CN1113066C

CN1113066C - 新型肽衍生物

Info

Publication number: CN1113066C
Application number: CN96193417A
Authority: CN
Inventors: 榊原恭一; 槯藤昌昭; 宫崎宏一; 伊藤毅; 杉村明广; 小林基博
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-04-21
Filing date: 1996-04-08
Publication date: 2003-07-02
Anticipated expiration: 2016-04-08
Also published as: AU704973B2; DE69610627T2; PT831100E; EP0831100A4; CA2218606A1; WO1996033212A1; KR19980703203A; EP0831100B1; DE69610627D1; KR100408909B1; GR3034924T3; CN1182434A; ES2150664T3; AU5162796A; DK0831100T3; EP0831100A1; US5840699A; ATE196913T1

Abstract

通式(I)所代表的肽衍生物或其盐，其抗肿瘤药效是Dolastatin 10的10倍，可用作抗癌剂和抗肿瘤剂。在所述式(I)中，(a)Q₁代表1-二甲胺基-2-甲基丙基；而Q₂代表(R)-或(S)-2-羟基-2-苯基乙胺基，2-苯基环丙基氨基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；或(b)Q₁代表1-甲基-2-吡咯烷基；而Q₂代表式(a)。

Description

新型肽衍生物

技术领域

本发明涉及有抗肿瘤作用的新型肽衍生物，更详细地说，涉及式(I)所示的肽衍生物或其盐，式中

(a)Q₁表示1-二甲胺基-2-甲基丙基，而

Q₂表示(R)-或(S)-2-羟基-2-苯基乙胺基、

2-苯基环丙基氨基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，或者

(b)Q₁表示1-甲基-2-吡咯烷基，而

Q₂表示，其中

A表示氢原子或其中Y表示氢原子或-COR₁，

R₁表示羟基、低级烷氧基、芳烷氧基或其中R₂和R₃可以相同也可以不同，分别表示氢原子、低级烷基、苯基或含有从S、O和N中选择的1个或2个杂原子的4～7元杂环基，或者R₂和R₃也可以连同它们与之结合的氮原子一起形成一个还可以再含有从S、O和N中选择的一个杂原子的4～7元杂环；

B表示因情况而异还可以有卤原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基取代的苯基。

背景技术

从海洋软体动物截尾海兔属的耳状截尾海兔(Dolabella auricularia)分离出有细胞生长抑制作用和/或抗赘生物作用的化合物，迄今为止也只有几个，这些化合物称为Dolastatin 1～15。其中Dolastatin 10是1987年由Pettit等人从印度洋产耳状截尾海兔中提取的、具有以下结构式的五肽，已知是已知化合物中有最强细胞生长抑制作用的化合物(参照Pettit等美国化学会志：Journal of the American Chemical Society，第109卷第6883页，1987年；和美国专利No.4816444说明书)。

而且，此后也有人报告了Dolastatin 10的全合成(参照美国专利No.4978744说明书)。

另一方面，本发明者等人以前也公开了某种Dolastatin 10衍生物(参照WO93/03054号和WO95/09864号公报)。

这一次，本发明者等人发现，(a)Dolastatin 10的C端Dolaphenine(α-噻唑基苯乙胺)由其它取代基代替的某种Dolastatin10衍生物，和(b)Dolastatin 10的N端Dolavaline(N，N-二甲基缬氨酸)由N-甲基脯氨酸代替的某种Dolastatin 10衍生物，有比Dolastatin 10强得多的抗肿瘤作用。

发明公开

本说明书中，“低级”这一术语系指带有这一术语的基团或化合物的碳原子数在6个以下，较好在4个以下。

在上述式(I)中，“低级烷基”可以列举诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基等，“低级烷氧基”可以列举诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。而“芳烷氧基”系指芳基-低级烷氧基，包括诸如苄氧基、苯乙氧基等，“卤原子”包括氟、氯、溴和碘原子。

