CN111362878B - 一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法 - Google Patents
一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111362878B CN111362878B CN202010193064.3A CN202010193064A CN111362878B CN 111362878 B CN111362878 B CN 111362878B CN 202010193064 A CN202010193064 A CN 202010193064A CN 111362878 B CN111362878 B CN 111362878B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dihydro
- amino
- reaction
- dinitrochlorobenzene
- benzimidazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- BCUSTVNWMJXDSE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound NC1=CC=CC2=C1NC(=O)N2 BCUSTVNWMJXDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- BPPMIQPXQVIZNJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl BPPMIQPXQVIZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- IOCXBXZBNOYTLQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N IOCXBXZBNOYTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- PCTFIHOVQYYAMH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitro-4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 PCTFIHOVQYYAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 15
- QFUSCYRJMXLNRB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dinitroaniline Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O QFUSCYRJMXLNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 11
- NEXYNHXFBYYIHI-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1NC(=O)N2 NEXYNHXFBYYIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 claims description 4
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical group O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- RUSUZAGBORAKPY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n'-[2-(2-aminoethylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCNCCNCCN RUSUZAGBORAKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- BAJQRLZAPXASRD-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrobiphenyl Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 BAJQRLZAPXASRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 abstract 1
- LZGUHMNOBNWABZ-UHFFFAOYSA-N n-nitro-n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 LZGUHMNOBNWABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009223 neuronal apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002248 primary sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940079101 sodium sulfide Drugs 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGHLCBJZQLNUAZ-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[S-2] ZGHLCBJZQLNUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种4‑氨基‑1,3‑二氢‑苯并咪唑‑2‑酮的制备方法，包括：Q1、2,6‑二硝基氯苯的制备；Q2、2,6‑二硝基苯胺的制备；Q3、3‑硝基邻苯二胺的制备；Q4、4‑硝基‑1小时‑苯并[d]咪唑‑2(3H)‑酮的制备；Q5、得到4‑氨基‑1,3‑二氢‑苯并咪唑‑2‑酮。本发明以价格便宜的3,5‑二硝基‑4‑氯苯甲酸为原料，经过脱羧、氨化等反应得到高收率的4‑氨基‑1,3‑二氢‑苯并咪唑‑2‑酮。整个反应过程易于控制，产品收率高，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法。
背景技术
瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid type1,TRPV1)是一种非选择性的阳离子通道，主要表达于感觉神经元及其纤维,如背根神经节和三叉神经节,并参与多种生理病理过程，TRPV1参与了体温的调节，主要是通过调控大脑的温度感知区域从而对体温进行调节；TRPV1还参与某些中枢神经系统疾病的治疗。调节TRPV1的活性可以有效控制神经元的兴奋性；TRPV1被证明是疼痛通道中的主要传感器，涉及TRPV1的疼痛有炎症相关的疼痛、组织性损伤导致的疼痛。
目前用于疼痛治疗的主要是TRPV1激动剂，它的作用机制是激活 TRPV1通道，使钙离子内流，初级感觉神经元兴奋，长期使用导致神经元脱敏，以此来阻断痛觉的传递，但是这种镇痛机制副作用较大，例如辣椒素与TRPV1结合后，神经细胞内钙离子大量聚集，细胞膜会被破坏，使细胞内电容大幅度降低，还可能改变线粒体膜通透性，最终导致神经细胞凋亡。
由于TRPV1抑制剂具有可达到阻断痛觉的作用，同时不对神经细胞造成伤害，副作用极低，故目前对TRPV1抑制剂的研究越来越重视，4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮是TRPV1抑制剂制备的重要中间体，但现有技术中，4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮制备方法反应进程慢，最终收率低，不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种4-氨基-1,3- 二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，所要解决的技术问题：提供一种适用于大规模工业化的4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，反应方程式如下所示：
