CN111356446A - 通过直接注射抗肿瘤剂治疗包括良性前列腺增生(bph)的增生性组织生长 - Google Patents

Abstract

本文公开了通过直接向增生性组织中注射包含抗肿瘤剂的组合物来治疗对象的增生性组织生长包括良性前列腺增生的方法，所述抗肿瘤剂包括紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛。抗肿瘤剂可以以溶液组合物形式或以分散在组合物中的颗粒形式存在。

Description

通过直接注射抗肿瘤剂治疗包括良性前列腺增生(BPH)的增 生性组织生长

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年7月7日提交的美国临时申请第62/529624号的优先权，其通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明一般地涉及增生性组织包括良性前列腺增生(BPH)的治疗。

发明背景

增生是由于细胞增殖引起的器官或组织中细胞数量的增加，其可能导致器官增大和/或形成增生性组织生长(团块)。增生性组织生长的实例包括良性前列腺增生、子宫内膜增生和乳腺非典型增生。

良性前列腺增生(BPH)是男性的前列腺肥大症。BPH是许多男性随着年龄增长而发生的疾病，其引起各种泌尿问题。BPH是一种良性疾病。症状包括尿流不畅、尿不尽、尿急、小便淋沥、排尿中断、排尿困难、夜尿多、排尿时需用力或使劲。在某些情况下，BPH可能导致膀胱阻塞，使其难以排尿或无法排尿。这可能导致膀胱感染或肾脏损害。

BPH的治疗包括口服药物、微创手术和/或大型外科手术。口服药物包括α受体阻滞剂和5-α还原酶抑制剂及其组合；然而，这些药物可能会产生副作用，例如头晕、目眩、疲劳和射精困难。

BPH的微创手术包括高强度聚焦超声(HIFU)、钬激光前列腺剜除术(HoLEP)、间质性激光凝固术(ILC)、前列腺的经尿道电蒸发(TUVP)、经尿道微波热疗(TUMT)、经尿道针消融术(TUNA)、光选择性汽化术(PVP)、UroLift和导管插入术。然而，进行过微创手术的男性将来需要再次手术的风险可能较高。微创手术的副作用可能包括勃起功能障碍、逆向射精、尿路感染、血尿、排尿时有烧灼感、需要更频繁地排尿和尿急。另一种微创方法是放置前列腺支架。然而，前列腺支架的副作用包括尿失禁、必须经常排尿、小便淋沥、不适和轻微出血。支架上也会形成结石。

BPH的大型外科手术包括前列腺的经尿道切除术(TURP)、前列腺的经尿道切开术(TUIP)、开放式简单前列腺切除术和根治性前列腺切除术。TURP的风险可能包括暂时的排尿困难、尿路感染，无射精高潮、勃起功能障碍、大量出血、憋尿难、血液中钠含量低以及需要重新治疗。TUIP的风险可能包括暂时的排尿困难、尿路感染和需要重新治疗。根治性前列腺切除术的风险包括尿路感染、尿失禁、勃起功能障碍、直肠损伤、尿道或膀胱颈变窄(狭窄)以及形成含有淋巴的囊肿(淋巴囊肿)。开放式简单前列腺切除术的风险包括大量出血、尿路感染、尿失禁、无射精高潮、勃起功能障碍以及尿道或膀胱颈变狭窄(狭窄)。与任何涉及麻醉的手术一样，麻醉还会带来其他风险。

子宫内膜增生是由于子宫内膜和基质细胞异常生长导致的子宫的内膜增厚。子宫内膜增生有几种类型，包括单纯性增生、复杂性增生、单纯性非典型增生和复杂性非典型增生。子宫内膜增生的症状包括异常阴道出血。已用孕激素治疗子宫内膜增生，但是用孕激素治疗可引起阴道出血。其他治疗方法包括子宫切除术，这是一项大型外科手术。

乳腺非典型增生是癌前病变，其是乳腺中异常细胞的聚集。乳腺有两种类型的非典型增生。在乳腺导管内发现非典型导管增生(ADH)，在乳腺小叶内发现非典型小叶增生(ALH)。治疗包括手术切除受影响的组织，其包括相关的手术风险。

发明内容

本发明提供了与上述涉及增生性组织生长(包括良性前列腺增生(BPH))治疗的局限性和缺陷有关的解决方案，其通过将包含抗肿瘤剂例如紫杉烷的组合物直接注射到增生性组织生长中来实现。

在本发明的一个方面，公开了一种用于治疗对象的增生性组织生长的方法，该方法包括将包含有效量的抗肿瘤剂的组合物直接注射到增生性组织中，从而治疗增生性组织生长。在一些实施方案中，组合物包含载体，该载体可以是含水载体和/或液体载体。在一些实施方案中，抗肿瘤剂在组合物或载体的溶液中(溶解)。在另一些实施方案中，抗肿瘤剂以分散或悬浮在组合物或载体中的颗粒形式存在。在一些实施方案中，抗肿瘤剂颗粒的平均粒度(数均)为0.1微米至10微米、或0.1微米至5微米、或0.1微米至1.5微米、或0.1微米至1微米、或0.1微米至小于1微米。在优选的实施方案中，抗肿瘤剂是紫杉烷(taxane)。在进一步优选的实施方案中，紫杉烷是紫杉醇(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel)。在一些不同的实施方案中，增生性组织是良性前列腺增生(BPH)、子宫内膜增生或乳腺非典型增生。在一些实施方案中，在注射组合物后，增生性组织生长的体积/大小减小，或生长速率降低。

在本发明的另一个方面，公开了一种用于治疗对象的良性前列腺增生(BPH)的方法，该方法包括将包含有效量的紫杉烷的组合物直接注射到对象的前列腺中(前列腺内注射)，从而治疗BPH。在一些实施方案中，将该组合物注射到前列腺的至少一个侧叶(laterallobe)中。在一些实施方案中，将该组合物注射到前列腺的左侧叶和右侧叶中。在一些实施方案中，紫杉烷在溶液组合物中(溶解)。在其他实施方案中，紫杉烷以分散或悬浮在组合物中的颗粒存在。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒的平均粒度(数均)为0.1微米至10微米、或0.1微米至5微米、或0.1微米至1.5微米、或0.1微米至1微米、或0.1微米至小于1微米。在优选的实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一些实施方案中，在将组合物注射到前列腺中之后，前列腺的体积/大小减小，和/或生长速率降低。在一些实施方案中，在将组合物注射到前列腺中之后，对象与BPH相关的泌尿问题得到改善。

另外，在本发明的上下文中公开了以下实施方案1至28：

实施方案1是一种用于治疗对象的增生性组织生长的方法，该方法包括将包含载体和有效量的抗肿瘤剂的组合物直接注射到增生性组织生长中，从而治疗增生性组织生长。

实施方案2是实施方案1的方法，其中载体是液体载体。

实施方案3是实施方案1至2中任一项的方法，其中载体是含水载体。

实施方案4是实施方案1至3中任一项的方法，其中抗肿瘤剂溶解在载体中。

实施方案5是实施方案1至3中任一项的方法，其中抗肿瘤剂为悬浮在载体中的颗粒形式。

实施方案6是实施方案5的方法，其中抗肿瘤颗粒的平均粒度(数均)为0.1微米至10微米、或0.1微米至5微米、或0.1微米至1.5微米、或0.1微米至1微米、或0.1微米至小于1微米。

实施方案7是实施方案1至6中任一项的方法，其中抗肿瘤剂是紫杉烷。

实施方案8是实施方案7的方法，其中紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。

实施方案9是实施方案1至8中任一项的方法，其中通过内窥镜超声引导的细针注射(EUS-FNI)进行组合物的注射。

实施方案10是实施方案1至9中任一项的方法，其中增生性组织生长是良性前列腺增生(BPH)、子宫内膜增生或乳腺非典型增生。

实施方案11是实施方案1至10中任一项的方法，其中在注射组合物后，增生性组织生长的体积/大小减小，或生长速率降低。

实施方案12是一种用于治疗对象的良性前列腺增生(BPH)的方法，该方法包括将包含载体和有效量的紫杉烷的组合物直接注射到对象的前列腺中，从而治疗BPH。

实施方案13是实施方案12的方法，其中载体是液体载体。

实施方案14是实施方案12至13中任一项的方法，其中载体是含水载体。

实施方案15是实施方案12至14中任一项的方法，其中紫杉烷溶解在载体中。

实施方案16是实施方案15的方法，其中紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。

实施方案17是实施方案12至14中任一项的方法，其中紫杉烷为悬浮在载体中的颗粒形式。

实施方案18是实施方案17的方法，其中紫杉烷颗粒的平均粒度(数均)为0.1微米至10微米、或0.1微米至5微米、或0.1微米至1.5微米、或0.1微米至1微米、或0.1微米至小于1微米。

