CN111440131A - 一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，属于药物原料中间体精制领域。本发明提供了一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，该方法包括如下步骤：取愈创木酚、环氧氯丙烷、催化剂混合搅拌，滴加氢氧化钠溶液，滴毕，在温度50～55℃反应一段时间后加入碳酸氢钠、稳定剂混合，升温至65～75℃，保温，进行粗馏，再精馏，收集馏分，即可，所得收率达92.3％以上，纯度达99.6％以上。本发明解决了目前精制过程中的产品的质量和精馏收率较低的问题。
Description
技术领域
本发明涉及愈创木酚缩水甘油醚的制备方法，具体涉及一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法。
背景技术
愈创木酚缩水甘油醚作为雷诺嗪及莫普洛尔的中间体被广泛应用，其英文名称为Guaiacol glycidyl ether，CAS号为2210-74-4，无色透明液体分子式：C10H12O3，密度：1.142g/cm3，熔点：33-36℃，沸点：152-158℃/667Pa，闪点：87.4℃，蒸汽压：0.0152mmHgat25℃。该产品主要是通过愈创木酚和环氧氯丙烷在碱的存在下缩合而成，实际反应中是经过两步过程--反应和精制；环氧氯丙烷先开环和愈创木酚缩合，然后再在碱的作用下脱去一个氯化氢形成环氧环，并且对产品质量要求非常高，除了有主含量的要求外，其他杂质项也有严格的控制范围(指标规定：愈创木酚不得大于0.05％，DMB不得大于1.0％，EPP不得大于0.05％，MPPO不得大于1.0％，MPPE不得大于0.05％，MPPD不得大于0.5％，MPPE+EPP不得大于0.05％)。由于在反应过程中产生的高沸物呈酸性，在精制时易引起产物分解，同时由于产物分解产生的轻组分物质同产物较难分离，故产品质量上不去，达不到客户的要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，能够提高精制过程中的产品质量和精馏收率。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，该方法包括如下步骤：
按质量比1：2～3：0.023取愈创木酚、环氧氯丙烷、催化剂混合搅拌，滴加氢氧化钠溶液，滴毕，在温度50～55℃反应一段时间后加入碳酸氢钠、稳定剂混合，升温至65～75℃，保温，进行粗馏，再精馏，收集馏分，即可。
进一步的，所述粗馏的过程在高真空下进行，真空度达到100Pa以内，粗馏温度在148℃-152℃，
更进一步的，所述高真空采用三级罗茨泵配一级水环的高真空机组，所述机组的泵头真空可达1Pa。
更进一步的，所述粗馏所用塔无塔节不加填料，便于快速蒸出产物进行精馏。
进一步的，所述催化剂为铵盐和十二烷基二甲基甜菜碱按质量比1：5～8的组合物。
更进一步的，所述铵盐选用四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的任意一种。
进一步的，所述稳定剂、碳酸氢钠、愈创木酚的质量比为0.05：2～5：1。
更进一步的，所述稳定剂为尿素和季戊四醇按质量比3～7：1的混合物。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
(1)本发明以铵盐和两亲性表面活性剂十二烷基二甲基甜菜碱的配伍效果好，可稳定催化反应的进行，十二烷基二甲基甜菜碱的加入一来作为生物碱略微平衡pH，二来其在酸性和碱性条件下都有良好的稳定性，提高合成效率，在反应过程中加入碳酸氢钠及稳定剂，在该反应温度下，碳酸氢钠开始分解产生CO2，在内部提供加压作用，一定程度上提高合成效果，保障收率，添加的稳定剂中含有的尿素也能够部分结合粗馏过程中产生的酸性高沸物，避免产物分解，较多的尿素也能和碳酸氢钠，而在后续升温过程中进一步提高合成效果，粗馏的过程中较多CO2、NH3的产生又能够在加速产物的蒸出进入精馏程序，并提供一定的惰性氛围保护，减少损失，并且本发明的粗馏过程不设置塔节不加填料，便于以最快的速度将产物蒸出，然后进行精馏，这样精馏的过程中就能保障愈创木酚缩水甘油醚完全不会分解；本发明所用粗馏的过程在高真空下进行，粗馏温度在148℃-152℃之间，真空度达到100Pa以内，采用三级罗茨泵配一级水环的高真空机组，能够使机组泵头真空可达1Pa，在工艺优化上稳定提高精制效率保障纯度；
