CN111454318A - 抗抑郁药物sage-217的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明申请抗抑郁药物SAGE‑217的晶型及其制备方法，涉及化学医药领域。本发明所提供的晶型有较好的稳定性，对药物活性成分的纯化过程，药物的制剂过程有较大的意义。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域，有关抗抑郁药物SAGE-217的晶型及其制备方法。
背景技术
SAGE-217是治疗产后抑郁症，重度抑郁症等症状的候选药物。现有抗抑郁药物作为单一手段进行治疗往往存在局限性。SAGE-217是作为新一代的GABA受体调节药物，针对突触和突触外GABA受体的选择性以及每日口服给药的药代动力学特征进行了优化。GABA系统是大脑和中枢神经系统的主要抑制信号通路，对调节中枢神经系统功能具有重要意义。针对GABA受体的调节有比较明显的治疗效果。
SAGE-217化合物具有式（I）的结构，化学名称为1-(2- ((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S) -3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-腈。
国际专利申请公开号WO2018039378A1描述了SAGE-217的结晶晶型A，B，C，D，E，F，H，I，J，K，L，M，N，O和P，以及制备多晶型的方法。
该专利申请中描述多晶型A，C和K为无水晶型，晶型B，F，N，O，P为溶剂合物，晶型L，M，H，I，J为亚稳态，晶型D和E，未见明确的描述。
化合物的多晶型是指在化合物物中存在有两种或两种以上不同晶型的物质状态。多晶型现象在有机化合物中广泛存在。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度的影响化合物的稳定性、均一性。不同的晶型在化合物的纯化过程中通过结晶对化合物的提纯能力有着明显的不同。因此，药物工艺研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最合适开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
发明内容
本申请涉及SAGE-217的新晶型及其制备方法。
在特定的实施方案中，它涉及SAGE-217的晶体晶型04，晶型06，晶型D-1和晶型D-2，其特征在于X射线粉末衍射（“XRPD”），差示扫描量热法（“DSC”），热重量分析（“TGA”）与演化气体分析（“EGA”）等相关数据的表征。
本发明还提供了一种通过结晶方法制备结晶SAGE-217的方法。 其中所使用的SAGE-217原料可以通过任何合适的方法制备，包括本领域已知的合成方法。
本发明提供的晶型04，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为11.6±0.2°， 13.5±0.2°，16.2±0.2°，16.5±0.2°和23.2±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.8±0.2°，14.7±0.2°，18.7±0.2°，19.2±0.2°和21.3±0.2°处具有特征峰。
更进一步所述晶型04，其特征在于，其X射线粉末衍射图与图1基本一致。本发明还提供了可能受择优取向现象影响的高度结晶的SAGE-217晶型04，如图1中C和D的示例性XRPD图谱。由于已知择优取向现象会明显改变XRPD图中一些峰的相对强度，对于取向度高的晶型04结晶粉末，如果测量之前未经适当处理，则可观察到XRPD图谱中的2theta值为19.4±0.2°，20.3±0.2°，27.2±0.2°和34.1±0.2°的峰强度明显上升。
另一方面，本申请提供了一种通过从甲酸乙酯或甲酸与醇，二氯甲烷或乙腈混合的溶液中降温或蒸发结晶制备SAGE-217晶型04的方法。
在一个具体的实施方案中，结晶SAGE-217晶型04可以通过实施例1~5中报道的方法通过结晶制备。
晶型04可以通过甲酸酯或甲酸及醇类的混合溶剂溶解完全后，降温或蒸发结晶的方式制备。晶型04在暴露的粉末状态保持一天仍然稳定，在25 °C/ 45％RH在密封的小瓶中储存状态有大于七天的稳定性。
在一个具体的实施方案中，SAGE-217的晶体晶型04的特征在于具有图2中A所示的DSC曲线和图3中A所示的TGA曲线。