实施方案19是实施方案17至18中任一项的方法，其中紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒。

实施方案20是实施方案19的方法，其中紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒的比表面积(SSA)至少为18m²/g。

实施方案21是实施方案19的方法，其中紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒的比表面积(SSA)小于18m²/g。

实施方案22是实施方案19至21中任一项的方法，其中紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒的堆密度(非振实密度)为0.05g/cm³至0.15g/cm³。

实施方案23是实施方案19至21中任一项的方法，其中紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒的堆密度(非振实密度)大于0.15g/cm³或大于0.20g/cm³。

实施方案24是实施方案19至23中任一项的方法，其中组合物中紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒的浓度为约6mg/mL至约15mg/mL。

实施方案25是实施方案12至24中任一项的方法，其中将组合物注射到前列腺的至少一个侧叶中。

实施方案26是实施方案25的方法，其中将组合物注射到前列腺的左侧叶和右侧叶中。

实施方案27是实施方案12至26中任一项的方法，其中通过内窥镜超声引导的细针注射(EUS-FNI)进行组合物的注射。

实施方案28是实施方案12至27中任一项的方法，其中注射组合物后，前列腺的体积/大小减小、或生长速率降低、和/或对象的BPH相关泌尿问题得到改善。

如本文所使用的，术语“抗肿瘤剂”是用于治疗包括非癌性肿瘤和恶性肿瘤的肿瘤的药物，并且包括作为用于治疗癌症的药物的“化学治疗剂”。在优选的实施方案中，抗肿瘤剂是紫杉烷。

本文所使用的术语“抗肿瘤剂颗粒”、“抗肿瘤颗粒”或“抗肿瘤剂的颗粒”是抗肿瘤剂的颗粒，其平均粒度(数均)为直径约0.1微米至约10微米(约100nm至约10000nm)。在优选的实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。

术语“良性前列腺增生”(BPH)是指对象的前列腺肥大症，其中肥大是由于增生性良性细胞增殖。

如本文所使用的，关于增生性组织生长的术语“治疗”是指实现以下一项或多于一项：(a)减少增生性组织生长的体积/大小；(b)降低增生性组织的生长速率。

如本文所使用的，关于BPH的术语“治疗”是指实现以下一项或多于一项：(a)减少前列腺的体积/大小；(b)降低前列腺的生长速率。

如本文所使用的，术语“悬浮液”或“分散体”是指其中抗肿瘤颗粒分散(悬浮)在连续载体或连续载体/稀释剂混合物内的悬浮剂形式组合物。在悬浮液或分散体中，抗肿瘤颗粒可以完全分散、部分分散和部分溶解，但不能完全溶解在载体或载体/稀释剂混合物中。

如本文所使用的，术语“对象”或“患者”是指脊椎动物。在一些实施方案中，脊椎动物可以是哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物可以是灵长类动物，包括人类。在一些关于治疗BPH的实施方案中，所述对象是人类男性。

如本文所使用的，术语“室温”(RT)是指20℃至25℃。

如本文所使用的，术语“表面活性剂”或“表面活性物质”是指表现出降低水的表面张力或降低两种不混溶的物质之间的界面张力的能力的化合物或材料或物质。

术语“约”或“大约”被定义为本领域普通技术人员所理解的接近于。在一个非限制性实施方案中，该术语定义为在10％以内、优选在5％以内、更优选在1％以内、最优选在0.5％以内。

对于本申请，可以使用标准舍入准则将具有一个或多于一个小数位的数值舍入到最接近的整数，即，如果舍入的数字是5、6、7、8或9，则向上入；如果舍入的数字为0、1、2、3或4，则向下舍。例如，可以将3.7入为4。

词语“包含”、“具有”、“包括”或“含有”是包括性的或开放式的，并且不排除附加的、未列举的要素或方法步骤。

当与术语“包含”、“具有”、“包括”或“含有”结合使用时，在要素前不使用数字可以表示“一个”，但是它也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。

组合物及其使用方法可以“包含”在本说明书全文所公开的任何成分或步骤，“基本上由”或“由”在本说明书全文所公开的任何成分或步骤“构成”。关于短语“基本上由……构成”，本发明的组合物的基本和新颖的特征是它们局部治疗包括BPH的增生性组织生长的能力。

可以预期，可以相对于本发明的任何方法或组合物来实施本说明书中讨论的任何实施方案，反之亦然。此外，本发明的组合物可用于实现本发明的方法。

通过下面的详细描述，本发明的其他目的、特征和优点将变得明显。然而，应当理解，尽管示出了本发明的特定实施方案，但是详细描述和特定实施例仅通过说明的方式给出，因为根据该详细描述，本发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员而言将变得明显。

具体实施方式

在本发明的一个方面，公开了用于治疗对象的增生性组织生长的方法，该方法包括将包含有效量的抗肿瘤剂的组合物直接注射到增生性组织中，从而治疗增生性组织生长。在一些实施方案中，组合物包含载体，该载体可以是含水载体和/或液体载体。在一些实施方案中，抗肿瘤剂在组合物或载体的溶液中(溶解)。在另一些实施方案中，抗肿瘤剂以分散或悬浮在组合物或载体中的颗粒形式存在。在一些实施方案中，抗肿瘤剂的颗粒的平均粒度(数均)为0.01微米至10微米。在一些实施方案中，抗肿瘤剂的颗粒的平均粒度(数均)为0.1微米至10微米、或0.1微米至5微米、或0.1微米至1.5微米、或0.1微米至1微米、或0.1微米至小于1微米。在优选的实施方案中，抗肿瘤剂是紫杉烷。在进一步优选的实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一些不同的实施方案中，增生性组织是良性前列腺增生(BPH)、子宫内膜增生或乳腺非典型增生。在一些实施方案中，通过注射组合物治疗后，增生性组织生长的体积/大小减小，或生长速率降低。

在本发明的另一个方面，公开了用于治疗对象的良性前列腺增生(BPH)的方法，方法包括将包含有效量的紫杉烷的组合物直接注射到对象的前列腺中(前列腺内注射)，从而治疗BPH。在一些实施方案中，将组合物注射到前列腺的至少一个侧叶中。在一些实施方案中，将组合物注射到前列腺的左侧叶和右侧叶中。在一些实施方案中，紫杉烷在溶液组合物中(溶解)。在其他实施方案中，紫杉烷以分散或悬浮在组合物中的颗粒形式存在。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒的平均粒度(数均)为0.01微米至10微米。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒的平均粒度(数均)为0.1微米至10微米、或0.1微米至5微米、或0.1微米至1.5微米、或0.1微米至1微米、或0.1微米至小于1微米。在优选的实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一些实施方案中，通过注射组合物治疗后，肥大的前列腺的体积/大小减小，和/或生长速率降低。

抗肿瘤剂和抗肿瘤剂颗粒

抗肿瘤剂是用于治疗包括恶性肿瘤、癌前肿瘤和非恶性(良性)肿瘤的肿瘤的药物，并且包括作为用于治疗癌症的药物的“化学治疗剂”。抗肿瘤剂的非限制性实例包括紫杉烷类，例如紫杉醇、紫杉醇的衍生物、多西他赛、卡巴他赛；埃博霉素；长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨；喜树碱，如托泊替康；铂配合物，例如顺铂、卡铂、奥沙利铂；鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷；和5-氟尿嘧啶。抗肿瘤剂的其他非限制性实例可以在Gower Publishing Limited出版的“Ashgate Antineoplastic Agents Handbook”(2000年)中找到，其通过引用并入本文。抗肿瘤剂可以以溶液组合物或可以以悬浮在组合物中的颗粒形式存在。抗肿瘤剂颗粒的平均粒度(数均)可以为直径约0.01微米(10nm)至约10微米(10000nm)，或直径约0.1微米至约10微米(约100nm至约10000nm)，或直径约0.1微米至约5微米(约100nm至约5000nm)，或直径约0.1微米至约1.5微米(约100nm至约1500nm)，或直径约0.1微米至约1微米(约100nm至约1000nm)，或直径约0.1微米至小于1微米(约100nm至小于10000nm)。

