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CN111346054A - 一种黄体酮乳剂型注射剂及其制备方法 - Google Patents

一种黄体酮乳剂型注射剂及其制备方法 Download PDF

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CN111346054A
CN111346054A CN202010163625.5A CN202010163625A CN111346054A CN 111346054 A CN111346054 A CN 111346054A CN 202010163625 A CN202010163625 A CN 202010163625A CN 111346054 A CN111346054 A CN 111346054A
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CN
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injection
progesterone
emulsion
oil
mass ratio
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CN202010163625.5A
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赵谦
翁伟宇
黄建明
郝越
梁婷婷
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Jiangsu Jiaerke Pharmaceutical Group Co.,Ltd.
Original Assignee
Shanghai Tufa Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

一种黄体酮乳剂型注射剂，包含黄体酮、油脂性溶剂与注射用水，其中，所述油脂性溶剂为注射用油和苯甲酸苄酯的混合物，并且，所述注射用油与所述苯甲酸苄酯的质量比为1:5～5:1。本发明所述的黄体酮乳剂型注射剂中，黄体酮溶解性极好，可大大减少油脂性溶剂的用量，极大缓解油针注射引发的不良反应。同时，本发明所述的黄体酮乳剂型注射剂的药物包封率高，长期放置后药物不析出。

Description

一种黄体酮乳剂型注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，特别涉及一种黄体酮乳剂型注射剂。
背景技术
黄体酮(Progesterone，又称孕酮、黄体素)是卵巢黄体分泌的天然孕激素，化学名为孕留-4-烯-3，20-二酮，分子式为C21H30O2，分子量314.47，CAS号为57-83-0。黄体酮为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无味；在三氯甲烷中极易溶解，在乙醇、乙醚或植物油中溶解，在水中不溶。
黄体酮的药理作用主要为：(1)月经周期后期促使子宫内膜分泌，内膜增厚，以利受精卵着床，并降低子宫肌肉兴奋度，保证妊娠的安全进行；(2)与雌激素共同作用，促进乳腺腺泡的生长，为产乳作准备；(3)抑制垂体前叶促黄体生成激素的释放，使卵泡不能发育成熟，抑制排卵。黄体酮在临床上可用于月经失调、闭经、先兆流产和习惯性流产、功能失调性子宫出血、黄体功能不足、经前期综合征及围绝经期的激素替代治疗等。
目前国内上市的黄体酮单方制剂及规格有：注射剂(5、10、20mg/1mL，50mg/2mL)、胶囊(100mg)、软胶囊(50、100、200mg)、阴道栓剂(25mg)和阴道缓释凝胶(8％/90mg)。这些上市制剂涉及的给药途径有：肌肉注射、口服和阴道粘膜给药。黄体酮肌肉注射液的疗效确切，价格低廉，是人类辅助生殖技术黄体支持的传统用药。黄体酮口服给药存在严重的肝首过效应，生物利用度低(<10％)，不推荐用于辅助生殖技术中。阴道给药与肌肉注射的药效相同，子宫局部药物浓度高，全身的不良反应较少，但黄体期阴道出血的发生率高，且价格昂贵。由此可见，从药效和经济性的角度来看，肌肉注射仍是黄体酮较理想的给药途径。
然而，现有的黄体酮肌肉注射液也存在着一些缺陷，如：(1)注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结，偶发局部无菌脓肿，形成的局部硬结、无菌脓肿的吸收消退需较长时间；(2)注射液粘度较大，在使用注射器吸取及注射时有一定的阻力，易回渗；(3)需在医院注射，患者顺应性较差。黄体酮肌肉注射液的缺陷与产品配方有很大关系。黄体酮为脂溶性物质，现有注射剂是以大豆油为溶剂配成的油溶液型注射液(俗称油针)，故使用时常出现前面提及的诸如注射疼痛、形成硬结、注射不便等问题。
为克服黄体酮现有肌肉注射液的不足，研究者进行了多种尝试。已公开的期刊论文和专利中涉及黄体酮注射剂的新品种或新技术包括：亚微乳注射剂(CN101152186B)、脂微球注射液(CN106074383A)、环糊精(或羟丙基环糊精)包合物的水溶液型注射液(CN109381424A、CN106727288A、CN1517091、CN104857522A)、混悬型注射液(CN107198677A、CN107441039A)、纳米晶注射剂(CN109223722A)、聚合物纳米粒或微球注射剂(CN107441061A、CN107157956A)。其中，纳米粒或微球注射剂的处方和工艺复杂，生产难度大；纳米晶或混悬型注射液中由于黄体酮的水溶性过低，可能导致药物无法从注射部位有效释放，且不溶性药物长期堆积可能引发不良反应；环糊精包合物中用到的环糊精或羟丙基环糊精有一定的肾毒性，并可能致癌，使用宜慎重。相对而言，微乳或脂微球这类的乳剂型注射液可能是一种比较理想的替代制剂。
