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CN111386266B - 具有抑制癌细胞生长作用的新型嘧啶衍生物及包含其的药物组合物 - Google Patents

具有抑制癌细胞生长作用的新型嘧啶衍生物及包含其的药物组合物 Download PDF

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CN111386266B CN201880075980.8A CN201880075980A CN111386266B CN 111386266 B CN111386266 B CN 111386266B CN 201880075980 A CN201880075980 A CN 201880075980A CN 111386266 B CN111386266 B CN 111386266B
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Abstract

本发明提供了一种新型嘧啶衍生物化合物及其盐。所述嘧啶衍生物化合物有效抑制其中出现C797S突变EGFR表达和MET扩增(这是第三代EGFR抗癌剂的主要抗性机制)的癌细胞的生长，因此可以有效地用于肺癌治疗。

Description

具有抑制癌细胞生长作用的新型嘧啶衍生物及包含其的药物 组合物
技术领域
本发明涉及有效抑制癌细胞生长的新型嘧啶衍生物及包含其的药物组合物。
背景技术
已经发现在某些非小细胞肺癌患者中，表皮生长因子受体(EGFR)激酶区域的激活突变是致癌基因，吉非替尼、埃罗替尼等被用作治疗剂，即，使用低分子量表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂来治疗它们(Science 2004，304：1497-500；和New England Journalof Medicine 2004，350：2129-39)。
在具有鉴定出的EGFR激活突变的非小细胞肺癌患者中使用吉非替尼和埃罗替尼作为治疗剂会导致大多数患者在一年内产生耐药性(Clinical Cancer Research 2013，19：2240-7)。在这些耐性机制中，观察到表皮生长因子受体的T790M突变率高达60％。因此，已经开发了靶向肺癌中的T790M突变表皮生长因子受体(EGFR)的第三代EGFR抑制剂。
然而，已经报道了第三代EGFR抑制剂的耐药性，并且已经报道了C797S突变，MET扩增等作为主要耐性机制(J Hematol Oncol.2016，7月22日，9(1)：59；Nature Medicine2015，21：560-562；Lung Cancer 2018，118：105-110；和ASCO 2017，abstract2572，9020)。据报道C797S突变和MET扩增是分开发现的，但有时是同时发现的(https：//www.chi-med.com/wp-content/uploads/2017/06/pre170603-met-amp-resistance.pdf)。
文献中报道的抑制C797S的化合物如下：
Ken Uchibori等报道布加替尼在C797S突变癌症中显示出活性(naturecommunications，2017年3月13日)。然而，据报道该化合物对MET无活性(Lung Cancer：Targets and Therapy 2017，8：169-177)。
Yong Jia等报道了对表达L858R-T790M-C797S的癌细胞系表现出活性的变构抑制剂。然而，尚未报道该化合物在表达Del19-T790M-C797S的癌细胞系上是否具有活性，也尚未报道该化合物是否对MET具有活性(Nature 2016第534卷，129-132)。
Kwang-Ho Lee等报道了TRE-069显示对T790M/C797S突变激酶具有活性。然而，尚未报道该化合物是否有效抑制T790M/C797S突变癌细胞的生长，也尚未报道该化合物是否对MET具有活性(Bull.Korean Chem.Soc.2017，第38卷，1353-1357)。
因此，需要开发有效抑制C797S突变表皮生长因子受体(C797S EGFR)和MET扩增的耐性癌细胞生长的药物，其是上述第三代EGFR抗癌剂的主要耐性机制。
现有技术文件
专利文献
PCT国际公开第WO2009/143389A1号
发明内容
技术问题
本发明的发明人试图开发一种有效抑制C797S突变EGFR和MET扩增的癌症的新型化合物，其是第三代EGFR抗癌剂的主要耐性机制。结果是，发现一种新型嘧啶衍生物可有效治疗癌症。特别是，发现所述新型嘧啶衍生物在肺癌的治疗中显示出优异的效果。
因此，本发明的一个目的是提供一种有效治疗癌症的新型嘧啶衍生物。
此外，本发明的另一目的是提供一种用于治疗肺癌的药物组合物，其包含所述嘧啶衍生物。
此外，本发明的另一目的是提供一种用于治疗表达C797S突变EGFR和MET扩增的肺癌的药物组合物，其在肺癌中是第三代EGFR抗癌剂的主要耐性机制。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供以下化学式1表示的化合物或其盐：
[化学式1]
其中，
X和Y各自独立地是碳或氮，
Z是氧或C1至C4烷基，
R1是C1至C4烷基、C3至C6环烷基、CF3、或二甲胺基，
R2是C1至C4烷基，
R3是氢或卤素基团，
R4是氢、卤素基团、CN、CF3、C1至C4烷基、或氨基羰基，
R5是氢或C1至C4烷基，
R6是C1至C4烷基，
R7是氢，具有一个或多个C1至C4烷基取代基的胺基，或者未经取代或具有一个或多个C1至C4烷基取代基的哌嗪基，
当Z为氧时，Z与S形成双键，S与N形成单键；或当Z为C1-C4烷基时，Z与S形成单键，S与N形成双键，并且
R4和R5也可以连接形成吡咯、咪唑或噻吩。
此外，本发明提供了化学式1表示的化合物或其盐，其用于治疗肺癌。
此外，本发明提供了一种用于治疗肺癌的药物组合物，其包含化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，及药学上可接受的载体。