在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒是固体的、未包衣(“原始”或“裸露”)的单个颗粒。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒不与任何物质结合。在一些实施方案中，没有物质被吸收或吸附到抗肿瘤颗粒的表面上。在一些实施方案中，抗肿瘤剂或抗肿瘤颗粒未被包封、容纳、封装或包埋在任何物质中。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒未被任何物质包覆。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒不是含有抗肿瘤剂的微乳剂、纳米乳剂、微球或脂质体。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒不被单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白结合、包封或包覆。在一些实施方案中，单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白不被吸收或吸附到抗肿瘤颗粒的表面上。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒不是单独抗肿瘤颗粒的团簇或团块。

在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒为结晶形式。在其他实施方案中，抗肿瘤颗粒为非晶形式，或结晶和非晶形式的组合。在一些实施方案中，本发明的抗肿瘤颗粒包含在抗肿瘤剂制备过程中通常发现的痕量杂质和副产物。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒包含至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗肿瘤剂，这意味着抗肿瘤颗粒由基本上纯的抗肿瘤剂构成或基本上由基本上纯的抗肿瘤剂构成。

在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒被例如蛋白质(例如白蛋白)、单体、聚合物、生物相容性聚合物或表面活性剂的物质包覆或结合。在一些实施方案中，例如蛋白质(例如白蛋白)、单体、聚合物、生物相容性聚合物或表面活性剂的物质被吸附或吸收到抗肿瘤颗粒的表面上。在一些实施方案中，将抗肿瘤颗粒包封、容纳、封装或包埋在例如蛋白质(例如白蛋白)、单体、聚合物、生物相容性聚合物或表面活性剂的物质中。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒是含有抗肿瘤剂的微乳剂、纳米乳剂、微球或脂质体。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒是单独抗肿瘤颗粒的团簇或团块。

在优选的实施方案中，抗肿瘤剂是紫杉烷。紫杉烷是水溶性差的化合物。在室温下，水溶性差的化合物通常在水中的溶解度小于或等于10mg/mL。紫杉烷类被广泛用作抗肿瘤剂和化学治疗剂。如本文所使用的，术语“紫杉烷”包括紫杉醇(I)、多西他赛(II)、卡巴他赛(III)以及任何其他紫杉烷或紫杉烷衍生物，其非限制性实例为紫杉醇B(三尖杉宁碱)、紫杉醇C、紫杉醇D、紫杉醇E、紫杉醇F、紫杉醇G、紫杉二烯、浆果赤霉素III、10-脱乙酰浆果赤霉素、紫杉素(taxchinin)A、短叶醇(brevifoliol)和紫杉碱(taxuspine)D，还包括紫杉烷类的药学上可接受的盐。

(I)紫杉醇

(II)多西他赛

(III)卡巴他赛

紫杉醇和多西他赛活性药物成分(API)可从加拿大温哥华的Phyton Biotech LLC商购获得。按无水、无溶剂基础计算，多西他赛API含有不少于90％、或不少于95％、或不少于97.5％的多西他赛。按无水、无溶剂基础计算，紫杉醇API含有不少于90％、或不少于95％、或不少于97％的紫杉醇。在一些实施方案中，紫杉醇API和多西他赛API为USP和/或EP级。紫杉醇API可以通过半合成化学过程或天然来源(例如植物细胞发酵或提取)制备。紫杉醇有时也用商品名TAXOL^TM来称呼，但是它用词不当，因为TAXOL是紫杉醇在聚氧乙烯化蓖麻油和乙醇中的溶液的商品名，其用于在静脉内输注之前用合适的胃肠外液稀释。紫杉烷API可用于制备紫杉烷颗粒。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。紫杉烷颗粒可以是紫杉醇颗粒、多西他赛颗粒或卡巴他赛颗粒，或其他紫杉烷衍生物的颗粒，包括紫杉烷的药学上可接受的盐的颗粒。

紫杉烷颗粒的平均粒度(数均)可以为直径约0.01微米至约10微米(约10nm至约10000nm)，或直径约0.1微米至约10微米(约100nm至约10000nm)，或直径约0.1微米至约5微米(约100nm至约5000nm)，或直径约0.1微米至约1.5微米(约100nm至约1500nm)，或直径约0.1微米至约1微米(约100nm至约1000nm)，或直径约0.1微米至小于1微米(约100nm至小于1000nm)。

在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是固体的、未包衣(“原始”)的单独颗粒。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒不与任何物质结合。在一些实施方案中，没有物质被吸收或吸附到紫杉烷颗粒的表面上。在一些实施方案中，紫杉烷或紫杉烷颗粒没有被包封、容纳、封装或包埋在任何物质中。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒未被任何物质包覆。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒不是含有紫杉烷的微乳剂、纳米乳剂、微球或脂质体。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒不被单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白结合、包封或包覆。在一些实施方案中，单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白不会被吸收或吸附到紫杉烷颗粒的表面上。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒不包括白蛋白。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒，且不包括白蛋白。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒不是单独紫杉烷颗粒的团簇或团块。

在一些实施方案中，紫杉烷颗粒为结晶形式。在其他实施方案中，紫杉烷颗粒为非晶形式，或结晶和非晶形式的组合。在一些实施方案中，本发明的紫杉烷颗粒包含在紫杉烷制备过程中通常发现的痕量杂质和副产物。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒包含至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的紫杉烷，这意味着紫杉烷颗粒由基本上纯的紫杉烷构成或基本上由基本上纯的紫杉烷构成。

在一些实施方案中，紫杉烷颗粒被例如蛋白质(例如白蛋白)、单体、聚合物、生物相容性聚合物或表面活性剂的物质包覆或结合。在一些实施方案中，例如蛋白质(例如白蛋白)、单体、聚合物、生物相容性聚合物或表面活性剂的物质被吸附或吸收到紫杉烷颗粒的表面上。在一些实施方案中，将紫杉烷颗粒包封、容纳、封装或包埋在例如蛋白质(例如白蛋白)、单体、聚合物、生物相容性聚合物或表面活性剂的物质中。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是含有紫杉烷的微乳剂、纳米乳剂、微球或脂质体。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是单独紫杉烷颗粒的团簇或团块。

抗肿瘤颗粒或紫杉烷颗粒(包括紫杉醇颗粒、多西他赛颗粒或卡巴他赛颗粒)的平均粒度(数均)为0.01微米至10微米、或0.01微米至9微米、或0.01微米至8微米、或0.01微米至7微米、或0.01微米至6微米、或0.01微米至5微米、或0.01微米至2微米、或0.01微米至1.5微米、或0.01微米至1.2微米、或0.01微米至1微米、或0.01微米至小于1微米、或0.1微米至10微米、或0.1微米至9微米、或0.1微米至8微米、或0.1微米至7微米、或0.1微米至6微米、或0.1微米至5微米、或0.1微米至2微米、或0.1微米至1.5微米、或0.1微米至1.2微米、或0.1微米至1微米、或0.1微米至小于1微米、或0.1微米至0.9微米、或0.1微米至0.8微米、或0.1微米至0.7微米、或0.2微米至5微米、或0.2微米至2微米、或0.2微米至1.5微米、或0.2微米至1.2微米、或0.2微米至1微米、或0.2微米至小于1微米、或0.2微米至0.9微米、或0.2微米至0.8微米、或0.2微米至0.7微米、或0.3微米至5微米、或0.3微米至2微米、或0.3微米至1.5微米、或0.3微米至1.2微米、或0.3微米至1微米、或0.3微米至小于1微米、或0.3微米至0.9微米、或0.3微米至0.8微米、或0.3微米至0.7微米、或0.4微米至5微米、或0.4微米至2微米、或0.4微米至1.5微米、或0.4微米至1.2微米、或0.4微米至1微米、或0.4微米至小于1微米、或0.4微米至0.9微米、或0.4微米至0.8微米、或0.4微米至0.7微米、或0.5微米至5微米、或0.5微米至2微米、或0.5微米至1.5微米、或0.5微米至1.2微米、或0.5微米至1微米、或0.5微米至小于1微米、或0.5微米至0.9微米、或0.5微米至0.8微米、或0.5微米至0.7微米、或0.6微米至5微米、或0.6微米至2微米、或0.6微米至1.5微米、或0.6微米至1.2微米、或0.6微米至1微米、或0.6微米至小于1微米、或0.6微米至0.9微米、或0.6微米至0.8微米、或0.6微米至0.7微米。