黄体酮虽为脂溶性药物，但其在乳剂型注射液常用的油脂性溶剂(如注射用植物油、中链脂肪酸甘油三酯等)中的溶解度并不大。目前已经公开的两个黄体酮乳剂型注射液的相关专利(CN101152186B、CN106074383A)均未考虑到这个问题，采用的油脂性溶剂及其用量可能均不足以保证临床用量的黄体酮能够长期溶解在这些油脂性溶剂中，而黄体酮在水中的溶解度又极低(约20μg/ml)，故采用相关技术制备的黄体酮亚微乳或脂微球注射液在贮存期存在药物析出的可能性。由于乳剂型注射液是非澄明的乳浊液，药物一旦析出难以被观察到，故在临床使用有药物析出风险的载药乳剂型注射剂存在很大的安全隐患。
因此，有必要提出一种新的黄体酮乳剂型注射剂，以解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种黄体酮乳剂型注射剂，尤其是一种供肌肉注射用的乳剂型注射剂，通过所述油脂性溶剂的具体选择，获得了一种黄体酮溶解性极好的注射剂，可大大减少油脂性溶剂的用量，极大缓解油针注射引发的不良反应。同时，本发明所述的黄体酮乳剂型注射剂的药物包封率高，长期放置后药物不析出。
为了达到上述目的，根据本发明的一方面，提供一种黄体酮乳剂型注射剂，包含黄体酮、油脂性溶剂与注射用水，其中，所述油脂性溶剂为注射用油和苯甲酸苄酯的混合物，并且，所述注射用油与所述苯甲酸苄酯的质量比为1:5～5:1。本领域技术人员可以理解的是，所述注射用油与所述苯甲酸苄酯的质量比落入1:5～5:1的范围，即，所述注射用油与所述苯甲酸苄酯的质量比的比值可以是0.2至5中的任意一个数值。例如，所述注射用油与所述苯甲酸苄酯的质量比为1:3，1:2.5，1:2，2:1，2.5:1，3:1等。
在一较优实施例中，所述注射用油与所述苯甲酸苄酯的质量比为2:3。
在一些实施例中，所述注射用油选自注射用植物油和注射用中链脂肪酸甘油三酯中的至少一种。也就是说，所述注射用油可以是注射用植物油，也可以是注射用中链脂肪酸甘油三酯，也可以是一种(或几种)注射用植物油(例如注射用大豆油)与一种(或几种)中链脂肪酸甘油三酯(例如含有8个碳原子的饱和直链脂肪酸甘油三脂)的混合。
在一些实施例中，所述注射用植物油选自注射用大豆油、注射用蓖麻油、注射用玉米油、注射用菜油、注射用芝麻油、注射用橄榄油、注射用花生油和注射用葵花子油中的至少一种。
在一些实施例中，所述注射用中链脂肪酸甘油三酯为含6～12个碳原子的饱和直链脂肪酸甘油三酯。
在一些实施例中，所述黄体酮与所述油脂性溶剂的质量比为5:100～30:100。本领域技术人员可以理解的是，所述黄体酮与所述油脂性溶剂的质量比落入5:100～30:100的范围，即，所述黄体酮与所述油脂性溶剂的质量比的比值可以是0.05至0.3中的任意一个数值。例如，所述黄体酮与所述油脂性溶剂的质量比为10:100，15:100，25:100，30:100等。
在一些实施例中，每100毫升所述黄体酮乳剂型注射剂含有5～40克所述油脂性溶剂。
在一些实施例中，所述黄体酮注乳剂型射液还包含乳化剂、甘油及注射用水，其中，所述乳化剂与所述油脂性溶剂的质量比为5:100～50:100，并且，在一些实施例中，每100毫升所述黄体酮乳剂型注射剂含有0.5～3克所述甘油。
本领域技术人员可以理解的是，除了上述油脂性溶剂、所述乳化剂及所述甘油的特定比例要求外，所述注射用水的用量应当满足所述黄体酮乳剂型注射剂的剂量规格的要求。例如，在本申请中，所述黄体酮乳剂型注射剂的剂量规格可以是5mg/0.5ml，10mg/0.5ml，20mg/0.5ml，5mg/1.0ml，10mg/1.0ml，20mg/1.0ml，50mg/1.0ml，50mg/2.0ml。所述黄体酮乳剂型注射剂中各组分的用量满足上述记载的各要求后，所述注射用水的用量满足剂量规格的要求。
在一些实施例中，所述乳化剂选自注射用大豆卵磷脂、注射用蛋黄卵磷脂、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯和泊洛沙姆188中的至少一种。
在一些实施例中，所述乳化剂为注射用大豆卵磷脂、注射用蛋黄卵磷脂、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油或聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯。也就是说，在这些实施例中，所述乳化剂为单一组份乳化剂，为注射用大豆卵磷脂、注射用蛋黄卵磷脂、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯中的一种。
当所述乳化剂为所述注射用大豆卵磷脂或注射用蛋黄卵磷脂时，所述注射用大豆卵磷脂或注射用蛋黄卵磷脂与所述油脂性溶剂的质量比为5:100～30:100；
当所述乳化剂为所述聚山梨酯80时，所述聚山梨酯80与所述油脂性溶剂的质量比为5:100～30:100；
当所述乳化剂为所述聚氧乙烯蓖麻油时，所述聚氧乙烯蓖麻油与所述油脂性溶剂的质量比为10:100～40:100；
当所述乳化剂为所述聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯时，所述聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯与所述油脂性溶剂的质量比为10:100～50:100。