晶型04的DSC曲线显示在120 °C~160 °C（起始于113.9 °C）的有宽吸热峰，高于173.3 °C（在167.5 °C开始），发生样品熔化。
TGA曲线显示85-190 °C之间的有12.4%的失重，EGA光谱证实有甲酸和甲酸乙酯释放，推测为1:1的甲酸溶剂合物，所结合甲酸应来源于甲酸酯溶剂的降解。
在一个具体的实施方案中，SAGE-217的晶体晶型04的特征在于具有图2中B所示的DSC曲线和图3中B所示的TGA曲线。
晶型04的DSC曲线显示在100 °C~180 °C的有宽吸热峰。
TGA曲线显示60-190 °C之间的有13.5%的失重，EGA光谱证实有甲酸和甲酸乙酯释放，推测为1:1的甲酸溶剂合物，所结合甲酸应来源于甲酸酯溶剂的降解。
在一个具体的实施方案中，SAGE-217的晶体晶型04的特征在于具有图2中C所示的DSC曲线和图3中C所示的TGA曲线。
晶型04的DSC曲线显示在110.5 °C（起始于98.5 °C）的宽吸热峰，在147 °C（在144°C开始）的较为平缓的吸热峰和在155.5 °C的尖锐吸热峰（起始于152.5 ° C）。 高于208.8°C（在205.7°C开始），发生样品熔化。
TGA曲线显示70-185 °C之间的三种不同且连续的失重分别为1.9％，1.6％和6.3％，EGA光谱证实有甲酸被释放出来。在EGA中检测到释放出甲酸占样品总重量的9.8％。通过计算得出SAGE-217与甲酸的摩尔比为1：0.97，表明形成1：1的甲酸溶剂合物。
本发明提供结晶SAGE-217晶型06，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.7±0.2°，10.0±0.2°，13.2±0.2°，15.0±0.2°，15.8±0.2°和17.3±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.0±0.2°，5.5±0.2°，19.4±0.2°，20.0±0.2°和21.9±0.2°处具有特征峰。
更进一步所述晶型06，其特征在于，其X射线粉末衍射图与图4基本一致。
在另一方面，本申请提供了使用硝基甲烷作为溶剂通过降温或蒸发结晶制备SAGE-217晶型06的方法。
在一个具体的实施方案中，结晶SAGE-217晶型06可以通过实施例6~7中报道的方法通过结晶制备。
晶型06在暴露的粉末状态保持16小时仍然稳定，在25 °C/ 45％RH在密封的小瓶中储存状态有大于七天的稳定性。
在一个具体的实施方案中，SAGE-217的晶体晶型06的特征在于具有图5中所示的DSC曲线和图6所示的TGA曲线。
晶型06的DSC曲线表明存在两个温度低于240 °C的吸热峰：一个在93.2 °C是由于溶剂释放吸热形成，而另一个在T为209.4 °C是由于熔化吸热形成。
TGA显示，第一次失重是由于水释放，从25 °C到95 °C为0.6％；第二次失重为2.1％，与EGA检测到的硝基甲烷释放一致。 通过计算得出SAGE-217与硝基甲烷的摩尔比)为1：0.14，表明捕获的溶剂可能形成非化学计量比的溶剂合物。化合物高于220 °C会发生降解。
本发明提供结晶SAGE-217晶型D-1，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.2±0.2°，8.6±0.2°，13.3±0.2°，19.6±0.2°和23.0±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.9±0.2°，10.6±0.2°，15.7±0.2°，16.3±0.2°，21.3±0.2°和21.6±0.2°处具有特征峰。
更进一步所述晶型D-1，其特征在于，其X射线粉末衍射图与图7基本一致。
另一方面，本申请提供了使用4-甲基-2-戊酮作为溶剂通过降温或蒸发制备结晶SAGE-217晶型D-1的方法。
在一个实施方案中，结晶SAGE-217晶型D-1可以通过实施例8~10中报道的方法通过结晶制备。
晶型D-1可以通过4-甲基-2-戊酮溶液蒸发结晶制备。 通过4-甲基-2-戊酮溶液在室温或40 °C减压蒸发结晶。晶型D-1在暴露的粉末状态保持18小时仍然稳定，在25 °C/45％RH在密封的小瓶中储存状态有大于七天的稳定性。
在一个具体的实施方案中，SAGE-217的晶型D-1的特征在于根据图8中所示的DSC曲线和图9所示的TGA曲线。
晶型D-1的DSC曲线表明存在三个吸热峰，其中93 °C和99.6 °C二个吸热峰是由溶剂释放引起的吸热。 209.2 °C的吸热峰是由于熔化引起的吸热。
