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CN111406054A - 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物 - Google Patents

作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物 Download PDF

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CN111406054A CN201880077326.0A CN201880077326A CN111406054A CN 111406054 A CN111406054 A CN 111406054A CN 201880077326 A CN201880077326 A CN 201880077326A CN 111406054 A CN111406054 A CN 111406054A
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Abstract

本发明涉及如本文所述的用作组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)抑制剂的式(I)的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及其在疗法中的用途。

Description

作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物
技术领域
本发明涉及作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及其在疗法中的用途。
背景
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)是一大家族酶的组成部分，该酶催化从组蛋白和非组蛋白中除去乙酰基。HDAC在许多生物过程中起着至关重要的作用，很大程度上是由于其对转录的抑制影响。在人类中，存在四类HDAC，总计包括18种蛋白质；I类HDAC是HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8；II类HDAC是HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10；III类HDAC是Sir2样蛋白SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7；和IV类HDAC，即HDAC11。II类酶进一步分为两个亚类，IIa类(HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9)和IIb类(HDAC6和HDAC10)。
组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)主要催化非组蛋白底物、例如α-微管蛋白、热激蛋白(Hsp)90和皮动蛋白的脱乙酰化作用。
据报道，HDAC6活性涉及几种病理状况，包括癌症、神经病、纤毛病、传染病、心血管病、感染以及免疫和炎性疾病，如下文更详细地讨论。因此，HDAC6抑制剂已成为治疗广谱疾病的一种有吸引力的治疗方法。
当前正在开发的许多HDAC抑制剂是泛HDAC抑制剂，它们对不同的HDAC同工型具有非选择性。已知泛-HDAC抑制剂会表现出明显的副作用；特别是，毒性副作用与某些HDAC I类同工型、特别是HDAC1和HDAC2的抑制有关。
鉴定抑制一种或多种但不是全部HDAC同工型的HDAC抑制剂且特别是抑制HDAC6而又不抑制或抑制程度低得多的HDAC1或HDAC2的化合物将是有利的。
发明概述
在一个方面，本发明提供式如下所述的(I)的化合物或其盐；
Figure BDA0002514866310000021
其中
m为0、1或2；
R1各自独立地选自卤素、甲基和三氟甲基；
A选自：
i)为完全芳族的5或6元单环或9或10元双环杂芳基环，和
ii)由与饱和或部分不饱和碳环或杂环稠合的5或6元单环杂芳基环组成的9或10元双环杂芳基环，其中9或10元双环杂环通过5或6元单环杂芳基环连接至分子的其余部分，
其中A包含与环原子相邻位置上的一个环N原子，环A通过所述环原子连接至分子的其余部分，其中A任选地包含1-3个独立地选自N、O和s的额外环杂原子，且
其中A任选地被一个或两个R2取代，且A还任选地被一个R3取代；
R2各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基和-(C1-6亚烷基)-OR4；
R3选自-L1-R5、-L2-OR6、-L3-NR7R8、-L4-CONR9R10、-L5-NR11COR12、-Y-L6-OR6和-Y-L7-NR7R8；
L1L2、L3、L4和L5各自独立地选自价键和C1-6亚烷基；
L6和L7各自独立地选自C2-6亚烷基；
Y各自独立地选自-O-、-NR13-、-CONR14-和-NR15CO-；
R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基和C3-7环烷基-C1-6烷基；
R5各自独立地选自碳环基、芳基、杂环基和杂芳基、其中碳环基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R16取代；
R6和R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-L1-R5；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6亚烷基)-OR4和-L1-R5；
R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6亚烷基)-OR4和-L1-R5，或R9和R10与所连接的N原子一起形成饱和4至12元杂环，所述杂环任选地包含选自N、O和S的一个额外的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个R16取代；
R11、R13、R14和R15各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OR4；
R16各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OH、-NR17R18、-COR19、-CN、-L8-碳环基、-L8-芳基、-L8-杂环基和-L8-杂芳基，其中-L8-碳环基上的碳环基、-L8-芳基上的芳基、-L8-杂环基上的杂环基和-L8-杂芳基上的杂芳基各自任选地被一个或多个R20取代；
L8各自独立地选自价键和C1-6亚烷基；
R17和R18各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基和C3-7环烷基-C1-6烷基；
R19选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且
R20各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OH、-NR17R18、-COR19和-CN。
如本文所述的式(I)的化合物为HDAC、特别是HDAC6的抑制剂。这些化合物和包含这些化合物的药物组合物用于治疗与HDAC6相关的疾病。例如，所述疾病为癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病(ciliopathy)、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩或恶病质。
本发明还提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物及其药学上可接受的载体的药物组合物，用于治疗与HDAC6相关的疾病。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与HDAC6相关的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与HDAC6相关的疾病中的用途。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作HDAC6抑制剂。
本发明还提供了用于治疗与HDAC6相关的疾病的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了抑制HDAC6活性的方法，包含对有此需要的患者施用足以抑制HDAC6活性的用量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物及其药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗疾病，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗疾病中的用途，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质。
本发明还提供了用于治疗疾病的方法，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质，该方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
本发明提供式(I)的化合物或其盐；
Figure BDA0002514866310000051
其中
m为0、1或2；
R1各自独立地选自卤素、甲基和三氟甲基；
A选自：
i)为完全芳族的5或6元单环或9或10元双环杂芳基环，和
ii)由与饱和或部分不饱和碳环或杂环稠合的5或6元单环杂芳基环组成的9或10元双环杂芳基环，其中9或10元双环杂环通过5或6元单环杂芳基环连接至分子的其余部分，
其中A包含与环原子相邻位置上的一个环N原子，环A通过所述环原子连接至分子的其余部分，其中A任选地包含1-3个独立地选自N、O和S的额外环杂原子，且
其中A任选地被一个或两个R2取代，且A还任选地被一个R3取代；
R2各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基和-(C1-6亚烷基)-OR4；
R3选自-L1-R5、-L2-OR6、-L3-NR7R8、-L4-CONR9R10、-L5-NR11COR12、-Y-L6-OR6和-Y-L7-NR7R8；
L1、L2、L3、L4和L5各自独立地选自价键和C1-6亚烷基；
L6和L7各自独立地选自C2-6亚烷基；
Y各自独立地选自-O-、-NR13-、-CONR14-和-NR15CO-；
R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基和C3-7环烷基-C1-6烷基；
R5各自独立地选自碳环基、芳基、杂环基和杂芳基、其中碳环基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R16取代；
R6和R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-L1-R5；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6亚烷基)-OR4和-L1-R5；
R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6亚烷基)-OR4和-L1-R5，或R9和R10与所连接的N原子一起形成饱和4至12元杂环，所述杂环任选地包含选自N、O和S的一个额外的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个R16取代；
R11、R13、R14和R15各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OR4；
R16各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OH、-NR17R18、-COR19、-CN、-L8-碳环基、-L8-芳基、-L8-杂环基和-L8-杂芳基，其中-L8-碳环基上的碳环基、-L8-芳基上的芳基、-L8-杂环基上的杂环基和-L8-杂芳基上的杂芳基各自任选地被一个或多个R20取代；
Ls各自独立地选自价键和C1-6亚烷基；
R17和R18各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基和C3-7环烷基-C1-6烷基；
R19选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且
R20各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OH、-NR17R18、-COR19和-CN。
在以下段落中概述了本发明的实施方案。以下描述的实施例可以各自与本文描述的与其组合的实施方案不矛盾的任何其他实施方案组合。
本发明设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指具有足以允许制造的稳定性并且在足够长的时间期限内维持化合物的完整性以用于本文详述的目的(例如对受试者的治疗性施用)的化合物。
此外，本文描述的实施方案各自在其范围内设想了本文描述的化合物的盐(例如药学上可接受的盐)。因此，短语“或其盐”(也包括“或其药学上可接受的盐”)隐含在本文所述的所有化合物的描述中。本发明还特别涉及本文所述的所有非盐形式的化合物。
在式(I)中，R1各自独立地选自卤素、甲基和三氟甲基、且优选地，R1各自为氟。可以理解，每个取代基R1可以位于R1所连接的吡啶环的任意可利用的环C原子上。
优选地，在式(I)中，m为0。
在式(I)中，A为选自如下的环状基团：
i)为完全芳族的5或6元单环或9或10元双环杂芳基环，和
ii)由与饱和或部分不饱和碳环或杂环稠合的5或6元单环杂芳基环组成的9或10元双环杂芳基环，其中9或10元双环杂环通过5或6元单环杂芳基环连接至分子的其余部分，
其中A包含与环原子相邻位置上的一个环N原子，环A通过所述环原子连接至分子的其余部分，其中A任选地包含1-3个独立地选自N、O和S的额外环杂原子(且其中A的所有其余环原子为碳原子)，且其中A任选地被一个或两个R2取代，此外A还任选地被一个R3取代。可以理解，环A可以通过A的环C原子或环N原子连接至分子的其余部分。
应当理解，连接至环A的取代基R2或R3各自可以位于任何可用的环原子上。特别地，任何取代基R2或R3(如果存在)可连接至A的环C原子或环N原子。还将理解，如果环A为双环，则取代基R2和/或R3可以分别与构成双环基团A的任何一个环的任何可用环原子(例如，任何可用的环C原子或任何可用的环N原子)连接。例如，如果环A为双环，则一个或两个任选的取代基R2(如果存在)和任选的取代基R3(如果存在)可以连接至不包含环原子的环上，通过该环原子A可以连接至分子的其余部分，或者所述任选的取代基可以连接至包含环原子的环，通过该环原子A连接至分子的其余部分，或者相应的任选的取代基连接至构成双环基团A的两个环上。此外，应当理解，一个或两个任选的取代基R2(如果存在)和任选的取代基R3(如果存在)典型地各自连接至A的不同环原子上。只有当相应的环原子具有足够的可用连接位置时，这些任选取代基中的两个才可以连接至A的同一环原子上。例如，如果A为2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基环(由稠合至吡咯烷环的吡啶环组成)，则2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基环的吡咯烷部分的环原子-CH2-可以被上述任选取代基的两个取代(例如被两个取代基R2取代，得到环原子-C(R2)(R2)-，或被一个取代基R2和一个取代基R3取代，得到环原子-CR2)(R3)。
环状基团A的非限制性实例包括下表1中列出的基团及其任意互变异构体形式：
表1；
Figure BDA0002514866310000091
Figure BDA0002514866310000101
其中表1中描述的任意所述A基团任选地被一个或两个R2取代，另外任意所述A任选地被一个R3取代。
在一些实施方案中，在式(I)中，A选自表1中列出的基团(包括其任意互变异构体形式)，其中A任选地被一个或两个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代。
优选地，在式(I)的化合物中，A选自：
i)为完全芳族的5或6元单环或9或10元双环杂芳基环，和
ii)由与饱和或部分不饱和碳环或杂环稠合的5或6元单环杂芳基环组成的9或10元双环杂芳基环，其中9或10元双环杂环通过5或6元单环杂芳基环连接至分子的其余部分，
其中A包含与环原子相邻位置上的一个环N原子，环A通过所述环原子连接至分子的其余部分，其中A任选地包含1-3个、优选1或2个额外的环N原子(且A的全部剩余环原子为碳原子)，且其中A任选地被一个或两个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代。
更优选地，在式(I)中，A为5或6元单环或9或10元双环杂芳基环，其为完全芳族的，其中A在相邻环原子的位置上包含一个环N原子，通过该环原子环A连接至分子的其余部分，其中A任选地包含1-3个、优选1或2个额外的环N原子(且其中A的全部剩余环原子为碳原子)，且其中A任选地被一个或两个、优选一个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代。
仍然更优选地，在式(I)的化合物中，A选自如下列出的环状基团：
Figure BDA0002514866310000111
其中A任选地被一个或两个、优选一个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代。
特别优选在式(I)的化合物中，A选自如下列出的环状基团；
Figure BDA0002514866310000121
其中A任选地被一个或两个、优选一个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物中，A被取代，即存在任选的取代基R2和/或R3的至少一个。所述取代基可以连接至如上所述的A的任意可利用的环原子(包括任意可利用的环N原子)。在一些实施方案中，在式(I)的化合物中，A被一个R3取代，且还任选地被一个或两个(优选一个)R2取代。
在一些另外的实施方案中，在式(I)的化合物中，A未被取代(即A不具有任何任选的取代基R2或R3)。
在一些优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，A为
Figure BDA0002514866310000122
其中A任选地被一个或两个、优选一个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代，其中优选A被一个R3取代且还任选地被一个或两个、优选一个R2取代。在某些实施方案中，A被一个R3取代且不具有任选的取代基R2。优选地，根据如下化学附图中指示的编号，取代基R3如果存在位于吡啶基环A的4或5位上的环C原子上：
Figure BDA0002514866310000123
在一些另外优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，A为
Figure BDA0002514866310000124
其中A任选地被一个或两个、优选一个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代。优选地，一个或两个任选的取代基R2(如果存在)和任选的取代基R3(如果存在)连接至吡咯环，形成环A的组成部分。在某些实施方案中，A未被取代。更优选地，A被一个R3取代且另外任选地被一个或两个、优选一个R2取代，其中取代基R3和一个或两个任选的取代基R2(如果存在)优选地连接至吡咯环，形成环A的组成部分。
在一些另外优选的实施方案中，在式(I)中，A为
Figure BDA0002514866310000131
其中A任选地被一个或两个、优选一个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代。优选地，一个或两个任选的取代基R2(如果存在)和任选的取代基R3(如果存在)连接至吡咯环，形成环A的组成部分。在某些优选的实施方案中，A未被取代。在某些另外优选的实施方案中，A被一个R3取代且还任选地被一个或两个、优选一个R2取代，其中取代基R3和一个或两个任选的取代基R2(如果存在)优选地连接至吡咯环，形成环A的组成部分。
在一些另外优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，A为
Figure BDA0002514866310000132
其中A任选地被一个或两个、优选一个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代。
在一些另外优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，A为
Figure BDA0002514866310000133
其中A任选地被一个或两个、优选一个R2取代，且A还任选地被一个R3取代。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物中，R2各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基和-(C1-4亚烷基)-OR4。
优选地，在式(I)的化合物中，R2各自独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-(C1-4亚烷基)-OR4。在一些实施方案中，R2各自独立地选自C1-4烷基和-(C2-4亚烷基)-OR4。在一些实施方案中，一个R2选自甲基、乙基、丙基和丁基(例如正丁基)。在一些实施方案中，一个R2为-CH2CH2-OCH3。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物中，R3选自-L1-R5、-L2-OR6、-L3-NR7R8、-CONR9R10、-NR11COR12和-Y-L7-NR7R8，其中优选地，Y选自-O-和-NR13-。
在一些优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，R3为-L1-R5，其中优选地，R5选自杂环基和杂芳基、其中杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R16取代。
在一些优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，R3为-CONR9R10或-NR11COR12。
在一些优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，R3为-Y-L7-NR7R8，其中Y选自-O-和-NR13-。
在一些优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，R3为-OR6，其中R6为-L1-R5，其中所述-L1-R5上的L1优选为C1-6亚烷基，更优选C1-4亚烷基，且所述-L1-R5上的R5优选自杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R16取代，或R3为-NR7R8，其中R7或R8之一为-L1-R5，其中所述-L1-R5中的L1优选为C1-6亚烷基，更优选为C1-4亚烷基，且所述-L1-R5中的R5优选自杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R16取代。
在一些优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，R3为-L2-OR6或-L3-NR7R8，其中L2和L3各自独立地选自C1-6亚烷基、优选C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物中，R11、R13、R14和R15各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物中，R16各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OH、-NR17R18、-COR19、-CN和C3-7环烷基。
优选的实施方案涉及式(I)的化合物或其盐，其中；
A为选自如下的环状基团；
i)为完全芳族的5或6元单环或9或10元双环杂芳基环，和
ii)由与饱和或部分不饱和碳环或杂环稠合的5或6元单环杂芳基环组成的9或10元双环杂芳基环，其中9或10元双环杂环通过5或6元单环杂芳基环连接至分子的其余部分，
且优选地，A为5或6元单环或9或10元双环杂芳基环，其为完全芳族的，
其中A包含与环原子相邻位置上的一个环N原子，环A通过所述环原子连接至分子的其余部分，其中A任选地包含1-3个、优选1或2个额外的环N原子(且其中A的全部剩余环原子为碳原子)，且其中A任选地被一个或两个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代；
R3，如果存在，选自-L1-R5、-L2-OR6、-L3-NR7R8、-CONR9R10、-NR11COR12和-Y-L7-NR7R8，其中优选地，Y选自-O-和-NR13-；且
其中优选地，m为0。
更优选的实施方案涉及式(I)的化合物或其盐，其中：
A选自如下列出的环状基团：
Figure BDA0002514866310000151
且优选地，A选自如下列出的环状基团；
Figure BDA0002514866310000152
其中A任选地被一个或两个、优选一个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代；
R3如果存在选自-L1-R5、-L2-OR6、-L3-NR7R8、-CONR9R10、-NR11COR12和-Y-L7-NR7R8，其中优选地，Y选自-O-和-NR13-；且
其中优选地m为0。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其盐，其具有式(IIa)或(IIb)：
Figure BDA0002514866310000161
其中Z1、Z2和Z3之一为H，且其他独立地选自H和R2，且优选地，Z1、Z2和Z3全部为H；且
