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CN111359036A - 源自生物体的液体处理过滤器及过滤器装置 - Google Patents

源自生物体的液体处理过滤器及过滤器装置 Download PDF

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CN111359036A
CN111359036A CN202010189941.XA CN202010189941A CN111359036A CN 111359036 A CN111359036 A CN 111359036A CN 202010189941 A CN202010189941 A CN 202010189941A CN 111359036 A CN111359036 A CN 111359036A
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CN
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meth
acrylate
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filter
monomer unit
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CN202010189941.XA
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宫本大辅
井上觉
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Asahi Kasei Medical Co Ltd
Original Assignee
Asahi Kasei Medical Co Ltd
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Abstract

提供源自生物体的液体处理过滤器及过滤器装置，所述源自生物体的液体处理过滤器为处理含有红血球的源自生物体的液体的过滤器，其具有载体和负载于载体的聚合物，聚合物具有含有两性离子的官能团、和碱性含氮官能团。通过使用聚合物具有含有两性离子的官能团、和碱性含氮官能团的过滤器，可以不会对红血球造成不良影响地处理含有红血球的源自生物体的液体。

Description

源自生物体的液体处理过滤器及过滤器装置
本申请是申请日为2015年9月30日、申请号为201580053758.4、发明名称为源自生物体的液体处理过滤器及过滤器装置的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及含有红血球的源自生物体的液体处理过滤器以及过滤器装置。本申请基于在日本国2014年10月2日申请的日本特愿2014-204189号主张优先权，引进该日本申请中记载的全部记载内容。
背景技术
输血领域中，通常进行去除白血球的输血，即，在将血液制剂中含有的混入白血球去除之后进行输血。这是由于可知，输血伴随的头痛、恶心、寒战等副作用，根据受血者而造成深刻影响的同种异型抗原致敏、移植物抗宿主病(GVHD)、和病毒感染等严重副作用，主要是由于混入到输血中使用的血液制剂中的白血球而引起的。
另一方面，对于血小板而言，可知在受到输血的人的体内生成抗血小板抗体，为了抑制抗血小板抗体的生成，去除了血小板的血液制剂的需要逐步提高。
在血液净化的领域中，去除白血球的疗法也受到瞩目，即：通过由以败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)为代表的炎症状态的患者利用体外循环过滤器装置去除白血球，来抑制细胞因子、和预警素(Alarmin)等生理活性物质的产生，由此治疗炎症状态。
对于用于处理这些血液、血液制剂等含有红血球的源自生物体的液体的过滤器，与目标物质的去除能力同时地，要求不会对红血球造成溶血等不良影响。
关于由含有红血球的源自生物体的液体去除白血球、血小板的过滤器，专利文献1公开了通过在载体表面涂覆含有季胺的烷基磺酸盐的聚合物，将该表面进行阳离子化、亲水化，由此提高与白血球、血小板这两者的相互作用，从而可以有效地去除这两者的过滤器以及过滤器装置。
另外，专利文献2公开了通过将含有(甲基)丙烯酸甲酯和丙烯酸二甲基氨基乙酯等碱性单体、和(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯等质子性中性亲水性单体的聚合物涂覆于载体表面，来去除白血球、血小板，血液的启动加注(priming)性优异的过滤器和过滤器装置。专利文献3公开了通过以各单体导入了碱性官能团和酸性官能团这两者的表面来提高白血球去除性能的技术。
专利文献4公开了为了抑制由于聚合物为阳离子性所导致的对红血球的损伤，为了缓和阳离子性单体的影响、防止溶血，通过用加入了非离子性单体作为聚合物组成的三元系聚合物涂覆载体表面，兼具白血球去除性能和溶血防止性的技术。
专利文献5公开了，利用同样的考虑方法，通过用加入了侧链具有酸性官能团的单体作为聚合物组成的三元系聚合物涂覆载体表面，兼具白血球去除能力和溶血防止性的技术。
专利文献6公开了通过在与血液接触的物质表面中，导入具有两性离子的官能团和持久性地具有季胺等阳离子的官能团，延迟血液中的血球、血浆蛋白质的表面附着的同时，通过用在血中作为抗凝剂含有的肝素涂布表面，提高材料的血液相容性的技术。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2000-197814号公报
专利文献2：日本专利4252449号公报
专利文献3：日本特开平8-281100号公报
专利文献4：国际公开第2006/016163号公报
专利文献5：国际公开第2006/016166号公报
