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CN111362934A - 一类异噻唑联噁二唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类异噻唑联噁二唑衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN111362934A
CN111362934A CN202010321207.4A CN202010321207A CN111362934A CN 111362934 A CN111362934 A CN 111362934A CN 202010321207 A CN202010321207 A CN 202010321207A CN 111362934 A CN111362934 A CN 111362934A
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isothiazole
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Application number
CN202010321207.4A
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范志金
周爽
张乃楼
杨冬燕
郭晓凤
赵斌
王炜博
郝泽生
吕游
齐欣
陈蕾
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Nankai University
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Nankai University
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Abstract

本发明提供了一类异噻唑联噁二唑衍生物及其制备方法和用途，具体涉及一类3，4‑异噻唑‑5‑噁二唑衍生物，其化学结构通式见式IV：

Description

一类异噻唑联噁二唑衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明的技术方案涉及异噻唑联噁二唑类化合物，具体涉及3，4-二氯异噻唑-5-噁二唑衍生物。
背景技术
杂环化合物是分子中含有杂环结构的有机化合物，构成环的原子除碳原子外，还至少含有一个杂原子。杂环的化合物在自然界中分布非常广泛，是生命必不可少的，在所有活细胞的新陈代谢中起着至关重要的作用。在各种各样的杂环中探索用于开发药学上重要的分子的异噻唑和噁二唑杂化在药物化学中起着至关重要的作用。
病虫害防治是农业生产过程中不可缺少的环节，目前，生物防治、化学防治及物理防治是农业病虫草害防治的常用措施，其中化学防治最常用、最有效的措施，然而化学防治容易破坏生态环境和导致抗药性的潜在缺陷，异噻菌胺(isotianil)(严智艳.拜耳公司的异噻菌胺获日本批准[J].农药研究与应用，2010(5)：41-43)是拜耳与住友化学共同研发用来防治稻瘟病的异噻唑类杀菌剂。其特点在于不对病原菌产生直接的抗菌作用，而通过激发水稻自身对稻瘟病的天然防御机制达到抵抗稻瘟病的目的。已商品化小分子植物激活剂还有日本明治制果株式会社开发的烯丙异噻唑(Nagata T，et al.JP2007186509[P].2007-07-26.)和日本组合化学工业株式会社开发Dichlobentiazox(Nagaia T，etal.WO2007129454[P].2007-11-15)，对植物的正常发育无明显影响，对病原菌物无直接杀伤作用，未出现抗性问题。
噁二唑结构是由两个氮原子和一个氧原子组成的独特共轭体系，结构稳定，其五元环结构具有氢键受体特性，能在一定程度上改善药物亲脂性以及毒药物动力学特性(Senthilkumar et al.World Journal of Pharmaceutical Research，Vol 8，Issue 3，2019，1407.)。农药化学研究者可以通过取代基的改变衍生出复杂结构化合物，扩展了噁二唑类化合物的功能，发现具有高效、低毒、广谱的生物活性的农药品种。相关文献和专利也相继报道含有噁二唑基团化合物具有抗细菌、抗真菌、杀虫、除草、抗癌、抗炎等活性。商品化中含有噁唑结构的农药有杀虫剂噁虫酮(metoxadiazone)、除草剂噁草酮(oxadiazon)，和杀线虫剂Tioxazafen等。杀菌剂甲磺酰菌唑、氟苄噁唑砜正在进行产业化开发。
当病原物入侵植物，具有诱导植物产生系统获得抗病性同时具有杀菌活性的化合物不仅可以解决病菌的危害，同时可以提高植物自身的防御能力，保护植物免受后续病原物的入侵。因此，发明将具有诱导抗病活性的含3，4-二氯异噻唑基团引入同一分子设计合成了一类异噻唑噁二唑衍生物，同时进行了系统的生物活性的筛选和评价，以期发现更多高活性、低抗性风险而环境相容性高的绿色农药侯选品种。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一类取代异噻唑联噁二唑衍生物的合成方法，提供这类化合物调控农业、园艺和卫生以及林业植物病原物的生物活性及其测定方法，同时提供这些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域以及卫生领域中的应用。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：具有农业领域、园艺领域、林业领域杀菌活性的一类异噻唑联噁二唑衍生物的化学结构通式见式IV：
Figure BSA0000206609630000021