(2)本发明在粗馏过程中去除引起产品分解的酸性高沸物，再进行精馏，收集149～153℃/1.33KPa的精馏馏分得无色透明液体，经称量计算和GC测定，收率达92.3％以上，纯度达99.6％以上，本发明公布的精制方法所得产品质量和精馏收率都得到了大幅度的提高，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，该方法包括如下步骤：
按质量比1：2～3：0.023取愈创木酚、环氧氯丙烷、催化剂投入250ml反应瓶中混合搅拌，滴加愈创木酚质量1.1～1.4倍的质量分数为20％的氢氧化钠溶液，滴毕，在温度50～55℃反应20～35min后加入碳酸氢钠、稳定剂混合，升温至65～75℃，保温1～2h，保温完毕后，再进行粗馏去除引起产品分解的酸性高沸物，再进行精馏，收集149～153℃/1.33KPa的精馏馏分得无色透明液体，经称量计算和GC测定，收率达92.3％以上，纯度达99.6％以上。
在上述技术方案中，所述催化剂为铵盐和十二烷基二甲基甜菜碱按质量比1：5～8的组合物。
在上述技术方案中，所述铵盐选用四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的任意一种。
在上述技术方案中，所述稳定剂、碳酸氢钠、愈创木酚的质量比为0.05：2～5：1。
在上述技术方案中，所述稳定剂为尿素和季戊四醇按质量比3～7：1的混合物。
在上述技术方案中，所述粗馏的过程要在高真空下进行，粗馏温度在148℃-152℃之间，真空度达到100Pa以内，故采用三级罗茨泵配一级水环的高真空机组，所述机组泵头真空可达1Pa。
在上述技术方案中，所述粗馏无塔节不加填料，便于以最快的速度将产物蒸出，然后进行精馏，这样精馏的过程中就能保障愈创木酚缩水甘油醚完全不会分解。
实施例1
一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，该方法包括如下步骤：
按质量比1：2：0.023取愈创木酚、环氧氯丙烷、催化剂投入250ml反应瓶中混合搅拌，滴加愈创木酚质量1.1倍的质量分数为20％的氢氧化钠溶液，滴毕，在温度50℃反应20min后加入碳酸氢钠、稳定剂混合，升温至65℃，保温1h，保温完毕后，再进行粗馏去除引起产品分解的酸性高沸物，再进行精馏，收集149～153℃/1.33KPa的精馏馏分得无色透明液体。
在上述技术方案中，所述催化剂为铵盐和十二烷基二甲基甜菜碱按质量比1：5的组合物。
在上述技术方案中，所述铵盐选用四甲基溴化铵。
在上述技术方案中，所述稳定剂、碳酸氢钠、愈创木酚的质量比为0.05：2：1。
在上述技术方案中，所述稳定剂为尿素和季戊四醇按质量比3：1的混合物。
在上述技术方案中，所述粗馏的过程要在高真空下进行，粗馏温度在148℃-152℃之间，真空度达到100Pa以内，采用三级罗茨泵配一级水环的高真空机组，所述机组泵头真空可达1Pa。
在上述技术方案中，所述粗馏无塔节不加填料，便于以最快的速度将产物蒸出，然后进行精馏，这样精馏的过程中就能保障愈创木酚缩水甘油醚完全不会分解。
实施例2
一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，该方法包括如下步骤：
按质量比1：3：0.023取愈创木酚、环氧氯丙烷、催化剂投入250ml反应瓶中混合搅拌，滴加愈创木酚质量1.4倍的质量分数为20％的氢氧化钠溶液，滴毕，在温度55℃反应35min后加入碳酸氢钠、稳定剂混合，升温至75℃，保温2h，保温完毕后，再进行粗馏去除引起产品分解的酸性高沸物，再进行精馏，收集149～153℃/1.33KPa的精馏馏分得无色透明液体。
在上述技术方案中，所述催化剂为铵盐和十二烷基二甲基甜菜碱按质量比1：8的组合物。
在上述技术方案中，所述铵盐选用四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的任意一种。
在上述技术方案中，所述稳定剂、碳酸氢钠、愈创木酚的质量比为0.05：5：1。
在上述技术方案中，所述稳定剂为尿素和季戊四醇按质量比7：1的混合物。
在上述技术方案中，所述粗馏的过程要在高真空下进行，粗馏温度在148℃-152℃之间，真空度达到100Pa以内，故采用三级罗茨泵配一级水环的高真空机组，所述机组泵头真空可达1Pa。
在上述技术方案中，所述粗馏无塔节不加填料，便于以最快的速度将产物蒸出，然后进行精馏，这样精馏的过程中就能保障愈创木酚缩水甘油醚完全不会分解。
实施例3
一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，该方法包括如下步骤：
按质量比1：2.3：0.023取愈创木酚、环氧氯丙烷、催化剂投入250ml反应瓶中混合搅拌，滴加愈创木酚质量1.3倍的质量分数为20％的氢氧化钠溶液，滴毕，在温度52℃反应25min后加入碳酸氢钠、稳定剂混合，升温至69℃，保温1.2h，保温完毕后，再进行粗馏去除引起产品分解的酸性高沸物，再进行精馏，收集149～153℃/1.33KPa的精馏馏分得无色透明液体。
在上述技术方案中，所述催化剂为铵盐和十二烷基二甲基甜菜碱按质量比1：7的组合物。
在上述技术方案中，所述铵盐选用四丁基溴化铵。
在上述技术方案中，所述稳定剂、碳酸氢钠、愈创木酚的质量比为0.05：3：1。
在上述技术方案中，所述稳定剂为尿素和季戊四醇按质量比5：1的混合物。
在上述技术方案中，所述粗馏的过程要在高真空下进行，粗馏温度在148℃-152℃之间，真空度达到100Pa以内，故采用三级罗茨泵配一级水环的高真空机组，所述机组泵头真空可达1Pa。
对比例1：与实施例2的技术方案基本相同，唯有不同的是，催化剂中缺少十二烷基二甲基甜菜碱。
对比例2：与实施例2的技术方案基本相同，唯有不同的是，缺少碳酸氢钠。
对比例3：与实施例2的技术方案基本相同，唯有不同的是，缺少稳定剂。
对比例4：与实施例2的技术方案基本相同，唯有不同的是，将粗馏的真空度控制在50Pa以内。
对比例5：专利CN201010144102.2申请文件的说明书中实施例1公布的技术方案。
对实施例1～3、对比例1～5技术方案所得产品进行称量计算和GC测定，所得收率及纯度如下表1所示：
表1.精制所得收率及纯度
由表1可知，实施例2为较佳实施例，对比例1与实施例2的技术方案基本相同，唯有不同的是，催化剂中缺少十二烷基二甲基甜菜碱，导致收率降低，纯度相差不大；对比例2与实施例2的技术方案基本相同，唯有不同的是，缺少碳酸氢钠，导致收率降低，纯度相近；对比例3：与实施例2的技术方案基本相同，唯有不同的是，缺少稳定剂，导致收率相近，纯度降低；对比例4：与实施例2的技术方案基本相同，唯有不同的是，将粗馏的真空度控制在50Pa以内，导致收率略微降低，纯度较大程度下降；综上可知，缺少十二烷基二甲基甜菜碱、稳定剂的方案都影响了产品的收率，而降低真空度、缺少碳酸氢钠则使得纯度发生不同程度的降低；实施例1～3相较于对比例5显然更优，具有良好的市场应用前景。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
按质量比1：2～3：0.023取愈创木酚、环氧氯丙烷、催化剂混合搅拌，滴加氢氧化钠溶液，滴毕，在温度50～55℃反应一段时间后加入碳酸氢钠、稳定剂混合，升温至65～75℃，保温，进行粗馏，再精馏，收集馏分，即可。
2.根据权利要求1所述的一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，其特征在于，所述粗馏的过程在高真空下进行，真空度达到100Pa以内，粗馏温度在148℃-152℃。
3.根据权利要求2所述的一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，其特征在于，所述高真空采用三级罗茨泵配一级水环的高真空机组，所述机组的泵头真空可达1Pa。
4.根据权利要求2所述的一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，其特征在于，所述粗馏所用塔无塔节不加填料，便于快速蒸出产物进行精馏。
5.根据权利要求1所述的一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，其特征在于，所述催化剂为铵盐和十二烷基二甲基甜菜碱按质量比1：5～8的组合物。
6.根据权利要求5所述的一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，其特征在于，所述铵盐选用四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，其特征在于，所述稳定剂、碳酸氢钠、愈创木酚的质量比为0.05：2～5：1。
8.根据权利要求1或7所述的一种易分解的愈创木酚缩水甘油醚的精制方法，其特征在于，所述稳定剂为尿素和季戊四醇按质量比3～7：1的混合物。
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