CN111303124A - 一种甲磺酸奥希替尼的新晶体 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种甲磺酸奥希替尼的晶体，该晶体使用Cu‑Ka射线进行测定的X‑射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰及其相对强度：所得的新晶体具有良好的物理稳定性和化学稳定性，制备方法简便，便于商业化生产。此外，本发明还提供所述新晶体的制备方法和药用组合物。

Description

一种甲磺酸奥希替尼的新晶体

技术领域

本发明涉及药物化合物的晶型，特别涉及所述N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶型及其制备方法和药用组合物。

背景技术

甲磺酸奥希替尼(英文名:Osimertinib Mesylate)，代号:AZD9291，其化学名称为N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐，是阿斯利康公司研发的第3代口服表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-TKI)，于2015年11月10日被美国食品药品管理局(FDA)批准作为转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗药物，商品名:Tagrisso。甲磺酸奥希替尼制成的靶向制剂，可作为表皮生长因子受体(EGFR)的野生型和某些突变的激酶抑制剂；也抑制HER2，HER3，HER4，ACK1和BLK的活性，同时减小了高血糖、胃肠道及皮肤不良反应发生的风险。

瑞典阿斯利康有限公司在专利CN105348266B公开了游离碱或其盐的多种晶型(游离碱有晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型K；其甲磺酸盐有晶型A和晶型B)。其中，晶型D、晶型E和晶型F均为水合物，溶解度不高；另外，在可供选择的情况下，相对于其盐晶型，三个晶型都不利于提高药物的生物利用度及疗效。

药物的不同晶型，反映在溶解度和稳定性方面可能存在显著差异，从而影响到药物组合物体外的溶出、释放，进而影响到药物在体内的生物利用度。因奥希替尼的盐晶型对比其游离碱晶型，溶解度方面优势明显，所以，开发不同形态的N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐具有深远的意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶体，该晶体具有良好的物理稳定性和化学稳定性、制备方法简便、工业化可行性强等优点。

本发明所提供的N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶体，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和相对强度如下，晶体的X-射线衍射图谱如图1所示。

衍射角2θ	相对强度％
		7.26±0.2°	100
8.64±0.2°	4.9
		10.40±0.2°	15.1
15.26±0.2°	5.8
		17.85±0.2°	4.7
18.83±0.2°	15.0
		20.82±0.2°	8.0
21.73±0.2°	7.8
		22.19±0.2°	15.8
25.75±0.2°	10.9
		26.16±0.2°	8.2
44.18±0.2°	4.5

在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：X-射线衍射仪Rigaku D/max-rA型(日本理学)；Cu靶、石墨弯晶单色器、管电压40kv、管电流100mA、波长

扫描范围3～70°。

本发明中2θ值的测定所使用光源，其精度为±0.2°，故上述所取的数值存在一定的误差范围，允许误差范围为±0.2°。

本发明所提供的N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶体，其特征在于所述晶体的红外光谱图在3247cm^-1，3027cm^-1，2937cm^-1，2840cm^-1，1673cm^-1，1577cm^-1，1538cm^-1，1502cm^-1，1417cm^-1，1405cm^-1，1367cm^-1，1338cm^-1，1232cm^-1，1157cm^-1，1103cm^-1，1037cm^-1，810cm^-1，771cm^-1，756cm^-1，559cm^-1，523cm^-1等处有吸收峰，见图2。

本发明的另一个目的在于提供一种所述N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐新晶体的制备方法，该方法具有操作简便、工业化可行性强等优点。

本发明还提供一种N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶体的制备方法，实现的步骤包括：首先将N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐分散于5～20倍二氯甲烷中，再加入10～20倍N,N-二甲基甲酰胺(简称：DMF)与水的混合溶液(DMF:H₂O＝7:3，v/v)，升至50℃溶清；冷至室温析晶；过滤收集所得固体，即得到所述的N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐新晶体。

本发明的又一个目的是提供含有上述新晶体的药用组合物。

本发明所涉及的有关物质高效液相色谱检测条件及方法为：色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为磷酸水和乙腈，进行梯度洗脱(流动相A:0.1％磷酸水溶液，流动相B:乙睛)；检测波长210nm；理论塔板数按N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐峰计算应不低于5000。N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐与相邻杂质峰的分离度应符合要求，梯度程序见下表1。

表1梯度程序

t(min)	A(％)	B(％)
			0	90	10
35	20	80
			45	20	80
46	90	10
			52	90	10

溶出度的测定条件及方法：照中国药典2015年版四部通则0931第一法测定。

取本品制成的片剂，照溶出度测定法，以pH 1.3介质(含2g/L NaCl，用盐酸或氢氧化钠调节pH值至1.3)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经60分钟时，取溶液适量，滤过，弃去初滤液4mL，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐对照品适量，用水制成每1ml中约含N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐90μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0931第一法，在270nm波长处测定吸光度，按外标法以吸光度计算每片的溶出量。

N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐特性测定

一、稳定性

试验用样品：实施例1所制备的N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐。

1、研磨试验

取样品适量，加入到玛瑙研钵中，保持研杵垂直研磨后取样测定，测试指标并将结果与研磨前比较，结果见表2。

表2研磨试验

2、光照试验(5000Lux)

取样品适量，置光照强度5000Lux条件下放置10天，于第10天取样测定，并将结果与0天比较外观性状，结果见表3。

表3光照试验

3、加速试验(30℃)