R选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、羟基、C3-C6环烷基、被取代的哌啶-1-基、被取代的吗啉-1-基、被取代的四氢吡咯-1-基、苯基、或卤素取代的苯基、或C1-C6烷基取代的苯基或C1-C6卤代烷基取代的苯基或C3-C6环烷基取代的苯基、或硝基取代的苯基、或C2-C6烯基取代的苯基、或C2-C6卤代烯基取代的苯基、或C3-C6环烯基取代的苯基、或C2-C6炔基取代的苯基或C2-C6卤代炔基取代的苯基或C3-C6环炔基取代的苯基、吡啶基、或卤素取代的吡啶基、或C1-C6烷基取代的吡啶基、或C1-C6卤代烷基取代的吡啶基、或C3-C6环烷基取代的吡啶基、或硝基取代的吡啶基、或C2-C6烯基取代的吡啶基、或C2-C6卤代烯基取代的吡啶基、或C3-C6环烯基取代的吡啶基、或C2-C6炔基取代的吡啶基或C2-C6卤代炔基取代的吡啶基或C3-C6环炔基取代的吡啶基、嘧啶基、或卤素取代的嘧啶基、或C1-C6烷基取代的嘧啶基、或C1-C6卤代烷基取代的嘧啶基、或C3-C6环烷基取代的嘧啶基、或硝基取代的嘧啶基、或C2-C6烯基取代的嘧啶基、或C2-C6卤代烯基取代的嘧啶基、或C3-C6环烯基取代的嘧啶基、或C2-C6炔基取代的嘧啶基或C2-C6卤代炔基取代的嘧啶基或C3-C6环炔基取代的嘧啶基、被取代的含1个或2个N原子的五元或六元杂芳基、含1个或2个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个或2个O原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个N原子和1个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个N原子和1个O原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个O原子的被取代的五元或六元杂芳基；上述五元或六元杂芳基选自：被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、异构化的喹啉基、异构化的异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或萘啶基、烷基或烯基取代的硅基。
在上述定义中卤素是氟、氯、溴或碘；
所述烷基、烯基或炔基为直链的或支链的烷基；烷基本身或作为其它取代基的部分选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体，其异构体选自异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或叔戊基；
所述卤代烷基基团选自含一个或多个相同或不同的卤素原子的基团，所述卤代烷基选自CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CF3CH2、CH3CF2、CF3CF2或CCl3CCl2；
所述环烷基本身或作为其它取代基的部分选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述烯基本身或作为其它取代基的部分选自乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或4-甲基-3-戊烯基；
所述炔基本身或作为其它取代基的部分选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2-丁炔基、己炔-1-基或1-乙基-2-丁炔基。
本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物的合成方法如下：
Figure BSA0000206609630000031
其中，取代基R定义如前所述；R优选自：4-叔丁基苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基、3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基、间氟苯基、2-氯吡啶-3-基、噻吩-2-基、4-氟萘基、2，4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、氢、5-二氟甲基-1-(4-氯苯基)-吡唑-4-基、5-三氟甲基-1-(3-氟苯基)-吡唑-4-基、5-三氟甲基-1-(4-溴苯基)-吡唑-4-基、5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-吡唑-4-基、5-三氟甲基-1-(4-氯苯基)-吡唑-4-基、5-二氟甲基-1-(2，4-二氯苯基)-吡唑-4-基、吡啶-3-基、邻氯苯基、2-甲基噻唑-4-基、呋喃-2-基、2，4-二甲苯基、邻氟苯基、三氟甲基。
本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物的合成以及生物活性测定的具体方法分为以下步骤：
A.化合物II的制备：
在100毫升反应圆底烧瓶中先加入3毫摩尔化合物I，加入溶剂乙醇溶液，溶解后加入6毫摩尔的盐酸羟胺，最后滴加6毫摩尔的三乙胺，室温搅拌1小时；点板监测反应完全后，先减压浓缩，除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，水洗，乙酸乙萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经100～200目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，其体积比为3∶1，得到黄色固体化合物II，收率98％。化合物II制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