包括紫杉烷颗粒的抗肿瘤颗粒的粒度可以通过粒度分析仪确定，并且将测量值表示为基于数量分布(数均)的平均直径。合适的粒度分析仪是采用光遮蔽的分析技术，也称为光区或单颗粒光学传感技术(SPOS)的仪器。合适的光遮蔽粒度分析仪是ACCUSIZER，例如ACCUSIZER 780SIS，其可从佛罗里达州里奇港的Particle Sizing Systems获得。另一种合适的粒度分析仪是采用激光衍射的仪器，例如Shimadzu SALD-7101。

抗肿瘤剂颗粒，包括紫杉烷颗粒，可以使用本领域已知的各种减小粒度的方法和设备来制造。这些方法包括但不限于常规的减小粒度的方法，例如湿磨或干磨、微粉化、崩解和粉碎。其他方法包括“压缩反溶剂沉淀”(PCA)，例如用超临界二氧化碳沉淀。合适的抗肿瘤颗粒和/或紫杉烷颗粒可以通过PCA方法制备，如在美国专利US 5874029、US 5833891、US 6113795、US 7744923、US 8778181、US 9233348；美国公开US 2015/0375153、US 2016/0354336、US 2016/0374953；和国际专利申请公开WO 2016/197091、WO 2016/197100和WO2016/197101中公开的那样；所有内容通过引用并入本文。

在使用超临界二氧化碳减小PCA粒度的方法中，使用超临界二氧化碳(反溶剂)和溶剂(例如丙酮或乙醇)可产生在明确表征的粒度分布内最小0.1至5微米的未包覆的抗肿瘤颗粒或紫杉烷颗粒。在加工过程中除去二氧化碳和溶剂(可能残留最多0.5％的残留溶剂)，留下粉末状的抗肿瘤颗粒或紫杉烷颗粒。如美国公开号2016/0374953中公开的，其通过引用并入本文，通过PCA方法制备的紫杉烷颗粒(紫杉醇和多西他赛)可具有的物理特性包括：堆密度(非振实密度)为0.05g/cm³至0.15g/cm³，比表面积(SSA)为至少18m²/g紫杉烷颗粒。该堆密度范围通常低于通过常规方法制备的紫杉烷颗粒的堆密度，SSA通常高于通过常规方法制备的紫杉烷颗粒的SSA。如本文所使用的，“比表面积”(SSA)是通过以下方法通过Brunauer-Emmett-Teller(“BET”)等温线测量的每单位紫杉烷质量的紫杉烷颗粒的总表面积：将已知质量的200mg至300mg分析物添加到30mL样品管中。然后将装载的管安装到多孔材料公司的

BET-202A型上。然后使用

软件包进行自动测试，然后计算每个样品的表面积。BET比表面积测试方法是美国药典和欧洲药典中均包含的药典方法。可以通过在室温下将紫杉烷颗粒倒入量筒中而不敲击，来测量质量和体积并计算堆密度来进行堆密度测量。

如美国公开2016/0374953中公开的，研究表明紫杉醇颗粒的SSA为15.0m²/g，堆密度为0.31g/cm³，紫杉醇颗粒是通过在Deco-PBM-V-0.41球磨机中以5mm球尺寸，在600RPM下在室温下研磨紫杉醇60分钟而制得的。同样在美国公开2016/0374953中公开了一种紫杉醇颗粒，当通过超临界二氧化碳方法使用以下方法制备时，其SSA为37.7m²/g，堆密度为0.085g/cm³：在丙酮中制备65mg/mL紫杉醇的溶液。将BETE

雾喷嘴(BETE FogNozzle，Inc.)和声波探头(Qsonica，型号Q700)放置在相距约8mm的结晶室内。将具有约100nm孔的不锈钢网过滤器连接至结晶室以收集沉淀的紫杉醇颗粒。将超临界二氧化碳置于制造设备的结晶室中，并在约38℃和24kg/小时的流速下达到约1200psi。在20kHz的频率下将声波探头调整为总输出功率的60％。将含有紫杉醇的丙酮溶液以4.5mL/分钟的流速泵送通过喷嘴约36小时。通过上述超临界二氧化碳方法制备的另外许多紫杉醇颗粒的SSA值为：22.27m²/g、23.90m²/g、26.19m²/g、30.02m²/g、31.16m²/g、31.70m²/g、32.59m²/g、33.82m²/g、35.90m²/g、38.22m²/g和38.52m²/g。

如美国公开2016/0374953中公开的，研究表明多西他赛颗粒的SSA为15.2m²/g，堆密度为0.44g/cm³，多西他赛颗粒是通过在Deco-PBM-V-0.41球磨机中以5mm球尺寸，在600RPM下在室温下研磨多西他赛60分钟而制得的。同样在美国公开2016/0374953中公开的，当多西他赛颗粒通过超临界二氧化碳方法使用以下方法制备时，其SSA为44.2m²/g，堆密度为0.079g/cm³：在乙醇中制备79.32mg/mL多西他赛的溶液。将喷嘴和声波探头放置在相距约9mm的可加压室内。将具有约100nm孔的不锈钢网过滤器连接至加压室以收集沉淀的多西他赛颗粒。将超临界二氧化碳置于制造设备的加压室中，并在约38℃和68每分钟标准升(slpm)的流速下达到约1200psi。在20kHz的频率下将声波探头调整为总输出功率的60％。将含有多西他赛的乙醇溶液以2mL/分钟的流速泵送通过喷嘴约95分钟。然后，当将混合物泵送通过不锈钢筛网过滤器时，从超临界二氧化碳中收集沉淀的多西他赛颗粒。打开含有多西他赛颗粒的过滤器，并从过滤器中收集所得产物。

如美国公开2016/0374953中公开的，溶解研究显示，与通过使用5mm球尺寸的Deco-PBM-V-0.41球磨机在室温下以600RPM研磨紫杉醇和多西他赛60分钟制得的紫杉醇和多西他赛颗粒相比，通过美国公开2016/0374953中所述的超临界二氧化碳方法制得的紫杉醇和多西他赛颗粒在甲醇/水介质中的溶解速率增加。用于确定溶解速率的过程如下。对于紫杉醇，通过将材料和珠子在小瓶中滚动约1小时，将约50mg的材料涂覆在约1.5克的1mm玻璃珠上。将珠子转移到不锈钢网状容器中，并置于含有甲醇/水50/50(体积/体积)介质的溶解浴中，该介质在37℃，pH 7和USP装置II(浆板)下以75rpm运行。在10分钟、20分钟、30分钟、60分钟和90分钟时，取出5mL等分试样，通过0.22μm过滤器过滤，并在227nm的UV/VIS分光光度计上进行分析。将样品的吸光度值与在溶解介质中制备的标准溶液的吸光度值进行比较，以确定溶解的材料的量。对于多西他赛，将约50mg的材料直接置于含有甲醇/水15/85(体积/体积)介质的溶解浴中，该溶解浴在37℃，pH为7和USP装置II(Paddle)下以75rpm运行。在5分钟、15分钟、30分钟、60分钟、120分钟和225分钟时，取出5mL等分试样，通过0.22μm过滤器过滤，并在232nm的UV/VIS分光光度计上进行分析。将样品的吸光度值与在溶解介质中制备的标准溶液的吸光度值进行比较，以确定溶解的材料的量。对于紫杉醇，通过超临界二氧化碳法制得的颗粒在30分钟内溶解度为47％，通过研磨制得的颗粒在30分钟内溶解度为32％。对于多西他赛，通过超临界二氧化碳法制得的颗粒在30分钟内溶解度为27％，通过研磨制得的颗粒在30分钟内溶解度为9％。