取样品适量，置温度为30℃条件下放置10天，于第10天取样测定，取样测定晶体粉末数据，比较外观后，测试指标并将结果与0天比较，结果见表4。

表4加速试验(30℃)

4、引湿性试验

将适量N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐新晶体原料均匀平铺至具塞玻璃称量瓶中，厚度约1mm，置于室温(25℃左右)，敞口放置于相对湿度为80±2％的恒温恒湿培养箱中，24小时后取样进行测定，并与0小时的结果进行对照，表明所述晶体有引湿性，结果见表5。

表5高湿试验(室温，相对湿度：80±2％)

二、溶解性

参照中国药典2θ15年版二部凡例进行试验。方法：精密称取N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐新晶体适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表6。

表6N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐溶解度试验

溶剂	供试品量(mg)	加入溶剂量(ml)	溶解情况	结论
					乙醇	10.08	大于100ml	未完全溶解	几乎不溶
二甲基亚砜	100.15	小于10ml	完全溶解	微溶
					水	10.23	小于100ml	完全溶解	极微溶解
0.1M HCL	101.37	小于0.1ml	完全溶解	极易溶解
					0.1M NaOH	9.96	大于100ml	未完全溶解	几乎不溶

通过一系列试验验证，研究在加速、光照、机械力等条件下的稳定性。由此可见，本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐适合制备成制剂。

附图说明

图1是本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶体的X-射线衍射图谱。

图2是本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶体的红外光谱图谱。

图3是本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶体研磨后的X-射线衍射图谱。

图4是本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶体光照10天试验X-射线衍射图谱。

图5是本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶体加速10天试验X-射线衍射图谱

具体实施方式

以下实施例和附图对本发明作更具体的描述，但本发明并不仅限于以下实施例的内容。

实施例1

取15g N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐分散到150ml二氯甲烷中，再加入300ml N,N-二甲基甲酰胺(简称:DMF)与水的混合溶液(DMF:H₂O＝7:3，v/v)，升至50℃溶清；冷至室温析晶，过滤收集固体，即得到所述的N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐新晶体，所得产品X-射线衍射图谱如图1所示。

实施例2

取50g N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐分散到500ml三氯甲烷中，再加入700ml N,N-二甲基甲酰胺(简称:DMF)与水的混合溶液(DMF:H₂O＝7:3，v/v)，升至50℃溶清；冷至室温析晶，过滤收集固体，即得到所述的N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐新晶体，所得产品X-射线衍射图谱与实施例1基本一致。

实施例3片剂的处方及制备工艺：

按下述方法用几种赋形剂将上述N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐新晶体配制成每片含80mg的片剂，结果见表7。

表7处方情况

制备过程：含N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐新晶体片剂的制造方法是将上述赋形剂与N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐新晶体按等量递增法混合均匀，压片。参比晶体采用相同的方法进行混合、压片。片剂处方溶出度测定结果对比见表8。

表8片剂处方溶出度测定结果对比

上述对本发明进行了示例性描述，本发明并不仅限于以上实施例的内容。其他任何将发明的技术方案和原理直接应用于其他场合的，均属于本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐的晶体，所述晶体使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在7.26±0.2°、8.64±0.2°、10.40±0.2°、15.26±0.2°、17.85±0.2°、18.83±0.2°、20.82±0.2°、21.73±0.2°、22.19±0.2°、25.75±0.2°、26.16±0.2°和44.18±0.2°处有衍射峰。

2.权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：

衍射角2θ 相对强度％ 7.26±0.2° 100 8.64±0.2° 4.9 10.40±0.2° 15.1 15.26±0.2° 5.8 17.85±0.2° 4.7 18.83±0.2° 15.0 20.82±0.2° 8.0 21.73±0.2° 7.8 22.19±0.2° 15.8 25.75±0.2° 10.9 26.16±0.2° 8.2 44.18±0.2° 4.5

3.权利要求1-2所述的N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶体，其特征在于所述晶体的红外光谱图在3247cm^-1，3027cm^-1，2937cm^-1，2840cm^-1，1673cm^-1，1577cm^-1，1538cm^-1，1502cm^-1，1417cm^-1，1405cm^-1，1367cm^-1，1338cm^-1，1232cm^-1，1157cm^-1，1103cm^-1，1037cm^-1，810cm^-1，771cm^-1，756cm^-1，559cm^-1，523cm^-1等处有吸收峰。

4.权利要求1-3所述晶体的制备方法，其特征在于，将5g N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐分散到50ml有机溶媒中，再向上述溶液中加入70ml N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶液，升至50℃溶清；冷至室温析晶，即可得到甲磺酸奥希替尼新晶体。

5.权利要求4所述混合有机溶媒选自二氯甲烷、三氯甲烷之一或其混合物，其N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐质量与有机溶媒体积比为1:5～1:20，所述N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶液体积比为7:3。

6.一种包含权利要求1-3中任一权利要求所述晶体的药用组合物。

7.权利要求6所述药用组合物包括甲磺酸奥希替尼新晶体、填充剂、崩解剂和润滑剂，和其它药学可接受的辅料。

8.权利要求6所述的药用组合物，其中，所述药用组合物单位剂量含权利要求1-3中权利要求所述N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶体10～400mg。

9.权利要求7所述的辅料包含辅料选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉等做填充剂，低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等做崩解剂，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠等做润滑剂。

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