B.化合物IV的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入3毫摩尔化合物II，加入溶剂二氯甲烷溶液和缚酸剂三乙胺，冰浴冷却到零度，将III用二氯甲烷溶解，缓慢滴加到反应液中，搅拌半个小时后，加入12毫摩尔的四丁基氟化铵，室温搅拌3小时；点板监测反应完全后，先减压浓缩，除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，水洗，乙酸乙萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经100～200目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，根据产物特点不同，其体积比为30∶1-15∶1，得到固体化合物IV，收率30-70％。化合物IV制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
C.本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV杀菌活性的测定：
本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV的杀菌或抑菌活性采用菌体生长率法测定，具体步骤为：取1.8毫克样品溶解在2滴N，N-二甲基甲酰胺中，然后用含有一定量吐温20乳化剂的水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升于培养皿内，再分别加入9毫升PDA培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到大于2厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种为我国农业生产中田间实际发生的大部分典型植物病原菌的种属，其代号和名称如下：AS：番茄早疫病菌，其拉丁名为：Alternaria solani、BC：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea、GZ：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：Gibberella zeae、PI：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.)de Bary、PP：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：Physalospora piricola、PS：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：Pellicularia sasakii、RC：禾谷丝核菌，其拉丁名为：Rhizoctonia cerealis、SS：油菜菌核病菌，其拉丁名为：Sclerotinia sclerotiorum。
本发明的有益效果是：对一类异噻唑联噁二唑衍生物IV进行了先导优化，并对一类异噻唑联噁二唑衍生物IV进行了抑菌活性的筛选。
本发明通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体说明一类取代异噻唑联噁二唑衍生物IV的合成与生物活性及应用，所述实施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明，尤其是生物活性仅是举例说明，而非限制本专利，具体实施方式如下：
实施例1：化合物IV-1的制备：
Figure BSA0000206609630000041
在100毫升圆底烧瓶中加入3毫摩尔化合物II，加入30毫升二氯甲烷溶液和4毫摩尔化合物缚酸剂三乙胺，冰浴冷却到零度，将III-1用二氯溶解，缓慢滴加到反应液中，搅拌半个小时后，加入12毫摩尔的四丁基氟化铵，室温搅拌3小时；点板监测反应完全后，先减压浓缩，除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，20毫升水洗，乙酸乙萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经100～200目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，其体积比为15∶1，得到白色固体化合物IV，收率69％。该化合物的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.56(dd，J＝14.3，6.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝18.3，8.1Hz，3H)。化合物IV的理化参数和结构参数见表1。
实施例2：化合物IV-2的制备：
Figure BSA0000206609630000051
在100毫升圆底烧瓶中加入3毫摩尔化合物II，加入30毫升二氯甲烷溶液和4毫摩尔化合物缚酸剂三乙胺，冰浴冷却到零度，将III-2用二氯甲烷溶解，缓慢滴加到反应液中，搅拌半个小时后，加入12毫摩尔的四丁基氟化铵，室温搅拌3小时；点板监测反应完全后，先减压浓缩，除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，20毫升水洗，乙酸乙萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经100～200目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，其体积比为15∶1，得到白色固体化合物IV，收率60％。该化合物的1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝7.6Hz，2H)，8.05(d，J＝7.7Hz，2H).化合物IV的理化参数和结构参数见表1。
实施例3：本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV的杀菌活性测定结果：
