在制备用于抑制癌症的耐药性获得的药物中的用途。
41.权利要求37-40中任一项的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食管癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤和胰腺癌。
42.权利要求35-41中任一项的用途，其中所述另外的抗肿瘤剂是酪氨酸激酶抑制剂。
43.权利要求42的用途，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是埃罗替尼。
44.权利要求35至41中任一项的药物组合，其中所述另外的抗肿瘤剂是吉非替尼。
45.权利要求1-34中任一项的药物组合在制备用于治疗由Axl激酶的机能亢进引起的疾病、与Axl激酶的机能亢进相关的疾病和/或涉及Axl激酶的机能亢进的疾病的药物中的用途。
46.权利要求1-34中任一项的药物组合在制备用于治疗超增殖性疾病的药物中的用途。
47.权利要求1-34中任一项的药物组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
48.权利要求1-34中任一项的药物组合在制备用于治疗预防癌症转移的药物中的用途。
49.权利要求1-34中任一项的药物组合在制备用于克服癌症的耐药性的药物中的用途。
50.权利要求1-34中任一项的药物组合在制备用于抑制癌症的耐药性获得的药物中的用途。
51.权利要求45-50中任一项的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食管癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤和胰腺癌。
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