此外，本发明提供了一种治疗患有肺癌的动物的方法，该方法包括向该动物施用有效量的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
有益效果
本发明的新型嘧啶衍生物化合物在癌症的治疗中提供了优异的效果。
此外，包含本发明的嘧啶衍生物化合物的用于治疗肺癌的药物组合物在肺癌的治疗中提供优异的活性，并且特别是有效抑制第三代EGFR抗癌剂的主要耐性引起的C797S突变EGFR和MET扩增癌细胞的生长。
附图说明
图1显示了实施例1和18的化合物对表达C797S的癌细胞系的磷酸化抑制作用，其在实验例1中进行。
最佳实施方式
在下文中，将参考实施方式更详细地描述本发明。然而，本发明不限于已经通过实例表示的实施方式，并且本发明仅由所附权利要求的范围限定。此外，即使是实施本发明必需的构造，也将省略可能容易实施的构造的详细描述。
除非下文另有说明，术语“本发明的化合物”或“化学式1的化合物”用作包括化合物本身及其盐两者的概念。
如本文所用，术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链和支链烃基。烷基可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-。其中，烷基如上定义。
本发明涉及以下化学式1表示的化合物或其盐：
[化学式1]
其中，
X和Y各自独立地是碳或氮，
Z是氧或C1至C4烷基，
R1是C1至C4烷基、C3至C6环烷基、CF3、或二甲胺基，
R2是C1至C4烷基，
R3是氢或卤素基团，
R4是氢、卤素基团、CN、CF3、C1至C4烷基、或氨基羰基，
R5是氢或C1至C4烷基，
R6是C1至C4烷基，
R7是氢，具有一个或多个C1至C4烷基取代基的胺基，或者是未经取代或具有一个或多个C1至C4烷基取代基的哌嗪基，
当Z为氧时，Z与S形成双键，S与N形成单键，或者当Z为C1至C4烷基时，Z与S形成单键，S与N形成双键，并且
R4和R5也可以连接形成吡咯、咪唑或噻吩。
化学式1表示的化合物可以包括以下化合物：
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,P,P-三甲基膦酰胺；
N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氰基-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基乙磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基丙烷-2-磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基环丙烷磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1,1,1-三氟-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基(-N',N'-二甲基)磺酰胺；
((2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-砜(sulfanone)；
N-(2-((5-氰基-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；和
N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺。
更优选地，化学式1表示的化合物及其盐可以是化学式1表示的化合物或其盐，其中：
X是氮，
Y是碳，
Z是氧，
R1是C1至C4烷基，
R2是C1至C4烷基，
R3是氢或卤素基团，
R4是卤素基团，
R5是氢，
R6是C1至C4烷基，
R7是具有一个或多个C1至C4烷基取代基的胺基，或者是未经取代或具有一个或多个C1至C4烷基取代基的哌嗪基。
仍更优选地，化学式1表示的化合物及其盐可以选自以下化合物：
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)-N-甲基甲磺酰胺；和
N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺。
根据本发明的化学式1表示的化合物及其盐可以用于治疗癌症。特别是，它们可以有效地用于治疗肺癌，并且可以有效地用于治疗具有C797S突变表皮生长因子受体(C797SEGFR)和MET扩增的耐性癌细胞的肺癌，这是肺癌中第三代EGFR抗癌剂的主要耐性机制。
在本发明中，化学式1表示的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的盐的形式使用，例如可以以衍生自选自由以下组成的组中的一种或多种酸的盐的形式使用：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等。
此外，本发明涉及化学式1表示的化合物或其盐，其用于治疗肺癌。
此外，本发明涉及一种用于治疗肺癌的药物组合物，其包含化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
此外，本发明涉及一种治疗患有肺癌的动物的方法，其包括对所述动物施用有效量的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
所述动物可以是人类，肺癌可以是具有C797S突变表皮生长因子受体(C797SEGFR)和MET扩增的耐性癌细胞的肺癌。
本发明的药物组合物可以按照常规方法配制，并且可以以各种口服剂型制备，如片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、微乳剂等，或以肠胃外剂型制备，如静脉输注、皮下输注、肌内输注、腹腔内输注、透皮输注和直接输注到组织中。
当本发明的药物组合物以口服制剂的形式制备时，本领域已知的成分可以不受限制地用作药学上可接受的载体，只要它们不干扰活性成分的活性表达即可。
载体可以包括，例如赋形剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、表面活性剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂等，但不限于此。
当本发明的药物组合物以注射剂形式制备时，本领域已知的成分可以不受限制地用作药学上可接受的载体，只要它们不干扰活性成分的活性表达即可。
具体地，载体可以包括例如水、盐水、葡萄糖水溶液、伪糖水溶液、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、助悬剂、乳化剂等，但不限于此。
本发明的药物组合物的剂量优选考虑患者的年龄、性别和病症，体内活性成分的吸收程度，失活率和组合使用的药物来确定，并且基于化学式1的化合物，可以为0.0001mg/kg体重至100mg/kg体重。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明。对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施例仅用于更详细地说明本发明，并且本发明的范围不限于根据本发明的主旨的这些实施例。
(1)化学式1表示的化合物的合成方法
根据本发明的化学式1表示的化合物可以容易地制备，例如，参考以下反应方案1中所示的方法：
[反应方案1]
合成例：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
1-1.N-甲基-N-(2-硝基苯基)甲磺酰胺的制备
在以上反应方案1中，将结构5的1-氟-2-硝基苯(3g，21.262mmol)溶解在乙腈(150mL)中，并在室温向其中加入碳酸铯(10.4g，31.892mmol)和N-甲基甲磺酰胺。然后，将混合物在80℃搅拌12小时。反应终止后，将反应溶液冷却至室温并过滤，然后将滤液减压蒸发，以获得N-甲基-N-(2-硝基苯基)甲磺酰胺(化合物4)。所得化合物无需分离过程即可用于下一步反应。
1-2.N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
将N-甲基-N-(2-硝基苯基)甲磺酰胺(4.5g，19.545mmol)溶解在甲醇(100mL)和二氯甲烷(50mL)中，然后向其添加10％钯/炭(0.416g，3.909mmol)。将混合物在氢气氛下搅拌2小时。反应停止后，将反应溶液通过硅藻土过滤。减压蒸发滤液，然后用乙醚和正戊烷固化，将其过滤，以获得N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(化合物3)。所得化合物无需分离过程即可用于下一步反应。
1-3.N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
将以上制备的N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(8.3g，41.446mmol)溶于异丙醇(200mL)，在室温下向其加入2,4,5-三氯嘧啶(12.163g，66.314mmol)和N,N-二异丙基乙胺(21.428g，166mmol)。在90℃搅拌12小时使反应停止后，将反应溶液减压蒸发，并用水和二氯甲烷萃取。有机层用2N盐酸洗涤并减压蒸发，以获得N-(2-((2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(化合物2)。所得化合物无需分离过程即可用于下一步反应。
1-4.1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的制备
将以上反应方案1中的结构8的4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5g，29.218mmol)溶于乙腈(100mL)中，在室温下向其中加入碳酸钾(8.076g，58.435mmol)和哌嗪中间体(5.4g，29.218mmol)。在90℃搅拌12小时使反应停止后，将温度降低至室温，将反应溶液过滤。减压蒸发滤液，以获得1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(化合物7)。所得化合物无需分离过程即可用于下一步反应。
1-5.2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
将以上制备的1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(8.4g，25.118mmol)溶于甲醇(250mL)和二氯甲烷(50mL)的混合溶剂中，并向其中加入10％钯/炭(0.802g，7.353mmol)。在氢气氛下搅拌2小时使反应停止后，将反应溶液通过硅藻土过滤。减压蒸发滤液，然后用正己烷固化，以获得2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(化合物6)。所得化合物无需分离过程即可用于下一步反应。
1-6.N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
将以上制备的N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(11g，31.681mmol)溶解在异丙醇(150mL)中，并在室温下向其中添加2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(7.0g，23.127mmol)和对甲苯磺酰基酸(6.0g，31.681mmol)。通过在90℃搅拌12小时使反应停止后，将反应溶液减压蒸发以除去溶剂，并用水、以及甲醇/二氯甲烷的10％混合溶液萃取。将分离的有机层减压蒸发并进行柱色谱，以获得N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(化合物1)。(5-10％氨/甲醇/二氯甲烷)
(2)N-甲基烷基磺酰胺的合成方法
在0℃向溶解在四氢呋喃中的2M甲胺(2.6当量)中缓慢加入磺酰氯(1.0当量)。将温度加热至室温，并在相同温度下搅拌4小时。反应停止后，将反应溶液减压蒸发，并用2N盐酸和MC萃取。减压蒸发分离的有机层，以获得标题化合物。
(3)最终化合物的制备方法
<方法1>
将嘧啶衍生物(1.37当量)溶于异丙醇，并在室温下向其中加入苯胺衍生物(1.0当量)和对甲苯磺酰基酸(1.37当量)。将混合物在90℃搅拌12小时。反应停止后，将反应溶液减压蒸发以除去溶剂，并用10％甲醇/二氯甲烷的混合溶液和水萃取。将分离的有机层在减压下蒸发，并进行柱色谱，以获得标题化合物(5-10％氨/甲醇/二氯甲烷)。
<方法2>
将嘧啶衍生物(1.0当量)溶于1,4-二噁烷中，室温下向其中加入苯胺衍生物(1.0当量)、乙酸钯(0.14当量)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP，0.28当量)和碳酸钾(2.3当量)。通过在回流下搅拌12小时使反应停止后，将温度降低至室温。通过硅藻土过滤反应溶液，然后用水和乙酸乙酯萃取，并将分离的有机层在减压下蒸发并进行柱色谱，以获得标题化合物(5-10％甲醇/二氯甲烷)。
(4)具有保护基的化合物的脱保护方法
<方法1>
将具有保护基的化合物溶解在4M盐酸(1,4-二噁烷)中。通过在室温下搅拌3小时使反应停止后，将反应溶液用1N氢氧化钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层在减压下蒸发，并进行柱色谱，以获得标题化合物。
<方法2>
将具有保护基的化合物溶解在甲醇、1,4-二噁烷和水(3:3:1)的混合溶剂中。在室温下向其中添加碳酸铯(10.0当量)，并将混合物在80℃搅拌3小时。反应停止后，将温度降低至室温，然后向其中加入水。将所得固体过滤并干燥。通过柱色谱分离固体，以获得标题化合物。
实施例1：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
最终化合物通过方法1制备。
收率：48.2％；白色固体；
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.5，7.3，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.16(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.5Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.63(d，J＝12.0Hz，2H)，3.27(s，3H)，2.98(s，3H)，2.73-2.63(m，2H)，2.64(s，4H)，2.37(tt，J＝11.9，3.8Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.94(d，J＝12.4Hz，2H)，1.70(qd，J＝12.0，3.8Hz，4H)。
实施例2：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
最终化合物通过方法2制备。
收率：15.9％；白色固体；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，8.26(s，1H)，8.16(bs，1H)，8.09(s，1H)，7.59(dd，J＝8.9，5.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(td，J＝8.3，3.1Hz，1H)，6.58(d，J＝2.5Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，3.71-3.65(m，5H)，3.14(s，3H)，3.08(s，3H)，2.68-2.56(m，2H)，2.51-2.42(m，4H)，2.36-2.18(m，5H)，2.11(s，3H)，1.81(d，J＝12.2Hz，2H)，1.47(m，2H).MS：ESI m/z 633.2[M+H]+
实施例3：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
最终化合物通过方法2制备。
收率：17.7％；灰白色固体；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.24(s，2H)，8.06(d，J＝1.9Hz，2H)，7.54(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.58(d，J＝2.5Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.66(d，J＝12.3Hz，2H)，3.14(s，3H)，3.06(s，3H)，2.69-2.57(m，2H)，2.17(m，7H)，1.81(d，J＝12.3Hz，2H)，1.46(qd，J＝11.9，3.8Hz，2H)。
实施例4：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,P,P-三甲基膦酰胺的制备
最终化合物通过方法2制备。
收率：18.5％；黄色固体；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，8.03-7.96(m，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.33(ddd，J＝8.2，7.3，1.6Hz，1H)，7.24(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.14(d，J＝5.4Hz，1H)，6.57(d，J＝2.5Hz，1H)，6.38(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.62(d，J＝12.1Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.01(s，3H)，2.59(t，J＝11.9Hz，2H)，2.51-2.42(m，4H)，2.29(s，5H)，2.12(s，3H)，1.81(d，J＝12.6Hz，2H)，1.48(q，J＝13.0，11.8Hz，2H).MS：ESI m/z 637.2[M+H]+
实施例5：N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