其制备方法，包括如下步骤：
Q1、2,6-二硝基氯苯的制备，反应温度下，3,5-二硝基-4-氯苯甲酸为原料，在反应溶剂中脱羧基形成2,6-二硝基氯苯，反应温度为180～200℃，反应时间为1～3小时；
Q2、2,6-二硝基苯胺的制备，将2,6-二硝基氯苯与氨水反应，反应温度为90～110℃，反应时间为2～5小时，然后萃取，干燥，柱层析分离得到2,6-二硝基苯胺；
Q3、3-硝基邻苯二胺的制备，对2,6-二硝基苯胺进行还原反应，反应温度为50～80℃，反应时间1～3小时，得到3-硝基邻苯二胺；
Q4、4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备，将3-硝基邻苯二胺与三光气生成4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，反应温度为 70～80℃，反应时间1～2小时；
Q5、4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备，4-硝基-1H-苯并 [d]咪唑-2(3H)-酮完成加氢还原反应，得到4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮。
上述技术方案中，所述Q1—Q5中，干燥所用试剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
上述技术方案中，所述Q1中，反应溶剂为环丁砜或二甲基亚砜。
上述技术方案中，所述Q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中，2,6- 二硝基氯苯与氨水的摩尔比为1:5～10，进一步为1:8。
上述技术方案中，所述Q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中，反应过程中使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾之一。
上述技术方案中，所述Q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中，碱与2,6-二硝基氯苯的摩尔比为1～3:1，进一步为2:1。
上述技术方案中，所述Q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中，反应过程中使用的多氨基羧酸为二乙烯三胺五乙酸或三乙烯四胺六乙酸。
上述技术方案中，所述Q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中，多氨基羧酸与2,6-二硝基氯苯的摩尔比为0.2～0.5：1，进一步为0.5:1。
上述技术方案中，所述Q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中添加铜源催化剂，所述铜源催化剂为铜、氧化铜、氯化铜、氯化亚铜之一。
上述技术方案中，所述铜源催化剂与2,6-二硝基氯苯的摩尔比为0.2～0.8：1，进一步为0.5:1。
上述技术方案中，所述Q3中的还原反应使用九水硫化钠试剂。
上述技术方案中，所述Q3中的还原反应中，2,6-二硝基苯胺与九水硫化钠的摩尔比为1:2～4，进一步为1:3。
上述技术方案中，所述Q4中3-硝基邻苯二胺与三光气的摩尔比为1：0.1～0.5，进一步为1:0.4。
本发明以价格便宜的3,5-二硝基-4-氯苯甲酸为原料，经过脱羧、氨化等反应得到高收率的4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮。整个反应过程易于控制，产品收率高，适宜于工业化生产，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
作为实施例所示的一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，反应方程式如下所示：
其制备方法，包括如下步骤：
Q1、2,6-二硝基氯苯的制备，反应温度下，3,5-二硝基-4-氯苯甲酸为原料，在反应溶剂中脱羧基形成2,6-二硝基氯苯，反应温度为180～200℃，反应时间为1～3小时；
Q2、2,6-二硝基苯胺的制备，将2,6-二硝基氯苯与氨水反应，反应温度为90～110℃，反应时间为2～5小时，然后萃取，干燥，柱层析分离得到2,6-二硝基苯胺；
Q3、3-硝基邻苯二胺的制备，对2,6-二硝基苯胺进行还原反应，反应温度为50～80℃，反应时间1～3小时，得到3-硝基邻苯二胺；
Q4、4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备，将3-硝基邻苯二胺与三光气生成4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，反应温度为 70～80℃，反应时间1～2小时；
Q5、4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备，4-硝基-1H-苯并 [d]咪唑-2(3H)-酮完成加氢还原反应，得到4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮。
上述步骤中，干燥所用试剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
以下以具体实施例说明本发明的技术方案：
Q1、2,6-二硝基氯苯的制备，向2L的烧瓶中加入800ml环丁砜作为溶剂，再加入246.5g 3,5-二硝基-4-氯苯甲酸和168g碳酸氢钠，加热到195℃反应2h，反应完成后，降温到130℃，减压蒸馏，精馏得到产物2,6-二硝基氯苯178.4g，收率88.1％。
Q2、2,6-二硝基苯胺的制备，向1L的烧瓶中加入202.5g 2,6- 二硝基氯苯、25％的氨水255ml、32g Cu、196.5g二乙烯三胺五乙酸和80g NaOH，密封后在100℃搅拌下搅拌3h，反应完成后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发得到粗品。柱层析分离(正己烷：乙酸乙酯＝4:1)，得到产物2,6-二硝基苯胺155.9g，收率85.2％；
Q3、3-硝基邻苯二胺的制备，1L的烧瓶中将91.5g 2,6-二硝基苯胺溶于水，加热到55℃反应30min，再向烧瓶中加入360g硫化钠和126g碳酸氢钠，混合物加热到80℃反应1h，过滤，用冰水洗涤，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝95:5)分离纯化，得到3-硝基邻苯二胺68.1g，收率89.0％。
Q4、4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备，在1L的烧瓶中将153g 3-硝基邻苯二胺溶于500mlN,N-二甲基甲酰胺中,再向溶液中缓慢加入118.6g三光气和70ml三乙胺，混合物加热到75℃，反应 1h，反应结束后，蒸发掉残留溶剂，再柱层析分离(二氯甲烷：正己烷＝1:20)，得到4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮145.2g，收率 81.1％。
Q5、4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备，将10％钯碳加入179g 4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的甲醇(600ml)和乙酸 (100ml)溶液中，氩气吹洗混合物，然后将氢气鼓入该溶液中10min，维持氢气压为气囊压过夜。过滤混合物，并用甲醇洗涤，蒸发残留溶剂，生成的固体经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)分离得到4-氨基 -1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮128.4g，收率86.2％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于：
反应方程式如下所示：
其制备方法，包括如下步骤：
Q1、2,6-二硝基氯苯的制备，反应温度下，3,5-二硝基-4-氯苯甲酸为原料，在反应溶剂中脱羧基形成2,6-二硝基氯苯，反应温度为180～200℃，反应时间为1～3小时；