本发明测试的常见植物病原真菌代号和名称如下：PI：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.)de Bary、SS：油菜菌核病菌，其拉丁名为：Sclerotinia sclerotiorum、BC：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea、GZ：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：Gibberella zeae、AS：番茄早疫病菌，其拉丁名为：.Alternariasolani、RC：禾谷丝核菌，其拉丁名为：Rhizoctonia cerealis、PP：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：Physalospora piricola、PS：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：Pellicularia sasakii、CA：花生褐斑病菌，其拉丁名为：Cercospora arachidicola。这些菌种代表了农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。
菌体生长率法测定结果见表2，表2表明，本发明的大部分化合物在50微克/毫升时离体条件下对测试的菌体的具有一定的抑菌活性。对马铃薯晚疫病菌的活性测试结果表明，所有化合物的抑菌活性均不高，但是均高于或者相当于异噻菌胺(对马铃薯晚疫病菌的抑制率为3％)，其中ZS-10活性与噻呋酰胺相当(对马铃薯晚疫病菌的抑制率为20％)，ZS-11活性高于噻呋酰胺活性(对马铃薯晚疫病菌的抑制率为20％)在10％以上。对油菜菌核病菌的活性测试表明，极大部分化合物均高于异噻菌胺(对油菜菌核病菌的抑制率为52％)。其中ZS-07、ZS-11的抑菌活性在90％以上，活性与噻呋酰胺(对油菜菌核病菌的抑制率为91％)相当。对黄瓜灰霉病菌的活性测试表明，化合物活性均较低，其中ZS-21、ZS-11的抑菌活性高于异噻菌胺(对黄瓜灰霉病菌的抑制率为43％)，其中ZS-11活性高于90％，高出商品化杀菌剂噻呋酰胺(对黄瓜灰霉病病菌的抑制率为87％)活性。对小麦赤霉病菌的活性测试表明，化合物ZS-03、ZS-04、ZS-06、ZS-10、ZS-11、ZS-12、ZS-14、ZS-18、ZS-20、ZS-21、ZS-23、ZS-24的抑菌活性均高于异噻菌胺(对黄瓜灰霉病菌的抑制率为10％)在18％以上和噻呋酰胺(对黄瓜灰霉病病菌的抑制率为20％)在8％以上。对番茄早疫病菌的活性结果表明，所有化合物抑菌活性均高于或者相当于异噻菌胺(对番茄早疫病菌的抑制率为11％)，其中ZS-08抑菌活性与噻呋酰胺(对番茄早疫病菌的抑制率为69％)相当。对禾谷丝核菌的活性测试表明，化合物均表现一定的抑菌活性，其中ZS-11表现较为优异抑菌活性为71％，均高于异噻菌胺(对禾谷丝核菌的抑制率为62％)和噻呋酰胺(对禾谷丝核菌的抑制率为67％)。对苹果轮纹病菌的活性测试表明，绝大部分化合物的活性均高于异噻菌胺(对苹果轮纹病菌的抑制率为20％)，其中ZS-11和ZS-12抑菌活性与噻呋酰胺(对苹果轮纹病菌的抑制率69％)基本相当。对水稻纹枯病菌的活性测试表明，所有化合物均表现一定的抑菌活性，其中ZS-06、ZS-10、ZS-11、ZS-12、ZS-15、ZS-18、ZS-21、ZS-22活性高于均高于异噻菌胺(对水稻纹枯病菌的抑制率为11％)和噻呋酰胺(对水稻纹枯病菌的抑制率为17％)。对花生褐斑病菌的活性测试表明，部分化合物有较好的抑菌活性，其中ZS-10、ZS-11抑菌活性达到70％以上，远远高出异噻菌胺(对花生褐斑病菌的抑制率为21％)
实施例4：本发明的一类3，4-二氯异噻唑-5-噁二唑类衍生物IV在制备农药组合物中的应用：
本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV可以和其他商品杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、抗病毒剂或植物激活剂复配制备农药组合物，该组合物包含本发明的异噻唑联噁二唑衍生物IV及其中间体作为活性成分，活性成分与其他商品杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、抗病毒剂或植物激活剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为0.1到99.9％重量，99.9到0.1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。
实施例5：本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV与杀虫剂组合在防治农业和林业以及园艺植物虫害中的应用：
本发明的所有一类异噻唑联噁二唑衍生物IV与商品杀虫剂中的任意一种或两种组合形成杀虫组合物用于防治农业和林业以及园艺植物虫害；所述商品杀虫剂为我国农业主管部分允许登记使用的杀虫剂；本发明的异噻唑联噁二唑衍生物IV及其中间体在所述杀虫组合物中的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明的一类异噻唑噁二唑衍生物IV与商品杀虫剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀虫组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述杀虫组合物防治的植物虫害为农田常见的虫害；所述杀虫组合物防治的植物为农业生产常见的粮食作物和经济作物以及园艺作物。