R₂或R₃表示“含有从S、O和N中选择的1个或2个杂原子的4～7元杂环基”的情况下，该杂环基的实例可以列举氮杂环丁基、呋喃基、噻吩甲基、吡啶基、哌啶基、吖庚因基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、嘧啶基、哒嗪基等；另一方面，R₂和R₃表示“连同它们与之结合的氮原子一起形成一个还可以再含有从S、O和N中选择的1个杂原子的4～7元杂环”的情况下，该杂环的实例可以列举氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、1-全氢吖庚因基、哌嗪-1-基、吗啉代、噻吗啉代基等。

不过，如下基团的实例，

可以列举氨基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、苯胺基、N-甲基-N-苯基氨基、呋喃基氨基、吡啶基氨基、2-噻唑基氨基、咪唑基氨基、嘧啶基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代基等。

符号B所表示的“因情况而异也可以有卤原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基取代的苯基”，系指无取代基的苯基或者有1个卤原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基取代的苯基，可以列举诸如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-碘苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基等。

本发明中较好的一组化合物是Q₁为1-二甲胺基-2-甲基丙基而Q₂为(R)-或(S)-2-羟基-2-苯基乙胺基时上述式(I)的化合物

本发明中较好的另一组化合物是Q₂表示

其中A表示氢原子，而B表示因情况而异也可以有卤原子、尤其氟原子取代的苯基时，上述式(I)的化合物。

此外，本发明中较好的又一组化合物是Q₂表示

-B，其中A表示因情况而异也可以有N-低级烷基氨基甲酰基取代的2-噻唑基，而B表示无取代基的苯基时，上述式(I)的化合物。

要说明的是，本发明的上述式(I)化合物中，由于异丙基、仲丁基、甲氧基和甲基各自结合的碳原子是不对称碳原子，因而这些基团可以有任意的(R)-或(S)-立体配置，这些全部包含在本发明的范围内，但若从药理活性的观点来看，较好的是具有与Dolastatin 10相同立体构型的化合物。

上述式(I)的肽化合物还可以呈盐的形式存在，此类盐的实例可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐等。

按照本发明，上述式(I)的肽化合物可以按照诸如肽化学领域众所周知的液相合成法(参照E.休列达和K.柳布凯著“The Peptides”第1卷第76～136页，1965年，Academic Press出版)，通过使各氨基酸或肽片断缩合来制备。

例如，为避免在缩合时发生外消旋化，较好的是通过使下述式(II)的三肽片断(式中Q₁有上述的含义)，与下述式(III)的片断缩合来合成，(式中Q₂有上述的含义)。

此外，为了高效率地合成大多数本发明化合物，较好的是通过使下述式(IV)的四肽片断

(式中Q₁有上述的含义)，与下述式(V)的片断缩合来进行，

H-Q₂ (V)(式中Q₂有上述的含义)。

缩合反应一般可以通过在惰性溶剂例如氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈等中，必要时在有机碱例如三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺(DIEA)等的存在下，用缩合剂例如二环己基碳化二亚胺(DCC)、二苯基磷酰胺(DPPA)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、BOP试剂等处理来进行。

反应温度通常是-10℃～室温、较好是0℃左右，式(III)化合物、有机碱和缩合剂相对于式(II)化合物而言各自的用量比例，较为有利的是，式(II)化合物每1摩尔，式(III)化合物至少1摩尔、较好1.0～1.1摩尔左右，有机碱1～2摩尔左右，而缩合剂为等摩尔左右。

此外，式(IV)化合物与式(V)化合物的反应也可以在与上述式(II)化合物与式(III)化合物的反应相同的条件下进行。

要说明的是，在Y表示羧基的情况下，式(I)化合物也可以通过用碱使Y表示低级烷氧羰基时的式(I)化合物水解来制备。

这样得到的式(I)肽化合物从反应混合物中的分离、精制，可以用重结晶、离子交换色谱法、凝胶过滤、高速液体色谱法等进行。

还要说明的是，上述反应中作为起始原料使用的所述式(II)、(III)和(IV)化合物大部分是先有文献中从未记载的新型化合物，但通过用液相合成法使其构成成分的各氨基酸缩合就可以容易地制备。

本发明的式(I)肽化合物有比Dolastatin 10更强的抗肿瘤作用，而且治疗范围比也大，可用于处置或治疗诸如白血病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、大肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、黑素瘤、卵巢癌、肾脏癌、胃癌、膀胱癌等。

