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CN111303008A - 苯基酮烯醇的改进制备方法 - Google Patents

苯基酮烯醇的改进制备方法 Download PDF

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CN111303008A
CN111303008A CN202010191006.7A CN202010191006A CN111303008A CN 111303008 A CN111303008 A CN 111303008A CN 202010191006 A CN202010191006 A CN 202010191006A CN 111303008 A CN111303008 A CN 111303008A
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CN
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enol
solvent
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刘海龙
郭红永
朱振刚
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Hebei Lanrun Plant Protection Technology Co ltd
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Hebei Lanrun Plant Protection Technology Co ltd
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Abstract

本申请涉及式(2)所示苯基酮烯醇的改进制备方法，其特征在于，在碱存在的条件下，以N,N‑二甲基乙酰胺作为溶剂，使式(1)化合物进行分子内缩合。

Description

苯基酮烯醇的改进制备方法
技术领域
本发明涉及苯基酮烯醇的改进制备方法。
背景技术
式(2)所示的苯基酮烯醇化合物是合成螺虫乙酯的重要中间体，中国专利CN03821634.5中提到了制备该中间体的如下方法：
Figure BDA0002415908470000011
作为上述反应的具体溶剂，CN03821634.5中提到所有对反应物呈惰性的有机溶剂均可，具体列举了甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮等，在其实施例中，具体使用了二甲基甲酰胺，60℃反应4小时，收率为91.6％。
发明内容
本申请发明人发现，上述反应中，在闭环反应的同时，存在严重的式(1)化合物的甲酯水解副反应，导致产品收率和质量降低。
为了解决上述问题，本申请发明人进行各种尝试以优化反应条件，结果发现，使用二甲基乙酰胺作为上述反应的溶剂可以有效减少上述副反应，从而得到本发明。
具体地，本发明涉及：
(1)式(2)所示苯基酮烯醇的改进制备方法，
Figure BDA0002415908470000021
其特征在于，在碱存在的条件下，以N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂，使式(1)化合物进行分子内缩合，
Figure BDA0002415908470000022
(2)上述(1)所述的方法，反应温度为20～40℃、更优选为25～30℃。
(3)上述(1)或(2)所述的方法，反应时间为0.5～1.5小时。
(4)一种减少下述反应中式(1)化合物的甲酯水解副反应的方法，其特征在于，使用N,N-二甲基乙酰胺作为反应溶剂，
Figure BDA0002415908470000023
(5)上述(4)所述的方法，反应温度为20～40℃、更优选为25～30℃。
(6)上述(4)或(5)所述的方法，反应时间为0.5～1.5小时。
(7)上述(4)至(6)中任意一项所述的方法，其中所获产物中，甲酯水解副产物顺式-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰氨基]-4-甲氧基环己基甲酸的含量为1％以下，优选为0.5％以下。
具体实施方式
本发明中，使用N,N-二甲基乙酰胺作为上述反应的溶剂，可以有效减少上述酯水解的副反应，并且可以在更低的温度下以更短的时间完成反应。优选地，反应在20～40℃、更优选25～30℃进行，0.5～1.5小时内即可完成。
以下实施例和对比例中，HPLC分析的条件为：仪器为Agilent 1100LC液相色谱仪，UV检测器。色谱柱为Kromasil 100-5-C18,4.6×250mm。流动相为甲醇：水＝70：30，柱温为30℃，流速为1.0mL/min，波长为210nm。
本申请中，“％”指质量百分含量。
实施例1
向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺200g、顺式-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰氨基]-4-甲氧基环己基甲酸甲酯66.7g，于25～30℃下加入甲醇钠62g，保温25～30℃反应30min后，取样进行HPLC检测，确认顺式-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰氨基]-4-甲氧基环己基甲酸甲酯的含量≤0.5％，反应完毕，产物中顺式-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰氨基]-4-甲氧基环己基甲酸含量为0.5％。加入133.4g水，滴加约50g浓盐酸调pH＝3～4，25～30℃下搅拌结晶1h，甩滤，滤饼66.7g水洗，固体55～60℃烘干，得式(2)的苯基酮烯醇57.2g，收率95％，含量97％。
对比例1
参照实施例1实施反应，但溶剂换为N,N-二甲基甲酰胺、反应温度为60℃。需反应4h才达到顺式-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰氨基]-4-甲氧基环己基甲酸甲酯的含量≤0.5％，产物中顺式-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰氨基]-4-甲氧基环己基甲酸含量为2.5％。式(2)的苯基酮烯醇收率90％，含量95％。
对比例2
参照实施例1实施反应，但溶剂换为甲苯、反应温度为70℃。需反应6h才达到顺式-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰氨基]-4-甲氧基环己基甲酸甲酯的含量≤0.5％，产物中顺式-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰氨基]-4-甲氧基环己基甲酸含量为2％。式(2)的苯基酮烯醇收率91％，含量96％。

Claims (7)

1.式(2)所示苯基酮烯醇的改进制备方法，
Figure FDA0002415908460000011
其特征在于，在碱存在的条件下，以N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂，使式(1)化合物进行分子内缩合，
Figure FDA0002415908460000012
2.权利要求1所述的方法，反应温度为20～40℃、更优选为25～30℃。
3.权利要求1或2所述的方法，反应时间为0.5～1.5小时。
4.一种减少下述反应中式(1)化合物的甲酯水解副反应的方法，其特征在于，使用N,N-二甲基乙酰胺作为反应溶剂，
Figure FDA0002415908460000013
5.权利要求4所述的方法，反应温度为20～40℃、更优选为25～30℃。
6.权利要求4或5所述的方法，反应时间为0.5～1.5小时。
7.权利要求4至6中任意一项所述的方法，其中所获产物中，甲酯水解副产物顺式-1-[2-(2,5-二甲基苯基)乙酰氨基]-4-甲氧基环己基甲酸的含量为1％以下，优选为0.5％以下。
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