CN111303121A - 含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及含喹喔啉酮的4‑苯氧基吡啶类化合物及其应用。所述的含喹喔啉酮的4‑苯氧基吡啶类化合物具有通式(I)的结构。本发明还涉及通式(I)的化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并提供含喹喔啉酮的4‑苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，在制备治疗和/或预防由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防结肠癌和肺癌等癌症药物中的用途。
背景技术
c-Met是原癌基因c-Met编码的蛋白，肝细胞生长因子(HGF)与c-Met结合后启动HGF/c-Met信号通路，从而发挥其生物效应(如：胚胎发育、组织损伤的修复等)；c-Met的异常表达与肿瘤的发生、侵袭、转移以及耐药性密切相关。HGF/Met已被国际公认为抗肿瘤的靶标。基于c-Met信号通路的抗肿瘤药物研究进入一个全新的阶段，特别是小分子c-Met激酶抑制剂已经成为整个抗肿瘤药物研究的重点和热点。目前，已经发现的小分子c-Met激酶抑制剂大部分属于ATP的竞争性抑制剂，其作用机制均为通过阻断酪氨酸的磷酸化从而发挥抑制c-Met激酶的作用。含有丙二酰胺结构的4-苯氧基喹啉类化合物，其中卡博替尼(Cabozantinib，XL-184)对c-Met/VEGFR-2的抑制作用相对较好，IC50值分别为1.3nM、0.035nM，此外该化合物对Ret、Tie-2、Axl、Flt-3、Kit及Ron等激酶也有一定的抑制作用。2012年11月美国FDA批准卡博替尼上市，商品名为Cometriq，用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性髓样甲状腺癌(MTC)的治疗。2016年4月FDA批准卡博替尼作为晚期肾癌治疗的二线药物上市。2017年12月FDA批准卡博替尼片剂用于晚期肾细胞癌(RCC)扩大适应症治疗的申请。卡博替尼是目前唯一一个上市的Type II型小分子c-Met激酶抑制剂。科学家在对卡博替尼改造中发现，保留环丙基二酰胺侧链结构，用2位带有取代基的吡啶环替代6,7-二甲氧基喹啉母核，得到一系列4-苯氧基吡啶类化合物，这些化合物对c-Met激酶有较强抑制活性。其中Altiratinib是由Deciphera制药公司研发的c-Met激酶抑制剂，目前正处在I期临床研究阶段。具有很好的抗肿瘤研发前景。另一方面，喹喔啉酮化合物早在1989就被科学家发现其具有明显的体外抗肿瘤作用，1998年含喹喔啉酮结构的棘霉素作为抗肿瘤药物被批准进入Ⅱ期临床试验。喹喔啉酮结构中的两个氮原子处于彼此的对位，空间位阻小，可修饰性强，又因其分子骨架小，故常作为抗肿瘤药效团被引入至抗癌药物中。目前，c-Met抑制剂研究中主要存在以下问题：临床应用毒副作用较大，临床治疗效果和药代动力学参数不理想，口服生物利用度不高等。因此开发结构新颖、安全有效的新型c-Met激酶抑制剂仍旧是国内外抗肿瘤药物研究重点领域。
发明内容
本发明的目的在于设计并合成一系列新的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的开发。
为实现上述目的，本发明提供了一种含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，结构式如通式(I)所示：
其中：
R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基；
R2选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；
Ar选自C6-C10元芳基或5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基或氨基或卤素取代的C1-C6烷基。
所述的D-E是含有酰胺结构的基团，当D为氨基(NH)时，E为羰基(C＝O)；当D为羰基(C＝O)时，E为氨基(NH)。
优选地，上述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，
R1选自C1-C10烷基或C3-C7环烷基；
R2选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢或卤素；
Ar选自C6-C10元芳基、C6-C10元芳烷基，C5-C10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基。
所述的D-E是含有酰胺结构的基团，当D为氨基(NH)时，E为羰基(C＝O)；当D为羰基(C＝O)时，E为氨基(NH)。
优选地，上述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，
R1选自甲基、乙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；
R2选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢或氟；
Ar选自苯基、吡啶基、噻吩、呋喃、萘基、喹啉基和吲哚基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基。
所述的D-E是含有酰胺结构的基团，当D为氨基(NH)时，E为羰基(C＝O)；当D为羰基(C＝O)时，E为氨基(NH)。
优选地，上述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，
R1选自甲基或环丙基；
R2选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢或氟
Ar选自苯基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3为氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基等；
D-E是含有酰胺结构的基团，当D为氨基(NH)时，E为羰基(C＝O)；当D为羰基(C＝O)时，E为氨基(NH)。
优选地，上述的含喹喔啉酮结构的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，具有如下结构式：
一种药物组合物，包含上述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
优选地，上述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防由c-Met激酶异常高表达所引起的疾病药物中的应用。
优选地，上述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
优选地，上述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
优选地，上述的应用，所述癌症为结肠癌和肺癌。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(I)所示的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及构型异构体可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基、萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。
本发明的有益效果是：
本发明，通过对c-Met酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-Met激酶活性，可用于制备c-Met抑制剂的药物，特别用于制备治疗和/或预防癌症的药物。
本发明，通过体外抑制c-met高表达细胞株人结肠癌细胞HT-29、人肺癌细胞H460和人肺腺癌细胞株A549活性试验，证明本发明化合物对肺癌细胞和人胃癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防结肠癌和肺癌的药物。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。下列实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。下面的合成路线描述了本发明的通式(I)衍生物的制备，所有的原料都是通过下述的合成路线、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过下述的合成路线或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。下述的合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式(I)衍生物，均可按照路线1的方法由相应的中间体Q和相应的M通过缩合反应制备得到；
按照本发明通式(I)化合物，中间体M可通过如路线2所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义，其中M-1代表中间体M的一类子结构。
按照本发明通式(I)化合物，中间体M也可通过如路线3所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义，其中M-2代表中间体M的另一类子结构。
按照本发明通式(I)化合物，中间体Q通过如路线4所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义。
以上四条路线中所有中间体的取代基R1、R2、D、E、Ar如权利要求中所定义。
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-600测定，质谱用Agilent 6460QQQ测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1化合物1的制备
步骤1:中间体N-(4-氯吡啶-2-基)环丙基甲酰胺的制备
2-氨基4-氯吡啶8.80g和三乙胺20.80g溶解于80mL的二氯甲烷中，冰浴条件下向该溶液中滴加30mL含有9.30g环丙基甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后升至室温。搅拌12h，反应完毕后混合物用20％K2CO3溶液、饱和食盐水分别洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得粗产物，柱色谱分离，得白色固体N-(4-氯代吡啶-2-基)环丙基甲酰胺。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝5.4Hz,1H),7.03(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),1.60–1.49(m,1H),1.17–1.09(m,2H),0.97–0.87(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):197.1[M+H]+。
步骤2:中间体N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺的制备
将中间体N-(4-氯代吡啶-2-基)环丙基甲酰胺8.00g和2-氟-4-硝基苯酚15.98g加入到100mL氯苯中，140℃反应40h。冷却至室温，减压浓缩，残余物用适量二氯甲烷溶解，以K2CO3溶液、饱和食盐水分别洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得棕色固体，柱层析得淡黄色固体产物N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]环丙基甲酰胺。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.43(m,1H),8.30(d,J＝5.7Hz,1H),8.19(m,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(t,J＝8.5Hz,1H),6.86(m,1H),2.04–1.95(m,1H),0.78(t,J＝6.3Hz,4H)。
步骤3:中间体N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]环丙基甲酰胺的制备
将中间体N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]环丙基甲酰胺6.00g，铁粉5.28g，醋酸11.36g，加入到100mL乙酸乙酯中，再加入20mL水，加热回流2h，反应完毕，趁热过滤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得白色固体N-[4-(4-氨基-氟-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]环丙基甲酰胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),7.59(s,1H),6.95(t,J＝9.0Hz,1H),6.67–6.61(m,1H),6.49(dd,J＝13.1,2.2Hz,1H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.44(s,2H),2.03–1.88(m,1H),0.76(br,4H)。
步骤4：2-硝基-N-苯基苯胺的制备
取苯胺5.00g，溶解于40mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，该溶液冰盐浴冷却至0℃以下，慢慢加入60％氢化钠3.21g，保温搅拌0.5h，向上述溶液中滴加30mL N,N-二甲基甲酰胺溶解的9.10g 2-氟硝基苯溶液，滴加完毕，升至室温反应20h。将反应液慢慢倒入300mL氯化铵饱和水溶液中，析出固体，过滤，干燥，得黄色产物9.2g，产率80％。MS(ESI)m/z(％):213.3[M-H]—.。
步骤5：N-苯基邻苯二胺的制备
取中间体2-硝基-N-苯基苯胺8.0g，溶于80mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入水30mL，铁粉10.43g和冰乙酸22.4g，回流反应6h，趁热过滤，分出乙酸乙酯层，水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得棕色产物5.2g。ESI-MS[M+H](m/z):185.3。
步骤5：3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸乙酯的制备
取中间体N-苯基邻苯二胺5.60g、酮基丙二酸二乙酯单水合物6.4g，加入甲苯90mL，Dean-Stark分水器回流反应12h，反应完毕，减压蒸发除去溶剂，残余物溶于150mL乙酸乙酯中，水洗两次后无水硫酸钠干燥，蒸干。柱层析分离得灰白色产物7.9g。MS(ESI)m/z(％):295.0[M+H]+.
步骤6：3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸的制备
取中间体3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸乙酯5.00g，溶于60mL四氢呋喃中，加入水15mL，搅拌下加入一水合氢氧化锂1.44g(34.00mmol)，室温搅拌反应2h，反应完毕。减压蒸发除去THF，加入30mL水，乙酸乙酯萃取二次，水相用6mol/L盐酸调节pH 2，析出类白色固体，抽滤，滤饼水洗，干燥，得3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸产物4.0g。MS(ESI)m/z(％):265.1[M-H]—。
步骤7：化合物1的制备
在反应瓶中加入中间体3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.11g，中间体N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]环丙基甲酰胺1.90g，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(简称：HATU)3.02g，三乙胺1.00g，N,N-二甲基甲酰胺10mL，室温搅拌12h反应完毕。反应液倒入150mL 20％的碳酸钾水溶液，分别用100mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用20％的碳酸钾水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤有机层两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去二氯甲烷，，甲醇重结晶得白色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),10.87(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝12.6,2.2Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,2H),7.68–7.57(m,3H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(t,J＝8.1Hz,3H),7.41(t,J＝8.9Hz,1H),6.74(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),2.04–1.90(m,1H),0.89–0.65(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):536.1[M+H]+,558.1[M+Na]+。
实施例2化合物2的制备
用4-氟苯胺5.97g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例2(化合物2)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.91(s,1H),8.32(d,J＝7.0Hz,1H),8.19–8.08(m,2H),7.98(dd,J＝12.1,2.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.63–7.56(m,1H),7.55–7.49(m,1H),7.45–7.33(m,5H),7.15(t,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),1.52–1.47(m,1H),0.90–0.81(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):554.1[M+H]+,576.1[M+Na]+.
实施例3化合物3的制备
用4-氯苯胺6.85g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例3(化合物3)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.88(s,1H),8.30(t,J＝7.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.11(d,J＝5.8Hz,1H),7.97(dd,J＝12.1,2.3Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.61–7.56(m,1H),7.55–7.49(m,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.20–7.13(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),1.54–1.47(m,1H),1.09–1.03(m,2H),0.89–0.83(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):569.3[M]+,592.1[M+Na]+.
实施例4化合物4的制备
用2-氟苯胺5.97g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例4(化合物4)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.84(s,1H),8.40–8.26(m,2H),8.11(d,J＝5.8Hz,1H),7.98(dd,J＝12.1,2.3Hz,1H),7.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),7.63–7.57(m,1H),7.56–7.51(m,1H),7.50–7.38(m,4H),7.15(t,J＝8.7Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),1.55–1.46(m,1H),1.09–1.04(m,2H),0.89–0.82(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):554.1[M+H]+,576.1[M+Na]+.
实施例5化合物5的制备
用2-氯苯胺6.85g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例5(化合物5)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.87(s,1H),8.63(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝5.8Hz,1H),7.98(dd,J＝12.1,2.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.77–7.69(m,1H),7.62(s,3H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(dd,J＝10.3,5.0Hz,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),1.57–1.47(m,1H),1.07(dd,J＝7.1,4.0Hz,2H),0.88–0.82(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):570.1[M+H]+,592.1[M+Na]+.
实施例6化合物6的制备
用3-氟苯胺5.97g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例6(化合物6)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.86(s,1H),8.46(s,1H),8.31(d,J＝7.9Hz,1H),8.11(d,J＝5.7Hz,1H),7.97(dd,J＝12.1,2.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.74–7.67(m,1H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.23–7.08(m,3H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),1.57–1.47(m,1H),1.09–1.02(m,2H),0.89–0.81(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):554.1[M+H]+,576.1[M+Na]+.
实施例7化合物7的制备
用4-甲氧基苯胺6.61g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例7(化合物7)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),10.87(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.01(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.93(dd,J＝12.6,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.63–7.57(m,1H),7.54(dd,J＝8.9,1.4Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),7.44–7.34(m,3H),7.30–7.15(m,2H),6.79–6.68(m,2H),3.87(d,J＝9.4Hz,3H),2.14–1.71(m,1H),0.98–0.47(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):566.1[M+H]+,588.1[M+Na]+.
实施例8化合物8的制备
用2,4-二甲氧基苯胺8.22g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例8(化合物8)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),10.87(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.00(d,J＝7.0Hz,1H),7.92(dd,J＝12.6,2.3Hz,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.62–7.58(m,1H),7.55(d,J＝10.1Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(t,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),6.80–6.71(m,3H),3.89(s,3H),3.72(s,3H),2.02–1.88(m,1H),0.84–0.70(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):596.2[M+H]+,618.1[M+Na]+.
实施例9化合物9的制备
用4-溴苯胺9.24g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例9(化合物9)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),10.88(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.98–7.82(m,3H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.63–7.57(m,1H),7.55(dd,J＝8.9,1.4Hz,1H),7.51–7.44(m,3H),7.41(t,J＝8.9Hz,1H),6.84–6.63(m,2H),2.02–1.92(m,1H),0.81–0.74(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):636.0[M+Na]+.
实施例10化合物10的制备
用3-氯苯胺6.85g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例10(化合物10)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),10.88(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.08–7.99(m,1H),7.94(dd,J＝12.6,2.3Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),7.69(s,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.64–7.59(m,1H),7.58–7.54(m,1H),7.51–7.46(m,2H),7.41(t,J＝8.9Hz,1H),6.97–6.49(m,2H),2.09–1.79(m,1H),0.98–0.52(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):569.3[M]+,592.1[M+Na]+.
实施例11化合物11的制备
用4-甲基苯胺5.75g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例11(化合物11)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),10.88(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.93(dd,J＝12.6,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.54(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H),7.52–7.45(m,3H),7.41(t,J＝8.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),6.85–6.59(m,2H),2.45(s,3H),2.04–1.88(m,1H),0.82–0.72(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):550.2[M+H]+,572.1[M+Na]+.
实施例12化合物12的制备
用2,4-二氯苯胺8.70g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例12(化合物12)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),10.88(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.15–8.03(m,2H),7.93(dd,J＝12.6,2.3Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.76–7.69(m,1H),7.70–7.59(m,2H),7.61–7.54(m,1H),7.52(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),7.42(t,J＝8.9Hz,1H),6.79–6.68(m,2H),2.01–1.93(m,1H),0.82–0.72(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):626.0[M+Na]+.
实施例13化合物13的制备
用乙酰氯6.98g替换实施例1中步骤1中的环丙基甲酰氯9.30g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例13(化合物13)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),10.57(s,1H),8.20(d,J＝5.7Hz,1H),8.09–7.99(m,1H),7.94(dd,J＝12.6,2.3Hz,1H),7.75–7.58(m,5H),7.55(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),7.52–7.45(m,3H),7.42(t,J＝8.9Hz,1H),6.77–6.58(m,2H),2.05(s,3H).
实施例14化合物14的制备
用乙酰氯6.98g替换实施例1中步骤1中的环丙基甲酰氯9.30g，用4-氟苯胺5.97g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例14(化合物14)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),10.57(s,1H),8.20(d,J＝5.7Hz,1H),8.07–8.00(m,1H),7.94(dd,J＝12.6,2.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.64–7.58(m,1H),7.55(dd,J＝8.8,3.9Hz,5H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝8.9Hz,1H),6.77–6.67(m,2H),2.04(s,3H).
实施例15化合物15的制备
用乙酰氯6.98g替换实施例1中步骤1中的环丙基甲酰氯9.30g，用2-氯苯胺6.85g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例15(化合物15)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),10.58(s,1H),8.20(d,J＝5.7Hz,1H),8.12–8.03(m,1H),7.94(dd,J＝12.6,2.3Hz,1H),7.89–7.82(m,1H),7.74–7.60(m,5H),7.57(dt,J＝18.2,9.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝8.9Hz,1H),6.71(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),2.05(s,3H).
实施例16化合物16的制备
用乙酰氯6.98g替换实施例1中步骤1中的环丙基甲酰氯9.30g，用4-甲氧基苯胺6.61g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例16(化合物16)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),10.57(s,1H),8.20(d,J＝5.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.94(dd,J＝12.7,2.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.63–7.58(m,1H),7.57–7.52(m,1H),7.50–7.45(m,1H),7.44–7.35(m,3H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),6.78–6.65(m,2H),3.88(s,3H),2.05(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):562.1[M+Na]+.
实施例17化合物17的制备
用4-硝基苯酚14.15g替换实施例1中步骤2中的2-氟-4-硝基苯酚15.98g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例17(化合物17)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.82(s,1H),8.19(d,J＝5.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H),7.70(t,J＝7.6Hz,2H),7.68–7.61(m,2H),7.62–7.56(m,1H),7.51–7.42(m,3H),7.21(d,J＝8.9Hz,2H),6.76–6.61(m,2H),2.02–1.90(m,1H),0.86–0.68(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):540.1[M+Na]+.
实施例18化合物18的制备
用4-硝基苯酚14.15g替换实施例1中步骤2中的2-氟-4-硝基苯酚15.98g，用4-氟苯胺5.97g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例18(化合物18)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.82(s,1H),8.19(d,J＝5.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.64–7.57(m,1H),7.58–7.50(m,4H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,2H),6.76–6.64(m,2H),2.05–1.84(m,1H),0.85–0.65(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):558.1[M+Na]+.
实施例19化合物19的制备
用乙酰氯6.98g替换实施例1中步骤1中的环丙基甲酰氯9.30g，用4-硝基苯酚14.15g替换实施例1中步骤2中的2-氟-4-硝基苯酚15.98g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例19(化合物19)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.52(s,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,2H),7.74–7.56(m,5H),7.51–7.42(m,3H),7.21(d,J＝8.9Hz,2H),6.71–6.61(m,2H),2.04(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):492.2[M+H]+,514.2[M+Na]+.
实施例20化合物20的制备
用乙酰氯6.98g替换实施例1中步骤1中的环丙基甲酰氯9.30g，用4-硝基苯酚14.15g替换实施例1中步骤2中的2-氟-4-硝基苯酚15.98g，用2-氯苯胺6.85g替换实施例1中步骤4中的苯胺5.00g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例20(化合物20)。MS(ESI)m/z(％):526.2[M+H]+；548.2.2[M+Na]+.
实施例21化合物21的制备
用乙酰氯6.98g替换实施例1中步骤1中的环丙基甲酰氯9.30g，用4-硝基苯酚14.15g替换实施例1中步骤2中的2-氟-4-硝基苯酚15.98g，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例21(化合物21)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.52(s,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,2H),7.67(s,1H),7.65–7.43(m,6H),7.21(d,J＝8.9Hz,2H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),2.04(s,3H)
实施例22化合物22的制备
步骤1：4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺的制备
将20g 2-吡啶甲酸与2.6g溴化钠和30mL氯苯置于500m瓶中，升温至50℃后，缓慢滴加48mL二氯亚砜，滴加完毕继续搅拌30分钟，升温至85℃，回流20h。减压蒸除大部分液体，加入30mL甲苯搅拌5min，蒸除溶剂后，得黄色油状液体4-氯吡啶甲酰氯，再加入100mL甲苯，该溶液直接用于下步反应。在冰水浴条件下，将上述制得的4-氯吡啶甲酰氯的甲苯溶液缓慢滴加到60mL的35％的甲胺水溶液中，滴加完毕，室温搅拌8h，抽滤，分出甲苯层，水层分别用50mL甲苯萃取两次，合并所有收集的甲苯层，减压蒸干溶剂得棕色油状液体。油状液体溶于150mL四氢呋喃中，控温20℃以下缓慢加入50mL浓盐酸，加毕同温搅拌1h后，抽滤。滤饼溶于80mL水中，以20％NaOH溶液调节pH中性，并控温15～20℃，同温搅拌1h，析出淡黄色固体，抽滤洗涤并干燥，得到4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J＝5.2Hz,1H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H)。
步骤2：4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备
将上述步骤得到的4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺10.00g、对羟基苯胺8.30g溶于50mLDMF，室温搅拌下加入叔丁醇钾13.20g。加毕，升温至90℃回流5～10h。将反应液冷却至10～20℃，同温加浓盐酸至析出大量褐色固体，然后同温搅拌1小时，抽滤，滤饼置于200mL二氯甲烷中搅拌30分钟，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗。将滤饼溶于水，10～20℃下用20％NaOH水溶液调至pH7-8，析出褐色油状物，同温搅拌至固化，固化后抽滤，滤饼置于5％NaOH水溶液中，室温搅拌20min后抽滤，大量水洗至滤液为无色，得灰色固体，抽滤，干燥，得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺。MS(ESI)m/z(％):244.10[M+H]+。
步骤3：化合物22的制备
用4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺1.61g替换实施例1中步骤7中的N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]环丙基甲酰胺1.90g，按照实施例1中步骤7的制备方案，最终制得实施例22(化合物22)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.07–7.97(m,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),7.74–7.56(m,4H),7.51–7.41(m,4H),7.27(d,J＝8.9Hz,2H),7.16(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例23化合物23的制备
用3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.25g替换实施例22中步骤3的3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.11g，按照实施例22的制备方案，最终制得实施例23(化合物23)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.78(d,J＝4.7Hz,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.71–7.36(m,7H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例24化合物24的制备
用3-氧代-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.25g替换实施例22中步骤3的3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.11g，按照实施例22的制备方案，最终制得实施例24(化合物24)。MS(ESI)m/z(％):510.2[M+H]+；532.2[M+Na]+.
实施例25化合物25的制备
用3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.38g替换实施例22中步骤3的3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.11g，按照实施例22的制备方案，最终制得实施例25(化合物25)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.11–7.96(m,1H),7.81(dd,J＝48.8,8.7Hz,4H),7.63–7.40(m,5H),7.27(d,J＝8.9Hz,
2H),7.21–7.11(m,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例26化合物26的制备
用35.21g环丙胺的60mL水溶液替换实施例22中步骤1的60mL的35％的甲胺水溶液，用4-氨基-2-氟苯酚9.67g替换实施例22中步骤2中的对羟基苯胺8.30g，用3-氧代-4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.38g替换实施例22中的3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.11g，按照实施例22的制备方案，最终制得实施例26(化合物26)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.76(d,J＝4.4Hz,1H),8.52(d,J＝5.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(d,J＝12.1Hz,1H),7.76–7.67(m,2H),7.66–7.56(m,3H),7.54–7.38(m,5H),7.22(d,J＝2.9Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),2.97–2.79(m,1H),0.79–0.56(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):536.1[M+H]+,558.1[M+Na]+.
实施例27化合物27的制备
用35.21g环丙胺的60mL水溶液替换实施例22中步骤1的60mL的35％的甲胺水溶液，用4-氨基-2-氟苯酚9.67g替换实施例22中步骤2中的对羟基苯胺8.30g，用3-氧代-4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.38g替换实施例22中步骤3的3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.11g，按照实施例22的制备方案，最终制得实施例27(化合物27)。MS(ESI)m/z(％):592.1[M+Na]+；608.1[M+K]+.