在一些实施方案中，包括紫杉烷颗粒的抗肿瘤颗粒的SSA为至少10m²/g、至少12m²/g、至少14m²/g、至少16m²/g、至少18m²/g、至少19m²/g、至少20m²/g、至少21m²/g、至少22m²/g、至少23m²/g、至少24m²/g、至少25m²/g、至少26m²/g、至少27m²/g、至少28m²/g、至少29m²/g、至少30m²/g、至少31m²/g、至少32m²/g、至少33m²/g、至少34m²/g或至少35m²/g。在一些实施方案中，包括紫杉烷颗粒的抗肿瘤颗粒具有约10m²/g至约50m²/g的SSA。在一些实施方案中，包括紫杉烷颗粒的抗肿瘤颗粒的SSA小于18m²/g、或小于17m²/g、或小于16m²/g、或小于15m²/g、或小于14m²/g、或小于13m²/g、或小于12m²/g、或小于11m²/g、或小于10m²/g。在一些实施方案中，包括紫杉烷颗粒的抗肿瘤颗粒的SSA为5m²/g至小于18m²/g、或5m²/g至17m²/g、或1m²/g至小于18m²/g、或1m²/g至17m²/g。

在一些实施方案中，包括紫杉烷颗粒的抗肿瘤颗粒的堆密度(非振实密度)为约0.050g/cm³至约0.20g/cm³。在其他实施方案中，包括紫杉烷颗粒的抗肿瘤颗粒的堆密度大于0.15g/cm³、或大于0.20g/cm³。在其他实施方案中，包括紫杉烷颗粒的抗肿瘤颗粒的堆密度为大于0.15g/cm³至0.50g/cm³，或大于0.20g/cm³至0.50g/cm³，或0.25g/cm³至0.50g/cm³。

在一些实施方案中，紫杉烷颗粒为紫杉醇颗粒，其SSA为至少18m²/g、至少19m²/g、至少20m²/g、至少21m²/g、至少22m²/g、至少23m²/g、至少24m²/g、至少25m²/g、至少26m²/g、至少27m²/g、至少28m²/g、至少29m²/g、至少30m²/g、至少31m²/g、至少32m²/g、至少33m²/g、至少34m²/g或至少35m²/g。在其他实施方案中，紫杉醇颗粒的SSA为18m²/g至50m²/g、或20m²/g至50m²/g、或22m²/g至50m²/g、或25m²/g至50m²/g、或26m²/g至50m²/g、或30m²/g至50m²/g、或35m²/g至50m²/g、或18m²/g至45m²/g、或20m²/g至45m²/g、或22m²/g至45m²/g、或25m²/g至45m²/g、或26m²/g至45m²/g、或30m²/g至45m²/g、或35m²/g至45m²/g、或18m²/g至40m²/g、或20m²/g至40m²/g、或22m²/g至40m²/g、或25m²/g至40m²/g、或26m²/g至40m²/g、或30m²/g至40m²/g、或35m²/g至40m²/g。在其他实施方案中，紫杉醇颗粒的SSA小于18m²/g、或小于17m²/g、或小于16m²/g、或小于15m²/g、或小于14m²/g、或小于13m²/g、或小于12m²/g、或小于11m²/g、或小于10m²/g。在一些实施方案中，紫杉醇颗粒的SSA为5m²/g至小于18m²/g、或5m²/g至17m²/g、或1m²/g至小于18m²/g、或1m²/g至17m²/g。

在一些实施方案中，紫杉醇颗粒的堆密度(非振实密度)为0.05g/cm³至0.15g/cm³或0.05g/cm³至0.20g/cm³。在其他实施方案中，紫杉醇颗粒的堆密度大于0.15g/cm³、或大于0.20g/cm³。在其他实施方案中，紫杉醇颗粒的堆密度为大于0.15g/cm³至0.50g/cm³，或大于0.20g/cm³至0.50g/cm³，或0.25g/cm³至0.50g/cm³。

在一些实施方案中，紫杉醇颗粒在以75RPM、37℃和pH值7操作的USP II桨式装置中，在50％甲醇/50％水(体积/体积)的溶液中，在30分钟或小于30分钟内溶解的溶解度至少为40重量％。在其他实施方案中，紫杉醇颗粒在以75RPM、37℃和pH值7操作的USP II桨式装置中，在50％甲醇/50％水(体积/体积)的溶液中，在30分钟内溶解的溶解度小于40重量％或小于35重量％。

在一些实施方案中，紫杉烷颗粒为多西他赛颗粒，其SSA为至少18m²/g、至少19m²/g、至少20m²/g、至少21m²/g、至少22m²/g、至少23m²/g、至少24m²/g、至少25m²/g、至少26m²/g、至少27m²/g、至少28m²/g、至少29m²/g、至少30m²/g、至少31m²/g、至少32m²/g、至少33m²/g、至少34m²/g、至少35m²/g、至少36m²/g、至少37m²/g、至少38m²/g、至少39m²/g、至少40m²/g、至少41m²/g、或至少42m²/g。在其他实施方案中，多西他赛颗粒的SSA为18m²/g至60m²/g、或22m²/g至60m²/g、或25m²/g至60m²/g、或30m²/g至60m²/g、或40m²/g至60m²/g、或18m²/g至50m²/g、或22m²/g至50m²/g、或25m²/g至50m²/g、或26m²/g至50m²/g、或30m²/g至50m²/g、或35m²/g至50m²/g、或40m²/g至50m²/g。在其他实施方案中，多西他赛颗粒的SSA小于18m²/g、或小于17m²/g、或小于16m²/g、或小于15m²/g、或小于14m²/g、或小于13m²/g、或小于12m²/g、或小于11m²/g、或小于10m²/g。在一些实施方案中，多西他赛颗粒的SSA为5m²/g至小于18m²/g、或5m²/g至17m²/g、或1m²/g至小于18m²/g、或1m²/g至17m²/g。

在一些实施方案中，多西他赛颗粒的堆密度(非振实密度)为0.05g/cm³至0.15g/cm³。在其他实施方案中，多西他赛颗粒的堆密度大于0.15g/cm³、或大于0.20g/cm³。在其他实施方案中，多西他赛颗粒的堆密度为大于0.15g/cm³至0.50g/cm³，或大于0.20g/cm³至0.50g/cm³，或0.25g/cm³至0.50g/cm³。

在一些实施方案中，多西他赛颗粒在以75RPM、37℃和pH值7操作的USP II桨式装置中，在15％甲醇/85％水(体积/体积)的溶液中，在30分钟或小于30分钟内溶解的溶解度至少为20重量％。在其他实施方案中，多西他赛颗粒在以75RPM、37℃和pH值7操作的USP II桨式装置中，在15％甲醇/85％水(体积/体积)的溶液中，在30分钟内溶解的溶解度小于20重量％或小于15重量％。

可以将包括紫杉烷颗粒的抗肿瘤颗粒包装到任何合适的容器中，例如玻璃或塑料瓶中。合适的容器的非限制性实例是USP类型1的透明玻璃瓶，其用溴丁基橡胶塞和铝压接密封件封闭。可以使用本领域已知的灭菌方法，例如γ射线照射或高压灭菌法，在抗肿瘤颗粒进入容器之后进行灭菌。

组合物

本发明的组合物包含抗肿瘤剂，例如紫杉烷。在一些实施方案中，组合物包含载体和抗肿瘤剂。在一些实施方案中，抗肿瘤剂溶解在载体中。在优选的实施方案中，溶解在载体中的抗肿瘤剂是紫杉烷，例如紫杉醇或多西他赛。作为紫杉烷溶液的合适组合物包括：TAXOL^TM(紫杉醇)注射剂，其是紫杉醇在聚氧乙烯化蓖麻油和脱水醇中的溶液；和TAXOTERE^TM(多西他赛)注射剂，其是多西他赛在聚山梨醇酯80中的溶液。在其他实施方案中，抗肿瘤剂为颗粒形式，并分散(悬浮)在载体中。在优选的实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒，例如紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒。