Q2、2,6-二硝基苯胺的制备，将2,6-二硝基氯苯与氨水在碱和多氨基羧酸存在的条件下，同时在铜源催化剂的催化下反应，反应温度为90～110℃，反应时间为2～5小时，然后萃取，干燥，柱层析分离得到2,6-二硝基苯胺；所述铜源催化剂为铜；
Q3、3-硝基邻苯二胺的制备，对2,6-二硝基苯胺进行还原反应，反应温度为50～80℃，反应时间1～3小时，得到3-硝基邻苯二胺；
Q4、4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备，将3-硝基邻苯二胺与三光气生成4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，反应温度为70～80℃，反应时间1～2小时；
Q5、4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备，4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮完成加氢还原反应，得到4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮。
2.根据权利要求1所述的一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于：
所述Q2中，干燥所用试剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
3.根据权利要求1或2所述的一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于：所述Q1中，反应溶剂为环丁砜或二甲基亚砜。
4.根据权利要求3所述的一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于：
所述Q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中，2,6-二硝基氯苯与氨水的摩尔比为1:5～10。
5.根据权利要求1所述的一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于：
所述Q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应过程中使用碱，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾其中之一。
6.根据权利要求5所述的一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于：
所述Q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应中，碱与2,6-二硝基氯苯的摩尔比为1～3:1。
7.根据权利要求1所述的一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于：所述Q2的2,6-二硝基氯苯与氨水反应过程中使用多氨基羧酸，所述多氨基羧酸为二乙烯三胺五乙酸或三乙烯四胺六乙酸，多氨基羧酸与2,6-二硝基氯苯的摩尔比为0.2～0.5：1。
8.根据权利要求7所述的一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于：
所述铜源催化剂与2,6-二硝基氯苯的摩尔比为0.2～0.8：1。
9.根据权利要求8所述的一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于：
所述Q3中的还原反应中使用九水硫化钠，2,6-二硝基苯胺与九水硫化钠的摩尔比为1:2～4。
10.根据权利要求9所述的一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于：所述Q4中3-硝基邻苯二胺与三光气的摩尔比为1：0.1～0.5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010193064.3A CN111362878B (zh) | 2020-03-18 | 2020-03-18 | 一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010193064.3A CN111362878B (zh) | 2020-03-18 | 2020-03-18 | 一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111362878A CN111362878A (zh) | 2020-07-03 |
| CN111362878B true CN111362878B (zh) | 2023-09-19 |
Family
ID=71204574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010193064.3A Active CN111362878B (zh) | 2020-03-18 | 2020-03-18 | 一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111362878B (zh) |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1138023A (zh) * | 1995-05-02 | 1996-12-18 | 赫彻斯特股份公司 | 由芳族羧酸脱羧制备芳族化合物的方法 |
| WO1998032439A1 (en) * | 1997-01-23 | 1998-07-30 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| CN1201779A (zh) * | 1998-07-09 | 1998-12-16 | 华东理工大学 | 2,3,4,5－四氟苯甲酸的制备方法 |
| WO2010032461A1 (ja) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素縮合環化合物 |
| WO2011120604A1 (en) * | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Pharmeste S.R.L. | "trpv1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion" |
| WO2013061005A1 (fr) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Galderma Research & Development | Composés di-substitués de la diamino-3,4-cyclobutène-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies médiées par des chimiokines |
| CN103739417A (zh) * | 2013-09-29 | 2014-04-23 | 中山大学 | 一种循环水相体系中合成芳香伯胺的方法 |
| CN105418342A (zh) * | 2015-11-09 | 2016-03-23 | 贝利化学（张家港）有限公司 | 一种高温脱羧方法 |
| CN110105568A (zh) * | 2019-04-25 | 2019-08-09 | 邵玉田 | 一种利用芳烃硝化副产物生产pbi功能材料的方法 |
| WO2020042995A1 (zh) * | 2018-08-29 | 2020-03-05 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | 一种高活性sting蛋白激动剂化合物 |
-
2020
- 2020-03-18 CN CN202010193064.3A patent/CN111362878B/zh active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1138023A (zh) * | 1995-05-02 | 1996-12-18 | 赫彻斯特股份公司 | 由芳族羧酸脱羧制备芳族化合物的方法 |