专利文献6：日本专利第4295359号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供可以不会对红血球造成不良影响地处理含有红血球的源自生物体的液体的源自生物体的液体处理过滤器和过滤器装置。
专利文献1中公开的技术中，将具有含有季胺的烷基磺酸盐的单体单元的聚合物涂覆于载体表面，另外，专利文献2中公开的技术中，将具有含有碱性含氮官能团的单体单元和含有质子性中性亲水基团的单体单元的聚合物涂覆于载体表面，由此提高亲水性而尝试对过滤器的润湿性改善，将白血球去除性能、血小板去除性能的提高作为目标。但是，本发明人等用专利文献1及2中记载的过滤器处理血液，结果存在红血球对过滤器的附着、红血球溶血的问题。
专利文献3公开了通过以各单体导入了碱性官能团和酸性官能团这两者的表面来提高白血球去除性能的技术，但是对于红血球的溶血性没有提及。专利文献3中，作为导入碱性官能团和酸性官能团的方法，使用作为两性化学物质的单体作为一手段提及，但是没有公开使用两性化学物质的情况下，是否可以与通过各单体导入碱性官能团和酸性官能团的情况同样地提高白血球去除性能。在这点上，本发明人等对于导入了具有碱性官能团和酸性官能团这两者的甲基丙烯酸乙基甜菜碱的表面进行评价，结果没有发现白血球去除性能的提高。
专利文献4中公开的技术中，为了缓和碱性含氮官能团的阴离子性，利用加入了MMA(甲基丙烯酸甲酯)、DEGMEMA(甲基丙烯酸二甘醇甲氧基乙酯)等非离子性单体作为聚合物的第三成分的三元系聚合物涂覆载体表面，由此尝试兼具白血球去除能力和溶血防止性，但是溶血性的防止不充分。
另外，专利文献5中公开的技术中，也通过与专利文献4相同的考虑方法，利用加入了具有阳离子性官能团的单体作为第三成分的三元系聚合物涂覆载体表面，由此尝试兼具白血球去除性能和溶血防止性，但是哪一种对于溶血性的防止而言都不充分。
专利文献6中公开了同时导入了两性离子基团和持久性地具有阳离子的季胺的生物体相容聚合物，但是对于导入了该聚合物的表面的白血球去除性能和红血球的溶血性没有提及。在这点上，本发明人等对于利用包含具有含有两性离子的官能团和季胺的甲基丙烯酸二乙基氯化铵的聚合物涂覆的表面进行评价，结果溶血性的防止不充分。
用于解决问题的方案
本发明人等为了达成上述目的而进行深入研究，结果发现通过使用包括负载了侧链具有含有两性离子的官能团和碱性含氮官能团的聚合物的载体的过滤器，可以不会对红血球造成不良影响地处理含有红血球的源自生物体的液体，从而完成了本发明。
即，本发明的方式涉及以下。
[1]一种源自生物体的液体处理过滤器，其为处理含有红血球的源自生物体的液体的过滤器，其具有载体和负载于该载体的聚合物，聚合物具有含有两性离子的官能团、和碱性含氮官能团，碱性含氮官能团为-NH2、-NHR1或-NR2R3(R1、R2、R3为碳数1～3的烷基)。
[2]根据[1]所述的源自生物体的液体处理过滤器，其中，聚合物相对于载体1g以1.0mg以上的量负载。
[3]根据[1]或[2]所述的源自生物体的液体处理过滤器，其中，含有两性离子的官能团源自选自由羰基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酸酯甜菜碱组成的组中的至少一种。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的源自生物体的液体处理过滤器，其中，聚合物还含有非离子性基团，将构成聚合物的单体单元的总摩尔比设为100，具有非离子性基团的单体单元(l)、具有碱性含氮官能团的单体单元(m)、和具有含有两性离子的官能团的单体单元(n)的摩尔比满足下述关系：
l+m+n＝100，
0<l、m、n<100。
[5]根据[4]所述的源自生物体的液体处理过滤器，其中，具有非离子性基团的单体单元(l)、具有碱性含氮官能团的单体单元(m)、和具有含有两性离子的官能团的单体单元(n)的摩尔比为l/m/n＝40～97/1.5～32.5/1.5～32.5。
[6]根据[3]～[5]中任一项所述的过滤器，其中，聚合物中的具有非离子性基团的单体单元为(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯，具有碱性含氮官能团的单体单元为(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯。
[7]根据[6]所述的过滤器，其中，(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯为(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯，(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯为(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，具有两性离子的单体为甲基丙烯酸甲基甜菜碱。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的过滤器，其中，载体的材质为聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚对苯二甲酸丁二醇酯。
[9]根据[1]～[6]中任一项所述的过滤器，其中，载体为无纺布。
[10]一种过滤器装置，其为处理含有红血球的源自生物体的液体的过滤器装置，其包括：具备源自生物体的液体的入口及出口的壳体、和容纳于壳体内的[1]～[9]中任一项所述的过滤器。
发明的效果
根据本发明，可以提供可以不会对红血球造成不良影响地处理含有红血球的源自生物体的液体的源自生物体的液体处理过滤器和过滤器装置。
附图说明
图1为表示一实施方式的源自生物体的液体处理过滤器装置的分解立体图。
图2为表示一实施方式的血液制剂过滤系统的示意图。
图3为实施例1的涂覆聚合物的1H-NMR图。
图4为表示实施例中的单体组成、涂覆量、载体材料、和评价结果的表。