载体可以是液体(流体)载体。载体可以是含水载体。合适的含水载体的非限制性实例包括水，例如注射用无菌水USP；0.9％的盐溶液(生理盐水)，例如0.9％的注射用氯化钠USP；葡萄糖溶液，例如5％注射用葡萄糖USP；和注射用乳酸林格溶液USP。可以使用非含水液体载体，例如乙醇或表面活性剂。可以使用其他含水液体载体。载体可以是药学上可接受的载体，即，适合于通过注射或其他给药途径向对象施用。载体可以是任何其他类型的液体，例如乳液或可流动的半固体。可流动的半固体的非限制性实例包括凝胶和热固性凝胶。组合物可以是溶液，即包含抗肿瘤剂的所有成分都溶解在溶液中。组合物可以是悬浮液，即悬浮剂型组合物，其中抗肿瘤颗粒例如紫杉烷颗粒分散(悬浮)在连续的载体和/或稀释剂中。在悬浮液组合物中，抗肿瘤颗粒可以完全分散、部分分散和部分溶解，但不能完全溶解在载体中。在一些实施方案中，组合物是紫杉烷的溶液。在一些实施方案中，组合物是分散在连续的载体中的紫杉烷颗粒的悬浮液。在优选的实施方案中，载体是药学上可接受的载体。在优选的实施方案中，组合物是无菌的。在各种实施方案中，组合物包含抗肿瘤颗粒和液体载体，基本上由或由抗肿瘤颗粒和液体载体构成，其中组合物是分散在液体载体内的抗肿瘤颗粒的悬浮液。在一些实施方案中，组合物基本上由或由抗肿瘤颗粒和载体构成，其中载体是含水载体，并且其中组合物是悬浮液。

载体和抗肿瘤剂或抗肿瘤颗粒的组合物可以原样施用。任选地，组合物还可以包含合适的稀释剂以稀释组合物，以达到期望浓度(剂量)的抗肿瘤剂或抗肿瘤颗粒。在一些实施方案中，载体可用作稀释剂；换句话说，组合物中载体的量提供了组合物中抗肿瘤剂或抗肿瘤颗粒的期望浓度，并且不需要进一步稀释。合适的稀释剂可以是流体，例如含水流体。合适的含水稀释剂的非限制性实例包括水，例如注射用无菌水USP；0.9％的盐溶液(生理盐水)，例如0.9％的注射用氯化钠USP；葡萄糖溶液，例如5％注射用葡萄糖USP；和注射用乳酸林格溶液USP。可以使用其他适合通过注射给药的液体和含水稀释剂，并且可以任选地包括盐、缓冲剂和/或其他赋形剂。在一些实施方案中，稀释剂是无菌的。可以用稀释剂以一定比例稀释组合物，以提供期望浓度剂量的抗肿瘤剂或抗肿瘤颗粒。例如，组合物与稀释剂的体积比可以为1：1至1：100体积/体积或其他合适的比例。在一些实施方案中，组合物包含抗肿瘤剂、载体和稀释剂，其中载体和稀释剂形成混合物，并且其中抗肿瘤剂溶解在载体/稀释剂混合物中。在一些实施方案中，组合物包含抗肿瘤颗粒、载体和稀释剂，其中载体和稀释剂形成混合物，并且其中组合物是分散在载体/稀释剂混合物中的抗肿瘤颗粒的悬浮液。在一些实施方案中，载体/稀释剂混合物是连续相，抗肿瘤颗粒是分散相。

组合物、载体和/或稀释剂还可以包含功能性成分，例如缓冲剂、盐、渗透剂、表面活性剂、黏度调节剂、流变改性剂、悬浮剂、pH调节剂例如碱化剂或酸化剂、张力调节剂、防腐剂、包括季铵化合物(例如苯扎氯铵和苄索氯铵)的抗菌剂、缓和剂、抗氧化剂、消泡剂、螯合剂和/或着色剂。例如，组合物可包含紫杉烷颗粒和包含水、盐、表面活性剂和任选的缓冲剂的载体。在一些实施方案中，载体是含水载体并包含表面活性剂，其中表面活性剂的浓度为约0.01体积％至约50体积％。在其他实施方案中，含水载体不包括表面活性剂

(由单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯和聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯)和/或

(聚乙氧基化蓖麻油)。在一些实施方案中，组合物或载体不包含聚合物、蛋白质(例如白蛋白)、聚乙氧基化蓖麻油和/或由单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯和聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯。在其他实施方案中，含水载体包含表面活性剂

(由单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯和聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯)和/或

(聚乙氧基化蓖麻油)。在一些实施方案中，组合物或载体包含聚合物、蛋白质(例如白蛋白)、聚乙氧基化蓖麻油和/或由单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯和聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯。

组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多于一种表面活性剂。合适的表面活性剂包括但不限于例如聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐、乙酰化单甘油酯、二乙酰化单甘油酯和泊洛沙姆例如泊洛沙姆407。聚山梨醇酯是与环氧乙烷共聚的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，其是一系列的山梨糖醇及其酸酐的部分脂肪酸酯，每摩尔山梨糖醇及其酸酐与约20摩尔、5摩尔或4摩尔环氧乙烷共聚。聚山梨醇酯的非限制性实例是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85和聚山梨醇酯120。含有约20摩尔环氧乙烷的聚山梨醇酯是亲水性非离子表面活性剂。包含约20摩尔环氧乙烷的聚山梨醇酯的实例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85和聚山梨醇酯120。聚山梨醇酯可从Croda以商品名TWEEN^TM商购获得。聚山梨醇酯的编号标识对应于TWEEN的编号标识，例如，聚山梨醇酯20为TWEEN 20、聚山梨醇酯40为TWEEN 40、聚山梨醇酯60为TWEEN 60、聚山梨醇酯80为TWEEN 80等。USP/NF等级的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯20NF、聚山梨醇酯40NF、聚山梨醇酯60NF和聚山梨醇酯80NF。聚山梨醇酯也有PhEur级(欧洲药典)、BP级和JP级。术语“聚山梨醇酯”是非专有名称。聚山梨醇酯20的化学名称是聚氧乙烯20脱水山梨醇单月桂酸酯。聚山梨醇酯40的化学名称是聚氧乙烯20脱水山梨醇单棕榈酸酯。聚山梨醇酯60的化学名称是聚氧乙烯20脱水山梨醇单硬脂酸酯。聚山梨醇酯80的化学名称是聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯。在一些实施方案中，组合物、载体和/或稀释剂可包含聚山梨醇酯的混合物。在一些实施方案中，组合物、载体和/或稀释剂包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85和/或聚山梨醇酯120。在一些实施方案中，组合物、载体和/或稀释剂包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、和/或聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，组合物、载体和/或稀释剂包含聚山梨醇酯80。载体中表面活性剂的量可以为约0.01体积％至约99体积％。在一些实施方案中，组合物包含抗肿瘤颗粒、载体和任选的稀释剂，其中载体和/或稀释剂包含水和聚山梨醇酯。在一个实施方案中，组合物是悬浮液，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒，聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。

组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多于一种张力调节剂。合适的张力调节剂包括但不限于例如一种或多于一种无机盐、电解质、氯化钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸钾、硫酸钠、硫酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾和碱土金属盐，例如碱土金属无机盐如钙盐和镁盐、甘露醇、葡萄糖、甘油、丙二醇、及其混合物。

组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多于一种缓冲剂。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、三(羟甲基)氨基甲烷、双(2-羟乙基)亚氨基三-(羟甲基)甲烷和碳酸氢钠以及本领域普通技术人员已知的其他缓冲剂。缓冲液通常用于将pH调节至腹膜内使用的理想范围。通常期望的pH为约5至9、5至8、6至7.4、6.5至7.5或6.9至7.4。