在一些实施例中，所述乳化剂为注射用大豆卵磷脂和注射用蛋黄卵磷脂中的一者与聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯和泊洛沙姆188中的至少一种而形成的混合乳化剂。也就是说，在这些实施例中，所述乳化剂为多组份乳化剂，其中一个组份为注射用大豆卵磷脂和注射用蛋黄卵磷脂中的一种，另一组份为聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯和泊洛沙姆188中的一种或几种。例如，所述乳化剂可以是以下混合物中的任意一种：注射用大豆卵磷脂与聚山梨酯80的混合物，注射用大豆卵磷脂与聚氧乙烯蓖麻油的混合物，注射用大豆卵磷脂与聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯的混合物，注射用蛋黄卵磷脂与聚山梨酯80的混合物，注射用蛋黄卵磷脂与聚氧乙烯蓖麻油的混合物，注射用蛋黄卵磷脂与聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯的混合物，注射用大豆卵磷脂与聚山梨酯80及聚氧乙烯蓖麻油的混合物，注射用大豆卵磷脂与聚山梨酯80及聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯的混合物等。
在上述实施例中，所述注射用大豆卵磷脂或所述注射用蛋黄卵磷脂与所述混合乳化剂的质量比为1:2～10:11。也就是说，在上述混合乳化剂中，所述注射用大豆卵磷脂或所述注射用蛋黄卵磷脂与其他种类的乳化剂的质量比为1:1～10:1，以使得所述注射用大豆卵磷脂或所述注射用蛋黄卵磷脂与所述混合乳化剂的质量比满足1:2～10:11。
在上述实施例中，所述混合乳化剂与所述油脂性溶剂的质量比为5:100～20:100。
在一些实施例中，所述黄体酮乳剂型注射剂还包含稳定剂、抑菌剂、止痛剂和pH调节剂中的至少一种。本领域技术人员可以根据实际需要而具体选择添加该些辅剂中的一种或几种。
在上述实施例中，所述稳定剂可以是油酸和油酸钠中的至少一种；所述抑菌剂可以是苯甲醇、羟丙丁酯(甲酯)、苯酚、三氯叔丁醇和硫柳汞中的至少一种；所述止痛剂可以是苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因或盐酸普鲁卡因中的至少一种；所述pH调节剂可以是盐酸、氢氧化钠，枸橼酸和枸橼酸钠中的至少一种。
在本申请中，所述黄体酮乳剂型注射剂可以以常规制备方法获得。
当然，根据本申请的另一方面，还提供所述黄体酮乳剂型注射剂的制备方法，所述制备方法包括：将配方中的油相和水相分别在加热状态下混合均匀以获得混合油相和混合水相的步骤；将所述混合油相与混合水相混合后经高速剪切乳化及高压均质，以获得平均粒径及粒径分布符合要求的乳剂的步骤；将所述乳剂用0.45μm微孔滤膜滤过滤的步骤；以及，分装、熔封并灭菌的步骤。
在上述制备方法中，在获得所述混合油相的步骤中，将苯甲酸苄酯与注射用油按比例混合后，加热状态下加入黄体酮及配方中的其他油相，溶解完全以获得混合油相。
在上述制备方法中，在获得所述混合水相的步骤中，向加热的注射用水加入乳化剂及配方中的其他水溶性试剂，溶解完全以获得混合水相。
在上述制备方法中，在获得乳剂的步骤中，首先在高速搅拌下将所述混合油相与混合水相混合，在保护气体下高速剪切乳化以获得初级乳剂；然后，在加注射用水至符合剂量规格的要求后，在保护气体下进行高压均质，直至乳剂符合要求。
在上述制备方法中，以流通蒸汽灭菌法或热压灭菌法进行灭菌。
在上述制备方法中，所述黄体酮乳剂型注射剂满足以下指标中的至少一项：(i)平均粒径为100～250nm，(ii)多分散指数小于0.20，(iii)Zeta电位范围为-20mV～-40mV。
经验证表明，本发明所述黄体酮乳剂型注射剂经过0.45μm微孔滤膜滤过后，黄体酮含量落在标示量的95～105％范围内，黄体酮包封率大于90％。
与现有的黄体酮注射剂相比，本发明的所述黄体酮乳剂型注射剂具有以下优点：
(1)本发明所述黄体酮乳剂型注射剂中，通过苯甲酸苄酯的引入，使得油脂性溶剂对黄体酮有很好的溶解性，可大大减少油脂性溶剂的用量，极大缓解油针注射引发的不良反应；
(2)经验证表明，本发明所述黄体酮乳剂型注射剂的药物包封率高，长期放置后药物不析出；
(3)本发明所述黄体酮乳剂型注射剂同时还符合中国药典制剂通则注射剂项下的各项规定。
附图说明
图1A和图1C为验证例2中含荧光染料的本发明所述黄体酮乳剂型注射剂肌肉注射30分钟和12小时后的荧光成像图；
图1B和图1D为验证例2中含荧光染料的市售黄体酮注射剂肌肉注射30分钟和12小时后的荧光成像图。
具体实施方式
以下，结合具体实施方式，对本发明的技术进行详细描述。应当知道的是，以下具体实施方式仅用于帮助本领域技术人员理解本发明，而非对本发明的限制。
实施例1.油脂性溶剂
在本实施例中，提供本发明所述黄体酮乳剂型注射剂中的所述油脂性溶剂。
所述油脂性溶剂为注射用油和苯甲酸苄酯的混合物，并且，所述注射用油与所述苯甲酸苄酯的质量比为1:5～5:1。本领域技术人员可以理解的是，所述注射用油与所述苯甲酸苄酯的质量比落入1:5～5:1的范围，即，所述注射用油与所述苯甲酸苄酯的质量比的比值可以是0.2至5中的任意一个数值。例如，所述注射用油与所述苯甲酸苄酯的质量比为1:3，1:2.5，1:2，2:1，2.5:1，3:1等。
所述注射用油选自注射用植物油和注射用中链脂肪酸甘油三酯中的至少一种。也就是说，所述注射用油可以是注射用植物油，也可以是注射用中链脂肪酸甘油三酯，也可以是一种(或几种)注射用植物油(例如注射用大豆油)与一种(或几种)中链脂肪酸甘油三酯(例如含有8个碳原子的饱和直链脂肪酸甘油三脂)的混合。
所述注射用植物油选自注射用大豆油、注射用蓖麻油、注射用玉米油、注射用菜油、注射用芝麻油、注射用橄榄油、注射用花生油和注射用葵花子油中的至少一种。所述注射用中链脂肪酸甘油三酯为含6～12个碳原子的饱和直链脂肪酸甘油三酯。
在本实施例中，提供以下几种油脂性溶剂作为示范例。
油脂性溶剂1：包含注射用大豆油与苯甲酸苄酯，注射用大豆油与苯甲酸苄酯的质量比为2:3；