TGA显示两个连续的失重，一个在85 °C-110 °C之间为3.2％，另一个在110 °C-145 °C之间为7.8％，与EGA检测到的4-甲基-2-戊酮的释放一致。总失重为11％，通过计算得出SAGE-217与4-甲基-2-戊酮的摩尔比为1：0.5，表明形成半溶剂化物。化合物在300 °C以上发生降解。
本发明提供结晶SAGE-217晶型D-2，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.3±0.2°，8.6±0.2°，13.4±0.2°，19.7±0.2°和23.3±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.8±0.2°，10.6±0.2°，15.5±0.2°，16.4±0.2°，19.0±0.2°和21.3±0.2°处具有特征峰。
更进一步所述晶型D-2，其特征在于，其X射线粉末衍射图与图10基本一致。
另一方面，本申请提供了使用乙酸异丁酯与酮混合物作为溶剂通过蒸发制备结晶SAGE-217晶型D-2的方法。
在一个实施方案中，结晶SAGE-217晶型D-2可以通过实施例11~12中报道的方法通过结晶制备。
晶型D-2可以从由4-甲基-2-戊酮/乙酸异丁酯的混合溶剂中降温或蒸发结晶制备。晶型D-2在暴露的粉末状态保持18小时仍然稳定，在25 °C/ 45％RH在密封的小瓶中储存状态有大于七天的稳定性。
在一个具体的实施方案中，SAGE-217的晶型D-2的特征在于其具有图11中所示的DSC曲线和图12所示的TGA曲线。
晶型D-2的DSC曲线表明存在两个吸热峰，分别为92.4°C由于溶剂释放产生吸热和209.4 °C由于熔化吸热。
TGA曲线显示在85 °C -150 °C之间的失重为11.5％，与EGA检测到的乙酸异丁酯的释放一致。 通过计算得出SAGE-217与乙酸异丁酯的摩尔比为1：0.5，表明形成半溶剂合物。化合物在220 °C以上发生降解。
将晶型D-1和晶型D-2与专利WO2018039378A1中的溶剂体系（THF/H2O）分离得到晶型D样品的XRPD图谱进行标记对比，认为三者是不同的晶型。如图13中报道的XRPD图谱比较所示，本发明中描述的晶型D-1和D-2在衍射图中相对于晶型D有明显不同的移位信号，证实其为不同的晶型。此外，基于EGA数据，晶型D-1和晶型D-2分别是4-甲基-2-戊酮和乙酸异丁酯的半溶剂合物晶型，而得到晶型D所使用的溶剂体系并不存在4-甲基-2-戊酮或乙酸异丁酯。
在另一个具体实施方案中，本发明提供的晶型D-1和晶型D-2的SAGE-217结晶相对于根据WO2018039378A1中报道的溶剂体系分离的晶型D显示出更好的稳定性。
再一方面，本发明提供晶型01，晶型02，晶型03，晶型05，晶型07和晶型09的SAGE-217结晶晶型，其特征在于图14中报道的XRPD图谱。其中所述晶型稳定性相对较低并且倾向于转化成更稳定的无水晶型。
附图说明
图1为化合物I的晶型04的XRPD图，其中A为实施例1所得晶型04的XRPD图， B为实施例2所得晶型04的XPRD图，C和D为实施例4所得晶型04的XRPD图；
图2为化合物I的晶型04的DSC图，其中A为实施例1所得晶型04的DSC图，B为实施例2所得晶型04的DSC图，C为实施例4所得晶型04的DSC图；
图3为化合物I的晶型04的TGA图和热流曲线，其中A为实施例1所得晶型04的TGA图（上）和热流曲线（下），B为实施例2所得晶型04的TGA图（上）和热流曲线（下），C为实施例4所得晶型04的TGA图（上）和热流曲线（下）；
图4为化合物I的晶型06的XRPD图；
图5为化合物I的晶型06的DSC图；
图6为化合物I的晶型06的TGA图（上）和热流曲线（下）；
图7为化合物I的晶型D-1的XRPD图；
图8为化合物I的晶型D-1的DSC图；
图9为化合物I的晶型D-1的TGA图（上）和热流曲线（下）；
图10为化合物I的晶型D-2的XRPD图；
图11为化合物I的晶型D-2的DSC图；
图12为化合物I的晶型D-2的TGA图（上）和热流曲线（下）；
图13为化合物I的晶型D-1、D-2与WO2018039378A1所报道晶型D的XRPD对比图；
图14为化合物I的晶型01，02，03，05，07 和09的图谱。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述化合物I通过专利WO2014169833方法制备。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
本发明所述的X射线粉末衍射图在Rigaku Miniflex 600 X衍射粉末衍射仪上采集。