图5为表示比较例和参考例中的单体组成、涂覆量、载体材料、和评价结果的表。
附图标记说明
1…入口、2…出口、10,11…树脂制夹具、20…过滤器、21…过滤器单元、100…源自生物体的液体处理过滤器装置、110…注射泵、130…容器、140,150…管、200…源自生物体的液体处理系统、210…处理前源自生物体的液体、220…处理后源自生物体的液体。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施方式(以下称为“本实施方式”)进行详细说明。需要说明的是，以下所示的本实施方式例示用于将本发明的技术思想具体化的装置、方法，本发明的技术思想将构成构件的组合等不特定于下述内容。本发明的技术思想可以在权利要求书中附加各种变更。
本实施方式的处理含有红血球的源自生物体的液体的过滤器具有载体和负载于载体的聚合物，聚合物具有含有两性离子的官能团、和碱性含氮官能团。进而，碱性含氮官能团为-NH2、-NHR1或-NR2R3(R1、R2、R3为碳数1～3的烷基)。
含有红血球的源自生物体的液体包括全部分散有红血球的源自生物体的液体，具体而言，包括血液、由血液制造的血液制剂。聚合物例如通过涂覆于载体来负载。以下将负载于载体的聚合物也称为“涂覆聚合物”。但是，对于在载体负载聚合物的方法不限于此。
(涂覆聚合物)
本实施方式的过滤器中含有的聚合物具有：含有两性离子的官能团、和作为-NH2、-NHR1或-NR2R3(R1、R2、R3为碳数1～3的烷基)的碱性含氮官能团。
作为含有两性离子的官能团，可列举出下述通式(1)、(2)、(3)所示的官能团。
Figure BDA0002415516810000071
通式(1)表示羰基甜菜碱。通式(1)中，R1为碳数1以上的烷基。
Figure BDA0002415516810000072
通式(2)表示磺基甜菜碱。通式(2)中，R2为碳数1以上的烷基。
Figure BDA0002415516810000073
通式(3)表示磷酸酯甜菜碱。通式(3)中，R3为碳数1以上的烷基。
通式(1)、(2)、(3)所示的含有两性离子的官能团中，从经济性方面考虑优选为源自下述通式(4)所示的甲基丙烯酸甲基甜菜碱的官能团。
Figure BDA0002415516810000081
碱性含氮官能团可以作为含有由布朗斯台德-洛瑞的酸碱的定义、具有接受氢离子的能力的氮原子的官能团定义。即，为具有用于接受氢离子的非共用电子对的-NH2、-NHR1、-NR2R3(R1、R2、R3为碳数1～3的烷基)所示的氨基。
通常认为，由于白血球等生物体的细胞具有负的电荷，因此，通过过滤器中的上述碱性含氮官能团的非共用电子对接受氢离子后而具有阳离子性，由此与白血球相互作用，作为结果，过滤器可以去除白血球。但是，若存在如季胺那样无论溶液的pH等环境如何都表现出阳离子的官能团则阳离子性过强，使得红血球溶血的可能性升高。因此作为赋予阳离子性的官能团，使用-NH2、-NHR1、-NR2R3所示的碱性含氮官能团。
作为具有碱性含氮官能团的化合物的典型例子，可列举出(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯，其中，若考虑到获得的容易性、经济性则优选为(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯。
虽然不被以下的理论所限制，但是认为通过含有在相同侧链内存在正电荷和负电荷的两性离子的官能团向载体导入正电荷和负电荷，由此特定的电荷不会局部存在于过滤器表面，因此可以缓和红血球之间的相互作用，可以降低溶血性。另外认为，通过形成具有含有两性离子的官能团和碱性含氮官能团的聚合物结构单元，利用由碱性含氮官能团导入的正电荷实现白血球去除性能提高的同时，利用所组合的含有两性离子的官能团，缓和红血球之间的相互作用，也可以发挥溶血防止性能。
从发挥更高的溶血防止性的观点考虑，具有含有两性离子的官能团的单体单元的比率相对于涂覆聚合物所具有的全部单体单元，按摩尔比计优选为1.5％以上。相对于全部单体单元的具有含有两性离子的官能团的单体单元的比率可以通过萃取到可溶解聚合物的溶剂，组合核磁共振(NMR)测定、氨基量测定来算出。
涂覆聚合物优选为具有非离子性基团的单体和具有碱性含氮官能团的单体与能够共聚的单体的共聚物。共聚物可以为无规共聚物或嵌段共聚物。
作为非离子性基团，可列举出例如烷基、烷氧基、羰基、醛基、和苯基。
作为具有非离子性基团的化合物的典型例子，可列举出(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯，其中，若考虑到获得的容易性、经济性，则优选为(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯。
在白血球去除和/或血小板去除用途的过滤器的情况下，涂覆聚合物优选包含：具有非离子性基团的单体单元、具有碱性含氮官能团的单体单元、和侧链具有含有两性离子的官能团的单体单元，并且不含有除它们之外的单体单元。也就是说，将构成涂覆聚合物的单体单元的总摩尔比设为100，涂覆聚合物中含有的具有非离子性基团的单体单元(l)、具有碱性含氮官能团的单体单元(m)、和侧链具有含有两性离子的官能团的单体单元(n)的摩尔比优选为l+m+n＝100，0<l、m、n<100。通过摩尔比处于上述范围内，对红血球抑制溶血等损伤的同时，可以实现优异的白血球去除性能和血小板去除性能。若具有含有两性离子的官能团的单体单元的摩尔比超过32.5％、具有碱性含氮官能团的单体单元的摩尔比低于1.5％，则虽然红血球的溶血没有问题，但是存在白血球去除性能和血小板去除性能降低的倾向。从确保溶血防止效果的同时、进一步发挥白血球去除和/或血小板去除的效果的观点考虑，涂覆聚合物中含有的具有非离子性基团的单体单元、具有碱性含氮官能团的单体单元、和具有含有两性离子的官能团的单体单元的摩尔比例如为40～97/1.5～32.5/1.5～32.5，优选为40～95/2.5～30/2.5～30、更优选为50～95/2.5～30/2.5～30、进一步优选为60～95/2.5～30/2.5～30。
将(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯、和甲基丙烯酸甲基甜菜碱作为例子对于涂覆聚合物中含有的具有非离子性基团的单体单元、具有碱性含氮官能团的单体单元、和具有含有两性离子的官能团的单体单元的摩尔比的测定和算出步骤进行说明。首先，将涂覆聚合物溶解于二甲基亚砜等适当的溶剂后，进行质子核磁共振(1H-NMR)测定。由所得到的1H-NMR，由归属于全部单体单元中含有的H的峰(后述的图3的例子中，a、b)求出单体单元的总量。接着由归属于(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯中含有的H的峰(d)、和归属于侧链具有两性离子的单体单元中含有的H的峰(i)求出各自的量。进而，由单体单元的总量减去先前求出的两种单体单元的量得到的剩余量作为(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯的量，算出(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯、和甲基丙烯酸甲基甜菜碱的存在比。
(聚合物的原料)
为了合成具有上述的式(1)～(3)所示的含有两性离子的官能团的聚合物，优选将下述通式(5)、(6)、(7)所示的化合物作为原料来合成聚合物。
Figure BDA0002415516810000101
通式(5)中，R5、R6为H或碳数1～3的烷基，R4、R7为CH2-CH2、CH2-CHRa、CHRa-CH2、CHRa-CHRb、CHRa-CRbRc、CRaRb-CHRc、CRaRb-CRcRd、和(CH2)g(g＝2～6的整数)中的任意一种，Ra、Rb、Rc、Rd为碳数1～3的烷基。
Figure BDA0002415516810000111
通式(6)中，R9、R11为H或碳数1～3的烷基，R8、R10为CH2-CH2、CH2-CHRa、CHRa-CH2、CHRa-CHRb、CHRa-CRbRc、CRaRb-CHRc、CRaRb-CRcRd、和(CH2)g(g＝2～6的整数)中的任意一种，Ra、Rb、Rc、Rd为碳数1～3的烷基。
Figure BDA0002415516810000112
通式(7)中，R14、R15、R16为H或碳数1～3的烷基，R12、R13为CH2-CH2、CH2-CHRa、CHRa-CH2、CHRa-CHRb、CHRa-CRbRc、CRaRb-CHRc、CRaRb-CRcRd、和(CH2)g(g＝2～6的整数)中的任意一种，Ra、Rb、Rc、Rd为碳数1～3的烷基。
为了对聚合物导入非离子性基团，例如优选将下述通式(8)所示的单体作为原料的一部分。
Figure BDA0002415516810000121
通式(8)-1、(8)-2中，R16为H、碳数1～3的烷基、苯基和衍生物中的任意一种，R17为H、碳数1～6烷基、苯基、和-Y-O-X所示的烷氧基烷基(Y为碳数0～6的烷基、X为H或碳数1～3的烷基)中的任意一种，R18为碳数1～3的烷基、烷氧基烷基、苯基、和它们的衍生物中的任意一种。
作为通式(8)所示的单体的典型例子，可列举出(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯，其中若考虑到获得的容易性、经济性则优选为(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯。
作为用于将碱性含氮官能团导入到聚合物的单体，可列举出例如下述通式(9)所示的化合物。
Figure BDA0002415516810000122
通式(9)中，R19、R21、R22为H、或碳数1～3的烷基、苯基、和它们的衍生物中的任意一种，R20为CH2-CH2、CH2-CHRa、CHRa-CH2、CHRa-CHRb、CHRa-CRbRc、CRaRb-CHRc、CRaRb-CRcRd、和(CH2)e(e＝2～6的整数)中的任意一种，Ra、Rb、Rc、Rd为碳数1～3的烷基。
作为通式(9)所示的单体的典型例，可列举出(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯，其中若考虑到获得的容易性、经济性则优选为(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯。
(载体)
对于载体的材质，若作为处理含有红血球的源自生物体的液体的过滤器使用则没有特别限制，但是优选为热塑性聚合物。若载体的材质为热塑性聚合物则能够熔融而进行纺丝，因此例如通过熔喷法、闪蒸纺丝法或抄造法等，可以形成为无纺布、纸、织布或网络(mesh)的形态。从这种形态的自由度的观点考虑，载体的材质更优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚对苯二甲酸丁二醇酯。
作为载体的形态，可列举出例如无纺布、纸、织布、网络、颗粒、和中空纤维，其中优选为无纺布。需要说明的是，无纺布指的是不依赖于编织，而是纤维或丝的集合体化学地、热地或机械地结合而成的布状物。
载体为无纺布或织布的情况下，其平均纤维直径可以为0.3μm～10μm、优选为0.3μm～3μm、进一步优选为0.5μm～1.8μm。平均纤维直径为0.3μm以上的情况下，过滤血液时的压力损耗合适。另外，为10μm以下的情况下，存在更显著地发挥白血球去除性能和血小板去除性能的倾向，因此适于这些用途。
在此，平均纤维直径指的是由构成过滤器的无纺布或织布取样一部分，通过用电子显微镜观察得到的照片测定得到的平均直径。
(过滤器)
过滤器中，涂覆聚合物负载于载体，其负载量(也称为“涂覆量”)相对于1g载体为1.0mg以上且40mg以下、优选为2.0mg以上且40mg以下、更优选为2.5mg以上且35mg以下。若涂覆量相对于1g载体为1mg以上则过滤器对含有红血球的源自生物体的液体的润湿性高，过滤器的流通性良好，因此不易产生没有使用过滤器的一部分的空气阻滞(air block)。另外，从防止聚合物对含有红血球的源自生物体的液体的溶出的观点考虑，涂覆量相对于1g载体优选为40mg以下。在此，负载指的是涂覆聚合物例如化学地、物理地或电地与载体结合或吸附。
涂覆量通过以下的步骤算出。将负载涂覆聚合物之前的载体在设定于60℃的干燥机中干燥1小时后，在干燥器内放置1小时以上后测定重量(Ag)。将负载有涂覆聚合物的载体(过滤器)同样地在60℃的干燥机中干燥1小时后，在干燥器内放置1小时以上后测定重量(Bg)。涂覆量通过以下的算出式算出。
涂覆量(mg/g载体)＝(B-A)×1000/A
本实施方式的过滤器可以不会对红血球造成不良影响地处理含有红血球的源自生物体的液体，因此合适地用作含有红血球的血液制剂用的白血球和/或血小板去除过滤器装置用的过滤器、用于由患者血液去除活化了的白血球的体外循环治疗过滤器装置用过滤器。作为含有红血球的血液制剂，可列举出例如全血制剂和红血球制剂。若鉴于上述效果则含有红血球的血液制剂优选为输血用制剂。
作为体外循环治疗用过滤器装置的治疗对象疾病，若为败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、风湿病、和溃疡性大肠炎等由于因白血球而释放过量生理活性物质所导致的疾病则能够适用。
本发明的一实施方式中，提供含有红血球的血液制剂用白血球和血小板去除过滤器以及过滤器装置。
(过滤器的制造方法)
过滤器可以通过在上述的载体负载上述的涂覆聚合物来得到。对于负载方法、具体而言涂覆方法没有特别限定，例如可以使用涂布法、喷雾法、浸渍法。
浸渍法可以通过在醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃、或二甲基甲酰胺等适当的有机溶剂溶解上述涂覆聚合物而成的涂覆液中浸渍载体后，去除多余的溶液，接着利用风干等适当的手段进行干燥来实施。作为干燥方法，存在在干燥气体中进行风干的方法、在减压气氛中常温或加热的同时进行干燥的方法等。
涂布法和喷雾法可以通过在将上述涂覆液涂布或喷雾到载体后、如上所述进行干燥来实施。
(源自生物体的液体处理过滤器装置)
图1为表示一实施方式的源自生物体的液体处理过滤器装置的分解立体图。图1所示的源自生物体的液体处理过滤器装置100具备具有含有红血球的血液制剂的入口1的树脂制夹具10、具有血液制剂的出口2的树脂制夹具11，在通过树脂制夹具10和树脂制夹具11形成的壳体内包括重叠9块本实施方式的过滤器20而成的过滤器单元21。对于过滤器单元21中的过滤器20的块数没有特别限制，可以适当设定。另外，树脂制夹具10和树脂制夹具11可以通过熔接、利用粘接剂进行的粘接等来粘合。
图2为表示一实施方式的源自生物体的液体处理系统的示意图。图2所示的源自生物体的液体处理系统200具备容纳处理前源自生物体的液体210的注射泵110、源自生物体的液体处理过滤器装置100、和容纳处理后源自生物体的液体220的容器130。注射泵110和源自生物体的液体处理过滤器装置100通过管140连接。另外，源自生物体的液体处理过滤器装置100和容器130通过管150连接。
对于由注射泵110介由管140转送的处理前源自生物体的液体210，利用源自生物体的液体处理过滤器装置100进行处理，去除白血球和血小板。源自生物体的液体处理过滤器装置100由于包括上述的本实施方式的过滤器，因此处理后源自生物体的液体220不会产生红血球的溶血等。处理后源自生物体的液体220容纳于容器130。例如若源自生物体的液体为血液制剂则作为输血用血液制剂使用。
实施例
以下通过实施例对本发明进行更详细说明，但是本发明不被以下的实施例所限定。
[实施例1]
(涂覆聚合物的合成以及摩尔比测定)
(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)、(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯(DEAEMA)、和甲基丙烯酸甲基甜菜碱(CMB)的共聚物通过通常的溶液聚合合成。聚合条件为在各单体浓度为1摩尔/L的乙醇溶液中、在作为引发剂的偶氮异丁腈(AIBN)0.0025摩尔/L存在下，以60℃进行8小时聚合反应。将所得到的聚合物聚合液滴加到水中，回收所析出的聚合物。将所回收的聚合物粉碎后，在减压条件下干燥24小时，得到涂覆聚合物。
对于涂覆聚合物中的(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯单体、(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯单体、和甲基丙烯酸甲基甜菜碱的摩尔比，通过将所得到的涂覆聚合物溶解到二甲基亚砜后、进行1H-NMR测定来算出。图3表示涂覆聚合物的1H-NMR图和各H原子的归属。由f、d、i的H原子算出摩尔比，结果(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯、和甲基丙烯酸甲基甜菜碱的摩尔比为70/10/20。
(涂覆液的制造)
将上述涂覆聚合物添加到90W/W％的乙醇后，搅拌12小时，制造涂覆聚合物浓度为0.56重量％的涂覆液。
(涂覆方法)
将包含平均纤维直径1.2μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)纤维的无纺布(40g/m2单位面积重量、旭化成纤维株式会社制造的“Microweb”)切出210mm×150mm的尺寸，浸渍到加入有上述涂覆液的金属制大桶20秒。落下多余的涂覆液后，室温下进行风干。
(涂覆量的测定)
上述涂覆时，将切出为210mm×150mm的无纺布用设定60℃的热风干燥机干燥1小时后测定无纺布重量(Ag)，将通过上述方法进行了涂覆的无纺布同样地用设定60℃的热风干燥机干燥1小时以上后测定涂覆后无纺布重量(Bg)，使用无纺布重量(Ag)和无纺布重量(Bg)由下述算出式求出涂覆量。
涂覆量＝(重量B-重量A)×1000/重量A
其结果，相对于1g载体的涂覆量为20mg。
(白血球去除性能、血小板去除性能和溶血试验方法)
用20φmm的冲切刃冲切上述涂覆后无纺布，重叠9块，夹在图1所示的具备血液制剂的入口1和出口2的树脂制夹具10及11，制作去除过滤器装置。对于该去除过滤器装置，使用图2所示的过滤系统，实施血液评价试验(白血球去除性能、血小板去除性能和溶血试验)。血液评价试验中使用的血液制剂为添加CPD的保存人全血。由捐献人采血，使用室温下保存24小时后的血液。试验时的血液制剂的流量设定于40mL/小时。
(白血球去除性能)
根据以下的计算式，算出白血球去除性能，结果白血球去除性能为4.5。
白血球去除能力＝-log[(过滤后血液制剂中的白血球浓度)/(过滤前血液制剂中的白血球浓度)]
需要说明的是，过滤前后的血液制剂中的白血球浓度的测定，使用Becton,Dickinson and Company(BD公司)制造的白血球数测定用试剂盒“LeucoCOUNT”和BD公司制造的流式细胞仪FACS CantoII进行。
(血小板去除性能)
根据以下的计算式，算出血小板去除性能，结果血小板去除性能为99％。
血小板去除性能(％)＝[(过滤前血液制剂中的血小板浓度-过滤后血液制剂中的血小板浓度)/过滤前血液制剂中的血小板浓度]×100
需要说明的是，过滤前后的血液制剂中的血小板浓度使用多项目自动血球计数装置(日本Sysmex公司制K-4500)测定。
(溶血试验方法)
将过滤前后的血液制剂以3000转/分钟(1700×g)离心分离15分钟后，将空白纸等作为背景，在过滤前后观察比较上清液部分的着色，按照以下的基准进行评价。其结果为无溶血(-)。
(i)与过滤前的血液制剂的上清液相比过滤后的血液制剂的上清液的红色明显深的情况为(+)有溶血
(ii)与过滤前的血液制剂的上清液相比过滤后的血液制剂的上清液发现红色着色的情况为(±)有溶血
(iii)与过滤前的血液制剂的上清液相比过滤后的血液制剂的上清液没有发现红色着色的情况为(-)无溶血
[实施例2]
涂覆聚合物的涂覆量相对于1g载体为2.5mg，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为4.4、99％、和(-)无溶血。
[实施例3]
涂覆聚合物的涂覆量相对于1g载体为30mg，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为4.5、99％、和(-)无溶血。
[实施例4]
作为载体的无纺布的材质为聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为4.5、99％、和(-)无溶血。
[实施例5]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/CMB＝95/2.5/2.5(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量相对于1g载体为1.0mg，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为4.4、99％、和(-)无溶血。
[实施例6]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/CMB＝95/2.5/2.5(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量相对于1g载体为2.5mg，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为4.4、99％、和(-)无溶血。
[实施例7]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/CMB＝67.5/30/2.5(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量相对于1g载体为35mg，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为4.5、99％、和(-)无溶血。
[实施例8]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/CMB＝67.5/2.5/30(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量相对于1g载体为1.0mg，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为4.3、99％、和(-)无溶血。
[实施例9]
涂覆聚合物的组成为甲基丙烯酸甲酯(MMA)/丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯(DEAEA)/CMB＝67.5/30/2.5(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量相对于1g载体为20mg，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施溶血评价，结果为(-)无溶血。
[实施例10]
涂覆聚合物的组成为MMA/DEAEA/甲基丙烯酸甲基磺基甜菜碱(SMB)＝67.5/30/2.5(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量相对于1g载体为20mg，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施溶血评价，结果为(-)无溶血。
[实施例11]