| WO1998032439A1 (en) * | 1997-01-23 | 1998-07-30 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| CN1201779A (zh) * | 1998-07-09 | 1998-12-16 | 华东理工大学 | 2,3,4,5－四氟苯甲酸的制备方法 |
| WO2010032461A1 (ja) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素縮合環化合物 |
| WO2011120604A1 (en) * | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Pharmeste S.R.L. | "trpv1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion" |
| EP2377850A1 (en) * | 2010-03-30 | 2011-10-19 | Pharmeste S.r.l. | TRPV1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion |
| WO2013061005A1 (fr) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Galderma Research & Development | Composés di-substitués de la diamino-3,4-cyclobutène-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies médiées par des chimiokines |
| CN103739417A (zh) * | 2013-09-29 | 2014-04-23 | 中山大学 | 一种循环水相体系中合成芳香伯胺的方法 |
| CN105418342A (zh) * | 2015-11-09 | 2016-03-23 | 贝利化学（张家港）有限公司 | 一种高温脱羧方法 |
| WO2020042995A1 (zh) * | 2018-08-29 | 2020-03-05 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | 一种高活性sting蛋白激动剂化合物 |
| CN110105568A (zh) * | 2019-04-25 | 2019-08-09 | 邵玉田 | 一种利用芳烃硝化副产物生产pbi功能材料的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Stephanie Dupuy等."Gold(I)-Catalyzed Protodecarboxylation of (Hetero)Aromatic Carboxylic Acids" .《Chemistry - A European Journal》.2013,第19卷(第42期),第14034-14038页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111362878A (zh) | 2020-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107311875A (zh) | 重酒石酸间羟胺的合成方法 | |
| CN103724326B (zh) | 一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法 | |
| CN111362878B (zh) | 一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法 | |
| CN105085484B (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| CN106008183B (zh) | 麻黄碱或伪麻黄碱及麻黄碱或伪麻黄碱中间体的制备方法 | |
| CN106674084A (zh) | 一种2‑异丙基氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯胺二盐酸盐的制备方法 | |
| CN106397294B (zh) | 一种促智药物(s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN108707115B (zh) | 一种丙烯酸衍生物的合成方法 | |
| CN109867685A (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷ii型的制备方法 | |
| CN105541656A (zh) | 一种苯甲酰胺的制备方法 | |
| CN112961034A (zh) | 一种以三氧化硫为原料的萘酚清洁生产工艺 | |
| CN102311356A (zh) | 一种对氨基苯甲酸乙酯的合成方法 | |
| CN101570492B (zh) | 一种化学合成麻黄素的方法 | |
| CN101012181B (zh) | Dl-对氯苯丙氨酸的拆分方法 | |
| CN111484460B (zh) | 一种奥氮平有关物质化合物i和化合物ii的合成方法 | |
| CN102219779A (zh) | 一种厄贝沙坦的合成方法 | |
| CN101805389A (zh) | 一种科罗索酸的制备方法 | |
| CN107200763A (zh) | 一种以鹅去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法 | |
| CN104402737A (zh) | 一种制备盐酸溴己新的新方法 | |
| CN106892845B (zh) | 一种2,4-二氨基丁酸衍生物及其制备方法 | |
| CN111039814A (zh) | 一种丙帕他莫晶型及其制备方法 | |
| CN110483360B (zh) | 一种阿法前列醇的合成方法 | |
| CN104140376A (zh) | 一种合成5-氨基乙酰丙酸的方法 | |
| CN1974567B (zh) | 抗真菌药硝酸舍他康唑的制备方法 | |
| SU108257A1 (ru) | Способ получени платинового катализатора |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of 4-amino-1,3-dihydro-benzimidazole-2-one Granted publication date: 20230919 Pledgee: Agricultural Bank of China Xiangtan County Branch Pledgor: Hunan Furui Biomedical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2024980000042 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20230919 Pledgee: Agricultural Bank of China Xiangtan County Branch Pledgor: Hunan Furui Biomedical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2024980000042 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of 4-amino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Granted publication date: 20230919 Pledgee: Agricultural Bank of China Xiangtan County Branch Pledgor: Hunan Furui Biomedical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2024980057034 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |