CN111393404A - 一类苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及一类苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用。
背景技术
干扰素(IFN)是一类具有抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的多功能细胞因子家族，其化学成分为一种糖蛋白。根据结合受体不同，可以分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，是机体天然免疫系统的关键组成部分。其中，Ⅰ型干扰素(主要为α/β干扰素)与多种疾病的病理及临床表症密切相关，包括感染性疾病、病毒感染、癌症和自身免疫病等。近年来，IFN与肿瘤的关系尤其受到关注。
肿瘤微环境(TME)天然免疫的信号传导是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)浸润的关键步骤。其中I型IFN对肿瘤激活的T细胞活化起着关键作用。诱导Ⅰ型干扰素基因的表达，不仅在天然免疫信号通路中起着重要作用，它还能激活包括树突状细胞等免疫刺激细胞，改变肿瘤微环境，并通过一系列的级联反应，激活适应性免疫系统，诱导并活化肿瘤特异性T细胞的产生,进而杀死肿瘤细胞。因此，促进诱导Ⅰ型干扰素基因的表达成为抗肿瘤免疫领域中极具潜力的研究策略。
例如，环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)信号通路的正常活化不光可以诱导Ⅰ型干扰素和其他细胞因子的生成，活化靶向肿瘤的T细胞，还可引发机体对肿瘤细胞的免疫应答，进而增强肿瘤放化射疗法的疗效，如cGAS可感知被杀死的肿瘤细胞释放的DNA，来活化干扰素基因刺激蛋白，以诱导树突状细胞产生I型干扰素，进而激活潜在的抗肿瘤免疫反应，增强放化射疗法疗效。
此外，活化干扰素基因刺激蛋白在与其他免疫检查点抑制剂联合用药方面显示出一定潜力。尽管目前针对免疫检查点PD-1/PD-L1已经有两个单克隆抗体药物成功上市，但是这类药物总体有效率相对较低，大约只有20–30％。PD-1/L1抑制剂能够解除T细胞的活化抑制，但是如果肿瘤内部/附近并不存在T细胞，那么该类药物也很难发挥疗效，这也是该类药物总体有效率低的部分原因。这样，患者需要在使用该类药物之前就存在免疫反应，这样检查点抑制才能发挥作用。而固有免疫系统恰好能够完成这一任务。因此，活化干扰素基因刺激蛋白，诱导Ⅰ型干扰素的产生，从而为T细胞的活化和增殖提供基础，然后再使用检查点抑制剂就可以使T细胞有足够的能力清除体内的肿瘤细胞。
综上所述，活化干扰素基因刺激蛋白，诱导Ⅰ型干扰素的产生，成为抗肿瘤免疫领域中极具潜力的研究方向。目前已报道的对人源和鼠源都有效的干扰素基因刺激蛋白激动剂主要为环二核苷酸(CDN)类化合物，如ADU-S100已经进入一期临床研究，但该类化合物结构复杂、不易合成，更重要的是存在代谢不稳定等缺点，导致目前该药的给药方式主要为瘤内注射，极大地限制其临床应用。
因此，需要进一步开发结构简单、合成方便、代谢稳定的新型小分子，激活干扰素基因刺激蛋白，诱导Ⅰ型干扰素IFN-β的产生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示化合物及其制备方法和其在抗肿瘤方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种式I所示化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2独立地选自取代或未取代的下组基团：H、卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷氧基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基；或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5-14元杂环基；
所述R1和R2中的取代指独立地被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基；
X1和X2独立地选自下组：H、D、卤素；
X3选自下组：NH、O、S、Se；
X4选自下组：O、NR5、S；
n为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8的整数；
R3独立地选自取代或未取代的下组基团：H、羧基、磺酸基、磷酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
R4和R5独立地选自取代或未取代的下组基团：H、羧基、磺酸基、磷酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
所述R3、R4和R5中的取代指独立地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C12烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C6-C10芳基、卤代C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基。
在另一优选例中，所述“5-14元杂环基”为含至少2个O的杂环基。
在另一优选例中，所述“5-14元杂环基”为含2个O的杂环基。
在另一优选例中，所述“5-14元杂环基”为环烷氧基。
在另一优选例中，X1和X2独立地选自下组：H、D、氟；
X3选自下组：O、S；
n为选自1、2、3的整数；
R1和R2独立地选自取代或未取代的下组基团：H、卤素、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷氧基；或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5-14元杂环烷氧基；
所述R1和R2中的取代指独立地被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环基。
在另一优选例中，X4选自下组：O、NR5；
n为选自1、2、3的整数；
R3独立地选自取代或未取代的下组基团：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
R4和R5独立地选自取代或未取代的下组基团：H、羧基、磺酸基、磷酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
所述R3、R4和R5中的取代指独立地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C12烷氧基、C3-C8环烷氧基、C2-C6烯基、C6-C10芳基、卤代C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基。
在另一优选例中，X4为O。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法选自下组：
方法一，包括步骤：
a-1)将式1化合物与式2化合物或其盐酸盐在缩合剂存在下反应得到式3化合物；
a-2)任选地将式3化合物与劳森试剂反应得到式4化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X4、n如本发明第一方面中所限定；
方法二，包括步骤：
b-1)将式5化合物与式6化合物或其盐酸盐在缩合剂存在下反应，得到式7化合物；
b-2)任选地将式7化合物进行偶联反应，得到式8化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、n如本发明第一方面中所限定，且R2不为卤素。
在另一优选例中，所述缩合剂选自下组：EDCI、HBTU、TBTU、HATU。
在另一优选例中，所述劳森试剂为2,4-双(对甲氧苯基)-1,3-二硫一二磷杂环丁烷-2,4硫化物。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包含：
(i)一种或多种治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含一种或多种第二治疗剂，所述第二治疗剂为预防和/或治疗癌症的药物。
在另一优选例中，所述第二治疗剂为传统细胞毒化疗药物或其他抗肿瘤免疫药物。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐或本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备制剂，所述制剂用于预防和/或治疗与I型干扰素相关的疾病。
在另一优选例中，所述I型干扰素选自下组：IFN-α、IFN-β。
在另一优选例中，所述与I型干扰素相关的疾病选自下组：乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌。
本发明的第五方面，提供了一种干扰素基因刺激蛋白激动剂，包含一种或多种本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第六方面，提供了一种预防和/或治疗与I型干扰素相关的疾病的方法，包括步骤：将治疗有效量的一种或多种本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐或本发明第三方面所述的药物组合物施用于所需患者。
在另一优选例中，所述方法是非诊断、非治疗的。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一种结构简单、合成方便、代谢稳定的式I所示化合物，所述化合物对干扰素基因刺激蛋白具有优异的活化性能，从而活化T细胞并显著促进干扰素因子IFN-β的表达，进而实现对肿瘤及其并发症的有效治疗。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、特戊基、已基或类似基团。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选为“C6-C10芳基”。术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。
在本发明中，术语“杂环芳基”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。例如“C3-C10杂芳基”是指含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子以及3-10个碳原子的芳香杂环。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C4烷氧基。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基等。
在本发明中，术语“磺酸基”具有如下结构：
在本发明中，术语“磷酰基”具有如下结构：
化合物
本发明提供了一种式I所示化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、n如上文所限定。
在另一优选例中，所述的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、X4、n中任一个分别为表1中所述具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
表1
盐型
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式I的一类化合物，或式I的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
制备方法
下面更具体地描述本发明式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
典型地，所述化合物的制备方法选自下组：
方法一：
化合物A在碱性条件下水解得B，B与N,O-二甲基羟胺盐酸盐在缩合剂条件下反应，得到C；C与甲基格氏试剂反应得D，进一步溴化得E，E在碱性条件下与二乙酯反应得F，进一步水解脱羧得G，G与取代羟胺或肼缩合得H，进一步与劳森试剂反应得I。其中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X4、n如上文所限定；
方法二：
化合物C在卤化试剂条件下得J，进一步与格氏试剂反应得K，再进一步溴化得L。L与二乙酯反应得M，进一步脱羧得N，N与取代羟胺或肼缩合得O，进一步偶联反应得P。其中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、X4、n如上文所限定；
方法三：
化合物F脱甲基得Q，进一步环化得R，再脱羧得S；S与取代羟胺或肼缩合得T；其中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、X4、n如上文所限定。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种药物组合物，包含：
(i)一种或多种治疗有效量的所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上可接受的载体。
由于本发明化合物具有优异的抗肿瘤活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与肿瘤相关的疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。治疗有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
所述的“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油，芝麻油，花生油，橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明中的上述通式I所示的苯并噻吩衍生物和其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与传统的细胞毒化疗药物、肿瘤免疫检查点抑制剂的药物组合。所述药学上可接受的治疗剂包括但不限于，同通式I所示的苯并噻吩衍生物联合用药的其他可接受的治疗剂，例如，免疫检查点抑制剂单克隆抗体药物Opdivo和Keytruda，直接作用于T细胞表面PD-1蛋白，中断PD-1/PD-L1相互结合的；以及传统细胞毒化疗小分子药物，如影响核酸合成的抗肿瘤药物甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等。该组合的各成分可同时或顺序地给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明的化合物和一种其它活性剂的组合，而且包括本发明的化合物和两种或更多种其它活性剂的组合。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述化合物具有结构简单、易于合成、给药方式多样的特点；
(2)所述化合物对干扰素基因刺激蛋白具有优异的活化性能，从而活化T细胞并显著促进干扰素因子IFN-β的表达，进而实现对肿瘤及其并发症的有效治疗；
(3)所述化合物对干扰素基因刺激蛋白的激动活性明显优于TW201817723A公开化合物1g。
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不限制本发明的范围。
对于以下实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有规定，否则原料通常是从市售来源可获得的，比如Aldrich Chemicals Co.和AcrosOrganics。商购的溶剂和试剂一般在不进一步纯化的情况下使用，无水溶剂均通过标准方法处理，其他试剂为市售分析纯。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示，室温或环境温度是指20～25℃。化合物的结构通过核磁共振谱(NMR)来确定的。核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振氢谱用Mercury-300MHz型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
层析柱一般使用200～300目硅胶为载体。
在上述讨论和下述实施例中，下列缩写具有如下含义。如果某一缩写没有定义，则它具有通常被接受的含义。
RT为室温；
DIPEA为N，N-二异丙基乙胺；
THF为四氢呋喃。
TBTU为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；
Selectfluor为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐。
一、化合物制备例部分
以下制备例示例性的制备了本发明的部分式I化合物，各化合物分别以S1至S33表示。
1.化合物S1的合成
步骤1：将化合物1a(1eq)溶于无水甲醇/四氢呋喃(1：1)，而后加入KOH(10eq)的水溶液，升温至60℃反应1小时。旋掉大多数有机溶剂，而后用1N HCl调节pH至5～6，过滤烘干，得到化合物1b。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.17(s,1H),7.94(s,1H),7.58(s,1H),7.48(s,1H),3.85(s,3H),3.82(s,3H)。
步骤2：将化合物1b(1eq)悬浮于二氯甲烷中，而后依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.1eq)，EDCI(1.5eq)，三乙胺(2.5eq)，于室温反应18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取，而后将有机相浓缩，柱层析分离得化合物1c。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.25(s,1H),7.24(s,1H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),3.81(s,3H),3.40(s,3H)。
步骤3：将化合物1c(1eq)溶于四氢呋喃中，在-10℃下缓慢加入甲基溴化镁的(1.0M in THF,3eq)，而后移至室温反应3小时。用1N HCl淬灭，而后用乙酸乙酯萃取，经柱层析分离得化合物1d。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),3.98(s,3H),3.96(s,3H),2.63(s,3H)。
步骤4：将化合物1d(1eq)溶于氯仿中，在0℃下分两批加入三溴化吡啶(1.1eq)，而后移至室温反应过夜。反应结束后，将溶剂旋干，将所得固定在水中搅拌约10分钟，过滤，将所得固体用乙酸乙酯重结晶，得化合物1e。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.29(s,1H),7.63(s,1H),7.48(s,1H),4.87(s,2H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)。
步骤5：将碳酸钾(0.65eq)悬浮于DMF中，而后于室温下加入丙二酸二乙酯(1.05eq)，搅拌3小时后加入化合物1e(1eq)，并升温至110℃反应4小时。反应结束后待反应液冷却至室温，用水淬灭，而后用乙酸乙酯萃取，经柱层析分离得化合物1f。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.25(s,1H),7.24(s,1H),4.30–4.19(m,4H),4.07(t,1H,J＝7.2Hz),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.63(d,2H,J＝7.2Hz),1.29(t,6H,J＝7.1Hz)。
步骤6：将化合物1f溶于1，4-二氧六环中，而后加入适量6N盐酸，回流过夜。反应结束后，待反应液冷却至室温，旋干溶剂，用乙醇重结晶，得化合物1g。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),8.20(s,1H),7.60(s,1H),7.48(s,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.26(t,2H,J＝6.4Hz),2.60(t,2H,J＝6.3Hz).
步骤7：将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入羟胺盐酸盐(1.5eq)，缩合剂TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S1。1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.41(s,1H),7.22(s,1H),7.20(s,1H),3.94(s,3H),3.93(s,3H),3.11(t,2H,J＝8.0Hz),2.68(t,2H,J＝8.0Hz)；MS(EI):309.
2.化合物S2的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入肼盐酸盐(1.0eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),8.19(s,1H),7.59(s,1H),7.48(s,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.27(t,2H,J＝8.0Hz),2.54(t,2H,J＝8.0Hz)；MS(EI):308.
3.化合物S3的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-甲基肼盐酸盐(1.0eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.80(s,1H),8.11(s,1H),7.53(s,1H),7.41(s,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.22(t,2H,J＝8.0Hz),3.04(s,3H),2.50(t,2H,J＝8.0Hz)；MS(EI):322.
4.化合物S4的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-甲基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.29(s,1H),7.28(s,1H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),3.35(t,2H,J＝8.0Hz),3.25(s,3H),2.93(t,2H,J＝8.0Hz)；MS(EI):323.
5.化合物S5的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-二氟甲基羟胺(1.0eq)，缩合剂TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.25(s,1H),7.24(s,1H),7.20(m,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.38(t,2H,J＝8.0Hz),2.97(t,2H,J＝8.0Hz)；MS(EI):359.
6.化合物S6的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-乙基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(brs,1H),7.94(s,1H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),3.84–3.68(m,2H),3.53–3.40(m,2H),2.98–2.70(m,2H),1.20-1.37(m,3H)；MS(EI):337。
7.化合物S7的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-丙基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(brs,1H),7.91(s,1H),7.24(s,1H),7.20(s,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.81–3.76(m,2H),3.49–3.45(m,2H),2.92–2.74(m,2H),1.35-1.29(m,2H),1.19(t,3H,J＝8.0Hz)；MS(EI):351.10。
8.化合物S8的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-烯丙基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(brs,1H),8.01(s,1H),7.31(s,1H),7.23(s,1H),5.78(m,1H),5.23(m,2H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.72(d,2H,J＝6.2Hz),3.42(m,2H),2.48(m,2H)；MS(EI):349.0。
9.化合物S9的合成
将化合物S8(1eq)溶于1，4-二氧六环中，而后加入二羟化混合物试剂AD-Mix-β(1.5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用二氯甲烷萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(brs,1H),8.04(s,1H),7.39(s,1H),7.25(s,1H),4.11(m,1H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.86(m,2H),3.67(m,2H),3.54(m,2H),2.46(m,2H)；MS(EI):383。
10.化合物S10的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-异丙基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.30(brs,1H),7.25(s,1H),7.23(s,1H),3.98(s,3H),3.96(s,3H),3.37(t,2H,J＝6.8Hz),3.26(m,1H),2.83(t,2H,J＝6.8Hz,),1.11(d,6H,J＝4.0Hz)；MS(EI):351.
11.化合物S11的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-环丙基羟胺(1.0eq)，缩合剂TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.27(s,1H),7.26(s,1H),3.97(s,3H),3.94(s,3H),3.34(t,2H,J＝8.0Hz),3.28(m,1H),2.97(t,2H,J＝8.0Hz),0.94(m,4H).MS(EI):349.
12.化合物S12的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-环己基羟基胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.40(brs,1H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),3.98(s,3H),3.96(s,3H),3.36(t,J＝6.8Hz,2H),2.92(m,1H),2.82(t,J＝6.8Hz,2H),1.87(d,J＝12.2Hz,2H),1.75(d,J＝12.6Hz,2H),1.20(m,6H).MS(EI):391.
13.化合物S13的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-苄基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S13。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.70(brs,1H),7.39-7.30(m,5H),7.25(s,1H),7.24(s,1H),4.16(s,2H),3.98(s,3H),3.96(s,3H),3.30(t,2H,J＝6.8Hz,),2.77(t,2H,J＝6.8Hz),MS(EI):399.
14.化合物S14的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-二氟苄基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.80(brs,1H),7.52-7.49(m,5H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.30(t,2H,J＝6.8Hz,),2.77(t,2H,J＝6.8Hz),MS(EI):435.
15.化合物S15的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入氟代苄基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.78(brs,1H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),6.97(m,1H),9.89(m,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.37(t,2H,J＝6.8Hz,),2.89(t,2H,J＝6.8Hz),MS(EI):453.
16.化合物S16的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入吡啶亚甲基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S16。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.14(d,1H,J＝7.5Hz),7.80(s,1H),7.76(d,1H,J＝7.5Hz),7.73(brs,1H),7.32(m,1H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),4.23(s,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.35(t,2H,J＝6.8Hz,),2.79(t,2H,J＝6.8Hz),MS(EI):400.
17.化合物S17的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-苯基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S17。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.85(brs,1H),7.52-7.40(m,5H),7.28(s,1H),7.23(s,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),3.20(t,2H,J＝6.8Hz,),2.67(t,2H,J＝6.8Hz).MS(EI):385.
18.化合物S18的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入磺酸羟胺(1.0eq)，缩合剂TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S18。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ12.04(brs,1H,),7.43(s,1H),7.29(s,1H),7.19(s,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.10(t,2H,J＝8.0Hz),2.69(t,2H,J＝8.0Hz).MS(EI):389.
19.化合物S19的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入甲氧基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S19。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(brs 1H),7.90(s,1H),7.24(s,2H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.77(s,3H),3.40(t,J＝6.5Hz,2H),2.53(brs,2H)；MS(EI):323.0。
20.化合物S20的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入O-苄基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S20。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.89(s,1H),7.40–7.36(m,5H),7.25(s,2H),4.91(s,2H),3.98(s,3H),3.96(s,3H),3.38(brs,2H),2.50(brs,2H)；MS(EI):399.0.
21.化合物S21的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-甲基，O-甲基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S21。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.77(s,3H),3.35(t,2H,J＝8.0Hz),3.21(s,3H),2.92(t,2H,J＝8.0Hz).MS(EI):399.0.
22.化合物S22的合成
步骤1：将化合物1f(1eq)溶于二氯甲烷中，于-78℃下缓慢滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(6eq)，并在-78℃反应半小时，而后移至室温反应约半小时。反应结束后在冰浴下缓慢滴加水淬灭，而后用二氯甲烷萃取，并过柱纯化得化合物22a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.25(s,1H),7.18(s,1H),4.71(t,J＝7.3Hz,1H),4.10(dq,J＝13.3,6.8Hz,4H),3.11(qd,J＝17.3,7.0Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤2：将化合物22a(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而已依次加入二对甲苯磺酸三乙二醇酯(1eq)，碳酸钾(4.5eq)，于90℃下反应过夜，冷却至室温后倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取并过柱纯化得化合物22b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),4.77(t,J＝7.3Hz,1H),4.23(dd,J＝8.3,4.3Hz,4H),4.16(d,J＝7.1Hz,2H),3.95–3.91(m,2H),3.90–3.86(m,2H),3.82(s,4H)，3.08(d,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤3：将化合物22b溶于1，4-二氧六环中，而后加入适量6N盐酸，回流过夜。反应结束后，待反应液冷却至室温，旋干溶剂，用乙醇重结晶，得化合物22c。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.83(s,1H),7.37(s,1H),7.28(s,1H),4.15(dd,J＝8.0,5.5Hz,4H),3.87–3.82(m,2H),3.81–3.78(m,2H),3.73(s,4H),3.23(t,J＝6.3Hz,2H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤4：将化合物22c(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-异丙基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S22。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.35(brs,1H),7.29(s,1H),7.24(s,1H),4.17(dd,J＝8.0,5.5Hz,4H),3.89–3.83(m,2H),3.85–3.80(m,2H),3.76(s,4H),3.35(t,2H,J＝6.8Hz),3.21(m,1H),2.79(t,2H,J＝6.8Hz,),1.13(d,6H,J＝4.0Hz).MS(EI):437.
23.化合物S23的合成
步骤1：将化合物1f(1eq)溶于二氯甲烷；中，而后加入无水氯化铝(5eq)，于45℃下反应8小时，冷却至室温后用适量1N盐酸淬灭，二氯甲烷萃取并过柱纯化得化合物23a。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.32(s,1H),7.23(s,1H),6.09(s,1H),4.24(pd,J＝7.7,3.6Hz,4H),4.07(t,J＝7.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.62(d,J＝7.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤2：将化合物23a(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而已依次加入N-(3-氯丙基)吗啉(1eq)，碳酸钾(3eq)和4-二甲氨基吡啶(0.01eq)，于80℃下反应3小时，冷却至室温后倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取并过柱纯化得化合物23b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.29(s,1H),7.24(s,1H),4.29–4.21(m,4H),4.18(t,J＝6.5Hz,2H),4.07(t,J＝7.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.75-3.73(m,4H),3.62(d,J＝7.2Hz,2H),2.58-2.55(m,2H),2.58-2.47(m,4H),2.15–2.04(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤3：将化合物23b溶于1，4-二氧六环中，而后加入适量6N盐酸，回流过夜。反应结束后，待反应液冷却至室温，旋干溶剂，用乙醇重结晶，得化合物23c。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.20(s,1H),8.21(s,1H),7.63(s,1H),7.51(s,1H),4.17(t,J＝5.7Hz,2H),3.99(d,J＝12.7Hz,2H),3.85(s,3H),3.75(t,J＝12.2Hz,2H),3.50(d,J＝12.0Hz,2H),3.29–3.23(m,4H),3.10(dd,J＝21.6,9.7Hz,2H),2.60(t,J＝6.2Hz,2H),2.28–2.20(m,2H)。
步骤4：将化合物23c(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-异丙基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S23。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.66(s,1H),7.53(s,1H),4.14(t,J＝5.7Hz,2H),3.92(d,J＝12.7Hz,2H),3.89(s,3H),3.77(t,J＝12.2Hz,2H),3.56(d,J＝12.0Hz,2H),3.34–3.26(m,4H),3.19(m,1H),3.12(dd,J＝21.6,9.7Hz,2H),2.63(t,J＝6.2Hz,2H),2.26–2.18(m,2H),1.10(d,6H,J＝4.0Hz).MS(EI):464.