组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多于一种缓和剂。缓和剂是在黏膜上形成舒缓膜的试剂，黏膜例如是衬在腹膜和其中的器官的膜。缓和剂可以减轻轻微的疼痛和炎症，有时被称为黏膜保护剂。合适的缓和剂包括约0.2％至约2.5％的纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；约0.01％的明胶；约0.05％至1％的多元醇，还包括例如约0.05％至约1％的甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400和丙二醇；约0.1％至约4％的聚乙烯醇；约0.1％至约2％的聚维酮；和当与本文所述的另一种聚合物缓和剂一起使用时约0.1％的右旋糖酐70。

组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多于一种碱化剂以调节pH。如本文所使用的，术语“碱化剂”旨在表示用于提供碱性介质的化合物。这样的化合物包括但不限于例如氨溶液、碳酸铵、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠以及本领域普通技术人员已知的其他碱化剂。

组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多于一种酸化剂以调节pH。如本文所使用的，术语“酸化剂”旨在表示用于提供酸性介质的化合物。这样的化合物包括但不限于例如乙酸、氨基酸、柠檬酸、硝酸、富马酸和其他α-羟基酸、盐酸、抗坏血酸和硝酸以及本领域普通技术人员已知的其他酸化剂。

组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多于一种消泡剂。如本文所使用的，术语“消泡剂”是指防止或减少填充组合物表面上形成的泡沫量的一种或多于一种化合物。合适的消泡剂包括但不限于例如聚二甲基硅氧烷、SIMETHICONE、辛基酚聚醚(octoxynol)和本领域普通技术人员已知的其他消泡剂。

组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多于一种增加或降低悬浮液黏度的黏度调节剂。合适的黏度调节剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联丙烯酸聚合物如卡波姆，以及本领域普通技术人员已知的其他黏度调节剂。组合物、载体和/或稀释剂还可以包含流变改性剂，以改变组合物的流动特性，以使其充分流过例如注射针或管的装置。黏度和流变改性剂的非限制性实例可见于“Rheology ModifiersHandbook-Practical Use and Application”Braun,William Andrew Publishing,2000。

组合物中抗肿瘤剂或抗肿瘤颗粒的浓度或量或剂量为“有效量”，即通过完成以下操作来对对象的增生性组织生长提供治疗作用：降低增生性组织的生长体积/大小或降低增生性组织的生长速率。在BPH处理的情况下，组合物中有效量的抗肿瘤剂或抗肿瘤颗粒可实现：前列腺的体积/大小减小或生长速率降低，和/或对象的BPH相关泌尿问题得到改善。在一个实施方案中，组合物中抗肿瘤剂或抗肿瘤颗粒(分别可以是紫杉烷或紫杉烷颗粒)的浓度为约0.1mg/mL至约100mg/mL。在各种其他实施方案中，组合物的浓度为：约0.5mg/mL至约100mg/mL、约1mg/mL至约100mg/mL、约2mg/mL至约100mg/mL、约5mg/mL至约100mg/mL、约10mg/mL至约100mg/mL、约25mg/mL至约100mg/mL、约30mg/mL至约100mg/mL、约0.1mg/mL至约75mg/mL、约0.5mg/mL至约75mg/mL、约1mg/mL至约75mg/mL、约2mg/mL至约75mg/mL、约5mg/mL至约75mg/mL、约10mg/mL至约75mg/mL、约25mg/mL至约75mg/mL、约30mg/mL至约75mg/mL、约0.1mg/mL至约50mg/mL、约0.5mg/mL至约50mg/mL、约1mg/mL至约50mg/mL、约2mg/mL至约50mg/mL、约5mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约50mg/mL、约25mg/mL至约50mg/mL、约30mg/mL至约50mg/mL、约0.1mg/mL至约40mg/mL、约0.5mg/mL至约40mg/mL、约1mg/mL至约40mg/mL、约2mg/mL至约40mg/mL、约5mg/mL至约40mg/mL、约10mg/mL至约40mg/mL、约25mg/mL至约40mg/mL、约30mg/mL至约40mg/mL、约0.1mg/mL至约30mg/mL、约0.5mg/mL至约30mg/mL、约1mg/mL至约30mg/mL、约2mg/mL至约30mg/mL、约5mg/mL至约30mg/mL、约10mg/mL至约30mg/mL、约25mg/mL至约30mg/mL、约0.1mg/mL至约25mg/mL、约0.5mg/mL至约25mg/mL、约1mg/mL至约25mg/mL、约2mg/mL至约25mg/mL、约5mg/mL至约25mg/mL、约10mg/mL至约25mg/mL、约0.1mg/mL至约20mg/mL、约0.5mg/mL至约20mg/mL、约1mg/mL至约20mg/mL、约2mg/mL至约20mg/mL、约5mg/mL至约20mg/mL、约10mg/mL至约20mg/mL、约0.1mg/mL至约15mg/mL、约0.5mg/mL至约15mg/mL、约1mg/mL至约15mg/mL、约2mg/mL至约15mg/mL、约5mg/mL至约15mg/mL、约10mg/mL至约15mg/mL、约0.1mg/mL至约10mg/mL、约0.5mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约2mg/mL至约10mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约0.1mg/mL至约5mg/mL、约0.5mg/mL至约5mg/mL、约1mg/mL至约5mg/mL、约2mg/mL至约5mg/mL、约0.1mg/mL至约2mg/mL、约0.5mg/mL至约2mg/mL、约1mg/mL至约2mg/mL、约0.1mg/mL至约1mg/mL、约0.5mg/mL至约1mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约3mg/mL至约8mg/mL、约4mg/mL至约6mg/mL；或至少约0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、61mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL或100mg/mL；或约0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、43mg/mL、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL、49mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、61mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL或100mg/mL。抗肿瘤颗粒可以是施用的唯一治疗剂，或者可以与其他治疗剂一起施用。

在各种实施方案中，组合物包含紫杉烷颗粒(紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒)、载体和稀释剂，其中紫杉烷颗粒在组合物中的浓度(包括载体和稀释剂)为：约1mg/mL至约40mg/mL、约5mg/mL至约20mg/mL、约5mg/mL至约15mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约6mg/mL至约20mg/mL、约6mg/mL至约15mg/mL、约6mg/mL至约10mg/mL、约10mg/mL至约20mg/mL、约10mg/mL至约15mg/mL；或约6mg/mL、约10mg/mL或约15mg/mL。在进一步的实施方案中，载体是含水载体，其可以是盐溶液，例如约0.9％的氯化钠溶液，稀释剂是含水稀释剂，其可以是盐溶液，例如约0.9％的氯化钠溶液。在进一步的实施方案中，含水载体包含聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80。组合物应具有适当的体积，以在给定的情况下提供足够的注射剂量体积。例如，在BPH治疗的情况下，注射量可以为前列腺体积的10％。

试剂盒

本发明还提供了试剂盒，包括：

(a)第一小瓶，其包含抗肿瘤颗粒，基本上由抗肿瘤颗粒构成或由抗肿瘤颗粒构成；

(b)第二小瓶，其包含药学上可接受的载体；和

(c)将抗肿瘤颗粒通过以下方法重构为可用于注射入增生性组织生长的悬浮液或溶液的说明：合并第一小瓶和第二小瓶的内容物以形成悬浮液或溶液，并任选地用稀释剂稀释悬浮液或溶液。

在优选的实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒，例如紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒。第一小瓶中的抗肿瘤颗粒可以是粉末形式。第一小瓶中的抗肿瘤颗粒可以是第一小瓶中的唯一成分。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒的平均粒度(数均)为0.1微米至1.5微米。药学上可接受的载体可以是含水载体，例如0.9％的盐水溶液。载体还可以包含表面活性剂，例如聚山梨醇酯。在一些实施方案中，聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80。

试剂盒中可以使用任何合适的小瓶。合适的小瓶的非限制性实例是USP类型1的透明玻璃瓶，其用溴丁基橡胶塞和铝压接密封件封闭。小瓶的体积可以根据抗肿瘤颗粒的量、载体的体积以及最终重构的悬浮液或溶液的体积而变化。可以使用本领域已知的灭菌方法，例如γ射线照射或高压灭菌，对小瓶及其内容物进行灭菌。在一些实施方案中，小瓶中的内容物是无菌的。试剂盒可配置为单剂量或多剂量给药。