最终化合物通过方法1制备。
收率：51.3％；淡黄色固体；
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.66(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44-7.29(m，2H)，7.10(ddd，J＝8.0，7.3，1.5Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.56(d，J＝2.5Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.63(d，J＝12.0Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.01(s，3H)，2.73-2.57(m，6H)，2.55-2.27(m，2H)，2.15(s，3H)，2.11-1.89(m，6H)，1.69(qd，J＝12.2，3.9Hz，2H)。
实施例6：N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
最终化合物通过方法2制备。
收率：29.3％；米色固体；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.98(bs，1H)，8.36(s，1H)，7.91(bs，1H)，7.78(s，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.16-7.00(m，3H)，6.61(d，J＝2.5Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，3.75-3.70(m，5H)，3.15(s，3H)，3.01(s，3H)，2.68(t，J＝11.9Hz，3H)，2.51-2.42(m，4H)，2.41(s，3H)，2.38-2.20(m，5H)，2.13(s，3H)，1.81(d，J＝12.5Hz，2H)，1.48(m，2H).MS：ESI m/z 595.1[M+H]+
实施例7：N-(2-((5-氰基-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
最终化合物通过方法2制备。
收率：33.3％；米色固体；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96(bs，1H)，8.37(s，1H)，8.26(s，1H)，7.91(bs，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.16-7.00(m，3H)，6.61(d，J＝2.5Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，3.75(d，J＝12.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.10(s，3H)，3.02(s，3H)，2.68(t，J＝11.9Hz，3H)，2.51-2.42(m，4H)，2.38-2.20(m，5H)，2.11(s，3H)，1.82(d，J＝12.5Hz，2H)，1.48(m，2H).MS：ESI m/z 606.2[M+H]+
实施例8：N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
收率：20.6％；米色固体；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.02(bs，1H)，8.37(s，1H)，8.26(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.16-7.00(m，3H)，6.60(d，J＝2.5Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，3.77-3.70(m，5H)，3.10(s，3H)，3.02(s，3H)，2.68(t，J＝11.9Hz，3H)，2.51-2.42(m，4H)，2.39-2.21(m，5H)，2.14(s，3H)，1.81(d，J＝12.5Hz，2H)，1.49(m，2H).MS：ESI m/z649.2[M+H]+
实施例9：2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((2-(N-甲基甲磺酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
收率：17.5％；米色固体；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.94(bs，1H)，8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，7.96(s，2H)，7.87(bs，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.16-7.00(m，3H)，6.61(d，J＝2.5Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，3.75(d，J＝12.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.07(s，3H)，3.00(s，3H)，2.68(t，J＝11.9Hz，3H)，2.51-2.42(m，4H)，2.42-2.22(m，5H)，2.07(s，3H)，1.81(m，2H)，1.48(m，2H).MS：ESI m/z 624.1[M+H]+
实施例10：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基乙磺酰胺的制备
最终化合物通过方法1制备。
收率：55.6％；淡黄色固体；