油脂性溶剂2：包含注射用橄榄油与苯甲酸苄酯，注射用橄榄油与苯甲酸苄酯的质量比为2:3；
油脂性溶剂3：包含注射用蓖麻油与苯甲酸苄酯，注射用蓖麻油与苯甲酸苄酯的质量比为2:3；
油脂性溶剂4：包含注射用花生油与苯甲酸苄酯，注射用花生油与苯甲酸苄酯的质量比为2:3；
油脂性溶剂5：包含注射用中链脂肪酸甘油三酯与苯甲酸苄酯，注射用中链脂肪酸甘油三酯与苯甲酸苄酯的质量比为2:3；
油脂性溶剂6：包含注射用中链脂肪酸甘油三酯、注射用大豆油与苯甲酸苄酯，其中，注射用中链脂肪酸甘油三酯与注射用大豆油的质量比为1:1，并且，注射用中链脂肪酸甘油三酯与注射用大豆油的质量之和与苯甲酸苄酯的质量比为2:3。
为了验证本发明所述油脂性溶剂对于黄体酮的溶解性，申请人还将上述油脂性溶剂1～6中的苯甲酸苄酯去除，以形成油脂性溶剂比较例1～6。即：
油脂性溶剂比较例1：注射用大豆油；
油脂性溶剂比较例2：含注射用橄榄油；
油脂性溶剂比较例3：注射用蓖麻油与苯甲酸苄酯；
油脂性溶剂比较例4：注射用花生油；
油脂性溶剂比较例5：注射用中链脂肪酸甘油三酯；
油脂性溶剂比较例6：包含注射用中链脂肪酸甘油三酯与注射用大豆油，其中，注射用中链脂肪酸甘油三酯与注射用大豆油的质量比为1:1。
分别取5ml上述油脂性溶剂1～6及油脂性溶剂比较例1～6，加入过量的黄体酮，于25℃振摇24小时，离心取上清液，滤过，取续滤液用无水乙醇适当稀释后，用HPLC法(2015年版中国药典二部黄体酮项下的HPLC法)测定黄体酮的浓度，计算各溶剂中的溶解度，见表1。
表1.黄体酮在油脂性溶剂1～6及油脂性溶剂比较例1～6中的溶解度
溶剂 组份 黄体酮溶解度(mg/ml)
油脂性溶剂1 注射用大豆油-苯甲酸苄酯 300.3
油脂性溶剂2 注射用橄榄油-苯甲酸苄酯 298.8
油脂性溶剂3 注射用蓖麻油-苯甲酸苄酯 303.2
油脂性溶剂4 注射用花生油-苯甲酸苄酯 259.7
油脂性溶剂5 注射用中链脂肪酸甘油三酯-苯甲酸苄酯 320.6
油脂性溶剂6 中链脂肪酸甘油三酯-大豆油-苯甲酸苄酯 310.0
油脂性溶剂比较例1 注射用大豆油 18.0
油脂性溶剂比较例2 注射用橄榄油 17.7
油脂性溶剂比较例3 注射用蓖麻油 19.0
油脂性溶剂比较例4 注射用花生油 15.5
油脂性溶剂比较例5 注射用中链脂肪酸甘油三酯 32.8
油脂性溶剂比较例6 中链脂肪酸甘油三酯-大豆油 25.1
由表1数据清晰可见地，注射用中链脂肪酸甘油三酯对于黄体酮的溶解度大于注射用植物油对于黄体酮的溶解度；注射用中链脂肪酸甘油三酯与注射用油的混合物对于黄体酮的溶解度则明显优于单一使用注射用植物油。而利用本发明所述的含有苯甲酸苄酯的油脂性溶剂，则极显著地增加了黄体酮的溶解度。
实施例2.黄体酮乳剂型注射剂1～3
在本实施例中，提供5mg:1ml、10mg:1ml及20mg:1ml的黄体酮乳剂型注射剂1～3。所述黄体酮乳剂型注射剂中包含的油脂性溶剂包含中链脂肪酸甘油三酯与苯甲酸苄酯，其中，中链脂肪酸甘油三酯与苯甲酸苄酯的质量比为2:3。所述黄体酮乳剂型注射剂还包含作为乳化剂的注射用蛋黄卵磷脂和甘油；其中，所述注射用蛋黄卵磷脂与所述油脂性溶剂的质量比为12:100，每100毫升所述黄体酮乳剂型注射剂含有2.5克所述甘油。
作为一个示范例，本实施例所述黄体酮乳剂型注射剂的具体配方如下。
黄体酮乳剂型注射剂1：规格5mg:1ml，配方包括：黄体酮5g，苯甲酸苄酯60g，中链脂肪酸甘油三酯40g，蛋黄卵磷脂12g，甘油25g，注射用水加至1000ml。
黄体酮乳剂型注射剂2：规格10mg:1ml，配方包括：黄体酮10g，苯甲酸苄酯60g，中链脂肪酸甘油三酯40g，蛋黄卵磷脂12g，甘油25g，注射用水加至1000ml。
黄体酮乳剂型注射剂3：规格20mg:1ml，配方包括：黄体酮20g，苯甲酸苄酯60g，中链脂肪酸甘油三酯40g，蛋黄卵磷脂12g，甘油25g，注射用水加至1000ml。
上述黄体酮乳剂型注射剂的制备方法如下，各注射剂的具体配方不同，但制备方法步骤相同。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将苯甲酸苄酯与中链脂肪酸甘油三酯混合，加热至65℃，加入黄体酮和蛋黄卵磷脂，搅拌至溶解，作为混合油相；
(2)将甘油溶解在注射用水中，加热至65℃，作为混合水相；
(3)在高速搅拌下(15000rpm)，将混合油相缓慢加入到混合水相中，并在氮气流保护下继续高速搅拌10分钟制得初乳，用注射用水稀释至1000ml；
(4)氮气流保护下，将初乳用高压均质机反复均化至平均粒径(Zeta average)小于250nm，且PDI<0.2；
(5)用0.45μm微孔滤膜滤过，分装(每支1ml)，充氮、熔封；以及，
(6)121℃热压灭菌15min。
取制得的黄体酮乳剂型注射剂，用激光粒度仪测定乳滴平均粒径(Zetaaverage)、多分散指数PDI和Zeta电位。另取注射剂，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液用无水乙醇适当稀释，使稀释液中黄体酮的标示浓度约为100μg/ml，按2015年版中国药典黄体酮项下的HPLC方法进行分析，计算注射剂中药物的含量。另取注射剂置100nm筛板滤器中离心，取续滤液，用乙醇稀释一倍后，用HPLC法测定浓度，计算乳剂中黄体酮的包封率。
经验证表明，本实施例的所述黄体酮乳剂型注射剂1～3的外观为乳白色，pH值为6.5，乳滴平均粒径(Zeta average)为182nm，PDI为0.15，Zeta电位为-22.6mV，药物含量落在标示量95％～105％的范围内，药物包封率均大于90％。
实施例3.黄体酮乳剂型注射剂4
在本实施例中，提供50mg:1ml的黄体酮乳剂型注射剂4。