由试剂盒制备悬浮液或溶液组合物的非限制性示例性过程如下：

1.使用带有合适规格针头的注射器，将第二小瓶的全部或部分载体添加到含有抗肿瘤颗粒的第一小瓶中。

2.手动剧烈并上下倒置地摇动第一小瓶，以形成颗粒的溶液或悬浮液。

3.摇动后，立即使用带有合适规格针头的注射器向第一小瓶中添加规定体积的稀释剂，以将悬浮液或溶液稀释至期望剂量水平，然后再手动摇动小瓶1分钟。

本发明的组合物、悬浮液、溶液和试剂盒可包括本文所述的任何实施方案或实施方案的组合，包括抗肿瘤颗粒的任何实施方案、载体和稀释剂的任何实施方案以及其他成分的任何实施方案。

施用/治疗的方法

上文描述和公开的包含抗肿瘤颗粒，包括紫杉烷颗粒的组合物可通过将组合物直接注射于增生性组织生长中而用于治疗对象增生性组织生长的方法中。增生性组织生长的非限制性实例包括良性前列腺增生(BPH)，也被称为前列腺肥大、子宫内膜增生或乳腺非典型增生。在不同的实施方案中，增生性组织是良性前列腺增生(BPH)、子宫内膜增生或乳腺非典型增生。

在一些实施方案中，增生性组织生长是BPH，其中将组合物直接注射入肥大的前列腺中(前列腺内注射)。可以将组合物注射到前列腺的一个或多于一个侧叶中。在一些实施方案中，将组合物注射到前列腺的一个或多于一个侧叶中。在其他实施方案中，将组合物注射到前列腺的右侧叶和左侧叶中。

可以通过使用例如“内窥镜超声引导的细针注射”(EUS-FNI)的成像过程将组合物注射到增生性组织生长中，包括前列腺肥大，该成像过程是将内窥镜检查与超声结合以辅助定位增生性组织生长(或肥大的前列腺)并利于将组合物注射到其中的过程。在组合物是抗肿瘤颗粒例如紫杉烷颗粒的悬浮液的情况下，与抗肿瘤剂的溶液或甚至白蛋白包覆颗粒的悬浮液相比，抗肿瘤颗粒的悬浮液可以通过超声检查更容易地可视化。当抗肿瘤颗粒为晶体形式时，这尤其明显。此特点具有巨大的优势，因为在操作过程中可以很容易地看到悬浮液的流量和体积，并且施用者可以对其进行调节。因此，在本发明的另一方面，公开了向对象的增生性组织施用包含载体和抗肿瘤颗粒的悬浮液组合物的方法，该方法包括使用内窥镜超声引导细针注射法注射该组合物。

当增生性组织生长的体积/大小减小或生长速率降低时，增生性组织生长被成功治疗。当前列腺的体积/大小减小或生长速率降低，和/或对象经历与BPH相关的泌尿问题改善时，BPH被成功地治疗。

实施例

将通过具体实施例更详细地描述本发明。提供以下实施例仅用于说明性目的，并不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到各种非关键参数，可以对其进行改变或修改以产生基本相同的结果。

实施例1：2期研究–在良性前列腺增生(BPH)患者体内前列腺内注射紫杉醇颗粒

概述

在这项开放标签、剂量增加并扩大研究组的2期试验中，紫杉醇颗粒剂量确定为具有最佳耐受性和安全性，患有良性前列腺增生(BPH)的对象将在图像引导下将紫杉醇颗粒的悬浮液成分直接注入到前列腺的右侧叶和左侧叶中。该研究将包括剂量递增阶段和剂量确认阶段。在剂量递增阶段，将在三个研究组中研究10％的前列腺注射量的6mg/mL、10mg/mL和15mg/mL的紫杉醇颗粒浓度的组合物，并从最低浓度开始依次入组。在数据安全监视委员会(DSMB)审核了该研究组数据之后，下一个研究组可以开始入组，可以以当前剂量招募另外三个组，或者如果第一剂量未提供足够的安全性和耐受性，则该研究可能会中止。确定为最适合进一步评估的剂量，其定义为DSMB确定的具有可接受的安全性和耐受性特征的最高剂量，将招募其他对象，以提供该剂量水平的12名对象的研究组。

注射后应定期收集药代动力学样品、PSA和射出的精液。在治疗前两周到三周，通过注射紫杉醇颗粒组合物进行多参数MRI(mpMRI)成像。

目标

主要目标是评估直接注入患有良性前列腺增生的对象的前列腺中的紫杉醇颗粒的安全性和耐受性。次要目标是：(a)描述直接注入患有良性前列腺增生的对象的前列腺中的紫杉醇颗粒的药代动力学(PK)；和(b)确定紫杉醇颗粒对减少良性前列腺增生对象的前列腺体积的作用。

终点

主要终点是通过不良事件(AE)、实验室评估变化、体格检查发现和生命体征来评估的安全性和耐受性。次要终点是注射后全身循环中紫杉醇的浓度。

人群

在良性前列腺增生的单个/多个部位，最多30名男性。

研究试剂的描述

用于悬浮的无菌紫杉醇颗粒粉末，以6mg/mL、10mg/mL和15mg/mL的浓度、前列腺体积10％的注射量直接注射到患有良性前列腺增生的对象的前列腺中。

Claims (28)

1.一种用于治疗对象的良性前列腺增生(BPH)的方法，所述方法包括将包含载体和有效量的紫杉烷的组合物直接注射到对象的前列腺中，从而治疗BPH。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体是液体载体。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体是含水载体。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述紫杉烷溶解在载体中。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述紫杉烷是悬浮在载体中的颗粒形式。

7.根据权利要求6所述的方法，其中紫杉烷颗粒的平均粒度(数均)为0.1微米至10微米、或0.1微米至5微米、或0.1微米至1.5微米、或0.1微米至1微米、或0.1微米至小于1微米。

8.根据权利要求6所述的方法，其中紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒的比表面积(SSA)至少为18m²/g。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒的比表面积(SSA)小于18m²/g。

11.根据权利要求8所述的方法，其中所述紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒的堆密度(非振实密度)为0.05g/cm³至0.15g/cm³。

12.根据权利要求8所述的方法，其中所述紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒的堆密度(非振实密度)大于0.15g/cm³、或大于0.20g/cm³。

13.根据权利要求8所述的方法，其中所述组合物中紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒的浓度为约6mg/mL至约15mg/mL。

14.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合物注射到前列腺的至少一个侧叶中。

15.根据权利要求14所述的方法，其中将所述组合物注射到前列腺的左侧叶和右侧叶中。

16.根据权利要求1所述的方法，其中通过内窥镜超声引导的细针注射(EUS-FNI)进行所述组合物的注射。

17.根据权利要求1所述的方法，其中注射所述组合物后，前列腺的体积/大小减小，或生长速率降低；和/或注射所述组合物后对象的BPH相关泌尿问题得到改善。

18.一种用于治疗对象的增生性组织生长的方法，所述方法包括将包含载体和有效量的抗肿瘤剂的组合物直接注射到增生性组织生长中，从而治疗增生性组织生长。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述载体是液体载体。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述载体是含水载体。

21.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗肿瘤剂溶解在载体中。

22.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗肿瘤剂是悬浮在载体中的颗粒形式。

23.根据权利要求22所述的方法，其中抗肿瘤颗粒的平均粒度(数均)为0.1微米至10微米、或0.1微米至5微米、或0.1微米至1.5微米、或0.1微米至1微米、或0.1微米至小于1微米。

24.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗肿瘤剂为紫杉烷。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。

26.根据权利要求18所述的方法，其中通过内窥镜超声引导的细针注射(EUS-FNI)进行所述组合物的注射。

27.根据权利要求18所述的方法，其中增生性组织生长是良性前列腺增生(BPH)、子宫内膜增生或乳腺非典型增生。

28.根据权利要求18所述的方法，其中在注射组合物后，增生性组织生长的体积/大小减小，或生长速率降低。