24.化合物S24的合成
步骤1：将化合物1f(1eq)溶于乙腈中，于室温下加入选择性氟试剂，反应过夜。反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，而后收集有机相过柱纯化得化合物24a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.08(s,1H),4.25(ddq,J＝14.8,7.5,3.7Hz,4H),4.07(t,1H,J＝7.2Hz),3.99(s,3H),3.97(s,3H),3.64(d,2H,J＝7.2Hz),1.30(t,6H,J＝7.1Hz)。
步骤2：将化合物24a溶于1，4-二氧六环中，而后加入适量6N盐酸，回流过夜。反应结束后，待反应液冷却至室温，旋干溶剂，用乙醇重结晶，得化合物24b。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),8.32(s,1H),7.58(s,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.32(t,2H,J＝6.4Hz),2.59(t,2H,J＝6.3Hz)。
步骤3：将化合物24b(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入盐酸羟胺(1.0eq)，缩合剂TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S24。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(s,1H),7.56(s,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),3.32(t,2H,J＝6.4Hz),2.61(t,2H,J＝6.3Hz).MS(EI):327.
25.化合物S25的合成
将化合物24b(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-异丙基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S25。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.53(s,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.32(t,2H,J＝6.4Hz),3.24(m,1H),2.61(t,2H,J＝6.3Hz),1.13(d,J＝4.0Hz,6H).MS(EI):369.
26.化合物S26的合成
将化合物24b(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-苄基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S26。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.57(s,1H),,7.40-7.35(m,5H),4.02(s,2H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),3.24(t,2H,J＝6.8Hz,),2.2(t,2H,J＝6.8Hz).MS(EI):417.
27.化合物S27的合成
将化合物S10(1eq)溶于甲苯中，加入劳森试剂(1.5eq)，升温至120℃回流约10分钟，冷却至室温，冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，过柱分离纯化得化合物S27。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.8(s,1H),7.23(s,1H),7.19(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),3.34(t,2H,J＝6.8Hz),3.22(m,1H),2.87(t,2H,J＝6.8Hz,),1.10(d,6H,J＝4.0Hz)；MS(EI):367.
28.化合物S28的合成
步骤1：将1eq的化合物28a(按照1c的合成方法制备)溶于二氯甲烷中，加入NBS(1.1eq),反应液持续搅拌6小时，TLC检测反应完毕后，将溶剂旋掉，并过柱纯化得化合物28b；
步骤2：将化合物28b(1eq)溶于四氢呋喃中，在-10℃下缓慢加入甲基溴化镁的(1.0M in THF,3eq)，而后移至室温反应3小时。用1N HCl淬灭，而后用乙酸乙酯萃取，经柱层析分离得化合物28c；
步骤3：将化合物28c(1eq)溶于氯仿中，在0℃下分两批加入三溴化吡啶(1.1eq)，而后移至室温反应过夜。反应结束后，将溶剂旋干，将所得固定在水中搅拌约10分钟，过滤，将所得固体用乙酸乙酯重结晶，得化合物28d。
步骤4：将碳酸钾(0.65eq)悬浮于DMF中，而后于室温下加入丙二酸二乙酯(1.05eq)，搅拌3小时后加入化合物28d(1eq)，并升温至110℃反应4小时。反应结束后待反应液冷却至室温，用水淬灭，而后用乙酸乙酯萃取，经柱层析分离得化合物28e。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.30(s,1H),7.28(s,1H),4.32–4.20(m,4H),4.11(t,1H,J＝7.2Hz),3.97(s,3H)3.66(d,2H,J＝7.2Hz),1.32(t,6H,J＝7.1Hz)。
步骤5：将化合物28e溶于1，4-二氧六环中，而后加入适量6N盐酸，回流过夜。反应结束后，待反应液冷却至室温，旋干溶剂，用乙醇重结晶，得化合物28f。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),8.34(s,1H),7.68(s,1H),7.50(s,1H),3.90(s,3H),3.32(t,2H,J＝6.4Hz),2.63(t,2H,J＝6.3Hz).