所述黄体酮乳剂型注射剂4中包含的油脂性溶剂包含中链脂肪酸甘油三酯与苯甲酸苄酯，其中，中链脂肪酸甘油三酯与苯甲酸苄酯的质量比为2:3。所述黄体酮乳剂型注射剂还包含作为乳化剂的注射用蛋黄卵磷脂，作为稳定剂的油酸钠，以及甘油；其中，所述注射用蛋黄卵磷脂与所述油脂性溶剂的质量比为12.5:100，每100毫升所述黄体酮乳剂型注射剂含有2.5克所述甘油。
作为一个示范例，本实施例所述黄体酮乳剂型注射剂的具体配方如下。
黄体酮乳剂型注射剂4：规格50mg:1ml，配方包括：黄体酮50g，苯甲酸苄酯120g，中链脂肪酸甘油三酯80g，蛋黄卵磷脂25g，油酸钠0.3g，甘油25g，注射用水加至1000ml。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将苯甲酸苄酯与中链脂肪酸甘油三酯混合，加热至65℃，加入黄体酮和蛋黄卵磷脂，搅拌至溶解，作为混合油相；
(2)将甘油和油酸钠溶解在注射用水中，加热至65℃，作为混合水相；
(3)在高速搅拌下(15000rpm)，将混合油相缓慢加入到混合水相中，并在氮气流保护下继续高速搅拌10分钟制得初乳，用注射用水稀释至1000ml；
(4)氮气流保护下，将初乳用高压均质机反复均化至平均粒径(Zeta average)小于250nm，且PDI<0.2；
(5)用0.45μm微孔滤膜滤过，分装(每支1ml)，充氮、熔封；以及，
(6)121℃热压灭菌15min。
取制得的黄体酮乳剂型注射剂，用激光粒度仪测定乳滴平均粒径(Zetaaverage)、多分散指数PDI和Zeta电位。另取注射剂，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液用无水乙醇适当稀释，使稀释液中黄体酮的标示浓度约为100μg/ml，按2015年版中国药典黄体酮项下的HPLC方法进行分析，计算注射剂中药物的含量。另取注射剂置100nm筛板滤器中离心，取续滤液，用乙醇稀释一倍后，用HPLC法测定浓度，计算乳剂中黄体酮的包封率。
经验证表明，本实施例的所述黄体酮乳剂型注射剂4的外观为乳白色，pH值为6.6，乳滴平均粒径(Zeta average)为195nm，PDI为0.16，Zeta电位为-32.2mV，药物含量落在标示量95％～105％的范围内，药物包封率均大于90％。
实施例4.黄体酮乳剂型注射剂5
在本实施例中，提供10mg:1ml的黄体酮注乳剂型射液5。
所述黄体酮乳剂型注射剂5中包含的油脂性溶剂包含中链脂肪酸甘油三酯与苯甲酸苄酯，其中，中链脂肪酸甘油三酯与苯甲酸苄酯的质量比为5:4。所述黄体酮乳剂型注射剂还包含作为乳化剂的聚山梨酯80(又称为吐温80)，以及甘油；其中，所述聚山梨酯80与所述油脂性溶剂的质量比为23.1:100，每100毫升所述黄体酮乳剂型注射剂含有2.0克所述甘油。
作为一个示范例，本实施例所述黄体酮乳剂型注射剂的具体配方如下。
黄体酮乳剂型注射剂5：规格10mg:1ml，配方包括：黄体酮10g，苯甲酸苄酯48g，中链脂肪酸甘油三酯60g，聚山梨酯80为25g，甘油20g，注射用水加至1000ml。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将苯甲酸苄酯与中链脂肪酸甘油三酯混合，加热至65℃，加入黄体酮搅拌至溶解，作为混合油相；
(2)将甘油和聚山梨酯80溶解在注射用水中，加热至65℃，作为混合水相；
(3)在高速搅拌下(15000rpm)，将混合油相缓慢加入到混合水相中，并在氮气流保护下继续高速搅拌10分钟制得初乳，用注射用水稀释至1000ml；
(4)氮气流保护下，将初乳用高压均质机反复均化至平均粒径(Zeta average)小于250nm，且PDI<0.2；
(5)用0.45μm微孔滤膜滤过，分装(每支1ml)，充氮、熔封；以及，
(6)121℃热压灭菌15min。
取制得的黄体酮乳剂型注射剂，用激光粒度仪测定乳滴平均粒径(Zetaaverage)、多分散指数PDI和Zeta电位。另取注射剂，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液用无水乙醇适当稀释，使稀释液中黄体酮的标示浓度约为100μg/ml，按2015年版中国药典黄体酮项下的HPLC方法进行分析，计算注射剂中药物的含量。另取注射剂置100nm筛板滤器中离心，取续滤液，用乙醇稀释一倍后，用HPLC法测定浓度，计算乳剂中黄体酮的包封率。
经验证表明，本实施例的所述黄体酮乳剂型注射剂5的外观为乳白色，pH值为6.5，乳滴平均粒径(Zeta average)为163nm，PDI为0.08，Zeta电位为-24.4mV，药物含量落在标示量95％～105％的范围内，药物包封率均大于90％。
实施例5.黄体酮乳剂型注射剂6
在本实施例中，提供50mg:1ml的黄体酮乳剂型注射剂6。
所述黄体酮乳剂型注射剂6中包含的油脂性溶剂包含注射用蓖麻油与苯甲酸苄酯，其中，注射用蓖麻油与苯甲酸苄酯的质量比为1:3。所述黄体酮乳剂型注射剂还包含作为乳化剂的注射用大豆卵磷脂与泊洛沙姆188的混合物，作为稳定剂的油酸，以及甘油；其中，所述乳化剂与所述油脂性溶剂的质量比为12:100，每100毫升所述黄体酮乳剂型注射剂含有2.5克所述甘油。并且，在所述乳化剂中，注射用大豆卵磷脂与泊洛沙姆188的质量比为5:1。
作为一个示范例，本实施例所述黄体酮乳剂型注射剂的具体配方如下。
黄体酮乳剂型注射剂6：规格50mg:1ml，配方包括：黄体酮50g，苯甲酸苄酯150g，注射用蓖麻油50g，注射用大豆卵磷脂20g，泊洛沙姆188为4g，油酸0.5g，甘油25g，注射用水加至1000ml。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将苯甲酸苄酯与注射用蓖麻油混合，加热至65℃，加入黄体酮、油酸和注射用大豆卵磷脂搅拌至溶解，作为混合油相；
(2)将甘油和泊洛沙姆188溶解在注射用水中，加热至65℃，作为混合水相；
(3)在高速搅拌下(15000rpm)，将混合油相缓慢加入到混合水相中，并在氮气流保护下继续高速搅拌10分钟制得初乳，用注射用水稀释至1000ml；
(4)氮气流保护下，将初乳用高压均质机反复均化至平均粒径(Zeta average)小于250nm，且PDI<0.2；
(5)用0.45μm微孔滤膜滤过，分装(每支1ml)，充氮、熔封；以及，
(6)121℃热压灭菌15min。
取制得的黄体酮乳剂型注射剂，用激光粒度仪测定乳滴平均粒径(Zetaaverage)、多分散指数PDI和Zeta电位。另取注射剂，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液用无水乙醇适当稀释，使稀释液中黄体酮的标示浓度约为100μg/ml，按2015年版中国药典黄体酮项下的HPLC方法进行分析，计算注射剂中药物的含量。另取注射剂置100nm筛板滤器中离心，取续滤液，用乙醇稀释一倍后，用HPLC法测定浓度，计算乳剂中黄体酮的包封率。
经验证表明，本实施例的所述黄体酮乳剂型注射剂6的外观为乳白色，pH值为6.5，乳滴平均粒径(Zeta average)为171nm，PDI为0.08，Zeta电位为-28.7mV，药物含量落在标示量95％～105％的范围内，药物包封率均大于90％。
实施例6.黄体酮乳剂型注射剂7
在本实施例中，提供10mg:0.5ml的黄体酮乳剂型注射剂7。
所述黄体酮乳剂型注射剂7中包含的油脂性溶剂包含注射用大豆油与苯甲酸苄酯，其中，注射用大豆油与苯甲酸苄酯的质量比为2:3。所述黄体酮乳剂型注射剂还包含作为乳化剂的注射用大豆卵磷脂与聚氧乙烯35蓖麻油的混合物，以及甘油；其中，所述乳化剂与所述油脂性溶剂的质量比为12:100，每100毫升所述黄体酮乳剂型注射剂含有2.5克所述甘油。并且，在所述乳化剂中，注射用大豆卵磷脂与聚氧乙烯35蓖麻油的质量比为5:1。
作为一个示范例，本实施例所述黄体酮乳剂型注射剂的具体配方如下。
黄体酮乳剂型注射剂7：规格10mg:0.5ml，配方包括：黄体酮20g，苯甲酸苄酯60g，注射用大豆油40g，注射用大豆卵磷脂10g，聚氧乙烯35蓖麻油2g，甘油25g，注射用水加至1000ml。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将苯甲酸苄酯与注射用大豆油混合，加热至65℃，加入黄体酮和注射用大豆卵磷脂搅拌至溶解，作为混合油相；
(2)将甘油和聚氧乙烯35蓖麻油溶解在注射用水中，加热至65℃，作为混合水相；
(3)在高速搅拌下(15000rpm)，将混合油相缓慢加入到混合水相中，并在氮气流保护下继续高速搅拌10分钟制得初乳，用注射用水稀释至1000ml；
(4)氮气流保护下，将初乳用高压均质机反复均化至平均粒径(Zeta average)小于250nm，且PDI<0.2；
(5)用0.45μm微孔滤膜滤过，分装(每支1ml)，充氮、熔封；以及，
(6)121℃热压灭菌15min。
取制得的黄体酮乳剂型注射剂，用激光粒度仪测定乳滴平均粒径(Zetaaverage)、多分散指数PDI和Zeta电位。另取注射剂，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液用无水乙醇适当稀释，使稀释液中黄体酮的标示浓度约为100μg/ml，按2015年版中国药典黄体酮项下的HPLC方法进行分析，计算注射剂中药物的含量。另取注射剂置100nm筛板滤器中离心，取续滤液，用乙醇稀释一倍后，用HPLC法测定浓度，计算乳剂中黄体酮的包封率。
经验证表明，本实施例的所述黄体酮乳剂型注射剂7的外观为乳白色，pH值为6.6，乳滴平均粒径(Zeta average)为160nm，PDI为0.10，Zeta电位为-23.2mV，药物含量落在标示量95％～105％的范围内，药物包封率均大于90％。
实施例7.黄体酮乳剂型注射剂8
在本实施例中，提供50mg:2ml的黄体酮乳剂型注射剂8。
所述黄体酮乳剂型注射剂8中包含的油脂性溶剂包含中链脂肪酸甘油三酯与苯甲酸苄酯，其中，中链脂肪酸甘油三酯与苯甲酸苄酯的质量比为3:7。所述黄体酮乳剂型注射剂还包含作为乳化剂的注射用蛋黄卵磷脂与泊洛沙姆188的混合物，作为抑菌剂的苯甲醇，以及甘油；其中，所述乳化剂与所述油脂性溶剂的质量比为12:100，每100毫升所述黄体酮乳剂型注射剂含有2.5克所述甘油。并且，在所述乳化剂中，注射用蛋黄卵磷脂与泊洛沙姆188的质量比为5:1。
作为一个示范例，本实施例所述黄体酮乳剂型注射剂的具体配方如下。
黄体酮乳剂型注射剂8：规格20mg:2ml，配方包括：黄体酮25g，苯甲酸苄酯70g，中链脂肪酸甘油三酯30g，注射用蛋黄卵磷脂10g，泊洛沙姆188 2g，苯甲醇10g，甘油25g，注射用水加至1000ml。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将苯甲酸苄酯与中链脂肪酸甘油三酯混合，加热至65℃，加入黄体酮、注射用蛋黄卵磷脂和苯甲醇搅拌至溶解，作为混合油相；
(2)将甘油和泊洛沙姆188溶解在注射用水中，加热至65℃，作为混合水相；
(3)在高速搅拌下(15000rpm)，将混合油相缓慢加入到混合水相中，并在氮气流保护下继续高速搅拌10分钟制得初乳，用注射用水稀释至1000ml；
(4)氮气流保护下，将初乳用高压均质机反复均化至平均粒径(Zeta average)小于250nm，且PDI<0.2；
(5)用0.45μm微孔滤膜滤过，分装(每支1ml)，充氮、熔封；以及，
(6)121℃热压灭菌15min。
取制得的黄体酮乳剂型注射剂，用激光粒度仪测定乳滴平均粒径(Zetaaverage)、多分散指数PDI和Zeta电位。另取注射剂，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液用无水乙醇适当稀释，使稀释液中黄体酮的标示浓度约为100μg/ml，按2015年版中国药典黄体酮项下的HPLC方法进行分析，计算注射剂中药物的含量。另取注射剂置100nm筛板滤器中离心，取续滤液，用乙醇稀释一倍后，用HPLC法测定浓度，计算乳剂中黄体酮的包封率。
经验证表明，本实施例的所述黄体酮乳剂型注射剂8的外观为乳白色，pH值为6.8，乳滴平均粒径(Zeta average)为168nm，PDI为0.09，Zeta电位为-24.4mV，药物含量落在标示量95％～105％的范围内，药物包封率均大于90％。
对比例1.不含苯甲酸苄酯的黄体酮乳剂型注射剂(每支含注射剂1ml，内含黄体酮20mg)
在本对比例1中，提供一种不含苯甲酸苄酯的黄体酮乳剂型注射剂，规格为20mg:1ml。具体配方为：黄体酮20g，注射用大豆油50g，中链脂肪酸甘油三酯50g，注射用蛋黄卵磷脂12g，甘油25g，注射用水加至1000ml。所述黄体酮的制备方法与实施例2相同，在此不再赘述。
取制得的黄体酮乳剂型注射剂，用激光粒度仪测定乳滴平均粒径(Zetaaverage)、多分散指数PDI和Zeta电位。另取注射剂，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液用无水乙醇适当稀释，使稀释液中黄体酮的标示浓度约为100μg/ml，按2015年版中国药典黄体酮项下的HPLC方法进行分析，计算注射剂中药物的含量。另取注射剂置100nm筛板滤器中离心，取续滤液，用乙醇稀释一倍后，用HPLC法测定浓度，计算乳剂中黄体酮的包封率。
经验证表明，本对比例1的所述黄体酮乳剂型注射剂的外观为乳白色，pH值为6.5，乳滴平均粒径(Zeta average)为178nm，PDI为0.14，Zeta电位为-25.0mV，药物含量落在标示量的88.7％，药物包封率均大于90％。
由此可见，在本对比例1的不含苯甲酸苄酯的黄体酮乳剂型注射剂中，药物的含量偏低，这是由于黄体酮在油相(注射用大豆油与中链脂肪酸甘油三酯的混合物)中的溶解度不足，析出的药物在滤过时被截留所致。
验证例1.放置后黄体酮乳剂型注射剂中溶解状态的黄体酮含量
取对比例1和实施例2、3和4中的黄体酮乳剂型注射剂，在25℃、相对湿度60％的条件下放置3个月。取乳剂，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，用无水乙醇适当稀释，使稀释液中黄体酮的标示浓度约为100μg/ml，按2015年版中国药典黄体酮项下的HPLC方法进行分析，计算注射剂中溶解状态的黄体酮含量，结果见表2。
表2.室温放置3个月后溶解状态的黄体酮含量
对比例1 实施例2 实施例3 实施例4
溶解状态的黄体酮量(标示％) 75.2％ 98.8％ 98.0％ 98.6％
由表2结果显示，不含苯甲酸苄酯的对比例1中，溶解状态的黄体酮量仅占总量的75.2％，提示有黄体酮析出。在浑浊的乳剂体系中，用肉眼无法看到析出的固体，注射给药存在很大风险。而加入苯甲酸苄酯的黄体酮乳剂型注射剂中(实施例2、3和4)，黄体酮仍均以溶解状态存在，体现出了明显的优越性。
验证例2.黄体酮乳剂型注射剂肌肉注射后在注射部位的扩散情况
在本验证例中验证本发明所述黄体酮乳剂型注射剂肌肉注射后在注射部位的扩散情况。具体地，在本验证例中，取实施例5所述的黄体酮乳剂型注射剂，加入油溶性荧光染料IR780，充分超声，使IR780溶解。
另外，作为对照，另取市售普通黄体酮油溶液型注射剂，同样加入油溶性荧光染料IR780超声溶解。
取市售SD大鼠，用戊巴比妥麻醉，将右侧大腿注射部位剃毛，用75％乙醇消毒后肌肉注射。将含IR780的市售黄体酮油溶液注射0.2ml，及含IR780的本发明所述黄体酮乳剂型注射剂分别注射0.5ml，注入的两个供试品中油溶性溶剂的体积相同，均为0.2ml。
于给药后30分钟和12小时在小动物整体荧光成像仪上观测注射部位的荧光，观测条件：IR780激发波长为770nm，发射波长为830nm，曝光时间为10s。荧光成像图见图1A至图1D。
其中，图1A为注射本发明所述黄体酮乳剂型注射剂30分钟后的荧光成像图，图1B为注射市售黄体酮注射剂30分钟后的荧光成像图；图1C为注射本发明所述黄体酮乳剂型注射剂12小时后的荧光成像图，图1D为注射市售黄体酮注射剂12小时后的荧光成像图。
由图1A与图1B所示，本发明所述黄体酮乳剂型注射剂与市售黄体酮注射剂在肌注30分钟后的荧光区域相差不大，说明此时本发明所述黄体酮乳剂型注射剂中的油脂性溶剂都集中在注射区域附近。随时间推移，如图1A和图1C所示，本发明所述黄体酮乳剂型注射剂的荧光区域扩大很多，而如图1B和图1D所示，市售黄体酮注射剂的荧光区域未见明显变化，这说明本发明所述黄体酮乳剂型注射剂在肌肉注射后油脂性溶剂在肌肉组织中的扩散明显，从而可以减少注射部位发生硬结等不良反应。
验证例3.本发明所述黄体酮乳剂型注射剂肌肉注射后引发局部硬结及脂肪沉积的试验
在本验证例中验证本发明所述黄体酮乳剂型注射剂肌肉注射后引发局部硬结及脂肪沉积的试验。具体地，在本验证例中，取实施例5所述的黄体酮乳剂型注射剂为实验组，以市售黄体酮注射剂为对照组。
实验动物：雌性新西兰兔，体重2.5～3.0kg。
实验方法：取新西兰兔随机分成2组，每组3只。以实施例5中的黄体酮乳剂型注射剂为试验组，市售黄体酮注射剂为对照组，分别于兔后腿处肌肉注射1ml，连续注射10天，检查注射部位的硬结情况。于末次注射24小时后将动物处死，剪开注射部位的皮肤，观察脂肪的沉积情况。
结果：对照组注射部位用手触摸均能感觉到明显的硬结，而试验组注射部位感觉不到硬结。将注射部位的皮肤剪开观察，对照组在注射部位周围有肉眼可见的脂肪沉积，试验组则未见脂肪沉积。结果证实，本发明所述的黄体酮乳剂型注射剂，可显著减轻注射部位的不良反应。
本发明已由上述相关实施例加以描述，然而上述实施例仅为实施本发明的范例。必需指出的是，已公开的实施例并未限制本发明的范围。相反地，包含于权利要求书的精神及范围的修改及均等设置均包括于本发明的范围内。

Claims (15)

1.一种黄体酮乳剂型注射剂，包含黄体酮、油脂性溶剂与注射用水，其特征在于，所述油脂性溶剂为注射用油和苯甲酸苄酯的混合物，并且，所述注射用油与所述苯甲酸苄酯的质量比为1:5～5:1。
2.如权利要求1所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，所述注射用油选自注射用植物油和注射用中链脂肪酸甘油三酯中的至少一种。
3.如权利要求2所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，所述注射用植物油选自注射用大豆油、注射用蓖麻油、注射用玉米油、注射用菜油、注射用芝麻油、注射用橄榄油、注射用花生油和注射用葵花子油中的至少一种。
4.如权利要求2所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，所述注射用中链脂肪酸甘油三酯为含6～12个碳原子的饱和直链脂肪酸甘油三酯。
5.如权利要求1所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，所述黄体酮与所述油脂性溶剂的质量比为5:100～30:100。
6.如权利要求1所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，每100毫升所述黄体酮乳剂型注射剂含有5～40克所述油脂性溶剂。
7.如权利要求1至6中任一项所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，所述黄体酮乳剂型注射剂还包含乳化剂及甘油；其中，所述乳化剂与所述油脂性溶剂的质量比为5:100～50:100，并且，每100毫升所述黄体酮乳剂型注射剂含有0.5～3克所述甘油。
8.如权利要求7所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，所述乳化剂选自注射用大豆卵磷脂、注射用蛋黄卵磷脂、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯和泊洛沙姆188中的至少一种。
9.如权利要求8所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，所述乳化剂为注射用大豆卵磷脂、注射用蛋黄卵磷脂、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油或聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯；其中，所述注射用大豆卵磷脂或注射用蛋黄卵磷脂与所述油脂性溶剂的质量比为5:100～30:100；
所述聚山梨酯80与所述油脂性溶剂的质量比为5:100～30:100；
所述聚氧乙烯蓖麻油与所述油脂性溶剂的质量比为10:100～40:100；
所述聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯与所述油脂性溶剂的质量比为10:100～50:100。
10.如权利要求8所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，所述乳化剂为注射用大豆卵磷脂和注射用蛋黄卵磷脂中的一者与聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯和泊洛沙姆188中的至少一种而形成的混合乳化剂；其中，所述注射用大豆卵磷脂或所述注射用蛋黄卵磷脂与所述混合乳化剂的质量比为1:2～10:11。
11.如权利要求10所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，所述混合乳化剂与所述油脂性溶剂的质量比为5:100～20:100。
12.如权利要求1所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，所述黄体酮乳剂型注射剂还包含稳定剂、抑菌剂、止痛剂和pH调节剂中的至少一种。
13.如权利要求12所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，所述稳定剂选自油酸和油酸钠中的至少一种；所述抑菌剂选自苯甲醇、羟丙丁酯(甲酯)、苯酚、三氯叔丁醇和硫柳汞中的至少一种；所述止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因或盐酸普鲁卡因中的至少一种；所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠，枸橼酸和枸橼酸钠中的至少一种。
14.如权利要求1所述的黄体酮乳剂型注射剂，其特征在于，所述黄体酮乳剂型注射剂满足以下指标中的至少一项：(i)平均粒径为100～250nm，(ii)多分散指数小于0.20，(iii)Zeta电位范围为-20mV～-40mV。
15.一种如权利要求1所述的黄体酮乳剂型注射剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将配方中的油相和水相分别在加热状态下混合均匀以获得混合油相和混合水相的步骤；
将所述混合油相与混合水相混合后经高速剪切乳化及高压均质，以获得平均粒径及粒径分布符合要求的乳剂的步骤；
将所述乳剂用0.45μm微孔滤膜过滤的步骤；以及，
分装、熔封并灭菌的步骤。
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