涂覆聚合物的组成为MMA/DEAEA/甲基丙烯酸甲基磷酸酯甜菜碱(PMB)＝67.5/30/2.5(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量相对于1g载体为20mg，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施溶血评价，结果为(-)无溶血。
[比较例1]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA＝70/30(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量相对于1g载体为5mg，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为4.0、99％、和(+)有溶血。
[比较例2]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA＝85/15(摩尔比)，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为2.8、75％、和(-)无溶血。
[比较例3]
涂覆聚合物的组成为MEMA/CMB＝85/15(摩尔比)，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为2.5、60％、和(-)无溶血。
[比较例4]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/CMB＝30/35/35(摩尔比)，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为3.5、99％、和(±)有溶血。
[比较例5]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/AH(丙烯酸、阳离子性单体)＝60/30/10(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量相对于1g载体为20mg，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为3.7、90％、和(+)有溶血。
[比较例6]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/AH(丙烯酸、阳离子性单体)＝70/10/20(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量相对于1g载体为20mg，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为3.2、90％、和(-)无溶血。
[比较例7]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/DEGMEMA(甲基丙烯酸二甘醇甲氧基乙酯、非离子性单体)＝60/30/10(摩尔比)，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为3.7、99％、和(+)有溶血。
[比较例8]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/DEGMEMA(非离子性单体)＝70/10/20(摩尔比)，除此之外使用与实施例1相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为3.1、99％、和(-)无溶血。
[比较例9]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEACMA(甲基丙烯酸二乙基氯化铵、具有季铵基的阳离子性官能团)/CMB＝70/10/20(摩尔比)，除此之外使用与实施例3相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为4.4、99％、和(+)有溶血。
[比较例10]
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEACMA(甲基丙烯酸二乙基氯化铵、具有季铵基的阳离子性官能团)/CMB＝67.5/2.5/30(摩尔比)，除此之外使用与实施例8相同的过滤器。通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为4.3、99％、和(+)有溶血。
[参考例1]
由现行去除白血球的过滤器装置(Asahi Kasei Medical Co.,Ltd制Sepacel)取出过滤器，通过与实施例1相同的方法实施白血球去除性能、血小板去除性能和溶血评价，结果分别为3.0、95％、和(-)无溶血。
实施例、比较例和参考例中的单体组成、涂覆量、载体材料、和评价结果汇总示于图4和图5。
作为涂覆聚合物中的单体成分，包含具有非离子性基团的单体、具有碱性含氮官能团的单体、和具有侧链含有两性离子的官能团的单体，并且控制其组成比，由此可以不会对红血球造成不良影响地处理含有红血球的源自生物体的液体。另外，白血球和血小板的去除用途的过滤器的情况下，可以以高效率去除白血球和血小板。

Claims (18)

1.一种源自生物体的液体处理过滤器，其为处理含有红血球的源自生物体的液体的过滤器，其具有载体和负载于该载体的聚合物，所述聚合物具有含有两性离子的官能团、和碱性含氮官能团，所述碱性含氮官能团为-NH2、-NHR1或-NR2R3，其中R1、R2、R3为碳数1～3的烷基。
2.根据权利要求1所述的源自生物体的液体处理过滤器，其中，所述聚合物相对于所述载体1g以1.0mg以上的量负载。
3.根据权利要求1或2所述的源自生物体的液体处理过滤器，其中，所述含有两性离子的官能团源自选自由羰基甜菜碱、磺基甜菜碱和磷酸酯甜菜碱组成的组中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的源自生物体的液体处理过滤器，其中，所述聚合物还含有非离子性基团，将构成所述聚合物的单体单元的总摩尔比设为100，具有所述非离子性基团的单体单元(l)、具有所述碱性含氮官能团的单体单元(m)、和具有所述含有两性离子的官能团的单体单元(n)的摩尔比满足下述关系：