XRPD扫描参数Start Position [°2Th.]: 3 ；End Position [°2Th.]: 40 ；ScanStep size: 0.01°；Scan Speed 10°/min；Cu-anode (λ=1 .54 Å)；电压: 15mA；电流：40kV 。
本发明所述差示扫描量热分析（DSC）图在Mettler Toledo DSC1上采集。
差示扫描量热分析（DSC）的方法参数如下：
扫描范围：25~250 °C；扫描速率：10 °C/min
保护气体：氮气
本发明所述热重分析（TGA）图在Mettler Toledo TGA/DSC1上采集。
热重分析（TGA）的方法参数如下：
扫描范围：25~320 °C；扫描速率：10 °C/min
保护气体：氮气
实施例1
制备Sage-217晶型04：
配制10 mg/mL的Sage-217甲酸乙酯溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头(25mm/0.45µm)过滤溶液，所得滤液于10 °C条件下静置，过滤得到白色固体，其XRPD图谱如图1所示。
实施例2（重复实施例1操作）
制备Sage-217晶型04：
配制10 mg/mL 的Sage-217甲酸乙酯溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头(25mm/0.45µm)过滤溶液，所得滤液于10 °C条件下静置，过滤得到白色固体，其XRPD图谱如图1所示。
实施例3
制备Sage-217晶型04：
配制25 mg/mL的 Sage-217甲酸乙酯溶液，将此溶液在25 °C下搅拌6 h，使之溶解完全，用有机滤头(25mm/0.45µm)过滤溶液，所得滤液于25 °C条件下静置，过滤得到白色固体，其XRPD图谱如图1所示。
实施例4
制备Sage-217晶型04：
配制10mg/mL的 Sage-217甲酸/异丁醇(1/1, v/v)溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60min，使之溶解完全，用有机滤头(25mm/0.45µm)过滤溶液，所得滤液于25 °C条件下减压析晶，过滤得到白色固体，其XRPD图谱如图1所示。
实施例5
制备Sage-217晶型04：
配制10 mg/mL 的Sage-217甲酸/异丁醇(1/1, v/v)溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60min，使之溶解完全，用有机滤头(25mm/0.45µm)过滤溶液，所得滤液于40 °C条件下减压析晶，过滤得到白色固体，其XRPD图谱如图1所示。
实施例6
制备Sage-217晶型06：
配制10 mg/mL 的Sage-217硝基甲烷溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头(25mm/0.45µm)过滤溶液，所得滤液于25 °C条件下减压析晶，过滤得到白色固体，其XRPD图谱如图4所示。
实施例7
制备Sage-217晶型06：
配制10 mg/mL 的Sage-217硝基甲烷溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头(25mm/0.45µm)过滤溶液，所得滤液于40 °C条件下减压析晶，过滤得到白色固体，其XRPD图谱如图4所示。
实施例8
制备Sage-217晶型D-1：
配制10 mg/mL的 Sage-217 4-甲基-2-戊酮溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头(25mm/0.45µm)过滤溶液，所得滤液于25 °C条件下减压析晶，过滤得到白色固体，其XRPD图谱如图7所示。
实施例9
制备Sage-217晶型D-1：
配制10 mg/mL 的Sage-217 4-甲基-2-戊酮溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头(25mm/0.45µm)过滤溶液，所得滤液于40 °C条件下减压析晶，过滤得到白色固体，其XRPD图谱如图7所示。
实施例10（重复实施例9操作）
制备Sage-217晶型D-1：
配制10 mg/mL的 Sage-217 4-甲基-2-戊酮溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头(25mm/0.45µm)过滤溶液，所得滤液于40 °C条件下减压析晶，过滤得到白色固体，其XRPD图谱如图7所示。
实施例11
制备Sage-217晶型D-2：
配制10 mg/mL 的Sage-217 4-甲基-2-戊酮/乙酸异丁酯(1/1, v/v)溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头(25mm/0.45µm)过滤溶液，所得滤液于25 °C条件下减压析晶，过滤得到白色固体，其XRPD图谱如图10所示。
实施例12
制备Sage-217晶型D-2：
配制10 mg/mL 的Sage-217 4-甲基-2-戊酮/乙酸异丁酯(1/1, v/v)溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头(25mm/0.45µm)过滤溶液，所得滤液于40 °C条件下减压析晶，过滤得到白色固体，其XRPD图谱如图10所示。
Claims (15)
1.一种化合物SAGE-217的晶型04，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为11.6°±0.2°,13.5°±0.2°，16.2°±0.2°, 16.5°±0.2°和23.2°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型04，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.8°±0.2°,14.7°±0.2°, 18.7°±0.2°，19.2°±0.2°和21.3°±0.2°处具有特征峰。
3.一种化合物SAGE-217的晶型06，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.7±0.2°，10.0±0.2°，13.2±0.2°，15.0±0.2°，15.8±0.2°和17.3±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的晶型06，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.0±0.2°，5.5±0.2°，19.4±0.2°，20.0±0.2°和21.9±0.2°处具有特征峰。
5.一种化合物SAGE-217的晶型D-1，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.2±0.2°，8.6±0.2°，13.3±0.2°，19.6±0.2°和23.0±0.2°处具有特征峰。
6.根据权利要求5所述的晶型D-1，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.9±0.2°，10.6±0.2°，15.7±0.2°，16.3±0.2°，21.3±0.2°和21.6±0.2°处具有特征峰。
7.一种化合物SAGE-217的晶型D-2，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.3±0.2°，8.6±0.2°，13.4±0.2°，19.7±0.2°和23.3±0.2°处具有特征峰。
8.根据权利要求7所述的晶型D-2，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.8±0.2°，10.6±0.2°，15.5±0.2°，16.4±0.2°，19.0±0.2°和21.3±0.2°处具有特征峰。
9.一种化合物SAGE-217晶型04的制备方法，其特征在于，包括将SAGE-217在甲酸酯或甲酸和有机溶剂的混合体系中结晶得到晶型04。
10.根据权利要求9所述的制备方法，所述甲酸酯的酯基为含碳数C1-C10的基团，所述有机溶剂为含碳数C1-C10的醇类，二氯甲烷，乙腈。
11.一种化合物SAGE-217晶型06的制备方法，其特征在于，包括将SAGE-217在硝基甲烷体系中结晶得到晶型06。
12.一种化合物SAGE-217晶型D-1的制备方法，其特征在于，包括将SAGE-217在4-甲基-2-戊酮体系中结晶得到晶型D-1。
13.一种化合物SAGE-217晶型D-2的制备方法，其特征在于，包括将SAGE-217在乙酸异丁酯和有机溶剂的混合体系中结晶得到晶型D-2。
14.根据权利要求13所述的制备方法，所述有机溶剂为含碳数C3-C6的酮类。
15.根据权利要求1-8所述化合物晶型制备的药物或者药物组合物。
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