实施例28化合物28的制备
用35.21g环丙胺的60mL水溶液替换实施例22中步骤1的60mL的35％的甲胺水溶液，用4-氨基-2-氟苯酚9.67g替换实施例22中步骤2中的对羟基苯胺8.30g，用3-氧代-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.25g替换实施例22中步骤3的3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.11g，按照实施例22的制备方案，最终制得实施例28(化合物28)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.76(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.10–7.91(m,2H),7.68–7.37(m,9H),7.22(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),3.00–2.77(m,1H),0.75–0.61(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):554.2[M+H]+,576.2[M+Na]+.
实施例29化合物29的制备
用35.21g环丙胺的60mL水溶液替换实施例22中步骤1的60mL的35％的甲胺水溶液，用4-氨基-2-氟苯酚9.67g替换实施例22中步骤2中的对羟基苯胺8.30g，用3-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.35g替换实施例22中步骤3的3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸2.11g，按照实施例22的制备方案，最终制得实施例29(化合物29)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.12–7.87(m,2H),7.60(dd,J＝15.0,7.8Hz,2H),7.44(m,5H),7.22(m,3H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.02–2.75(m,1H),0.80–0.48(m,4H).
实施例30本发明含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物的体外抗肿瘤细胞活性
对本发明的部分含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物进行了体外抑制c-met激酶活性筛选和抑制人结肠癌细胞HT-29、人肺癌细胞H460和人肺腺癌细胞株A549活性筛选。
本发明含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物对c-Met酶抑制活性测试：
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,PH 7.4，5mM MgCl2，0.5raM MnCl2，100μM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1％(v/v))温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物及阳性对照药(foretinib)对c-Met激酶的抑制数据见表1。
表1：
本发明含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物体外抑制肿瘤细胞活性筛选：
对按照本发明的通式I的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物的部分化合物进行了体外抑制人结肠癌细胞HT-29、人肺癌细胞H460和人肺腺癌细胞株A549的抗肿瘤活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2.0mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养48h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。化合物的抑制人结肠癌细胞HT-29、人肺癌细胞H460和人肺腺癌细胞株A549活性结果，以氟瑞替尼(Foreitinib)为阳性对照，结果见表2：
表2
从表1和表2可以清楚地看出，本发明所要保护的通式(I)的化合物具有良好的体外抑制c-Met激酶活性和抑制人结肠癌细胞HT-29、人肺癌细胞H460和人肺腺癌细胞株A549活性。部分化合物相当或优于对照药氟瑞替尼(Foreitinib)。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。凡在本发明的技术构思范围内所做的任何修改、等同替换或改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构式如通式(I)所示：
其中：
R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基；
R2选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；
Ar选自C6-C10元芳基或5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基或氨基或卤素取代的C1-C6烷基。
所述的D-E是含有酰胺结构的基团，当D为氨基(NH)时，E为羰基(C＝O)；当D为羰基(C＝O)时，E为氨基(NH)。
2.根据权利要求1所述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自C1-C10烷基或C3-C7环烷基；
R2选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢或卤素；
Ar选自C6-C10元芳基、C6-C10元芳烷基，C5-C10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基。
所述的D-E是含有酰胺结构的基团，当D为氨基(NH)时，E为羰基(C＝O)；当D为羰基(C＝O)时，E为氨基(NH)。
3.根据权利要求2所述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自甲基、乙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；
R2选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢或氟；
Ar选自苯基、吡啶基、噻吩、呋喃、萘基、喹啉基和吲哚基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基。
所述的D-E是含有酰胺结构的基团，当D为氨基(NH)时，E为羰基(C＝O)；当D为羰基(C＝O)时，E为氨基(NH)。
4.根据权利要求3所述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自甲基或环丙基；
R2选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢或氟
Ar选自苯基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基；
D-E是含有酰胺结构的基团，当D为氨基(NH)时，E为羰基(C＝O)；当D为羰基(C＝O)时，E为氨基(NH)。
5.根据权利要求4所述的含喹喔啉酮结构的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构式：
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-5任一项所述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求1-5任一项所述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由c-Met激酶异常高表达所引起的疾病药物中的应用。
8.权利要求1-5任一项所述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
9.权利要求1-5任一项所述的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症为结肠癌和肺癌。
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