步骤6：将化合物28f(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入羟胺盐酸盐(1.5eq)，缩合剂TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S28。1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.50(s,1H),7.29(s,1H),7.22(s,1H),3.96(s,3H),3.28(m,1H),3.14(t,2H,J＝8.0Hz),2.71(t,2H,J＝8.0Hz)，1.14(d,6H,J＝4.0Hz)；MS(EI):399.
29.化合物S29的合成
将S28(1eq)、烯基硼酸酯(1.1eq)、催化剂Pd2(dba)3(0.05eq)、配体X-Phos(0.05eq)和Cs2CO3(1eq)溶于干燥甲苯中，于110℃反应12小时，TLC检测反应完毕后，加入乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩并过柱纯化得化合物S29。1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.04(s,1H),7.65(s,1H),7.36(s,1H),6.45(m,1H),5.28-5.43(m,2H),3.94(s,3H),3.23(m,1H),3.17(t,2H,J＝8.0Hz),2.67(t,2H,J＝8.0Hz)，1.10(d,6H,J＝4.0Hz)；MS(EI):347.
30.化合物S30的合成
步骤1：将化合物22a(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而已依次加入二溴甲烷(1eq)，碳酸钾(4.5eq)，于90℃下反应过夜，冷却至室温后倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取并过柱纯化得化合物30a。
步骤2：将化合物30a溶于1，4-二氧六环中，而后加入适量6N盐酸，回流过夜。反应结束后，待反应液冷却至室温，旋干溶剂，用乙醇重结晶，得化合物30b。
步骤3：将化合物30b(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-异丙基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S30。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.43(brs,1H),7.30(s,1H),7.22(s,1H),6.01(s,2H),3.32(t,2H,J＝6.8Hz),3.21(m,1H),2.75(t,2H,J＝6.8Hz,),1.13(d,6H,J＝4.0Hz).MS(EI):335.
31.化合物S31的合成
步骤1：将化合物22a(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而已依次加入1,2-二溴乙烷(1eq)，碳酸钾(4.5eq)，于90℃下反应过夜，冷却至室温后倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取并过柱纯化得化合物31a。
步骤2：将化合物31a溶于1，4-二氧六环中，而后加入适量6N盐酸，回流过夜。反应结束后，待反应液冷却至室温，旋干溶剂，用乙醇重结晶，得化合物31b。
步骤3：将化合物31b(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-异丙基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.32(s,1H),7.23(s,1H),4.21(s,4H),3.34(t,2H,J＝6.8Hz),3.22(m,1H),2.72(t,2H,J＝6.8Hz,),1.10(d,6H,J＝4.0Hz).MS(EI):349.
32.化合物S32的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入N-乙酸甲酯羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得中间体；将中间体(1eq)溶于四氢呋喃：水(1：1)的混合溶剂中，而后加入氢氧化锂一水合物(3eq)，于室温下反应半小时，用1N盐酸调节pH至5～6，用氯仿萃取，将有机相收集并过柱纯化得化合物S32。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.32(s,1H),7.21(s,1H),4.10(s,2H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),3.31(t,2H,J＝8.0Hz),2.87(t,2H,J＝8.0Hz).MS(EI):367.
33.化合物S33的合成
将化合物1g(1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，而后依次加入O-羟乙基羟胺盐酸盐(1.5eq)，TBTU(3eq)，N,N-二异丙基乙胺(5eq)，于室温下反应过夜。反应结束后将反应液倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并过柱纯化得化合物S33。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.32(s,1H),7.28(s,1H),3.97(s,3H),3.96(s,3H),3.72(t,2H,J＝8.4Hz),3.54(t,2H,J＝8.0Hz),3.30(t,2H,J＝8.0Hz),2.64(t,2H,J＝8.0Hz).MS(EI):353.
二、化合物激活干扰素基因刺激蛋白，促进IFN-β表达的细胞筛选实验
检测方法及原理：人源的THP1-Blue-ISG细胞，该细胞内转有含IFN-β的报告系统，报告系统可诱导下游碱性磷酸酶的表达，当碱性磷酸酶分泌至细胞外时，可通过显色反应测定OD650可反应其含量。当细胞加入化合物后，若激活干扰素基因刺激蛋白，则可促进IFN-β的表达，进而促进下游的碱性磷酸化分泌增加及显色反应的吸光度增加。
试验方法：
1、加化合物：96孔细胞培养板中的每孔加入20μL用生理盐水稀释的化合物
化合物的浓度为100μM，设2个重复孔。阳性对照化合物为ADU-S100，浓度为100μM。不加药对照组加20μL含1％DMSO的生理盐水。
2、加细胞：THP1-Blue-ISG细胞计数，调整细胞浓度至5×105/mL，每孔加入180μl的细胞进行孵育。因此，每个测试孔的终体积为200μL，DMSO的含量为0.1％，化合物的测试浓度为10μM。阳性对照化合物为ADU-S100的终浓度为10μM，孵育24小时进行检测；另空白组加180μL培液。
3、检测显色反应：24小时后，每孔取20μl的培养液至新的96孔板中，加入显色液Quanti-Blue 200μl，放置37℃的培养箱，0.5-2小时后测定OD650值。
4、化合物的筛选浓度：10μM。
5、结果分析：
6、结果评定：激活倍数(Fold change)≥2时，有效。
实验结果：
表2部分化合物在10μM浓度时激活THP1细胞中人源干扰素基因刺激蛋白，促进Ⅰ型干扰素表达的能力
其中，CON表示不加化合物(即仅细胞和0.1％DMSO)的对照。
以上结果表明，在10uM浓度时，本专利中的化合物能活化干扰素基因刺激蛋白，促进干扰素因子IFN-β的表达；其中，S10、S11、S12、S13、S19、S25和S29的激动活性与处于I期临床研究的环二核苷化合物ADU-S100相当，甚至更好，具有进一步应用前景。
此外，相对于TW201817723A公开化合物1g(即其中化合物16)，上述化合物具有2.2至2.5倍增强的激动活性。
表3化合物S10和S13在不同浓度时激活THP1-blue细胞中人源干扰素基因刺激蛋白，促进Ⅰ型干扰素表达的能力
其中，CON表示不加化合物(即仅细胞和0.1％DMSO)的对照。
以上结果表明，本专利中化合物S10和S13能够剂量依赖性地活化干扰素基因刺激蛋白，促进干扰素因子IFN-β的表达。
表4在干扰素基因刺激蛋白敲除的THP1-Dual细胞中，10μM S10和S13促进Ⅰ型干扰素表达的能力
其中，CON表示不加化合物(即仅细胞和0.1％DMSO)的对照。
以上结果表明，本专利中化合物S10和S13在干扰素基因刺激蛋白敲除的THP1-Dual细胞中，不能促进Ⅰ型干扰素表达，说明这些化合物通过活化干扰素基因刺激蛋白，促进干扰素因子IFN-β的表达。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I所示化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2独立地选自取代或未取代的下组基团：H、卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷氧基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基；或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5-14元杂环基；
所述R1和R2中的取代指独立地被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基；
X1和X2独立地选自下组：H、D、卤素；
X3选自下组：NH、O、S、Se；
X4选自下组：O、NR5、S；
n为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8的整数；
R3独立地选自取代或未取代的下组基团：H、羧基、磺酸基、磷酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
R4和R5独立地选自取代或未取代的下组基团：H、羧基、磺酸基、磷酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
所述R3、R4和R5中的取代指独立地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C12烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C6-C10芳基、卤代C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X1和X2独立地选自下组：H、D、氟；
X3选自下组：O、S；
n为选自1、2、3的整数；
R1和R2独立地选自取代或未取代的下组基团：H、卤素、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷氧基；或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5-14元杂环烷氧基；
所述R1和R2中的取代指独立地被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X4选自下组：O、NR5；
n为选自1、2、3的整数；
R3独立地选自取代或未取代的下组基团：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
R4和R5独立地选自取代或未取代的下组基团：H、羧基、磺酸基、磷酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
所述R3、R4和R5中的取代指独立地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C12烷氧基、C3-C8环烷氧基、C2-C6烯基、C6-C10芳基、卤代C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-10元杂芳基。
4.如权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
5.一种权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述方法选自下组：
方法一，包括步骤：
a-1)将式1化合物与式2化合物或其盐酸盐在缩合剂存在下反应得到式3化合物；
a-2)任选地将式3化合物与劳森试剂反应得到式4化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X4、n如权利要求1中所限定；
方法二，包括步骤：
b-1)将式5化合物与式6化合物或其盐酸盐在缩合剂存在下反应，得到式7化合物；
b-2)任选地将式7化合物进行偶联反应，得到式8化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、n如权利要求1中所限定，且R2不为卤素。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含：
(i)一种或多种治疗有效量的权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上可接受的载体。
7.一种权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备制剂，所述制剂用于预防和/或治疗与I型干扰素相关的疾病。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述与I型干扰素相关的疾病选自下组：乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌。
9.一种干扰素基因刺激蛋白激动剂，其特征在于，包含一种或多种权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐。
10.一种预防和/或治疗与I型干扰素相关的疾病的方法，其特征在于，包括步骤：将治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物施用于所需患者。
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