实施例6：本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV与杀菌剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病害中的应用：
本发明的所有一类异噻唑联噁二唑衍生物IV与商品杀菌剂中的任意一种或两种组合形成杀菌组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病害，所述商品杀菌剂为我国农业主管部分允许登记使用的杀菌剂；本发明的一类异噻唑噁二唑衍生物IV在所述杀菌组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明的一类异噻唑噁二唑衍生物IV与商品杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀菌组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述杀菌组合物防治的植物病害为农田常见的植物病害；所述杀菌组合物适用的植物为农业生产常见的粮食作物和经济作物以及园艺作物。
实施例7：本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV与抗植物病毒剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病毒病害中的应用：
本发明的所有一类异噻唑联噁二唑衍生物IV与商品抗病毒药剂中的任意一种或两种组合形成抗病毒组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病毒病害，所述商品抗病毒药剂为我国农业主管部分允许登记使用的抗病毒药剂；本发明的一类异噻唑噁二唑衍生物IV在所述抗病毒组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明的一类异噻唑噁二唑衍生物IV与商品抗植物病毒剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述抗病毒组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述抗病毒组合物防治的病毒病害为农田常见的植物病毒病害；所述抗病毒组合物适用的植物为农业生产常见的粮食作物和经济作物以及园艺作物。
实施例8：本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV与杀螨剂组合在防治农业和林业以及园艺植物螨害中的应用：
本发明的所有一类异噻唑噁二唑衍生物IV与商品杀螨剂中的任意一种或两种组合形成杀螨组合物用于防治农业和林业以及园艺植物螨害，所述商品杀螨剂为我国农业主管部分允许登记使用的杀螨剂；本发明的一类异噻唑噁二唑衍生物IV在所述杀螨组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明的一类异噻唑噁二唑衍生物IV与所述商品杀螨剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀螨组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述杀螨组合物防治的螨害为农田常见的植物病毒螨害；所述杀螨组合物适用的植物为农业生产常见的粮食作物和经济作物以及园艺作物。
表1.本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV的化学结构和理化参数
Figure BSA0000206609630000091
表1.本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV的化学结构和理化参数(续)
Figure BSA0000206609630000101
表2.本发明的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV的抑菌活性(50微克/毫升的抑制率/％)
序号 编号 PI SS BC GZ CA AS RC PP PS
1 ZS-01 3 48 24 10 8 25 19 29 11
2 ZS-02 13 73 22 3 33 19 45 22 6
3 ZS-03 3 57 28 34 33 19 48 12 8
4 ZS-04 0 45 22 34 33 22 21 27 6
5 ZS-05 13 57 22 3 13 28 26 29 6
6 ZS-06 3 48 11 28 4 19 19 24 33
7 ZS-07 3 91 11 10 17 25 14 25 6
8 ZS-08 3 52 20 7 25 67 24 27 14
9 ZS-09 3 52 22 0 13 19 19 20 14
10 ZS-10 20 59 25 34 71 53 48 33 22
11 ZS-11 33 100 91 66 83 56 71 76 44
12 ZS-12 10 30 11 21 33 19 26 65 19
13 ZS-13 3 57 22 0 8 11 14 18 17
14 ZS-14 13 14 22 45 33 19 31 49 17
15 ZS-15 12 78 33 16 0 25 30 36 27
16 ZS-16 3 57 0 0 13 19 26 10 6
17 ZS-17 7 57 0 0 8 11 14 20 11
18 ZS-18 3 66 22 28 33 28 14 35 22
19 ZS-19 3 55 11 10 25 14 14 25 11
20 ZS-20 3 55 11 28 21 19 14 16 14
21 ZS-21 9 72 54 41 16 28 55 39 38
22 ZS-22 13 57 17 10 17 14 24 29 19
23 ZS-23 3 77 11 31 33 14 14 20 14