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.42-8.29(m，2H)，8.10-7.98(m，2H)，7.42-7.30(m，2H)，7.23-7.13(m，1H)，6.51(t，J＝3.0Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.63(d，J＝12.1Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.15(q，J＝7.4Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.74-2.63(m，5H)，2.45(d，J＝12.4Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.99(dd，J＝19.2，10.0Hz，4H)，1.74(td，J＝12.0，3.8Hz，3H)，1.45(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例11：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基丙烷-2-磺酰胺的制备
最终化合物通过方法1制备。
收率：54.4％；灰白色固体；
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.34(s，1H)，8.32-8.19(m，1H)，8.10-7.99(m，2H)，7.43-7.32(m，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，7H)，7.24-7.03(m，2H)，6.54-6.48(m，1H)，6.41(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.78(s，1H)，3.64(s，1H)，3.42(p，J＝6.8Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.88(s，3H)，2.86-2.76(m，4H)，2.68(t，J＝11.8Hz，3H)，2.49(s，3H)，1.74(d，J＝11.6Hz，3H)，1.70(bs，2H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例12：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基环丙烷磺酰胺的制备
最终化合物通过方法1制备。
收率：50.7％；淡黄色固体；
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.40(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.12-8.00(m，2H)，7.51-7.36(m，2H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22-7.04(m，2H)，6.55-6.41(m，2H)，3.85(s，3H)，3.79(s，1H)，3.64(d，J＝12.1Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.26(d，J＝6.3Hz，1H)，2.81(d，J＝25.8Hz，4H)，2.69(t，J＝11.9Hz，2H)，2.50(td，J＝8.0，3.9Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.99(dd，J＝11.3，4.7Hz，2H)，1.75(t，J＝12.1Hz，2H)，1.26-1.15(m，2H)，1.01(s，2H)。
实施例13：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1,1,1-三氟-N-甲基甲磺酰胺的制备
收率：21.3％；浅黄色固体；
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.5，7.3，1.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.16(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.5Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.63(d，J＝12.0Hz，2H)，3.51(s，3H)，2.73-2.63(m，2H)，2.64(s，4H)，2.37(tt，J＝11.9，3.8Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.94(d，J＝12.4Hz，2H)，1.70(qd，J＝12.0，3.8Hz，4H)
实施例14：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基(-N',N'-二甲基)磺酰胺的制备
收率：17.4％；米色固体；
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.42(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.5，7.3，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.16(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.5Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.63(d，J＝12.0Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.74(s，6H)，2.73-2.63(m，2H)，2.64(s，4H)，2.37(tt，J＝11.9，3.8Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.94(d，J＝12.4Hz，2H)，1.70(qd，J＝12.0，3.8Hz，4H)。
实施例15：((2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基--λ6-砜的制备
收率：12.9％；米色固体；
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.46(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.02(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.31(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.16(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.5Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.63(d，J＝12.0Hz，2H)，3.29(s，6H)，2.73-2.63(m，2H)，2.64(s，4H)，2.37(tt，J＝11.9，3.8Hz，1H)，2.12(s，3H)，1.94(d，J＝12.4Hz，2H)，1.70(m，4H)。
实施例16：N-(2-((5-氰基-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
最终化合物通过方法2制备。
收率：23.1％；灰白色固体；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.14(bs，1H)，8.41(s，1H)，8.24(d，J＝1.3Hz，1H)，7.83(bs，1H)，7.52(dd，J＝8.8，5.9Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，6.83(td，J＝8.3，3.0Hz，1H)，6.59(d，J＝2.5Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，3.74-3.70(m，5H)，3.10(s，3H)，3.03(s，3H)，2.65(t，J＝11.5Hz，2H)，2.51-2.42(m，4H)，2.27(m，5H)，2.11(s，3H)，1.81(d，J＝12.4Hz，2H)，1.55-1.40(m，2H)。
实施例17：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
最终化合物进行制备方法2，并通过脱保护方法2脱保护。
收率：60.8％；棕褐色固体；
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.15(dt，J＝8.6，2.2Hz，1H)，8.02(d，J＝0.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.37(ddd，J＝9.5，6.2，1.6Hz，1H)，7.26(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.22(s，3H)，3.10(d，J＝12.3Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.69(td，J＝12.4，2.6Hz，2H)，2.60(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，1.78(d，J＝12.8Hz，2H)，1.63(qd，J＝12.5，4.1Hz，2H).MS：ESI m/z 517.1[M+H]+
实施例18：N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
最终化合物进行制备方法2，并通过脱保护方法2脱保护。
收率：47.1％；棕褐色固体；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，8.21(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.19(s，1H)，7.14(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝3.5，2.2Hz，1H)，6.57(d，J＝2.6Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.17(dd，J＝3.5，1.9Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.61(d，J＝12.1Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.05(s，3H)，2.63-2.53(m，2H)，2.51-2.40(m，4H)，2.25(m，5H)，2.10(s，3H)，1.81(d，J＝10.2Hz，2H)，1.55-1.42(m，2H).MS：ESI m/z 620.2[M+H]+
实验例1：激酶抑制活性的测定
对于在以上实施例中获得的化合物1，测量了对含C797S的表皮生长因子受体(EGFR)激酶和MET激酶的抑制活性，结果示于下表1中。通过以下方法测量激酶抑制活性：
1.将每种激酶与8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，250μM KKKGQEEEYVFIE，1mM原钒酸钠，5mM 6-甘油磷酸钠，10mM乙酸镁和[η-33P]-ATP温育。
2.加入待评估的化合物(DMSO溶液)和Mg/ATP以进行反应。
3.在室温下约40分钟后，通过添加10μL 0.5％磷酸终止反应。
4.将10μL的0.5％反应溶液点到P30滤垫上。
5.在0.425％的磷酸中洗涤4次，约4分钟。用甲醇洗涤一次，然后干燥，并通过闪烁计数分析以测量IC50值。
[表1]
如以上表1的实验结果所示，证实了与布加替尼和TRE-069相比，根据本发明的实施例制备的化合物对含C797S的表皮生长因子受体(EGFR)激酶和MET激酶的抑制活性非常优异。
实验例2：对癌细胞生长的抑制作用的测量
对于在以上实施例中获得的化合物，测量了对表达C797S的三突变Ba/F3癌细胞系的生长的抑制作用。通过以下方法测量使用Ba/F3稳定细胞系的激酶测定和抗癌功效活性：
1.基因构建：野生型和突变EGFR购自Addgene(野生型，#11011；L858R，#11012；L858R+T790M，#32073；del19，#32062；del19+T790M，#32072)。所有构建体都是逆转录病毒载体，最终完成了用于感染的病毒颗粒。
2.Ba/F3稳定细胞系的构建：小鼠淋巴样细胞经历IL-3依赖性生长。由于突变EGFR的表达，将每种突变EGFR构建体感染到这些细胞系中导致致癌成瘾，从而允许细胞在没有IL-3的情况下存活。使用该原理，即使无需嘌呤霉素选择也可构建稳定的细胞系。简而言之，将每种构建体感染到Ba/F3细胞系中，并在48小时后，通过培养基交换除去IL-3，并培养细胞。然而，对于野生型EGFR进行嘌呤霉素选择。
3.Ba/F3稳定细胞系的鉴定：所有稳定细胞系均进行Western印记以确认每种构建体的表达和EGFR活性(省略了EGFR野生型和L858R)。
4.确认细胞激酶活性的变化(Western印迹)：在每种稳定的细胞系中，以浓度依赖性的方式药物处理5小时后，获得了细胞。使用EBC裂解缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 8.0)，120mM NaCl，1％Triton X-100，1mM EDTA，1mM EGTA，0.3mM苯基甲基磺酰氟，0.2mM原钒酸钠，0.5％NP-40和5U/mL抑肽酶)制备细胞裂解液。EGFR相关信号传导分子的抗体[p-EGFR(Tyr1173)，EGFR，Akt，p-Erk，Erk，肌动蛋白，来自SantaCruz；p-Akt来自Cell signaling]用于测量活性。
5.通过MTT测定验证抗癌作用：将2×105个细胞接种在96孔板中。24小时后，将每种药物以剂量依赖性方式处理，温育72小时，与15μL MTT试剂反应4小时，然后向其中加入100μL 10％SDS并温育24小时。在595nm处读取最终OD的变化。通过prism软件测量IC50值来分析MTT结果。
计算每种化合物的GI50值，其是抑制50％细胞生长的浓度，结果列于下表2。布加替尼和TRE-069用作对照药物。
[表2]
实施例 DEL19/T790M/C797S(IC50) L858R/T790M/C797S(IC50)
1 210nM 160nM
2 222nM 533nM
3 323nM 531nM
*布加替尼 560nM 860nM
**TRE-069 5,005nM 3,995nM
*布加替尼：Nat.Commun.2017年3月13，8：14768。
**TRE-069：Bull.Korean Chem.Soc.2017，第38卷，1353-1357。
如以上表2的实验结果所示，确认了与布加替尼和TRE-069相比，根据本发明的实施例制备的化合物对表达C797S突变表皮生长因子受体的癌细胞系的抑制活性非常显著。另一方面，与根据本发明实施例的化合物相比，确认了布加替尼和TRE069的活性非常低。

Claims (7)

1.一种以下化学式1表示的化合物或其盐：
[化学式1]
其中，
X和Y各自独立地是碳或氮，
R1是C1至C4烷基、C3至C6环烷基或CF3，
R2是C1至C4烷基，
R3是氢或卤素基团，
R4是氢、卤素基团、CN、CF3或C1至C4烷基，
R5是氢或C1至C4烷基，
R6是C1至C4烷基，
R7是氢，具有一个或多个C1至C4烷基取代基的胺基，或者是未经取代或具有一个或多个C1至C4烷基取代基的哌嗪基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，化学式1表示的化合物选自以下化合物：
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氰基-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基乙磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基丙烷-2-磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基环丙烷磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1,1,1-三氟-N-甲基甲磺酰胺；和
N-(2-((5-氰基-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：
X是氮，
Y是碳，
R1是C1至C4烷基，
R2是C1至C4烷基，
R3是氢或卤素基团，
R4是卤素基团，
R5是氢，
R6是C1至C4烷基，
R7是具有一个或多个C1至C4烷基取代基的胺基，或者是未经取代或具有一个或多个C1至C4烷基取代基的哌嗪基。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其特征在于，化学式1表示的化合物选自以下化合物：
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氟苯基)-N-甲基甲磺酰胺；和
N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺。
5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，所述盐是衍生自一种或多种选自由以下组成的组中的酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
6.一种用于治疗肺癌的药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的用于治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述肺癌是表达C797S突变表皮生长因子受体(EGFR)的肺癌或MET扩增的肺癌。
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