其中优选地，R3选自-L1-R5、-L2-OR6、-L3-NR7R8、-CONR9R10、-NR11COR12和-Y-L7-NR7R8，且更优选地，R3选自-OR6、-NR7R8、-NR11COR12和-Y-L7-NR7R8，其中优选地，Y选自-O-和-NR13-；且
其中优选地，m为0。在某些优选的实施方案中，在式(IIa)或(IIb)的化合物中，R3为-NR11COR12。在某些另外优选的实施方案中，在式(IIa)或(IIb)的化合物中，R3为-Y-L7-NR7R8，且Y选自-O-和-NR13-。在某些另外优选的实施方案中，在式(IIa)或(IIb)的化合物中，R3为-OR6，其中R6为-L1-R5，其中所述-L1-R5中的L1优选为C1-4亚烷基，且所述-L1-R5中的R5优选自杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R16取代，或R3为-NR7R8，其中R7或R8之一为-L1-R5，其中所述-L1-R5中的L1优选为C1-4亚烷基，且所述-L1-R5中的R5优选自杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R16取代。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，其具有式(IIIa)或(IIIb)：
Figure BDA0002514866310000171
其中Z1、Z2和Z3之一为R3或H，优选R3，且另外的独立地选自H和R2；其中优选地，R3如果存在选自-L1-R5、-L2-OR6、-L3-NR7R8、-CONR9R10、-NR11COR12和-Y-L7-NR7R8，其中优选地，Y选自-O-和-NR13-，且更优选地，R3选自-L1-R5、-L2-OR6、-L3-NR7R8和-CONR9R10，其中优选地，L2和L3各自独立地选自C1-4亚烷基；且
其中优选地m为0。在某些优选的实施方案中，式(I)的化合物为式(IIIa)的化合物。在某些优选的实施方案中，式(I)的化合物为式(IIIb)的化合物。在某些优选的实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)的化合物中，Z1、Z2和Z3之一、优选Z2为R3，且另外的独立地选自H和R2，且R3为-CONR9R10。在某些另外优选的实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)的化合物中，Z1、Z2和Z3之一为R3，且另外的独立地选自H和R2，且R3为-L1-R5，其中优选地，所述-L1-R5中的R5选自杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R16取代。在某些另外优选的实施方案中，在式(IIIa)或(IIIb)的化合物中，Z1、Z2和Z3之一为R3，且另外的独立地选自H和R2，且R3为-L2-OR6或-L3-NR7R8，其中L2和L3各自独立地选自C1-4亚烷基。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，其具有式(IVa)：
Figure BDA0002514866310000181
其中Z1、Z2、Z3和Z4之一选自R2、R3和H，且另外的独立地选自H和R2，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中至多仅两个为R2；且
其中优选地m为0。在某些优选的实施方案中，在式(IVa)的化合物中，Z4选自R2、R3和H，且Z1、Z2和Z3独立地选自H和R2，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中至多仅两个为R2，且其中优选地，Z3为H。在某些优选的实施方案中，在式(IVa)的化合物中，Z4选自R2、R3和H，且Z1、Z2和Z3为H。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，其具有式(IVa-1)：
Figure BDA0002514866310000182
其中Z1、Z2和Z3之一为R3或H，且另外的独立地选自H和R2，且优选地，Z1、Z2和Z3全部为H；且
其中优选地m为0。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，其具有式(IVb)：
Figure BDA0002514866310000191
其中Z1、Z2、Z3和Z4之一选自R2、R3和H，且另外的独立地选自H和R2，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中至多仅两个为R2；且
其中优选地m为0。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，其具有式(IVb-1)：
Figure BDA0002514866310000192
其中Z1、Z2和Z3之一为R3或H，且另外的独立地选自H和R2，且其中优选地m为0。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其盐，其选自：
3-(2-(1-丁基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-丙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
1-丁基-N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
N，N-二乙基-3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙-1-胺，
1-丁基-N-乙基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
4-(3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙基)吗啉，
3-(5′-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙氧基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1-丙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
4-((1-丙基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基)吗啉，
N-丁基-3-甲氧基-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)丙酰胺，
N-(环丙基甲基)-N-甲基-4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-胺，
N1，N1-二乙基-N3-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)丙-1，3-二胺，
N-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基)-N-甲基-4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-胺，
N，N-二乙基-3-(2-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-5-基氧基)丙-1-胺，
N1，N1-二乙基-N3-甲基-N3-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-联吡啶-5-基)丙-1，3-二胺，
3-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N-乙基-N-苯乙基-3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙-1-胺，
2-苯基-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)乙酰胺，3-(2-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(4′-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
4-(2-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)氧基)乙基)吗啉，
N，N，1-三甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-(2-(1-丙基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
1-丁基-N，N-二乙基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)乙酰胺，
N-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-胺，
3-(2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
1-甲基-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)哌啶-4-甲酰胺，
3-苯基-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)丙酰胺，2-环丁基-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)乙酰胺，
N-(哌啶-3-基)-4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-甲酰胺，3-(5′-(3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
(1-丙基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲醇，
3-(2-(3-(甲氧基甲基)-1-丙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
4-((1-丙基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基)吗啉，
3-(2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-甲酰胺，
N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-甲酰胺，
3-(2-(1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-丁基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N-甲基-3-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-联吡啶-5-基氧基)丙-1-胺，
1-(1-丁基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺，
3-(2-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)哌啶-3-甲酰胺，
1-(2-甲氧基乙基)-N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
2-(甲基(3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙基)氨基)乙-1-醇，
3-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，N，N-二甲基-3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙-1-胺，
3-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-乙基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，和
3-(2-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
或其盐。
本发明式(I)的化合物的另外的实例包括如下所示的化合物及其盐：
Figure BDA0002514866310000241
Figure BDA0002514866310000251
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其盐，其选自：
N，N-二乙基-3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙-1-胺，
1-丁基-N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
N，N，1-三甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-(2-(1-丙基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)乙酰胺，
3-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-乙基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，和3-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
或其盐。
本发明还涉及如上述清单中所述化合物的任意单个化合物或化合物的任意亚组及其盐。
此外，本发明还涉及如本文所述和定义的式(I)的化合物或其盐(包括上文所述优选定义/实施方案的任意种)，其中优选从式(I)中排除如下化合物：
3-(2-(噻唑-4-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)噻唑-2-甲酰胺，
3-(2-(噁唑-4-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(2-甲基噁唑-4-基)吡啶4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)噁唑-2-甲酰胺，
3-(2-(1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N，1-三甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺，
3-(2-(1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
3-(2-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-3-甲酰胺，
3-(2-(1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺，
3-(2-(1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，
3-(2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
3-(2-(1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-甲酰胺，
3-(2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，
3-(2-(1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺，
3-(2-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺，
3-(2-(2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-2H-1，2，3-三唑-2-甲酰胺，
3-(2-(2H-四唑-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-4基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-2H-四唑-2-甲酰胺，
3-(2-(1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1，3，5-三嗪-2-甲酰胺，
3-(2-(哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-6-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-甲酰胺，
3-(2-(嘧啶-4-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺，
3-(2-(吡嗪-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺，
3-(2-(吲嗪-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1H-吲哚-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(苯并[d]异噻唑-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)苯并[d]异噁唑，
3-(2-(异喹啉-1-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1，8-萘啶-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，和
3-(2-(酞嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑。
因此，优选排除上述句子中举出的化合物及其盐和互变体。
以下提供在说明书和权利要求书中使用的特定术语的定义。本文使用并且在下面没有定义的所有其他技术和科学术语应具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在发生矛盾的情况下，以本说明书包括定义为准。
在化学结构与本文公开的化合物的名称之间发生矛盾的情况下，以化学结构为准。
在本说明书的不同位置，以基团或范围公开了本发明化合物的取代基。特别地，本发明旨在包括这样的基团和范围的成员的各自和每个单独的子组合。
在本说明书的不同位置，描述了不同的芳基、杂芳基、碳环基和杂环基。除非另有说明，否则这些环可在化合价允许的任何环成员处连接至分子的其余部分。例如，术语“吡啶基”(或吡啶基)可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环，且术语“哌啶基”可指哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基环。
术语“n元”一词，其中n是整数，描述环系中成环原子数，其中成环原子数为n。例如，苯基为6元芳基的一个实例，环丙基为3元碳环基的一个实例，吡唑基为5元杂芳基的一个实例，喹啉基为10元杂芳基的实例，哌啶基为6元杂环基的实例，且十氢喹啉基为10元杂环基的实例。
术语“Cy-z”，其中y和Z为整数，与化学基团结合使用，表示化学基团中碳原子数的范围，其中包括y和Z为端点。实例包括C1-6、C2-6、C3-7等。
术语″Cy-z烷基″是指具有y至z个碳原子的饱和的直链或支链的饱和无环烃基。因此，C1-6烷基为具有1-6个碳原子的烷基。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、正己基或仲己基。
术语″Cy-z烷氧基″是指共价连接至氧原子的Cy-z烷基(如上述所定义)，即式-O-烷基的基团，其中烷基具有y至z个碳原子。术语C1-6烷氧基由此是指烷氧基，其中烷基部分具有1-6个碳原子。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基。
术语″Cy-z亚烷基″是指具有y至z个碳原子的饱和直链或支链二价无环烃基。因此，例如，C1-6亚烷基为具有1-6个碳原子的亚烷基。优选地，所述亚烷基为多亚甲基，即(CH2)x，其中x表示相应亚烷基中的CH2单元数，如1-6。C1-6亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚正戊基或亚正己基。
除非另有指定，否则术语″芳基″是指6至8元烃环系，其仅包含氢和碳原子，并且为单环或多环(例如稠合、桥连或螺环)。环系中的至少一个环为芳族的。如本文所用的芳基由此覆盖完全芳族的烃环系，即其中系统中的所有环为芳族的，如苯基、萘基或蒽基，以及环系，其中芳族烃环(例如苯基)与一个或多个非芳族(即饱和或部分不饱和)烃环稠合，如茚满基、茚基、1-氧代-2，3-二氢-1H-茚基、四氢萘基、芴基等。在一些实施方案中，连接点位于芳族烃环上。在一些实施方案中，芳基具有6-10个碳原子。在一些实施方案中，芳基为完全芳族烃环系。优选地，芳基为苯基。芳基可以任选地如本说明书另外部分指示的那样被取代，并且取代基可以位于环系中的任意可利用的位置上。
术语“价键”是指单键，另有特别指示的除外。
除非另有指定，否则术语″碳环基″是指3至18元非芳族烃基环系，其仅包含氢和碳原子，并且为单环或多环(例如稠合、桥连或螺环)。环系中的环各自为完全饱和的或部分不饱和的，即环中无一为芳族的。碳环基的一个或多个环碳原子各自可以任选地被氧化成CO基团。在一些实施方案中，碳环基包含3-10个碳原子。在一些实施方案中，碳环基为完全饱和的烃环系，即不含任何不饱和度；完全饱和的碳环基在本文中也称作“环烷基”。碳环基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、十氢萘基等。优选地，碳环基为C3-7环烷基。碳环基可以任选地如本说明书另外部分指示的那样被取代，并且取代基可以位于环系中的任意可利用的位置上。
术语“C3-7环烷基，，是指具有3-7个成环碳原子的单环环烷基，并且包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可以任选地如本说明书中另外部分所示的那样被取代，且取代基可以位于环系上的任意可利用的位置上。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。优选地，卤素为氟。
术语″Cy-z卤代烷基″是指如本文所定义的具有y至z个碳原子的烷基，其被一个或多个相同或不同的卤素取代一次或多次。因此，C1-6卤代烷基是被一个或多个卤素取代一次或多次的C1-6烷基。卤代烷基包括全卤代烷基，即其中所有氢原子均被卤素替代的烷基。卤代烷基的实例包括、但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟苯乙烯、1-氟-2-氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、七氟丙基、4，4，4-三氟丁基氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、1，2-二氯乙基、3，3-二氯丙基等。在一些实施方案中，卤代烷基是氟代烷基，即被一个或多个氟代取代一次或多次的烷基。
因此，术语″Cy-z卤代烷氧基″是指卤代烷基，其具有y至z个碳原子，其如本文所定义共价连接至氧原子，即式-O-Cy-z卤代烷基的基团。C1-6卤代烷氧基由此是指卤代烷氧基，其中卤代烷基部分具有1-6个C原子。卤代烷氧基的实例包括、但不限于三氟甲氧基、2-氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氯丙氧基、3-氟丙氧基、七氟丙氧基等。
除非另有说明，否则术语″杂芳基″是指5至18元杂环环系，其为单环或多环(例如稠合、桥连或螺环)并且除C原子外还包含1-6个独立地选自N、O和S的杂原子，其中环系统中至少一个环是芳族的并且包含至少一个杂原子。因此，本文所用的杂芳基涵盖完全芳族的环系，即该系统中的所有环为芳族的，如咪唑基、吡啶基、喹啉基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基等，以及其中杂芳环与一个或多个非芳族(即饱和或部分不饱和)碳环或杂环稠合的基团，例如5，6，7，8-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶等。杂原子可任选被氧化。同样，当杂芳基包含与一个或多个非芳族碳环或杂环稠合的杂芳族环时，该非芳族碳环或杂环中的一个或多个环碳原子可以任选地被氧化成CO基团。杂芳基基团可通过任何产生稳定结构的C或N原子连接至分子的其余部分。在一些实施方案中，连接点在杂芳环上。在一些实施方案中，杂芳基基团具有1-4个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基基团有1-3个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基为5至6元单环或9至10元双环。在一些实施方案中，杂芳基为5至6元单环。在一些实施方案中，杂芳基基团为完全芳族的。杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、三嗪、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、酞嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、增啉基、吲唑基、中氮茚基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、氟吡啶基、吖啶基、吩嗪基、5，6，7，8-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶基等。如本说明书中其他部分所示，杂芳基基团可以任选地被取代，且取代基可以位于环系中的任何可用位置上。