24 ZS-24 3 52 22 34 21 14 26 41 11
25 异噻菌胺 3 52 43 10 21 11 62 20 11
26 噻呋酰胺 20 91 87 20 90 69 67 69 17
AS：番茄早疫病菌，其拉丁名为：.Alternaria solani、PI：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.)de Bary、SS：油菜菌核病菌，其拉丁名为：Sclerotinia sclerotiorum、BC：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea、GZ：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：Gibberella zeae、RC：禾谷丝核菌，其拉丁名为：Rhizoctoniacerealis、PP：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：Physalospora piricola、PS：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：Pellicularia sasakii、CA：花生褐斑病菌，其拉丁名为：Cercosporaarachidicola。

Claims (7)

1.一类异噻唑联噁二唑衍生物，其特征在于同时含有异噻唑和噁二唑结构，具有如式IV所示的结构通式：
Figure FSA0000206609620000011
其中，R选自：4-叔丁基苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基、3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基、间氟苯基、2-氯吡啶-3-基、噻吩-2-基、4-氟萘基、2，4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、氢、5-二氟甲基-1-(4-氯苯基)-吡唑-4-基、5-三氟甲基-1-(3-氟苯基)-吡唑-4-基、5-三氟甲基-1-(4-溴苯基)-吡唑-4-基、5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-吡唑-4-基、5-三氟甲基-1-(4-氯苯基)-吡唑-4-基、5-二氟甲基-1-(2，4-二氯苯基)-吡唑-4-基、吡啶-3-基、邻氯苯基、2-甲基噻唑-4-基、呋喃-2-基、2，4-二甲苯基、邻氟苯基、三氟甲基。
2.根据权利要求1所述一类异噻唑联噁二唑衍生物IV的具体合成路线和方法为：
Figure FSA0000206609620000012
所述取代基的定义如权利要求1所述，具体合成方法分为以下步骤：
A.中间体II的制备：
中间体II由起始原料I、盐酸羟胺和三乙胺在溶剂二氯甲烷中室温搅拌反应制备，其中起始原料I和中间体II的定义如权利要求1所述；
B.一类异噻唑联噁二唑衍生物IV的制备：
IV由中间体II和中间体III、溶剂二氯甲烷、缚酸剂三乙胺和四丁基氟化铵在室温搅拌反应制备；其中，中间体III和目标产物异噻唑联噁二唑衍生物IV中的取代基的定义如权利要求1所述。
3.权利要求1所述的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV及其中间体在制备农用杀真菌剂中的用途。
4.一种农用杀菌组合物，其包含权利要求1所述的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV及中间体可以制备农用杀菌组合物，该组合物包含权利要求1所述的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV及其中间体作为活性成分，活性成分的含量为0.1到99.9％重量，99.9到0.1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。
5.一种农用杀菌复配组合物，其包含权利要求1所述的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV及其中间体和其他商品杀菌剂复配作为活性成分，一类异噻唑联噁二唑衍生物IV及其中间体与其他商品杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
6.一种农用杀虫、杀螨复配组合物，其包含权利要求1所述的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV及其中间体和其他商品杀虫、杀螨剂复配作为活性成分，一类异噻唑联噁二唑衍生物IV及其中间体与其他商品杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
7.一种植物激活剂复配组合物，其包含权利要求1所述的一类异噻唑联噁二唑衍生物IV及其中间体和其他商品植物激活剂复配作为活性成分，一类异噻唑联噁二唑衍生物IV及其中间体与其他商品杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为1到99％重量，99到1％重量的固体或液体助剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1894241A (zh) * 2002-08-09 2007-01-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的“1,2,4” 噁二唑
CN108864075A (zh) * 2018-07-26 2018-11-23 南开大学 一类异噻唑联噻唑衍生物及其制备方法和用途

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