l+m+n＝100，
0<l、m、n<100。
5.根据权利要求3所述的源自生物体的液体处理过滤器，其中，所述聚合物还含有非离子性基团，将构成所述聚合物的单体单元的总摩尔比设为100，具有所述非离子性基团的单体单元(l)、具有所述碱性含氮官能团的单体单元(m)、和具有所述含有两性离子的官能团的单体单元(n)的摩尔比满足下述关系：
l+m+n＝100，
0<l、m、n<100。
6.根据权利要求4所述的源自生物体的液体处理过滤器，其中，具有所述非离子性基团的单体单元(l)、具有所述碱性含氮官能团的单体单元(m)、和具有所述含有两性离子的官能团的单体单元(n)的摩尔比为l/m/n＝40～97/1.5～32.5/1.5～32.5。
7.根据权利要求5所述的源自生物体的液体处理过滤器，其中，具有所述非离子性基团的单体单元(l)、具有所述碱性含氮官能团的单体单元(m)、和具有所述含有两性离子的官能团的单体单元(n)的摩尔比为l/m/n＝40～97/1.5～32.5/1.5～32.5。
8.根据权利要求4所述的过滤器，其中，所述聚合物中的具有所述非离子性基团的单体单元为(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯，具有所述碱性含氮官能团的单体单元为(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯。
9.根据权利要求5所述的过滤器，其中，所述聚合物中的具有所述非离子性基团的单体单元为(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯，具有所述碱性含氮官能团的单体单元为(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯。
10.根据权利要求6所述的过滤器，其中，所述聚合物中的具有所述非离子性基团的单体单元为(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯，具有所述碱性含氮官能团的单体单元为(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯。
11.根据权利要求7所述的过滤器，其中，所述聚合物中的具有所述非离子性基团的单体单元为(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯，具有所述碱性含氮官能团的单体单元为(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯。
12.根据权利要求8所述的过滤器，其中，所述(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯为(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯，所述(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯为(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，具有所述两性离子的官能团为甲基丙烯酸甲基甜菜碱。
13.根据权利要求9所述的过滤器，其中，所述(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯为(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯，所述(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯为(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，具有所述两性离子的官能团为甲基丙烯酸甲基甜菜碱。
14.根据权利要求10所述的过滤器，其中，所述(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯为(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯，所述(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯为(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，具有所述两性离子的官能团为甲基丙烯酸甲基甜菜碱。
15.根据权利要求11所述的过滤器，其中，所述(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯为(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯，所述(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯为(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，具有所述两性离子的官能团为甲基丙烯酸甲基甜菜碱。
16.根据权利要求1或2所述的过滤器，其中，所述载体的材质为聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚对苯二甲酸丁二醇酯。
17.根据权利要求1或2所述的过滤器，其中，所述载体为无纺布。
18.一种过滤器装置，其为处理含有红血球的源自生物体的液体的过滤器装置，其包括：具备源自生物体的液体的入口及出口的壳体、和容纳于所述壳体内的权利要求1或2所述的过滤器。
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