除非另有说明，否则术语″杂环基″是指3至18元部分不饱和或完全饱和的杂环系，其为单环或多环(例如稠合、桥连或螺环)，除C原子外还包含1-6个独立地选自N、O和s的杂原子，它们可以任选地被氧化(例如-N＝O、-S(＝O)-或-S(＝O)2-)，且另外杂环基环碳原子的一个或多个可各自任选地被氧化以成CO基团。如本文所用，“杂环基”还包括这样的基团，其中部分不饱和或完全饱和的杂环与一个或多个苯环稠合，如1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、咔唑基或酞酰亚胺基。杂环可以通过任何产生稳定结构的环C或N原子连接至分子的其余部分。在一些实施方案中，杂环基为3至7元单环。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂庚环基、硫杂庚环基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、二氢吲哚基、1-氧代异二氢吲哚基、十氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、6-氮杂双环[3.3.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、7-氮杂螺[3.5]壬基、咔唑基、酞酰亚胺基、四氢噻喃基1，1-二氧化物，2-氮杂螺[4.5]癸基、2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶基]等。可以如本说明书中其他部分所示，杂环基可以任选地被取代，且取代基可以位于环系上任何可用的位置上。
术语“任选取代的”是指未取代或取代。如本文所用，术语“取代的”是指氢原子被单价取代基除去和替代。应当理解，在给定原子上的取代受化合价限制。除非另外定义(或受化合价限制)，否则任选地被“一个或多个”取代基取代的基团可以是未取代的，或者可以携带一个、两个或三个(特别是一个或两个)取代基。
如本文所用，术语“CO”是指羰基。
如本文所用，涉及环的术语″部分不饱和的″是指环原子之间包括至少一个双键但不完全不饱和(即芳族)的环。
术语″饱和的″与“完全饱和的”可以互换使用，且如本文所用，在涉及环时是指不合任何不饱和度的环。
术语″完全芳族的″与“芳族的”可以互换使用，且如本文所用，在涉及环时是指完全不饱和的环。
化学附图中的波状线
Figure BDA0002514866310000341
表示与分子其余部分的连接点。
对于其中变量出现一次以上的本发明化合物，各个变量可以是独立地选自定义变量的基团的不同部分。例如，在描述具有两个同时存在于同一化合物上的R基团的结构的情况下，两个R基团可以代表独立地选自为所述R定义的基团的不同部分。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可产生立体异构体。除非另有说明，否则所有立体异构体，例如对映体、非对映异构体及其混合物均是预期的。包含不对称取代的碳原子的本发明化合物可以以旋光形式或外消旋混合物分离。关于如何从旋光无活性原料制备旋光形式的方法是本领域已知的，并且包括例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成来实施的方法。
在某些实施方案中，本文提出的化合物可以互变异构体的形式存在。应该理解，当化合物具有互变异构形式时，所有的互变异构形式都意图包括在本发明的范围内。“互变异构体”是指一种分子，其中质子可能从同一分子的一个原子转移到另一个原子。实例包括酮-烯醇对和环状形式，其中质子可占据杂环系的两个或多个位置，例如在1H-和3H-咪唑上。互变异构形式可以处于平衡状态或通过适当的取代而空间锁定成一种形式。
本发明的化合物包括式(I)的化合物的未标记形式及其同位素标记的形式。化合物的同位素标记形式是仅在一个或多个原子被相应的同位素富集的原子替代上不同的化合物。可以结合到本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、6CI和125I。例如，这类同位素标记的化合物可作为生物测定中的探针、分析工具或治疗剂使用。
“多晶型物”或“晶型”是指晶体结构，其中化合物(或其盐或溶剂化物)可以以不同的晶体堆积排布进行结晶，所有这些晶体具有相同的元素组成。不同的晶型通常具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、拉曼光谱、熔点、差示扫描量热(DSC)光谱、晶体形状、溶解度和/或稳定性等。当本发明的化合物以不同的固体形式存在时，其所有形式，包括无定形形式和晶型都意图包括在本发明的范围内。
术语“本发明的化合物”、“本文所述的化合物”等意在包括式(I)的化合物(包括如本文以及权利要求书中所述的式(I)的化合物的每种或每一亚类，以及实施例中所述的化合物)，包括所有立体异构体、互变异构体、同位素标记的形式及其多晶型物。
本发明还包括本发明的化合物的盐。优选地，所述盐是药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”旨在表示保留母体化合物的生物学有效性和性质(即，如适用，游离酸或游离碱)并且在生物学上或其他方面不是不期望的盐。药学上可接受的盐包括与无机或有机碱形成的盐，以及与无机和有机酸形成的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。示例性的药学上可接受的盐包括通过本发明的化合物与无机酸或有机酸反应制备的那些盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、乙酸盐、卤代乙酸盐(例如三氟乙酸盐)、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸酯、邻苯二甲酸盐、酞酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐或水杨酸盐。当本发明的化合物携带酸性部分时，适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，所述配体例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等。本发明化合物的药学上可接受的盐可以由母体化合物通过常规化学方法制备，所述母体化合物包含碱性或酸性部分。例如，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适合的碱或酸在适合的溶剂中反应来制备。
另外，本发明的化合物或其盐可以以水合或非水合(无水)形式或与其他溶剂分子的溶剂化物形式存在。如本文所用，“溶剂化物”是指包含化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂添加形式。一些化合物倾向于以结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物。溶剂化物的非限制性实例包括水合物和与醇的溶剂化物(也称为醇化物)，例如乙醇(乙醇化物)。当本发明的化合物(或其盐)以溶剂化物形式存在时，其所有溶剂化物都旨在包括在本发明的范围内，特别是药学上可接受的溶剂化物。如本文所用，“药学上可接受的可接受的溶剂化物”是与药学上可接受的溶剂形成的溶剂化物。药学上可接受的溶剂是本领域众所周知的，并且包括溶剂例如水和乙醇。
本发明的化合物，包括其盐，可以使用许多合成路径，包括下述通用合成路径，从市售的原料、文献中已知的化合物或容易制备的中间体开始，通过标准合成方法和操作来制备。用于制备有机化合物以及官能团转化和操作的标准合成方法和操作是本领域已知的，并且可以在标准教科书中找到，例如Smith M.B.，“March’s Advanced OrganicChemistry；Reactions，Mechanisms，and Structure”，第7版，Wiley，2013；Greene TW和Wuts PGM“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley，2006)。
以下描述的反应方案仅意在示例得到本发明的化合物的方法。普通技术人员已知的其他途径，以及其他反应物和中间体，也可用于获得式(I)的化合物。
在下面描述的某些方法中，可能有必要或建议用常规保护基保护反应性或不稳定基团。这些保护基的性质以及其引入和除去的方法都是本领域众所周知的(例如，参见上文引用的实施例Greene TW和Wuts PGM)。每当存在保护基时，将需要随后的脱保护步骤，其可以在本领域众所周知的标准条件下进行，例如在以上参考文献中描述的那些。
除非另有说明，否则在以下描述的方法中，各个合成中间体和式(I)的各个化合物中不同取代基的含义为上述含义。
通常，式(I)的化合物可以按照如下方案1中所示的方法得到。
Figure BDA0002514866310000371
方案1
其中R1、m和环A具有与对式(I)的化合物所述相同的含义，且M、T和X具有如下所定义的含义。
环A可以通过A的环C原子或环N原子连接至分子的其余部分。当环A通过C原子连接时，式(XI)的化合物通过有机金属种类(V)或(VIII)与卤化物(VI)或(VII)的交叉偶联反应得到。
几种交叉偶联反应可以用于偶联式(V)的化合物与式(VI)的化合物或式(VII)的化合物偶联式(VIII)的化合物，包括：Suzuki交叉偶联，其中M为硼酸或硼衍生物，且X为Cl、Br或I；Stille反应，其中M为三烷基甲锡烷基，且X为Cl、Br或I；Negishi偶联，其中M为卤化锌，且X为三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I；和Hiyama偶联，其中M为三烷基甲硅烷基，且X为Cl、Br或I。
当式(XI)的化合物通过与方案1中所示的中间体的Suzuki交叉偶联制备时，该反应如下进行：采用适合的Pd/配体组合，例如XPhos和Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4，在适合的Cu盐存在下，例如Cu(OAc)2或CuI，在适合的溶剂中，例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺，采用适合的碱，例如碳酸钾。反应温度典型地从室温至120℃进行，且反应时间典型地为1h-48h。硼酸衍生物的实例包括二乙基、二甲基、N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)衍生物和2，2′-(苯基氮烷二基(azanediyl))双(乙-1-醇)衍生物。
当式(XI)的化合物通过与方案1中所示的中间体的Stille交叉偶联制备时，该反应如下进行：采用适合的Pd/配体组合，例如Pd(PPh3)4、Pd(PPhs)Cl2或Pd(dppb)Cl2，在适合的Cu盐存在下，例如CuI或CuO，在CsF存在或不存在下，在适合的溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺。反应温度典型地从室温至120℃进行，且反应时间典型地为1h-48h。采用的有机锡可以为三甲基甲锡烷基衍生物。还可以使用分子间Stille Kelly反应，其中两种试剂均为卤代衍生物，且用(Bu3Sn)2、Et4NI和Pd/配体组合处理。
当式(XI)的化合物通过与方案1中所示的中间体的Negishi交叉偶联制备时，该反应如下进行：采用适合的Pd/配体组合，例如PPh3和Pd2(dba)3、XPhos和Pd2(dba)3、RuPhos和Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4，在适合的溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺。反应温度典型地可以从室温至120℃进行且反应时间典型地为1h-48h。
当式(XI)的化合物通过与方案1中所示的中间体的Hiyama交叉偶联制备时，该反应如下进行：采用适合的Pd/配体组合，例如PdCl2(PPh3)2和PPh3或Pd(OAc)2和二(1-金刚烷基)-正-丁膦，在适合的Cu盐存在下，例如CuI或CuBr，在氟化四丁基铵存在或不存在下，在适合的溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺。反应温度典型地可以从室温至120℃进行且反应时间典型地为1h-48h。当环A通过环N原子连接时，式(XI)的化合物通过使式(IX)的化合物和式(X)的化合物(其中与分子的其余部分形成键的A中的环N原子为NH形式)经交叉偶联反应来反应得到，或者可选地通过式(VII)的化合物和式(X)的化合物经置换反应来反应得到。在交叉偶联反应的情况下，Chan-Lam反应可以用于使式(IX)的化合物与式(X)的化合物偶联。该反应允许通过硼酸、锡烷或硅氧烷与包含N-H的化合物在空气存在下的氧化偶联使碳-杂原子键形成。式(IX)的化合物中的T为硼、锡或硅衍生物。该反应用化学计量或催化量的铜盐诱导，例如Cu(OAc)2或CuI，在碱存在或不存在下，例如NEt3、吡啶或DMAP，在适合的溶剂中，例如CH2Cl2、吡啶或DMSO，在空气存在下。反应温度典型地从室温至120℃进行，且反应时间典型地为1h-48h。或者，可以通过式(VII)的化合物与式(X)的化合物之间的置换反应得到式(XI)的化合物，其可以在碱例如CsCO3、tBuOK、K2CO3NaH或吡啶存在下且在铜衍生物例如Cu2O或CuI存在或不存在下并且在适合的溶剂例如DMF、DMSO或THF中进行。反应温度典型地从室温至120℃，且反应时间典型地为1h-48h。
式(I)的化合物可以由式(XI)的氰基衍生物分两步获得。在第一步中，将式(XI)的氰基衍生物通过与羟基胺反应转化为式(XII)的N′-氨基酰亚胺，然后使(XII)与三氟乙酸酐缩合，得到式(I)的化合物。在适合的溶剂例如EtOH或MeOH中，并且在碱存在下，使用羟基胺氨水合物的情况下，向氰基衍生物(XI)中加入羟基胺。反应温度典型地从室温至60℃进行，且反应时间典型地为1h至48h。N′-羟基酰亚胺化物(XII)与三氟乙酐在适合的溶剂中缩合，例如CH2Cl2或THF，得到相应的N′-三氟乙酰氧基酰亚胺，在相同的反应介质中或加入三氟乙酸后，得到式(I)的1，2，4-噁二唑。
或者，还可以在与适当的环A衍生物进行交叉偶联或置换反应之前，由三步制备由氰基衍生物(VII)构建1，2，4-噁二唑来制备式(I)化合物。氰基衍生物(VII)与羟基胺反应生成中间体(XIII)，然后与三氟乙酐缩合，得到式(XIV)的化合物，然后将其与适当的环A衍生物进行交叉偶联或置换反应，如方案2所示得到式(I)的化合物。当使用交叉偶联反应将化合物(XIV)转化为式(I)的化合物时，有机金属种类可以由式(XIV)的卤代衍生物生成或由适合的环A衍生物生成，如方案1中所述。方案2中概括的反应可以在与方案1所述相同的反应条件下进行。
Figure BDA0002514866310000401
方案2
其中R1、m和环A具有与对式(I)的化合物所述相同的含义，且X具有如上述所定义的含义。
式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物为商品，或者可以按照有机化学领域技术人员众所周知的标准方法得到。
式(V)、(VIII)、(IX)的有机金属衍生物以及由式(XIV)的化合物衍生的那些可以按照制备用于有机化学领域的技术人员众所周知的Suzuki、Stille、Hiyama、Neshishi和Chan-Lam偶联的试剂的标准方法，通过金属化方法由式(VII)和(XIV)的化合物得到。例如，可以通过在-78℃下在B(OiPr)3存在下，使式(VII)和(XIV)的化合物与nBuLi反应，然后加入N-甲基亚氨基二乙酸来制备N-甲基亚氨基二乙酸硼酸酯衍生物；三甲基锡衍生物可通过使式(VII)和(XIV)的化合物与六甲基二锡和(PPh3)4在甲苯中于110℃反应16h制备；有机锌衍生物可以通过在室温下于THF中用Zn处理1至6h由式(VII)和(XIV)的化合物制备；且三甲硅烷基衍生物可以通过-78℃在三甲基甲硅烷基氯存在下在THF中使式(VII)和(XIV)的化合物与nBuLi反应来制备。
取代基R2和R3引入环A上以及环A的R2和R3取代基的转化可以按照有机化学领域的技术人员众所周知的标准方法进行。所述标准方法包括，例如；在标准条件下用烷基化剂处理；或通过还原氨基化，即通过在还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下用醛或酮处理来取代伯胺或仲胺；通过活化剂将胺转化为酰胺，例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1-羟基-3-(3′-二甲基氨基)碳二亚胺(EDC)，在碱存在下，例如二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉，在溶剂中，例如二甲氧基乙烷、Λ/，Λ/-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或二噁烷，或在适合的碱存在下与酰氯反应；酰胺的烷基化在碱性条件下用烷基化剂处理进行；在标准条件下将醇转化为醚；在标准氧化条件下，醇部分或完全氧化生成酮；通过用还原剂处理将酮还原。例如硼氢化钠；在P2O5或PCl3存在下，通过与SOCI2、PBr3、四丁基溴化铵反应将醇转化为卤素；通过与胺反应将卤素转化为胺，任选在适合的溶剂的存在下，优选地，通过加热；并且在标准条件下将伯酰胺转化为-CN基团。
同样，本发明化合物的任何芳族环均可以进行亲电芳香取代反应或亲核芳香取代反应，这在文献中已有广泛描述。
在实施例中更详细地解释了这些互变反应的一些。对本领域技术人员显而易见的是，这些互变反应可以对式(I)的化合物进行，由此生成进一步的式(I)的化合物，并且对其任意适合的合成中间体进行。
式(I)的化合物的盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中获得，也可以按照常规方式通过用足量的期望的酸(或碱)处理式(I)的化合物来制备。
当制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，例如，可以通过拆分，以作为立体异构体混合物得到的式(I)的化合物为原料，采用众所周知的方法得到式(I)的化合物的各个立体异构体，例如通过与旋光酸成盐，然后分级结晶和游离碱再生形成非对映异构体对，或通过手性制备型色谱法。或者，能够得到光学纯的或对映体富集的合成中间体，然后可以在上述合成方法的各个阶段采用任何已知的手性拆分方法将其原样用于后续步骤中。或者，能够通过采用手性色谱法得到光学纯或对映体富集的最终化合物(或合成中间体)。
本发明的化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶的活性。特别地，已经发现本发明的化合物为HDAC6的强效抑制剂。例如，可以采用实施例部分中所述的体外测定来确定本发明化合物作为HDAC6抑制剂的活性。特别地，实施例8描述了确定HDAC6抑制活性的方法。采用实施例8中所述的方法，已经发现本发明的化合物为有效的HDAC6抑制剂。如实施例9中所述的结果所示，本发明的化合物还显示出抑制细胞中HDAC6活性。与其他HDAC同工型相比，对于HDAC6的选择性可以使用本领域众所周知的方法进行测定，例如与实施例8中所述相似的体外测定法，采用相应的目标HDAC同工型。如实施例8中针对HDAC2的结果所示，采用本发明的代表性化合物，已经发现本发明的化合物对HDAC6相对于HDAC2表现出选择性。
HDAC6为IIb类HDAC，其可以使底物诸如微管蛋白、热激蛋白(Hsp)90和皮层肌动蛋白脱乙酰化。HDAC6位于细胞质中，并且具有两个催化结构域和一个C端锌指结构域，其可以结合游离泛素以及单泛素和多泛素化蛋白(Li等人FEBS J.2013年2月；280(3)；775-93)。HDAC6中的泛素结合结构域与几种蛋白有关，这些蛋白牵涉对泛素、蛋白酶体系统、聚集体形成和自噬的控制。另外，HDAC6使α-微管蛋白脱乙酰化的能力影响微管介导的过程，例如，细胞迁移、免疫突触形成、病毒感染、错折叠的蛋白质和应激颗粒的降解。还证明HDAC6使Hsp90脱乙酰化并调节其伴侣蛋白活性，由此调节各种与Hsp90相关的细胞信号传导途径，例如对应激相关反应的控制。
许多研究已经报道HDAC6在癌症中的作用。例如，在临床前模型中，抑制HDAC6可减少多发性骨髓瘤的生长，并增强蛋白酶体抑制剂和作为护理标准使用的基于沙利度胺的免疫调节药物的治疗效果(Santo等人Blood.2012年3月15日；119(11)；2579-89；North等人PLoS One.2017年3月6日；12(3)；e0173507)。还证实对HDAC6的抑制作用可提高其他标准护理药物(例如紫杉醇)在卵巢、胰腺和乳腺癌细胞中的作用(Huang等人Oncotarget 2017年1月10日；8(2)；2694-2707)。在前列腺癌和黑素瘤细胞中还观察到HDAC6抑制剂的抗增殖活性(Li等人Eur J Med Chem.2015年7月15日；100；270-6；Seidel等人BiochemPharmacol.2016年1月1日；99；31-52)。此外，已经报道了HDAC6抑制剂在结直肠癌、炎性乳腺癌、白血病、淋巴瘤和ARID1A突变型卵巢异种移植模型中的体内功效(Yang等人J MedChem.2016年2月25日；59(4)；1455-70；Putcha等人Breast Cancer Res.2015年12月8日；17(1)；149；Bitler等人Nat Cell Biol.2017年8月；19(8)；962-973)。类似地，HDAC6敲除可减少子宫平滑肌瘤和胃癌细胞的增殖，而HDAC6的过表达促进非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤细胞的增殖并增强其耐药性(Wei等人Reprod Sci.2011年8月；18(8)；755-62；Park等人Cancer Lett.2014年11月1日；354(1)；97-106；Wang等人Oncol Rep.2016年7月；36(1)；589-97；Wang等人Cancer Lett.2016年8月28日；379(1)；134-42)。此外，经证实，当单独使用或与免疫检查点抑制剂或表观遗传调节剂组合使用时，HDAC6抑制剂可通过刺激对黑素瘤和非小细胞肺癌模型中的肿瘤的免疫应答而具有抗癌活性(Knox等人Abstract 4055，AACR Annual Meeting 2017年4月1-5日，2017；Washington，DC；Woan等人Mol Oncol.2015年8月；9(7)；1447-1457；Tavares等人ACS Med Chem Lett.2017年9月5日；8(10)；1031-1036；Adeegbe等人Cancer Discov.2017年8月；7(8)；852-867)。
还已广泛报道了HDAC6在炎性和自身免疫性疾病中起作用。HDAC6敲除小鼠具有增加的循环调节性T细胞(Treg)数量，这是维持免疫稳态的关键。同样，HDAC6特异性抑制剂可在炎性肠病模型和移植物抗宿主病模型中促进Treg抑制活性(de Zoeten等人Mol CellBiol.2011May；31(10)；2066-78)。在炎症、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的模型中，经证实HDAC6抑制剂具有改善疾病的活性(Vishwakarma等人Int Immunopharmacol.2013年5月；16(1)；72-8；Regna等人Clin Immunol.2016年1月；162；58-73)。缺乏HDAC6的小鼠表现出自噬减少，这改善了慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的纤毛功能障碍(Lam等人J ClinInvest.2013Dec；123(12)；5212-30)。
还报道，HDAC6抑制剂可有效治疗纤毛类疾病。纤毛类疾病为与纤毛结构或功能缺陷有关的遗传性疾病，并且包括多囊性肾病、多囊性肝病、Bardet-Biedl综合征和视网膜变性。在多囊性肾病模型中，HDAC6抑制剂可预防囊肿形成并改善肾功能(Cebotaru等人Kidney Int.2016年7月；90(1)；90-9)。类似地，在多囊性肝病模型中，HDAC6的药理抑制作用会降低囊性胆管细胞的增殖，并减少肝囊肿的发展和纤维化(Gradilone等人Am JPathol.2014年3月；184(3)；600-8)。
还证实HDAC6在神经系统疾病中具有重要作用。尤其是，HDAC6抑制剂在周围神经病变模型中表现出功效，例如Charcot-Marie-Tooth病和化疗引起的周围神经病变(Benoy等人Neurotherapeutics.2017年4月；14(2)；417-428；Krukowski等人Pain.2017年6月；158(6)；1126-1137)。此外，在来源于具有肌萎缩侧索硬化症患者的神经元培养物中，用HDAC6抑制剂治疗挽救了其缺陷性表型(Guo等人Nat Commun.2017年10月11日；8(1)；861)。
还报道，HDAC6抑制剂可有效治疗神经系统的其他几种疾病。例如，已证明减少或抑制HDAC6可在阿尔茨海默病小鼠模型中挽救记忆并改善认知(Govindarajan等人EMBOMol Med.2013年1月；5(1)；52-63)。HDAC6缺失或抑制可抑制神经炎性tau积累，因此HDAC6的抑制不仅可用于治疗阿尔茨海默病，而且还可用于治疗其他人类4-重复tauo蛋白病，例如皮质基底变性和进行性核上麻痹(Tseng等人Cell Rep.2017年8月29日；20(9)；2169-2183)。此外，在亨廷顿病模型中，HDAC6抑制作用降低了神经元对突变亨廷顿蛋白的脆弱性，由此启示HDAC6抑制剂在HD中的神经保护作用(Guedes-Dias等人Biochim BiophysActa.2015年11月；1852(11)；2484-93)。
还报道HDAC6在精神和行为障碍例如抑郁症中起作用。例如，HDAC6抑制剂刺激小鼠的探索行为，并在抗焦虑和社交互动测试中发挥了积极作用(Jochems等人Neuropsychopharmacology.2014年1月；39(2)；389-400)。
此外，一些出版物强调了HI)AC6在传染病中的重要作用。使用HDAC6抑制剂可减少病毒的复制，例如日本脑炎病毒(JEV)、丙型肝炎病毒(HCV)和狂犬病病毒(Lu等人Int JMol sci.2017年5月1日：18(5)；Zan等人Front Cell Infect Microbiol.2017年4月26日；7；146；Ai等人J Med Chem.2015年1月22日；58(2)；785-800)。还证实HDAC6可以促进甲型流感病毒进入细胞并控制其他病毒的溶菌-潜伏期切换(Banerjee等人Science 2014年10月24日；346(6208)；473-7)。例如，据报道HDAC6牵涉HIV潜伏期的维持，因此抑制HDAC6可以促进病毒的体内清除(Huo等人J Biol Chem.2011念月18日；286(11)；9280-6)。此外，选择性HDAC6抑制剂可改善败血病模型中的存活率和细菌清除率(Zhao等人J Trauma Acute CareSurg.2016年1月；80(1)；34-40)。
一些出版物还报道了HDAC6在心血管疾病中的作用。HDAC6的敲除小鼠在心力衰竭的小鼠模型中显示出改善的心脏状况。此外，无HDAC6小鼠对考量充血性心力衰竭中威胁生命的并发症的骨骼肌消耗具有抵抗力(Demos-Davies等人Am J Physiol Heart CircPhysiol.2014年7月15日；307(2)；H252-8)。经证实HDAC6的药理抑制作用可防止与房颤相关的心房重构(Zhang等人Circulation.2014年1月21日：129(3)；346-58)。HDAC6活性在应激的心肌中持续增加，由此启示HDAC6抑制剂在心肌病中的作用(Lemon等人J MoI CellCardiol.2011年7月；51(1)；41-50)。还报道，在啮齿类动物失血性休克模型中，选择性抑制HDAC6可以改善存活率(Chang等人J Trauma Acute Care Surg.2015年12月；79(6)；905-10)。此外，抑制HDAC6可改善实验模型中已建立的肺动脉高压，并在脑缺血模型中发挥神经保护作用(Boucherat等人Sci Rep.2017年7月3日；7(1)；4546；Liesz等人J Neurosci.2013年10月30日；33(44)；17350-62)。
因此，预期本发明的化合物用于治疗与HDAC、特别是HDAC6相关的疾病。与HDAC6相关的疾病的实例包括、但不限于如下列出的疾病：癌症，例如；肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、脑癌和另外的CNS肿瘤、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、心脏肿瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、食管癌、肝细胞癌、骨和关节癌、乳头状肾癌、头颈鳞状细胞癌、肉瘤、间皮瘤、白血病(Leukemias)、淋巴瘤和黑素瘤；
自身免疫或炎性疾病，例如；类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、牛皮癣关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、致畸性关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、莱特尔综合征、多软骨炎、急性滑膜炎和脊柱炎、银屑病、缺血后灌注损伤、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩病)、湿疹、局部缺血/再灌注损伤、肾小球肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症、中性粒细胞减少症、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、I型糖尿病、硬皮病(schleroderma)、糖尿病、肝炎、原发性胆汁性肝硬化、全身性炎性反应综合征、术后或创伤后炎症、重症肌无力、天疱疮、酒精性肝病、囊性纤维化、多发性硬化(MS)、阿狄森病、卡斯尔曼病、结节性多发性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、接触性皮炎、慢性肾功能不全、斯-约二氏综合征、特发性口炎性腹泻、肉瘤样病、格-巴二氏综合征、葡萄膜炎、结膜炎、角结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、支气管炎、鼻炎、窦炎、胰腺炎、炎症骨病、脑膜炎、膀胱炎、咽喉炎、肺尘症、肺动脉瓣关闭不全、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化、矽肺、慢性炎症性肺疾病或腹膜纤维变性；
移植排斥，包括宿主抗移植物病、移植物抗宿主病和同种异体移植排斥。传染病，包括流感、病毒性脑炎、HIV、病毒来源的肝炎、肺炎和败血病。纤毛类疾病，例如多囊性肾病、多囊肾病、阿耳斯特雷姆综合征、巴-比二氏综合征、某些形式的视网膜变性、朱伯特综合征、美-格二氏综合征、肾痨、口面指综合征1、Senior-Loken综合征、原发性纤毛运动障碍(卡特金纳综合征)、窒息性胸廓发育不良(orasphyxiating thoracic dysplasia)(Jeune)、马-沃二氏综合征或异构(isomerism)；
神经系统疾病，例如肝豆状核变性、朊病毒病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、淀粉样变性、阿尔茨海默病、亚历山大病、匹克病、脊柱肌营养不良症、Lewy体痴呆、化疗诱发的认知功能障碍、线粒体脑肌病和肠运动障碍综合征、运动神经发生疾病(MND)，共济失调综合征，包括弗里德赖希共济失调症和脊髓小脑性共济失调(SCA)、脊髓损伤、橄榄体脑桥小脑萎缩、多系统萎缩、进行性核上麻痹、共核蛋白病、唐氏综合征、皮质牙本质变性(corticodentatonigral degeneration)、进行性家族性肌阵挛性癫痫、纹状体黑质变性(strionigral degeneration)、扭转性张力障碍、家族性震颤、吉累斯·德拉图雷特综合征、Shy-Drager综合征和哈-斯二氏病以及周围神经病，例如夏-马-图三氏病、化疗剂诱发的周围神经病(例如基于铂的化疗剂、紫杉烷、长春新碱、硼替佐米等)等；
精神和行为失常，包括精神病和精神分裂症谱障碍，例如分裂型(个性)障碍、妄想症、短时精神障碍、精神分裂症样精神障碍、精神分裂症、情感性分裂症、物质/药物诱发的精神障碍和因另一种医疗条件导致的精神障碍；双相情感障碍，例如I型双相性精神障碍，II型双相性精神障碍，循环型情感障碍、物质/药物诱发的双相情感障碍和相关障碍；抑郁症，例如分裂性情绪失调障碍、严重抑郁障碍、单个发作和再次发作、持续性抑郁症(恶劣心境)、经前情绪障碍、物质/药物诱发的抑郁症和因另一种医疗条件导致的抑郁症；焦虑症，例如分离焦虑障碍、选择性缄默症、特异恐怖、社交焦虑障碍(社交恐怖症)、惊恐障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症等；心血管疾病，例如心力衰竭、心肌病、心房颤动、肺动脉高压、出血性休克、中风、缺血性心脏病、心肌炎和心瓣膜病；
肌萎缩；和
恶病质。
对于本文所述的治疗用途和方法，可以使用任意的本发明的化合物，包括其任意的实施方案。
因此，本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与HDAC6相关的疾病。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与HDAC6相关的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与HDAC6相关的疾病中的用途。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用作HDAC6抑制剂。
本发明还提供了用于治疗与HDAC6相关的疾病的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了抑制HDAC6活性的方法，包括对有此需要的患者施用足以抑制HDAC6活性的用量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗疾病，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗疾病中的用途，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质。
本发明还提供了治疗疾病的方法，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质，该方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了抑制样品(例如生物样品)中HDAC6活性的方法，包括使所述样品(例如所述生物样品)接触式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为HDAC6抑制剂在研究中的用途，特别是作为用于抑制HDAC6的研究工具化合物的用途。因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为HDAC6抑制剂的体外用途，特别是及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为HDAC6抑制剂起作用的研究工具化合物的体外用途。同样，本发明涉及抑制HDAC6的方法，特别是体外方法，该方法包含将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用于样品(例如生物样品)。应当理解，在这一专用文本中使用的术语“体外”的含义为“活的人体或动物体外”，且特别地包括使用细胞、细胞或亚细胞提取物和/或在人造环境中的生物分子进行的实验，所述人造环境例如水溶液或细胞培养基，其提供在例如烧瓶、试管、培养皿、微量滴定板等中。
除非另有说明，否则任意描述的治疗方法包括应用所述化合物提供如本文所述的这类治疗，以及所述化合物制备治疗这类病症的药物的用途。
任意涉及的本文式(I)的化合物包括式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)和(IVb-1)的任意化合物及其如本文所述的任意实施方案。
术语“与HDAC6相关的疾病”等是指任意疾病或病症，其中HDAC6起作用，和/或其中所述疾病或病症与HDAC6表达或活性相关，和/或这样的疾病或病症，其过程可以通过调节HDAC6影响。与HDAC6相关的疾病包括、但不限于如本文所述的疾病和病症。优选地，与HDAC相关的疾病为选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质的疾病。
如本文所用，术语″受试者″或″患者″或″个体″是指任意的动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、家兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类，且最优选人(例如男性人或女性人)。
如本文所用，术语“生物样品”包括、但不限于细胞、细胞培养物或其提取物；得自动物例如人的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便或任意其他体液或其提取物。
如本文所用，术语″治疗有效量″是指引起受试者(优选人)所寻求的生物学或医学反应的活性化合物的量。因此，化合物的治疗有效量可以为当施用于患有所述疾病或病症的受试者时足以治疗疾病或障碍、延迟疾病或障碍的发作或进展和/或减轻疾病或障碍的一种或多种症状的量。受试者的确切有效量将取决于多种因素，例如受试者的体重、大小和健康状况，待治疗病症的性质和程度以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医师的能力和判断力范围内的常规实验来确定。
对于任何化合物，可以首先在体外测定、例如细胞培养测定中或在动物模型、例如小鼠、大鼠或狗中估计治疗有效量。动物模型还可用于确定适合的浓度范围和施用途径。这样的信息然后可以用于确定有用的剂量和在人体中施用的途径。可以通过细胞培养或实验动物中的标准方法来确定治疗功效和毒性，例如可以确定ED50和LD50值，并且可以计算出毒性与治疗效果之比(也称为治疗指数)，并且可以计算且用于确定人的适合剂量。
除非另有说明，否则任意本文所用，与疾病、障碍或病症相关的术语″治疗”是指为对抗疾病、障碍或病症目的而进行的对患者的处置和护理，例如逆转、缓解、抑制该术语适用的疾病、障碍或病症或的一种或多种症状或预防此类疾病、障碍或病症，并且包括施用本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)以预防症状或并发症的发作，或减轻症状或并发症，或消除疾病、病症或障碍。优选地，治疗为治愈的或改善。
尽管能够将本发明的化合物照此施用以用于疗法，但典型地以药物组合物的形式施用。这些组合物包含作为活性药物成分的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)以及一种或多种药学上可接受的载体。为了本发明的目的，如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者无害，则载体适用于本文所述的药物组合物中。“药学上可接受的载体”包括用于配制药物产品的非API(API是指活性药物成分)物质，例如崩解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂等，并且根据已建立的政府标准被认为对受试者(尤其是人体)是安全的，包括美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration)和欧洲医学局(European Medical Agency)颁布的标准。药学上可接受的载体是本领域技术人员众所周知的，并且基于制剂类型和施用途径、根据标准药学实践选择，例如如Remington；TheScience and Practice of Pharmacy第22版，Loyd V Allen Jr编辑，PharmaceuticalPress，Philadelphia，2012)中所述。
因此，本文提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物(包括式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、((IIIb)、((IVa)、((IVa-1)、((IVb)和(IVb-1)的任意其亚组及其本文所述的任意实施方案)或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
药物组合物可以以制药领域众所周知的方式制备，并且可以例如通过口服、肠胃外、肺或局部途径实施的各种途径施用。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内。肠胃外施用可以是单次推注剂量的形式，或者可以是例如通过连续灌注泵的形式。肺部施用包括例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器。局部施用包括透皮、表皮、眼部和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送。
可以使用本领域已知的方法将组合物配制成在施用于患者后提供活性成分的快速(即刻)、持续或延迟释放。
药学上可接受的赋形剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水和甲基纤维素。药物组合物还可以包括另外的药学上可接受的赋形剂，包括；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；矫味剂；和着色剂。
适合的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、小药囊或硬或软明胶或任何其他适合的材料的胶囊。例如，可以将活性化合物掺入制剂中，该制剂包括药学上可接受的载体，例如粘合剂(例如明胶、纤维素、黄蓍树胶)，赋形剂(例如淀粉、乳糖)，润滑剂(例如硬脂酸镁、二氧化硅)，崩解剂(例如藻酸盐、Primogel、玉米淀粉)和甜味剂或矫味剂(例如葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯和薄荷)。然后可以采用常规技术将它们压制成片剂或装入胶囊中。还可以用本领域已知的各种包衣衣料给胶囊和片剂包衣，以改变胶囊和片剂的风味、味道、颜色和形状。另外，液体载体例如脂肪油也可以包括在胶囊中。口服制剂也可以以悬浮液、溶液剂、糖浆剂等形式存在。如果期望，可以添加用于改变风味、味道、颜色等的常规试剂。
适于肠胃外施用的药物组合物包括无菌水溶液或悬浮液，或者可以以冻干形式制备，以用于在使用前采用无菌水性载体制备溶液或悬浮液。在这样的制剂中，可以使用稀释剂或药学上可接受的载体，例如无菌水和生理盐水缓冲液。其他常规溶剂、pH缓冲剂、稳定剂、抗菌剂、表面活性剂和抗氧化剂均可以包括在内。例如，有用的成分包括氯化钠、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐缓冲剂、甘油、葡萄糖、固定油、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苄醇、抗坏血酸等。可以将肠胃外制剂储存在任何常规容器中，例如小瓶和安瓿。
通过吸入或吹入施用的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液，以及粉末。液体或固体组合物可包括如上所述的适合的药学上可接受的赋形剂。此类组合物可以通过口服或鼻呼吸途径施用以产生局部或全身作用。可以通过使用适合的气体将组合物雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置中呼吸，或者雾化装置可以连接到面罩或呼吸室上。溶液、悬浮液和粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。
用于局部施用的药物组合物可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。局部制剂可以包含一种或多种常规载体。例如，软膏剂可以包含水和一种或多种选自液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等的疏水性载体。霜剂的载体组合物可以基于水与甘油和一种或多种其他成分，例如鲸蜡硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。可以采用异丙醇和水、适当地与另外的赋形剂例如甘油、羟乙基纤维素等组合配制凝胶。
可以将药物组合物，如口服和肠胃外组合物制成单位剂型，其易于施用和剂量均匀。如本文所用，“单位剂型”是指物理分散单元，其适合于作为施用于受试者的单元剂量，每个单元包含预定量的活性成分与一种或多种适合的药用载体，经计算所述活性成分可以产生期望的治疗作用。
在治疗应用中，如医学领域技术人员所确定的，药物组合物应以适合于待治疗疾病的方式施用。适合的剂量和适合的持续时间和施用频率将由诸如患者的状况、疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式、施用方法等因素来确定。通常，适当的剂量和施用方案以足以提供治疗有益性的量提供药物组合物，所述治疗有益性例如改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长时间的无疾病和/或总体存活，或减轻症状的严重程度，或临床上注意到的任何其他明显可识别的改善。有效剂量通常可以采用实验模型、如来源于体外或动物模型测试系统的剂量响应曲线等实验模型进行评估或推断。
本发明的药物组合物可以与施用说明书一起包括在容器、药包或分配器中。
本发明的化合物可以作为单一活性剂施用，也可以与一种或多种其他治疗活性剂组合使用或施用。例如用于治疗选自癌症、自身免疫性或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌萎缩和恶病质的疾病的药物。联合疗法包括施用包含本发明化合物和一种或多种其他治疗活性剂的单一药物剂型，以及施用本发明的混合物和以其自身单独的药物剂量制剂形式用于单独施用的每种另外的治疗活性剂。如果单独施用，则施用可以是同时、依次序或分开的，并且本发明的化合物和另外的治疗剂可以通过相同的施用途径或采用不同的施用途径来施用，例如可以通过口服施用一种化合物，而通过静脉内施用另一种化合物。此外，如上所述，本发明的化合物还可用于单一疗法中，特别是用于选自癌症、自身免疫性或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌萎缩和恶病质的疾病的单一治疗。
实施例
实施例中使用如下缩写：
AcN：乙腈
AcOH：乙酸
aq：水
Boc：叔丁氧基羰基
n-BuOH：正丁醇
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
HPLC：高效液相色谱法
LC-MS：液相色谱法-质谱法
MeI：碘甲烷
MeOH：甲醇
PPh3：三苯膦
Pd(PPh3)4：四(三苯膦)钯(0)
Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯膦)钯氯化物
Pet ether：石油醚
pTSA：对甲苯磺酸一水合物
rt(或RT)：室温
Rt：保留时间
TBAB：溴化四丁基铵
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
T3P：丙基膦酸酐溶液≥50wt.％的乙酸乙酯溶液
下列方法之一用于通过LC-MS测定：
方法1：柱：KINETEX-1.7u XB-C18 100A(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相；A：0.05％甲酸水溶液，B：0.05％甲酸的乙腈溶液；梯度：时间/％A：0/97、0.3/97、3.2/2、4.8/2、5/97、5.10/97，柱温：35℃；流速：0.6mL/min
方法2：柱：Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相：B：0.1％甲酸水溶液，A：0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：时间/％B：0/97、0.3/97、3.2/2、4/2、4.01/97；柱温：35℃；流速：0.6mL/min；
方法3：柱：Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相：B：0.1％甲酸水溶液，A：0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：时间/％B：0/97、0.3/97、3.0/2、4.5/2、4.51/97；柱温；35℃；流速：0.6mL/min；
方法4：柱：Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相：B：0.1％甲酸水溶液，A：0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：时间/％B：0/97、0.3/97、2.2/2、3.30/2、4.5/2、4.51/97；柱温：35℃；流速：0.6mL/min；
方法5：柱-AQUITY UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相；-A：0.1％FA的水溶液，B：0.1％FA的乙腈溶液；T％A：0/90、1/10、2.20/10、2.30/90、2.60./90
流速：0.8mL/min，温度；50℃；
方法6：柱-AQUITY UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相-A：0.1％FA的水溶液，B：0.1％FA的乙腈溶液，T％A：0/95、0.3/95、2.0/5、3.5/5、3.6/95、4.2/95
流速：0.6mL/min，温度；40℃；
方法7：柱：Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相；A：0.05％甲酸的乙腈溶液，B：0.05％甲酸水溶液；梯度：时间/％B：0/97、0.3/97、3.2/2、3.8/2、4.3/97、4.5/97；柱温；35℃；流速：0.6mL/min；
方法8：柱：Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相；A：0.1％甲酸水溶液，B：0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：时间/％B：0/97、0.3/97、2.7/2、3.5/2、3.51/97，柱温：35℃；流速：0.6mL/min；
方法9：柱-AQUITY UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相-A：0.1％FA的水溶液，B：0.1％FA的乙腈溶液：T％A：0/97、0.3/97、3.0/2、4.0/2、4.2/97、4.50/97
流速：0.6mL/min，温度：35℃
方法10：柱：Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相：A：0.1％甲酸水溶液，B：0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：时间/％A；0/97、0.3/97、3.0/2、4.0/2、4.3/97、4.50/97；柱温；35℃；流速：0.6mL/min；
方法11：柱：Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相；A：0.1％甲酸水溶液，B：0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：时间/％B：0/5、0.3/95、2.0/95、3.7/95、4.2/5、5.7/5；柱温；40℃；流速：0.5mL/min；
方法12：柱-AQUITY UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相-A：0.1％FA的水溶液，B：0.1％FA的乙腈溶液；T％A：0/98、0.2/98、1.8/2、2.4/2、2.60/98、3.0/98。流速：0.8mL/min，温度；50°
方法13：柱：YMC TRAIT C18；流动相：A：乙腈，B：0.01M碳酸氢铵水溶液；梯度；A＝40％，B＝60％。流速：25.0mL/min；
方法14：柱：XBridge BEH C18(50mm x 2.1mm，2.5μm)；流动相：A：0.01M甲酸铵的水溶液；B：AcN；梯度：时间/％B：0/5、3/100、3.5/100、3.8/5、4.3/5；流速：0.7mL/min。温度；40℃；
方法15：柱：XBridge BEH C18(50mm x 3.0mm，2.5μm)；流动相：A：0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(95；5)，B：0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(5∶95)；梯度：时间/％B：0/2、4/98、4.5/98、5/2、5.5/2、6.5/2；流速：1.0mL/min；
方法16：柱：XBridge BEH C18(50mm x 3.0mm，2.5μm)；流动相：A：0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(95；5)，B：0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(5∶95)；梯度：时间/％B：0/2、2/2、7/98、7.5/98、8.5/2、10/2；流速：1.0mL/min；
方法17：柱：Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相；A：0.01M碳酸氢铵的水溶液，B：乙腈；梯度：时间/％B：0/3；1.0/3；7.0/100；7.5/100；9.0/3；10.0/3。柱温；35℃；流速：0.5mL/min；
方法18：柱：XBridge BEH C18(50mm x 2.10mm，2.5μm)；流动相：A；0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(95；5)，B：乙腈；梯度：时间/％B：0/5；1.0/5；7/100；7.5/100；9/5；10/5。柱温；40℃；流速：0.7mL/min；
方法19：柱：XBridge BEH C18(50mm x 3.0 mm，2.5μm)；流动相A：0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(95；5)，B；0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(5∶95)；梯度：时间/％B：0/2、1/2、4/98、4.5/98、5.5/2、6.5/2；流速：1.0mL/min；
方法20：柱：Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相；A：0.1％甲酸水溶液，B；0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：时间/％A；0/97、1.0/97、7.0/0、7.5/0、9.0/97；柱温：35℃；流速：0.5mL/min；
方法21：柱：Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相；A：0.1％甲酸水溶液，B；0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：时间/％A；0/5、0.1/5、2.7/100、3.5/100、3.8/5；4.3/5柱温；40℃；流速：0.7mL/min；
方法22：柱：XBridge BEH C18(50mm x 2.1mm，2.5μm)；流动相A：0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(95；5)，B：0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(5∶95)；梯度：时间/％B：0/2、1/2、7/100、7.5/100、9/2、10/2；流速：0.7mL/min；
方法23：柱：Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，2.5μm)；流动相A：0.01M乙酸铵的水溶液；B：AcN；梯度：时间/％B：0/5、0.2/5、7/100、8/100、8.5/5、11/5；柱温：40℃；流速：0.5mL/min；
方法24：柱：Luna Omega 3μm PS C18 100A；流动相A：0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(95；5)；B：0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(5∶95)；梯度：时间/％B：0/2、1/2、4/98、4.5/98、5.5/2、6.5/2；流速：1.0mL/min；
方法25：柱-AQUITY UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相-A；0.1％FA的水溶液，B：0.1％FA的乙腈溶液；T％A：0/95、0.3/95、2.0/5、3.5/5、3.6/95、4.4/95；
流速：0.6mL/min，温度；40℃；
方法26：柱：Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；流动相A：0.01M乙酸铵的水溶液；B：AcN；梯度：时间/％A：0/5、0.1/5、2.4/100、3.8/100、4.0/5；4.5/5，柱温；50℃；流速：0.5mL/min；
方法27：柱：Luna Omega 3μm PS C18 100A)；流动相A：0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(95；5)，B：0.01M甲酸铵的水溶液：AcN(5∶95)；梯度：时间/％B：0/2、1/2、7/100、7.5/100、9/2、10/2；流速：1.0mL/min。
参比例1
2-(三甲基甲锡烷基)异烟腈
在r.t向搅拌的2-溴异烟腈(2g，10.92mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入六甲基二锡(4.6g，14.20mmol)和Pd(PPh3)4(1.2g，1.09mmol)。用氮气给得到的溶液脱气10min，加热至110℃ 16h。减压蒸发该反应混合物，通过中性氧化铝快速色谱法、使用50％EtOAc的石油醚溶液纯化粗化合物，得到标题化合物(1.5g，51.7％)。
LC-MS(方法1)；Rt＝1.93min；m/z＝269.08(M+H+)。
参比例2
5-溴-1-丁基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
在0℃向搅拌的60％NaH(0.146g，6.091mmol)在DMF(20mL)中的混悬液中加入5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.8g，4.06mmol)，搅拌15min。然后在0℃向该反应混合物中加入1-溴丁烷(0.66g，4.873mmol)。将得到的混合物温热至rt，搅拌16h。用水使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗化合物，采用10％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱液，得到标题化合物(0.78g，67％)。
LC-MS(方法2)；Rt＝2.27min；m/z＝253.17(M+H+)。
按照与参比例2中所述类似的方法，但在每种情况中使用相应的原料，得到下列化合物：
Figure BDA0002514866310000581
·(＊)加入0.02eq NaI。
参比例3
5-溴-1-丁基-N，N-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺步骤a.5-溴-N，N-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
在0℃向搅拌的5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(500mg，2.07mmol)在DMF中的溶液中加入二甲胺盐酸盐(168mg，2.07mmol)、TEA(1.49g，10.37mmol)和T3P(1.97g，6.21mmol)。将得到的混合物在rt搅拌16h。用水稀释该反应混合物，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗化合物，以5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(450mg，78％)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.75min；m/z＝270.15(M+H++2)。
步骤b.5-溴-1-丁基-N，N-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
在0℃向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(1.4g，5.24mmol)在DMF中的溶液中加入60％NaH(1.04g，26.21mmol)。将该反应混合物在相同温度下搅拌15分钟，然后加入丁基碘(1.92g，10.48mmol)。将该混悬液在rt搅拌16h。在0℃冷却该反应混合物，用水猝灭，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥分离的有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗化合物，以5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(1.0g，59.8％)。
LC-MS(方法5)；Rt＝1.10min；m/z＝325.36(M+H+)。
按照与参比例3中所述类似的方法，但在每种情况中使用相应的原料，得到下列化合物：
Figure BDA0002514866310000591
Figure BDA0002514866310000601
参比例4
3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-N，N-二乙基丙-1-胺
在0℃向搅拌的6-溴吡啶-3-醇(5.0g，28.73mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入PPh3(15.0g，57.47mmol)、DIAD(8.7g，43.10mmol)和3-(二乙基氨基)丙-1-醇(5.64g，43.10mmol)。将该反应混合物在rt搅拌16h。用水(100mL)稀释该反应混合物，用EtOAc(2x100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩滤液。通过采用100-200硅胶的快速色谱法纯化粗化合物，用40％EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物(3.1g，38％)，为树胶状液体。
LC-MS(方法7)；Rt＝1.50min；m/z＝287.18(M+H+)。
参比例5
1-(5-溴-1-丁基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺
向搅拌的参比例2(500mg，1.97mmol)在n-BuOH(20mL)中的溶液中加入37％甲醛水溶液(37％)(0.78mL，9.88mmol)和二甲胺盐酸盐(805mg，9.88mmol)。将该反应混合物在120℃搅拌16h，然后冷却至rt。减压蒸发有机溶剂，得到残余物，用1N NaOH水溶液稀释，用10％MeOH/DCM(2X 50mL)萃取。蒸发粗残余物，得到粗化合物，通过使用230-400硅胶与85％EtOAc/石油醚和0.5mL TEA的柱色谱法纯化，得到400mg(65％)标题化合物，为树胶状固体。
LC-MS(方法5)；Rt＝0.77min；m/z＝312.12(M+H++2)。
按照与参比例5中所述类似的方法，但在每种情况中使用相应的原料，得到下列化合物：
Figure BDA0002514866310000611
参比例6
2-溴-5-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙氧基)吡啶步骤a.2-溴-5-(3-氯丙氧基)吡啶
向搅拌的6-溴吡啶-3-醇(3g，17.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入K2CO3(7.1g，51.6mmol)，在rt搅拌15分钟。冷却至0℃，加入1-溴-3-氯丙烷(4g，25.8mmol)。将得到的混合物在rt搅拌16h。用冰冷水稀释该反应混合物，用EtOAc(3x 100mL)萃取，用水(2x 80mL)、然后用盐水(50mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(2.8g，64％)，为黄色树胶状液体。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.04min；m/z＝250.01(M+H+)。
步骤b.2-溴-5-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙氧基)吡啶
在rt向上述部分步骤a中得到的化合物(2g，7.98mmol)在乙腈中的溶液中加入4，4-二氟哌啶盐酸盐(1.88g，11.97mmol)、K2CO3(3.3g，23.95mmol)和NaI(1.19g，7.98mmol)。将得到的混合物在70℃搅拌24h，然后冷却至rt。将该反应混合物倾入冰水(30mL)，用EtOAc(2x 80mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。用正戊烷洗涤粗残余物，干燥，得到1.5g(56％)标题化合物，为树胶状液体。
LC-MS(方法5)；Rt＝0.66min；m/z＝335.15(M+H+)。
按照与参比例6中所述类似的方法，但使用相应的原料，得到下列化合物：
Figure BDA0002514866310000621
参比例7
N-(6-溴吡啶-3-基)-N-丁基-3-甲氧基丙酰胺步骤a.6-溴-N-丁基吡啶-3-胺(2)(C2134-130)：
向搅拌的6-溴吡啶-3-胺(10g，57mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入丁醛(4.9g，69.36mmol)，在rt搅拌16h。冷却至0℃，加入NaBHsCN(7.2g，115.6mmol)。将得到的混合物在rt搅拌16h。将该反应混合物倾入冷水(100mL)，用EtOAc(2x 200mL)萃取，用盐水溶液(150mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到粗化合物，通过使用13％EtOAc/石油醚的柱色谱法纯化，得到7g(52％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝2.31min；m/z＝229.16(M+H+)。
步骤b.N-(6-溴吡啶-3-基)-N-丁基-3-甲氧基丙酰胺
在0℃向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(1500mg，6.54mmol，1.0当量)在DCM中的溶液中加入3-甲氧基丙酸(1020mg，9.84mmol)、TEA(3.30g，32.75mmolv)和TsP(8.3g，26.18mmol)。将该反应混合物在rt搅拌16h。用水稀释该反应混合物，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗化合物，以30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到(1450mg，70％)标题化合物。
LC-MS(方法10)：Rt＝2.40min；m/z＝315.12(M+H+)。
参比例8
6-溴-N-(环丙基甲基)-N-甲基吡啶-3-胺
在0℃向搅拌的6-溴-N-甲基吡啶-3-胺(1200mg，6.44mmol)在DMF中的溶液中加入60％NaH(1030mg，25.76mmol)，在rt搅拌15分钟。在0℃冷却，加入(溴甲基)环丙烷(1738mg，12.88mmol)。在rt搅拌1h。将该反应混合物冷却至0℃，用水猝灭，用EtOAc萃取。用水和盐水溶液洗涤分离的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗化合物，以15％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到标题化合物(1.0g，64.2％)，为黄色树胶状物；
LC-MS(方法5)：Rt＝1.20min；m/z＝240.97(M+H+)。
参比例9
(6-溴吡啶-3-基)(3-(二乙基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯步骤a.3-氯-N，N-二乙基丙-1-胺盐酸盐
在0℃向搅拌的3-(二乙基氨基)丙-1-醇(1g，7.63mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入SOCl2(1.1mL，15.26mmol)，将得到的混合物在rt搅拌3h。减压浓缩该反应体系，得到标题化合物(1g，88％)。
步骤b.(6-溴吡啶-3-基)(3-(二乙基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向搅拌的60％NaH(0.15g，6.598mmol)在DMF(50mL)中的混悬液中加入(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，4.399mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌15min，然后在0℃向该反应混合物中加入上述部分步骤a中得到的化合物(0.785g，5.274mmol)。将得到的混合物在rt搅拌16h。用冰冷水使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取。减压浓缩有机层，通过快速色谱法纯化得到的粗化合物，用100％EtOAc作为洗脱液，得到标题化合物(0.9g，53)。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.55min；m/z＝388.09(M+H++2)。
参比例10
6-溴-N-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基)-N-甲基吡啶-3-胺
步骤a.(6-溴吡啶-3-基)(3-氯丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向搅拌的6-溴吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，7.352mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入60％NaH(0.529g，22.05mmol)，在rt搅拌15分钟。然后加入1-溴-3-氯丙烷(2.308g，14.705mmol)，在rt搅拌16h。将该反应混合物冷却至0℃，用冰-水猝灭，用EtOAc萃取。用水和盐水溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗化合物，用8％的EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到标题化合物(2.0g，LCMS～75％)，为棕色树胶状物；
LC-MS(方法5)：Rt＝1.31min；m/z＝349.20(M+H+)。
步骤b(6-溴吡啶-3-基)(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的4，4-二氟哌啶盐酸盐(1.815g，11.49mmol)在AcN(30mL)中的溶液中加入NaI(1.027g，6.896mmol)和K2CO3(2.379g，17.24mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，加入上述部分步骤a中得到的化合物(2.0g，5.747mmol)，加热至90℃ 16h。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用10％MeOH的DCM溶液洗涤。减压浓缩过滤的溶液，通过硅胶柱色谱法纯化粗化合物，采用25％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱液，得到标题化合物(1.1g，44％)，为黄白色固体；
LC-MS(方法5)：Rt＝0.86min；m/z＝434.35(M+H+)。
步骤c.6-溴-N-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基)吡啶-3-胺
在0℃向搅拌的上述步骤b部分中得到的化合物(1.4g，3.22mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(3.0ml)，在rt搅拌3h。减压浓缩该反应混合物。用水稀释粗产物。采用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH-8，用EtOAc萃取。用水和盐水溶液洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(1.01g，94％)，为黄白色固体；
LC-MS(方法6)：Rt＝1.40min；m/z＝334.11(M+H+)。
步骤d.6-溴-N-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基)-N-甲基吡啶-3-胺
向搅拌的上述部分步骤c中得到的化合物(3.0g，9.0mmol)在甲酸(40mL)中的溶液中加入低聚甲醛(2.70g，90.09mmol)，在100℃加热16h。减压浓缩该反应混合物。将粗残余物溶于水，采用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～8，用EtOAc(3x 50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥分离的有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗化合物，以20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到标题化合物(2.5g，79％)，为黄白色固体。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.55min；m/z＝348.13(M+H+)。
参比例11
3-(2-溴嘧啶-5-基氧基)-N，N-二乙基丙-1-胺
步骤a.2-溴嘧啶-5-醇
在0℃向搅拌的2-氯嘧啶-5-醇(2g，15.3mmol)在AcOH(6mL)中的溶液中加入HBr(47％水溶液)(6mL)，在rt搅拌15分钟。将得到的混合物在100℃搅拌24h。真空蒸发溶剂，然后倾入冰冷水，用EtOAc(2x 100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到粗残余物，通过采用100-200硅胶与30％EtOAc/石油醚的柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.5g，55％)，为黄白色固体。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.94min；m/z＝175.03(M+H+)。
步骤b.2-溴-5-(3-氯丙氧基)嘧啶
向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(1.5g，8.6mmol)在DMF中的溶液中加入K2CO3(3.5g，25.8mmol)和1-溴-3-氯丙烷(2)(2g，12.9mmol)。将得到的混合物在rt搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，用EtOAc(2x 100mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，减压蒸发，得到1.8g(83％)粗化合物，不经任何进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.89min；m/z＝251.08(M+H+)。
步骤c.3-(2-溴嘧啶-5-基氧基)-N，N-二乙基丙-1-胺
向搅拌的上述部分步骤b中得到的化合物(1.8g，7.2mmol)在AcN中的溶液中加入K2CO3(2.9g，21.6mmol)和NaI(1.07g，7.2mmol)。将得到的混合物在rt搅拌15分钟，在rt加入二乙胺盐酸盐(2.6g，36mmol)。在70℃搅拌16h。用冰冷水稀释该反应混合物，用EtOAc(3x100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(1.2g，58％)，为棕色树胶状液体。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.08min；m/z＝288.18(M+H+)。
参比例12
N1-(6-溴吡啶-3-基)-N3，N3-二乙基-N1-甲基丙-1，3-二胺
步骤a.N1-(6-溴吡啶-3-基)-N3，N3-二乙基丙-1，3-二胺
向搅拌的参比例9(1.2g，3.1mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入TFA(3.5ml)，在rt搅拌8h。将该反应混合物浓缩至干，得到粗残余物，通过柱色谱法纯化，以10％MeOH/DCM洗脱，得到0.9g(100％)标题化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.27min；m/z＝286.13(M+H+)。
步骤b.N1-(6-溴吡啶-3-基)-N3，N3-二乙基-N1-甲基丙-1，3-二胺
在0℃向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(800mg，2.795mmol)在甲酸(10mL)中的溶液中缓慢地加入低聚甲醛(839mg，27.95mmol)，在95℃搅拌16h。减压浓缩该反应混合物，将残余物溶于水。采用饱和NaOH水溶液碱化水层，减压浓缩。通过柱质谱法纯化得到的粗残余物，以10％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(700mg，67.3％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.37min；m/z＝300.16(M+H+)。
参比例13
3-(6-溴吡啶-3-基氧基)-N-甲基丙-1-胺
在0℃在密封试管内，向搅拌的参比例6步骤a中得到的化合物(1g，4mmol)在AcN中的溶液中加入K2CO3(1.6g，12mmol)和NaI(300mg，2mmol)，在rt搅拌15分钟。然后在0℃加入33％甲胺的EtOH溶液(0.6mL，6mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌16h。用冰冷水稀释，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到粗残余物，通过230-400硅胶的柱色谱法纯化，采用2％MeOH/DCM作为洗脱液，得到标题化合物(750mg，76％)，为树胶状液体。
LC-MS(方法14)：Rt＝1.07min；m/z＝245.01(M+H+)。
参比例14
6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
在0℃向搅拌的6-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1g，3.36mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(1.51g，8.38mmol)和Cs2CO3(5.46g，16.8mmol)。将得到的混合物在100℃搅拌16h。用EtOAc稀释该反应混合物，用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，以10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.33g，35％)，为黄白色固体。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.73min；m/z＝281.07(M+H+)。
按照与参比例14中所述类似的方法，但使用相应的原料，得到下列化合物：
Figure BDA0002514866310000671
参比例15
3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-N-乙基-N-苯乙基丙-1-胺步骤a.3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)丙-1-醇
在rt向搅拌的6-溴吡啶-3-醇(5.0，28.73mmol)在DMF(40mL)中的混悬液中加入K2CO3(11.90g，86.20mmol)和3-溴丙醇(4.39g，31.60mmol)，搅拌16h。用冰冷水(150mL)使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(2X60mL)萃取。用水(100mL)、然后用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩过滤的溶液，通过快速色谱法纯化得到的粗化合物，采用30％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱液，得到标题化合物(3.50g，53％)，为无色液体。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.82min；m/z＝232.05(M+H+)。
步骤b.2-溴-5-(3-溴丙氧基)吡啶
在0℃向上述部分步骤a中得到的化合物(3.50g，15.08mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入PPh3(11.0g，30.17mmol)和CBr4(9.98g，30.17mmol)。将得到的混合物在室温搅拌6h。减压除去溶剂，通过硅胶柱纯化粗残余物，采用10％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱液，得到标题化合物(2.50g，56％)，为无色液体。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.19min；m/z＝293.99(M+H+)。
步骤c.3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-N-苯乙基丙-1-胺
向上述部分步骤b中得到的化合物(2.50g，8.47mmol)和2-苯乙胺(1.54g，12.71mmol)在AcN(50mL)中的溶液中加入NaI(1.27g，8.47mmol)和K2CO3(3.50g，25.42mmol)。将得到的混合物在60℃加热16h。调节反应混合物温度，过滤，减压浓缩滤液。通过格雷斯反相柱色谱法纯化粗残余物，采用35％AcN的0.1％甲酸水溶液的溶液作为洗脱液，得到标题化合物(1.50g，53％)，为无色液体。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.81min；m/z＝335.20(M+H+)。
步骤d.3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-N-乙基-N-苯乙基丙-1-胺
向上述部分步骤c中得到的化合物(1.50g，4.47mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(1.85g，13.43mmol)碘乙烷(1.04g，6.71mmol)，在室温搅拌16h。用冰冷水(150mL)使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(2X60mL)萃取。用水(100mL)洗涤合并的有机层，然后用盐水溶液(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩过滤的溶液，通过格雷斯反相柱纯化得到的粗化合物，采用40％乙腈的0.1％甲酸水溶液的溶液作为洗脱液，得到标题化合物(1.10g，68％)，为无色液体。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.62min；m/z＝363.29(M+H+)。
参比例16
N-(6-溴吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺
向搅拌的6-溴吡啶-3-胺(2.0g，11.56mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入2-苯乙酸(2.04g，15.02mmol)和TEA(4.60g，46.24mmol)，然后在0℃添加T3P(9.19g，28.90mmol)。将得到的混合物在rt搅拌16h。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤该反应混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤。减压浓缩滤液，通过快速色谱法纯化得到的粗化合物，采用25％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱液，得到标题化合物(2.30g，68％)，为黄白色固体。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.46min；m/z＝291.08(M+H+)。
按照与参比例16中所述类似的方法，但在每种情况中使用相应的原料，得到下列化合物：
Figure BDA0002514866310000691
·(＊)采用THF而不是DCM.
·(＊＊)采用DMF而不是DCM
参比例17
2-溴-4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)吡啶步骤a.2-((2-溴吡啶-4-基)氧基)乙-1-醇
在rt向搅拌的2-溴吡啶-4-醇(2.0g，11.5mmol)在DMF中的溶液中加入K2CO3(3.96g，28.75mmol)。在0℃缓慢地加入2-溴乙醇(2.15g，17.25mmol)。然后在70℃搅拌12h。用冰冷水使该反应混合物猝灭，用DCM萃取。用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，通过(100-200)硅胶快速色谱法纯化得到的粗化合物，采用20％EtOAc/石油醚作为洗脱液，得到标题化合物(1.2g，47.8％)，为淡黄色液体。
LC-MS(方法14)：Rt＝1.26min；m/z＝220.0(M+H++2)。
步骤b.2-溴-4-(2-溴乙氧基)吡啶
在0℃向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(1.1g，5.0mmol)在DCM中的溶液中加入PPh3(1.57g，1.2eq)和CBr4(3.31g，10mmol)。在rt搅拌12h。用冰冷水使该反应混合物猝灭，用DCM萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，然后用盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩过滤的溶液，通过(230-400)硅胶快速色谱法纯化得到的粗化合物，采用10％EtOAc/石油醚作为洗脱液，得到标题化合物(0.9g，64％)，为淡黄色液体。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.18min；m/z＝281.9(M+H+)。
步骤c.2-溴-4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)吡啶
在rt向搅拌的上述部分步骤b中得到的化合物(400mg，1.42mmol)在AcN中的溶液中加入K2CO3(0.58g，4.26mmol)、NaI(0.1g，0.71mmol)和二氟哌啶盐酸盐(0.25g，2.13mmol)，然后在80℃加热12h。蒸发有机溶剂至干。将得到的粗残余物溶于水和DCM。用水洗涤合并的有机层，然后用盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，通过(230-400)硅胶快速色谱法纯化得到的粗化合物，采用50％EtOAc/石油醚作为洗脱液，得到标题化合物(0.350g，76.7％)，为淡黄色液体。
LC-MS(方法15)：Rt＝2.91min；m/z＝321.30(M+H+)。
按照与参比例17中所述类似的方法，但使用相应的原料，得到下列化合物：
Figure BDA0002514866310000711
参比例18
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
向搅拌的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2g，10.3mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2g，12.3mmol)和Cs2CO3(10g，30.9mmol)。将得到的混合物在rt搅拌3h。蒸发溶剂，用冰冷水稀释粗残余物，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤。减压浓缩滤液，通过采用20-30％EtOAc/石油醚的快速色谱法纯化得到的粗化合物，得到标题化合物(1.5g，44％)，为浅黄色树胶状物。
LC-MS(方法14)：Rt＝3.08min；m/z＝325.2(M+H+)。
参比例19
5-溴-1-丙基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
步骤a.5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
向搅拌的5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1g，5.1mmol)在DMF中的溶液中加入KOH(0.86g，15.3mmol)。在rt搅拌20分钟，然后加入碘(1.54g，6.12mmol)。将得到的混合物在rt搅拌16h。真空蒸发该反应混合物，得到粗残余物。向得到的粗残余物中加入碎冰，过滤沉淀的固体，干燥，用乙醚洗涤，得到1g(60％)粗化合物，不经任何进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.94min；m/z＝323.01(M+H+)。
步骤b.5-溴-3-碘-1-丙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
在0℃向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(1g，3.1mmol)在DMF中的溶液中加入NaH(60％)(0.371g，9.2mmol)。15分钟后，缓慢地加入溴丙烷(0.45g，3.72mmol)，在rt搅拌3h。向该反应混合物中加入碎冰，过滤沉淀的固体，干燥，用乙醚和正戊烷洗涤，得到900mg(79％)粗化合物，不经任何进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.28min；m/z＝365.01(M+H+)。
步骤c.5-溴-1-丙基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
向搅拌的上述部分步骤b中得到的化合物(500mg，1.4mmol)在DMF/水1∶1混合物中的溶液中加入参比例18(0.545g，1.7mmol)和Cs2CO3(1.36g，4.2mmol)。用氮气给得到的溶液脱气15分钟，然后加入PdCl2dppf(0.1g，0.14mmol)，在90℃搅拌16h。真空蒸发该反应混合物，得到粗残余物，用冷水稀释，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤。减压浓缩滤液，通过采用20-30％EtOAc/石油醚的快速色谱法纯化得到的粗化合物，得到标题化合物(380mg，63％)，为灰褐色树胶状物。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.39min；m/z＝435.34(M+H+)。
按照与参比例19中所述类似的方法，但使用相应的原料，得到下列化合物：
Figure BDA0002514866310000721
Figure BDA0002514866310000731
参比例20
N-(2-溴吡啶-4-基)-2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺
步骤a.N-(2-溴吡啶-4-基)-2-氯乙酰胺
在0℃向搅拌的2-溴吡啶-4-胺(2g，11.5mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入DIPEA(4mL，23mmol)和氯乙酰氯(1.85mL，23mmol)。在rt搅拌3h。用EtOAc稀释该反应混合物，用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗化合物，以20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到标题化合物(2.2g，76.5％)，为黄白色固体。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.70min；m/z＝249.02(M+H+)。
步骤b.N-(2-溴吡啶-4-基)-2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺
在0℃向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(2.1g，8.4mmol)在AcN(50mL)中的溶液中加入K2CO3(3.5g，25.2mmol)、NaI(1.62g，10.9mmol)和4，4-二氟哌啶盐酸盐(1.52g，12.6mmol)。在rt搅拌16h。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用EtOAc(50mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到粗化合物，不经任何进一步纯化用于下一步(1.5g，53.4％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.42min；m/z＝336.16(M+H++2)。
参比例21
2-溴-N-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)吡啶-4-胺
在0℃向搅拌的参比例20(1.0g，2.97mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入LiAlH4(0.135g，3.56mmol)。在rt搅拌3h。将该反应混合物倾入碎冰水，用EtOAc稀释。通过硅藻土垫过滤得到的混合物，减压浓缩，得到粗化合物，不经任何进一步纯化用于下一步(0.5g，52.6％)。
LC-MS(方法19)：Rt＝3.44min；m/z＝320.31(M+H+)。
参比例22
5-溴-3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
按照与参比例5中所述类似的方法，但采用5-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶而不是参比例2，得到期望的化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.12min；m/z＝295.18(M+H+)。
参比例23
6-溴-1-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
步骤a.6-溴-1-(2-溴乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
向搅拌的40％NaOH水溶液(15mL)中加入6-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1g，5.07mmol)、TBAB(163mg，0.50mmol)和1，2-二溴乙烷(15mL)。将得到的混合物在80℃搅拌12h。用水使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，得到粗化合物，将其不经任何进一步纯化用于下一步(1.8g)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.77min；m/z＝304.80(M+H+)。
步骤b.6-溴-1-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(1g，3.2mmol)在AeN(50mL)中的溶液中加入4，4-二氟哌啶盐酸盐(780mg，5mmol)、K2CO3(1.3g，9.6mmol)。将得到的混悬液在70℃搅拌16h。将该反应混合物倾入冰水，用EtOAc(2x 80mL)萃取。干燥有机层，浓缩，得到粗化合物，通过230-400硅胶快速色谱法纯化，28％EtOAc/石油醚作为洗脱液，得到标题化合物(650mg，59％)，为黄白色固体。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.26min；m/z＝344.26(M+H+)。
参比例24
N-(2-溴吡啶-4-基)-3-苯基丙酰胺
向搅拌的2-溴吡啶-4-胺(500mg，2.9mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入3-苯基丙酰氯(585mg，3.5mmol)和DIPEA(1.5mL，8.7mmol)，在rt搅拌16h。将该反应混合物倾入冰水(50ml)，用EtOAc(2x 100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，得到粗残余物，在正戊烷中研磨，干燥，得到标题化合物(880，36％)，为树胶状固体。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.27min；m/z＝305.0(M+H+)。
参比例25
6-溴-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
向搅拌的6-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1g，5.07mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入Cs2CO3(4.95g，15.21mmol)和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(1.92g，7.60mmol)。将得到的混悬液在rt搅拌，然后加热至50℃ 16h。将该反应混合物倾入冰水，用EtOAc(2x 120mL)萃取。用水和盐水溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩得到的溶液，得到粗残余物，通过230-400硅胶的快速色谱法纯化，70％EtOAc/石油醚作为洗脱液，得到标题化合物(800mg，57.7％)，为浅棕色固体。
LC-MS(方法15)：Rt＝2.33min；m/z＝288.27(M+H+)。
按照与参比例25中所述类似的方法，但在每种情况中使用相应的原料，得到下列化合物：
Figure BDA0002514866310000751
Figure BDA0002514866310000761
参比例26
3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶
在rt向搅拌的3-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(200mg，1.01mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(127mg，1.51mmol)和催化量的pTSA。将得到的溶液在85℃搅拌24h。将该反应体系冷却至rt，用水稀释，用EtOAc萃取。用水和盐水溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩得到的溶液，得到粗残余物，通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(150mg，52.8％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.24min；m/z＝282.30(M+H+)。
参比例27
5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-溴吡啶
在0℃向搅拌的1H-吡唑(378mg，5.55mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入60％NaH(666mg，16.6mmol)，在rt搅拌15min。然后加入参比例6部分a中得到的化合物(1.25g，6.1mmol)(缓慢地)。在rt搅拌3h。通过采用30-80％EtOAc/石油醚的硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.2g，70％)，为黄白色固体。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.09min；m/z＝282.0(M+H+)。
参比例28
6-溴-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶步骤a.4-(6-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在rt向搅拌的4-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在DMF(30mL)中的溶液中加入Cs2CO3(3.08g.9.5mmol)和6-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(372mg，1.9mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌12h。用冰水使该反应混合物猝灭，用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗化合物，采用20％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱液，得到标题化合物(0.60g，44％)。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.65min；m/z＝380.0(M+H+)。
步骤b.6-溴-1-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(0.6g，1.6mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(0.2mL)。将得到的混合物在rt搅拌3h。真空除去有机溶剂，将粗残余物与乙醚一起研磨。减压过滤，得到400mg(89％)的标题化合物。
LC-MS(方法14)：Rt＝1.23min；m/z＝280.0(M+H+)。
步骤c.6-B溴-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
在rt向搅拌的上述部分步骤b中得到的化合物(200mg，0.7mmol)在丙酮(15ml)中的溶液中加入K2CO3(0.483mg，3.5mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(450mg，1.4mmol)。在55℃搅拌过夜。真空除去有机溶剂。用DCM/水萃取粗产物。然后减压浓缩合并的有机层，得到标题化合物(150mg.58％)，为黄白色固体。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.07min；m/z＝362.24(M+H+)。
参比例29
5-溴-1-丁基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶步骤a.5-溴-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
向搅拌的5-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.0g，5.07mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入KOH粉粉末(1.13g，20.28mmol)。将得到的混合物在rt搅拌10分钟。然后加入1-甲基哌啶-4-酮(1.14g，10.14mmol)，回流16h。用水使该反应混合物猝灭，用10％MeOH的DMC溶液萃取。用无水Na2SO4干燥分离的有机层，过滤，减压浓缩，得到800mg(54％)标题化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.95min；m/z＝290.20(M-H+)。
步骤b.5-溴-1-丁基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
在0℃向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(800mg，2.74mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％)(325mg，8.22mmol)，搅拌15min。然后加入碘丁烷(1.0g，5.48mmol)，将反应混合物在rt搅拌16h。用水使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗化合物，采用25-30％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱液，得到标题化合物(400mg，42％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.66min；m/z＝348.29(M+H+)。
参比例30
N，N-二甲基-3-(6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-基氧基)丙-1-胺)
在rt向搅拌的参比例6b(500mg，1.92mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入六甲基二锡(695mg，2.12mmol)和Pd(PPh3)4(223mg，0.192mmol)。用氮气给得到的溶液脱气10min，加热至110℃ 16h。减压蒸发该反应混合物，通过采用10％EtOAc的石油醚溶液的中性氧化铝快速色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(390mg，58％)。
LC-MS(方法21)：Rt＝2.02min；m/z＝345.0(M+H+)。
参比例31
3-(2-溴吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑
步骤a.2-溴-N-羟基异烟酰亚胺
向搅拌的2-溴异烟腈(3g，16.4mmol)在EtOH/MeOH(1∶1)(50mL)中的溶液中加入50％NH2OH.HCl(2.2g，32.8mmol)在NaHCO3(2.7g，32.8mmol)中的溶液。将得到的溶液加热至60℃ 3h。减压蒸发该反应混合物，倾入冰水(20mL)，用EtOAc(2X 150mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，得到粗化合物，将其不经任何进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法21)：Rt＝0.97min；m/z＝214.90(M+H+)。
步骤b.3-(2-溴吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑
向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(3.4mg，15.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入三氟乙酐(4.94g，23.5mmol)。将得到的溶液在50℃加热2h。真空蒸发该反应混合物，倾入冰水(30mL)，用EtOAc(2X 50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩滤液，得到粗残余物，通过采用25％EtOAc的石油醚溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(3.2g，69％)，为白色固体。
LC-MS(方法15)：Rt＝4.15min；m/z＝293.51(M+H+)。
参比例32
3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶
在0℃向搅拌的3-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(500mg，2.52mmol)在DMF中的溶液中加入NaH(60％)(201mg，5.04mmol)，搅拌15min。然后加入1-溴-2-甲氧基乙烷(420mg，3.02mmol)，将该反应混合物在rt搅拌2h。用水使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。通过使用230-400硅胶的快速色谱法纯化粗化合物，采用45％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱液，得到标题化合物(430mg，66％)，为树胶状固体。
LC-MS(方法24)：Rt＝2.63min；m/z＝258.01(M+2H+)。
按照与参比例32中所述类似的方法，但在每种情况中使用相应的原料，得到下列化合物：
Figure BDA0002514866310000791
Figure BDA0002514866310000801
参比例33
3-溴-1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶
在RT向搅拌的3-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(800mg，4.03mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(3940mg，12,09mmol)、2-(2-氯乙基)-1-甲基-1H-咪唑(640mg，4.43mmol)和NaI(303mg，2.02mmol)。将该反应混合物在90℃加热过夜。通过硅藻土垫过滤粗反应体系，用EtOAc(50mL)洗涤，蒸发该溶液至干。通过使用10mM乙酸铵/乙腈的反相柱色谱法纯化粗化合物2次，得到标题化合物(430mg，35％)，为树胶状固体。
LC-MS(方法26)：Rt＝1.99min；m/z＝306.0(M+H+)。
参比例34
1-甲基-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶
按照与参比例30中所述类似的方法，但采用参比例32b而不是参比例6b，得到期望的化合物。
实施例1
3-(2-(1-丁基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0002514866310000802
步骤a.2-(1-丁基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)异烟腈
Figure BDA0002514866310000803
向搅拌的参比例2(800mg，3.16mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入参比例1(928mg，3.47mmol)、CsF(948mg，6.32mmol)和CuI(119mg，0.63mmol)。用氮气给得到的溶液脱气5分钟，然后加入Pd(PPhs)4(358mg，0.31当量)。再给该反应混合物脱气5min，然后在110℃加热16h。通过硅藻土垫过滤粗反应体系，用EtOAc(50mL)洗涤，蒸发滤液至干。通过使用230-400硅胶20％EtOAc/石油醚的快速色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(500mg，57％)，为淡黄色固体。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.66min；m/z＝277.54(M+H+)。
步骤b.2-(1-丁基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-N-羟基异烟酰亚胺
Figure BDA0002514866310000811
向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(300mg，1.08mmol)在EtOH/MeOH(1∶1)(10mL)中的溶液中加入50％NH2OH.HCl水溶液(300mg，2.16mmol)。将得到的溶液加热至60℃ 5h。真空蒸发该反应混合物，倾入冰水(20mL)，用EtOAc(2x 80mL)萃取。用无水Na2sO4干燥有机层，过滤，浓缩滤液，得到标题化合物(320mg，95％)，为树胶状固体。
LC-Ms(方法6)：Rt＝1.47min；m/z＝310.27(M+H+)。
步骤c.3-(2-(1-丁基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0002514866310000812
向搅拌的上述部分步骤b中得到的化合物(300mg，0.97mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三氟乙酐(243mg，1.16mmol)。将得到的溶液在50℃加热4h。真空蒸发该反应混合物，倾入冰水(20mL)，用EtOAc(2x 80mL)萃取。用无水Na2sO4干燥有机层，过滤，浓缩滤液，得到粗残余物，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(70mg，18.6％)，为黄白色固体。
LC-Ms(方法6)：Rt＝2.00min；m/z＝388.28(M+H+)。
制备型HPLC条件：柱/尺寸：PRONTOSIL C18(20x250mm)，10.0μm，流动相：0.1％FA的水溶液：乙腈(A∶B)：梯度(时间/％B)：0/20、1/20、10/80、10.1/98、14/98、14.1/20、17/20，流速：20ml/min。
按照与实施例1中所述类似的方法，但在每种情况中使用相应的原料，得到下列化合物：
Figure BDA0002514866310000821
Figure BDA0002514866310000831
Figure BDA0002514866310000841
Figure BDA0002514866310000851
Figure BDA0002514866310000861
Figure BDA0002514866310000871
Figure BDA0002514866310000881
Figure BDA0002514866310000891
Figure BDA0002514866310000901
Figure BDA0002514866310000911
Figure BDA0002514866310000921
Figure BDA0002514866310000931
Figure BDA0002514866310000941
Figure BDA0002514866310000951
·(＊)加入TFA用于完全Boc脱保护
·(＊＊)使用0.7当量的TFA和0.3当量的甲酸得到
实施例2
N-甲基-3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙-1-胺(作为甲酸盐)
Figure BDA0002514866310000952
步骤a.5′-(3-(甲基氨基)丙氧基)-[2，2′-联吡啶]-4-甲腈
Figure BDA0002514866310000953
向搅拌的参比例13(250mg，1.01mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入参比例1(16)(299mg，1.12mmol)、CsF(308mg，2.03mmol)和CuI(38mg，0.20mmol)。用氮气给得到的溶液脱气15分钟，然后加入Pd(PPh3)4(117mg，0.1mmol)，在110℃加热16h。通过硅藻土垫过滤该反应体系，用EtOAc(50mL)洗涤。蒸发滤液至干。通过使用230-400硅胶的柱色谱法纯化粗残余物，采用90％EtOAc/石油醚作为洗脱液，得到标题化合物(180mg，65％)，为树胶状固体。
LC-MS(方法14)：Rt＝1.45min；m/z＝269.1(M+H+)。
步骤b.(3-((4′-氰基-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002514866310000961
向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(180mg，0.67mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入Boc酸酐(219mg，1.0mmol)和TEA(0.27mL，2.01mmol)。将得到的混合物在rt搅拌16h。真空蒸发该反应混合物，得到粗化合物，将其不经任何进一步纯化用于下一步(200mg，80％)。
LC-MS(方法15)：Rt＝3.75min；m/z＝369.08(M+H+)。
步骤c.(3-((4′-(N-羟基氨基甲酰亚胺基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002514866310000962
向搅拌的上述部分步骤b中得到的化合物(200mg，0.54mmol)在EtOH/MeOH(4∶1)中的溶液中加入50％NH2OH.HCl水溶液(75mg，1.08mmol)和NaHCO3(91mg，1.08mmol)。将得到的混合物在50℃搅拌3h。浓缩该反应混合物，得到粗残余物，用EtOH稀释，通过布氏漏斗过滤。浓缩滤液至干，得到标题化合物(170mg(78％)，为淡棕色树胶状物，不经纯化用于下一步。
LC-MS(方法15)：Rt＝2.89min；m/z＝402.21(M+H+)。
步骤d.N-甲基-3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙-1-胺甲酸盐
Figure BDA0002514866310000963
向搅拌的上述部分步骤c中得到的化合物(150mg，0.37mmol)在THF中的溶液中加入三氟乙酐(0.1mL，0.56mmol)。将得到的混合物在70℃加热，加入TFA(0.5mL，0.64mmol)。在50℃搅拌2h。真空蒸发溶剂，将粗残余物倾入冰水，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到标题化合物(65mg，45％)，为粉红色固体。
LC-MS(方法15)：Rt＝2.79min；m/z＝380.15(M+H+)。
制备型HPLC条件：柱/尺寸；SYNERGY POLAR C18(21.2x250mm)，5μm流动相：0.1％FA：乙腈(A：B)梯度(时间/％B)：0/20、1/20、7/50、10/50、10.1/98、13/98、13.120、16/20。流速：20ml/min。
实施例3
1-(1-丁基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺
Figure BDA0002514866310000971
向搅拌的实施例1(400mg，1mmol)在正丁醇中的溶液中加入HCHO(300mg，10mmol)和二甲胺HCl盐(815mg 10mmol)。将得到的混合物在120℃搅拌16h。浓缩该反应混合物，得到粗化合物，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(38mg，8.6％)，为粉红色粘性固体。
LC-MS(方法15)：Rt＝3.37min；m/z＝445.39(M+H+)。
制备型HPLC条件：柱/尺寸：XSELECT C18(19＊250＊5μm)，流动相A：0.1％FA的水溶液(aq)，流动相B：乙腈(有机)，梯度(时间/％B)：0/10、1/10、5/30、9/30、9.1/100、11/100、11.1/10、13/10。流速：18ml/min，溶解度：甲醇+THF。
实施例4
3-(2-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0002514866310000972
步骤a.2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)异烟腈
Figure BDA0002514866310000981
向搅拌的参比例26(900mg，3.19mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入参比例1(1100mg，4.15mmol)，用氮气脱气10min。然后加入PdCl2(PPh3)2(112mg，0.16mmol)，将得到的溶液再脱气5min，在100℃加热16h。减压浓缩该反应混合物，得到粗残余物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(800mg，82.2％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.44min；m/z＝306.24(M+H+)。
步骤b.2-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)异烟腈
Figure BDA0002514866310000982
向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(800mg，2.62mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(10mL)，在rt搅拌48h。减压浓缩该反应混合物，得到粗残余物，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(400mg，69.0％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.85min；m/z＝222.13(M+H+)。
步骤c.N-羟基-2-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)异烟酰亚胺
Figure BDA0002514866310000983
按照与实施例1部分b中所述类似的方法，但采用上述部分步骤b中得到的化合物而不是2-(1-丁基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)异烟腈，得到期望的化合物。
LC-MS(方法14)：Rt＝1.25min；m/z＝255.1(M+H+)。
步骤d.3-(2-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0002514866310000991
按照与实施例1部分c中所述类似的方法，但采用上述步骤步骤c中得到的化合物而不是2-(1-丁基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-N-羟基异烟酰亚胺，得到期望的化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.98min；m/z＝333.20(M+H+)。
实施例5
N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)哌啶-3-甲酰胺(作为半甲酸盐得到)
Figure BDA0002514866310000992
步骤a.3-((4′-氰基-[2，2′-联吡啶]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002514866310000993
向搅拌的参比例16c(3g，7.81mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入2-溴异烟腈(2.14g，11.71mmol)和六甲基二锡(2.8mL，13.67mmol)。用氩气给得到的溶液脱气10分钟，然后加入Pd(PPh3)4(902mg，0.781mmol)。给得到的混合物脱气5分钟，在110℃加热16h。用水稀释该反应混合物，用EtOAc(2x20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，得到粗残余物，通过采用10％EtOAc的石油醚溶液的柱色谱法纯化，得到标题化合物(800mg，25.1％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.62min；m/z＝408.31(M+H+)。
步骤b.N-(4′-氰基-[2，2′-联吡啶]-4-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0002514866310001001
在0℃向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(200mg，0.486mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入2M HCl的乙醚溶液(3mL)。将该反应混合物在rt搅拌2h。浓缩得到的混合物，将粗残余物与正戊烷和乙醚一起研磨。减压过滤，得到800mg(54％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.54min；m/z＝308.29(M+H+)。
步骤c.N-(4′-(N-羟基氨基甲酰亚胺基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0002514866310001002
向搅拌的上述部分步骤b中得到的化合物(50mg，0.16mmol)在EtOH(6mL)中的溶液中加入羟基胺盐酸盐(22mg，0.32mmol)和NaHCO3(27mg，0.32mmol)的水溶液(2mL)。将该反应混合物在70℃搅拌6h。将得到的溶液浓缩至干，用EtOH稀释粗残余物，通过布氏漏斗过滤，以除去NaHCO3。浓缩滤液，得到标题化合物(45mg，82％)，不经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法14)：Rt＝1.26min；m/z＝341.1(M+H+)。
步骤d.1-(2，2，2-三氟乙酰基)-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)哌啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002514866310001003
向搅拌的上述部分步骤c中得到的化合物(40mg，0.11mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入三氟乙酐(0.1mL)。将得到的混合物在70℃搅拌3h。减压浓缩该反应混合物，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(16mg，28％)，为黄白色固体。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.82min；m/z＝515.1(M+H+)。
制备型HPLC条件：柱/尺寸Prontosil C18(20x250mm)，10μm，流动相：0.1％乙酸铵的水溶液：乙腈(A∶B)梯度(时间/％B)：0/20、1/20、5/70、15/700、15.1/100，流速：20ml/miN，溶解度：ACN+THF+水步骤e.N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)哌啶-3-甲酰胺半甲酸盐
Figure BDA0002514866310001011
向搅拌的上述部分步骤c中得到的化合物(16mg，0.03mmol)在MeOH(5ML)中的溶液中加入K2CO3(4.7mg，0.034mmol)。将得到的混合物在rt搅拌16h。减压浓缩该反应混合物，得到粗残余物，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6mg，46％)，为黄白色固体。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.84min；m/z＝419.34(M+H+)。
制备型HPLC条件：柱/尺寸：SUN FIRE C18(19＊150mm，5um)，流动相A：0.1％FA的水溶液(aq)，流动相B：乙腈(有机)，梯度(时间/％B)：0/10、1/10、5/25、8/25、8.1/98、10/98、10.1/10、12/10。流速：18ml/min，溶解度：乙腈+THF。
实施例6
3-(2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0002514866310001012
步骤a.2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)异烟腈
Figure BDA0002514866310001021
向搅拌的2-溴异烟腈(500mg，2.7mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.6432g，5.4mmol)和K2CO3(1.86g，13.5mmol)，然后加入CuI(0.256g，1.35mmol)。用氮气给得到的溶液脱气15分钟，加入反式N，N-二甲基环己-1，2-二胺(0.192g，1.35mmol)。将得到的反应体系在110℃加热16h。真空蒸发该反应混合物，得到粗残余物，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(300mg，29.3％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.626min；m/z＝222.01(M+H+)。
步骤b.N-羟基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)异烟酰亚胺
Figure BDA0002514866310001022
向搅拌的上述部分步骤a中得到的化合物(300mg，1.0mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入50％NH2OH.HCl水溶液(179mg，2.1mmol)和Na2CO3(296mg，2.8mmol)的H2O(5mL)溶液。将得到的溶液在rt搅拌18h。真空蒸发该反应混合物，得到粗化合物，不经任何进一步纯化用于下一步。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.16min；m/z＝255.12(M+H+)。
步骤c.3-(2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0002514866310001023
向搅拌的上述部分步骤b中得到的化合物(300mg，1.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三氟乙酐(252mg，1.2mmol)。将得到的溶液在70℃加热3h。真空浓缩该反应混合物，得到粗残余物，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(115mg，29.3％)，为黄白色固体。
LC-MS(方法20)：Rt＝4.79min；m/z＝333.11(M+H+)。
实施例7
N，N-二甲基-3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2t-联吡啶]-5-基)氧基)丙-1-胺
Figure BDA0002514866310001031
向搅拌的参比例31(300mg，1.0mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入参比例30(928mg，3.47mmolv)。用氮气给得到的溶液脱气15分钟，然后加入Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol)。再将该反应混合物脱气5min，然后在110℃加热16h。通过硅藻土垫过滤粗反应体系，用EtOAc(50mL)洗涤，蒸发滤液至干。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到标题化合物(65mg，16％)，为浅粉红色固体。
LC-MS(方法16)：Rt＝4.49min；m/z＝394.29(M+H+)。
按照与实施例7中所述类似的方法，但使用相应的原料，得到下列化合物：
Figure BDA0002514866310001032
实施例8
HDAC6和HDAC2酶抑制测定
方法：
荧光测定法用于测试本发明化合物对HDAC6和HDAC2的活性。用于每种测定的重组蛋白参比物如下表中所列。
Figure BDA0002514866310001041
将化合物溶于DMSO。用DMSO制备顺序稀释液，然后用HDAC测定缓冲液(Tris-缓冲溶液，BPS Bioscience Inc.#50031)按1∶10稀释。将5μl化合物稀释液加入到50μl反应体系中，使得DMSO终浓度为1％。
将化合物在RT在包含HDAC测定缓冲液、5μg BSA和重组HDAC酶(参见上表)的混合物中预温育3小时。通过添加基于组蛋白的荧光乙酰化肽底物(BPS Bioscience Inc.#50037)至终浓度为10μM启动酶反应。使酶反应在37℃进行30分钟。然后加入50μl 2X HDAC显影剂，其包含肽酶活性和制滴菌素A(BPS Bioscience Inc.#50030)，将板在RT再温育15分钟。采用Tecan Infinite M1000微量板读出器在360nm激发和460nm发射下测定荧光强度。
制滴菌素A(TSA，Selleckchem#S1045)用作参比抑制剂。
采用计算机软件Graphpad Prism(GraphPad Software，San Diego，CA)分析荧光强度数据。将100％活性定义为在不存在化合物下的荧光强度(Ft)。将0％活性定义为在不存在酶下的荧光强度(Fb)。根据如下方程计算每种化合物存在下的活性百分比：％活性＝(F-Fb)/(Ft-Fb)，其中F＝化合物存在下的荧光强度。
结果：
使用本发明化合物的上述测定法中得到的结果如下表中所示：
Figure BDA0002514866310001051
Figure BDA0002514866310001061
NT；未测试实施例9
体外基于细胞的试验
方法：
为了测定用HDAC6抑制剂处理时的HDAC6的细胞活性，通过蛋白质印迹测定α-微管蛋白(HDAC6-特异性底物)的乙酰化水平。为此，将MOLP8细胞以500.000个细胞/孔的细胞密度接种在6孔板中，用选择的化合物以5和1μM在37℃和5％CO2在加湿组织培养温育箱中处理18h。连续地采集细胞沉淀，采用补充1X蛋白酶抑制剂(cOmplete mini，Roche)的RIPA缓冲液(sIGMA)制备完整蛋白质提取物。用Bradford试剂(Bio-Rad)、根据制造商的说明测定蛋白质浓度，将7μg总蛋白上预凝成块的10％NuPAGE Novex凝胶(Life Technologies)。使凝胶在MOPS-SDS缓冲液(Life Technologies)中运行，采用iBlot 2干印迹系统(LifeTechnologies)转移蛋白质。随后用蒸馏水冲洗印迹，用丽春红S溶液(SIGMA)染色。然后用蒸馏水洗涤印迹，以除去过量的丽春红，用Epson Perfection V600相片专业扫描器扫描。此后，使印迹脱色，用5％牛奶/PBs-Tween 0.1％在室温封闭1h，然后在4℃在振荡平台上与在5％牛奶/PBs-T 0.1％中的抗-乙酰基-α微管蛋白(SIGMA目录号T7451，1∶10.000dilution)和抗-β-肌动蛋白(sIGMA，目录号A5316，1；2.000稀释液)一抗一起温育过夜。温育后，将印迹在PBs-Tween 0.5％中洗涤3次每次5分钟，在室温在振荡平台上与抗-小鼠HRP-缀合的二抗(Jackson Immuno Research，目录号115-035-068)以1∶8.000在5％牛奶/PBS-Tween 0.1％中一起温育1h。用PBS-Tween0.5％各自洗涤3次5分钟和用PBS 1X 1次洗涤后，用ECL Plus(GE Healthcare)使印迹显影，用G：Box Chemi XRQ(Syngene)成像系统使化学发光反应体系成像。用ImageJ软件分析WB和丽春红图像，用总蛋白或β-肌动蛋白含量校准WB带强度，并且相对于ACY-12151μM(相当于100％)进行。ACY-1215为HDAC6抑制剂，并且也称作ricolinostat，其具有化学名2-(二苯基氨基)-N-[7-(羟基氨基)-7-氧代庚基]-5-嘧啶甲酰胺。将带强度百分比分类如下：
Figure BDA0002514866310001081
结果：
使用本发明化合物在本试验中得到的结果如下表中所示：
Figure BDA0002514866310001082
Figure BDA0002514866310001091
Figure BDA0002514866310001101
实施例8和9中提供的数据显示，式(I)的化合物表现出强效的HDAC6抑制活性，包括在细胞中。此外，如实施例8中所示，基于对本发明有代表性的化合物对HDAC2得到的数据，本发明的化合物显示了对HDAC6与对HDAC2相比的选择性。

Claims (31)

1.式(I)的化合物或其盐；
Figure FDA0002514866300000011
其中
m为0、1或2；
R1各自独立地选自卤素、甲基和三氟甲基；
A选自：
i)为完全芳族的5或6元单环或9或10元双环杂芳基环，和
ii)由与饱和或部分不饱和碳环或杂环稠合的5或6元单环杂芳基环组成的9或10元双环杂芳基环，其中9或10元双环杂环通过5或6元单环杂芳基环连接至分子的其余部分，
其中A包含与环原子相邻位置上的一个环N原子，环A通过所述环原子连接至分子的其余部分，其中A任选地包含1-3个独立地选自N、O和S的额外环杂原子，且
其中A任选地被一个或两个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代；
R2各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基和-(C1-6亚烷基)-OR4；
R3选自-L1-R5、-L2-OR6、-L3-NR7R8、-L4-CONR9R10、-L5-NR11COR12、-Y-L6-OR6和-Y-L7-NR7R8；
L1、L2、L3、L4和L5各自独立地选自价键和C1-6亚烷基；
L6和L7各自独立地选自C2-6亚烷基；
Y各自独立地选自-O-、-NR13-、-CONR14-和-NR15CO-；
R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基和C3-7环烷基-C1-6烷基；
R5各自独立地选自碳环基、芳基、杂环基和杂芳基、其中碳环基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个R16取代；
R6和R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-L1-R5；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6亚烷基)-OR4和-L1-R5；
R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6亚烷基)-OR4和-L1-R5，或R9和R10与所连接的N原子一起形成饱和4至12元杂环，所述杂环任选地包含选自N、O和S的一个额外的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个R16取代；
R11、R13、R14和R15各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OR4；
R16各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OH、-NR17R18、-COR19、-CN、-L8-碳环基、-L8-芳基、-L8-杂环基和-L8-杂芳基，其中-L8-碳环基上的碳环基、-L8-芳基上的芳基、-L8-杂环基上的杂环基和-L8-杂芳基上的杂芳基各自任选地被一个或多个R20取代；
L8各自独立地选自价键和C1-6亚烷基；
R17和R18各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基和C3-7环烷基-C1-6烷基；
R19选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且
R20各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OH、-NR17R18、-COR19和-CN。
2.权利要求1的化合物，其中A选自：
i)为完全芳族的5或6元单环或9或10元双环杂芳基环，和
ii)由与饱和或部分不饱和碳环或杂环稠合的5或6元单环杂芳基环组成的9或10元双环杂芳基环，其中9或10元双环杂环通过5或6元单环杂芳基环连接至分子的其余部分，
其中A包含与环原子相邻位置上的一个环N原子，环A通过所述环原子连接至分子的其余部分，其中A任选地包含1-3个额外的环N原子，且其中A任选地被一个或两个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代。
3.权利要求1的化合物，其中A为5或6元单环或9或10元双环杂芳基环，它们为完全芳族的，其中A包含与环原子相邻位置上的一个环N原子，通过所述环原子，环A连接至分子的其余部分，其中A任选地包含1-3个额外的环N原子，且其中A任选地被一个或两个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代。
4.权利要求1的化合物，其中A选自如下列出的环状基团；
Figure FDA0002514866300000031
其中A任选地被一个或两个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代。
5.权利要求1的化合物，其中A选自如下列出的环状基团；
Figure FDA0002514866300000032
其中A任选地被一个或两个R2取代，另外A还任选地被一个R3取代。
6.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式(IIa)或(IIb)或其盐
Figure FDA0002514866300000041
其中Z1、Z2和Z3之一为H，且另外的独立地选自H和R2。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物具有式(IIIa)或(IIIb)
Figure FDA0002514866300000042
其中Z1、Z2和Z3之一为R3或H，且另外的独立地选自H和R2。
8.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物具有式(IVa)
Figure FDA0002514866300000051
其中Z1、Z2、Z3和Z4之一选自R2、R3和H，且另外的独立地选自H和R2，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中至多仅两个为R2。
9.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物具有式(IVb)
Figure FDA0002514866300000052
其中Z1、Z2、Z3和Z4之一选自R2、R3和H，且另外的独立地选自H和R2，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中至多仅两个为R2。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中m为0。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R3选自-L1-R5、-L2-OR6、-L3-NR7R8、-CONR9R10、-NR11COR12和-Y-L7-NR7R8。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中R3为-L1-R5。
13.权利要求1-11任一项的化合物，其中R3为-CONR9R10或-NR11COR12。
14.权利要求1-11任一项的化合物，其中R3为-Y-L7-NR7R8，且Y选自-O-和-NR13-。
15.权利要求1-11任一项的化合物，其中R3为-OR6，其中R6为-L1-R5，或R3为-NR7R8，其中R7或R8之一为-L1-R5。
16.权利要求1-11任一项的化合物，其中R3为-L2-OR6或-L3-NR7R8，其中L2和L3各自独立地选自C1-6亚烷基。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中R2各自独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-(C1-4亚烷基)-OR4。
18.权利要求1的化合物，其选自：
3-(2-(1-丁基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-丙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
1-丁基-N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
N，N-二乙基-3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙-1-胺，
1-丁基-N-乙基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
4-(3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙基)吗啉，
3-(5′-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙氧基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1-丙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
4-((1-丙基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基)吗啉，
N-丁基-3-甲氧基-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)丙酰胺，
N-(环丙基甲基)-N-甲基-4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-胺，
N1，N1-二乙基-N3-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)丙-1，3-二胺，
N-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基)-N-甲基-4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-胺，
N，N-二乙基-3-(2-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-5-基氧基)丙-1-胺，
N1，N1-二乙基-N3-甲基-N3-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-联吡啶-5-基)丙-1，3-二胺，
3-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N-乙基-N-苯乙基-3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙-1-胺，
2-苯基-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)乙酰胺，3-(2-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(4′-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
4-(2-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)氧基)乙基)吗啉，
N，N，1-三甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-(2-(1-丙基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
1-丁基-N，N-二乙基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)乙酰胺，
N-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-胺，
3-(2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
1-甲基-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)哌啶-4-甲酰胺，
3-苯基-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)丙酰胺，
2-环丁基-N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)乙酰胺，
N-(哌啶-3-基)-4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-甲酰胺，
3-(5′-(3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
(1-丙基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲醇，
3-(2-(3-(甲氧基甲基)-1-丙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
4-((1-丙基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基)吗啉，
3-(2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-甲酰胺，
N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-甲酰胺，
3-(2-(1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-丁基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N-甲基-3-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-联吡啶-5-基氧基)丙-1-胺，
1-(1-丁基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺，
3-(2-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N-(4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-4-基)哌啶-3-甲酰胺，
1-(2-甲氧基乙基)-N，N-二甲基-5-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
2-(甲基(3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙基)氨基)乙-1-醇，
3-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
N，N-二甲基-3-((4′-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[2，2′-联吡啶]-5-基)氧基)丙-1-胺，
3-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-乙基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
3-(2-(1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，和
3-(2-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，
或其盐。
19.药物组合物，其包含权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
20.权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
21.权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求19的药物组合物，其用于治疗与HDAC6相关的疾病。
22.权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求19的药物组合物，其用于治疗疾病，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质。
23.用于治疗与HDAC6相关的疾病的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
24.用于治疗疾病的方法，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质，该方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
25.权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与HDAC6相关的疾病的药物中的用途。
26.权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质。
27.权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与HDAC6相关的疾病中的用途。
28.权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐在治疗疾病中的用途，所述疾病选自癌症、自身免疫疾病或炎性疾病、移植排斥、纤毛类疾病、神经系统疾病、精神或行为失常、传染病、心血管疾病、肌肉萎缩和恶病质。
29.用于权利要求20-22任一项的化合物或用于权利要求21或22的药物组合物或权利要求23或24的方法或权利要求25-28任一项的用途，其中待治疗的患者为人。
30.体外抑制HDAC6的方法，该方法包含将权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐应用于样品。
31.权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为HDAC6抑制剂的体外用途。
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