本发明的式(I)化合物的抗肿瘤作用可以测定如下。

向7周龄的CDF1小鼠的腹腔内各移植小鼠白血病P388细胞0.1ml(10⁶细胞/小鼠)。在移植第1日(移植次日)和第5日经腹腔内注射药物，对小鼠的生死进行60日观察，从观察结果按下式算出延命率(ILS，％)。要说明的是，下式中T系指给药组的生存日数中值，C系指对照组的生存日数中值。

其结果列于下表中。其中，抗肿瘤作用以Dolastatin 10的延命率作为1时的相对比值表示。

表化合物的实施例No. 抗肿瘤作用

实施例1 1.5

实施例2 1.9

实施例9 1.3

Dolastatin 10 1

本发明涉及的化合物当作为药剂使用时，因其用途而异，可以配制成固体形态(例如锭剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、丸剂、糖锭剂等)、半固体形态(例如栓剂、软膏等)或液体形态(注射剂、乳剂、悬浮液剂、洗剂、喷雾剂等)中任何一种制剂形态再使用。但是，能在上述制剂中使用的无毒添加剂可以列举诸如淀粉、明胶、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖、碳酸镁、滑石粉、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、阿拉伯树胶、聚乙二醇、对羟基苯甲酸烷酯、糖浆、乙醇、丙二醇、凡士林、碳蜡、甘油、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠、柠檬酸等。该药剂还可以再含有治疗上有用的其它药剂。

该药剂中本发明化合物的含量因其剂型而异，但一般较好的是，在固体和半固体形态的情况下含有0.1～50％(重量)的浓度，而在液体形态的情况下含有0.05～10％(重量)的浓度。

本发明化合物的给药量，因作为给药对象的、以人为首的温血动物种类、给药途径、症状轻重、医生诊断等方面的不同可以有很大差异、但一般可以是每日0.01～50mg/kg左右。然而，根据患者的症状轻重、医生的诊断，当然也可以给药比上述范围的下限少的剂量或比上限多的剂量。上述给药量可以一天一次或分数次给药。

实施例

以下用参考例和实施例进一步说明本发明。

要说明的是，参考例和实施例中使用的化合物号码对应的化合物结构，请参照以下流程图1～3。其中，Bu¹表示叔丁基，Boc表示叔丁氧羰基，Bz1表示苄基，Z表示苄氧羰基，Me表示甲基，Q₂、B和Y有上述的含义。

流程图1

流程图2

流程图3

参考例1

化合物1 830.7mg(1.71毫摩尔)在冰冷却下溶于50％三氟乙酸/二氯甲烷20ml中，在室温搅拌2小时后减压蒸干，残渣溶于二甲基甲酰胺(DMF)5ml中，在冰冷却下添加三乙胺2.4ml，减压蒸干。

另一方面，化合物2 644.3mg(1.71毫摩尔)在冰冷却下溶于4N氯化氢/二噁烷8.6ml中，在室温搅拌1.5小时后减压蒸干。

两者合并、溶于DMF 7ml中，在冰冷却、搅拌下添加氰基磷酸二乙酯(DEPC)352mg(2.16毫摩尔)和三乙胺0.53ml(3.82毫摩尔)，在0℃～室温连续搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯-苯(4∶1)混合液稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤、干燥。蒸出溶剂，残留油状物1.35g以己烷-甲醇-二氯甲烷(4∶5∶15)作为洗脱剂用塞法迪克斯LH-20柱色谱法精制，得到无定形物形式的目标化合物3 1.06g(收率89.7％)。

[α]²⁸ _D-48.2°(c＝0.375，MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.1(m)、1.27(3H，d，J＝6.8Hz)、1.6-2.2(m)、2.25(6H，s)、2.3-2.6(m)、3.02(3H，s)、3.30(3H，s)、3.35(3H，s)、3.9-4.3(m)、4.80(1H，dd，J＝9.2Hz，6.4Hz)、5.13(2H，s)、6.86(1H，br.d)、7.34(5H，s)。

参考倒2

化合物3 688mg(1.00毫摩尔)溶于叔丁醇-水(9∶1)10ml中，添加5％钯/炭0.1g，在氢气流下搅拌5小时。滤出催化剂、洗涤、滤洗液减压蒸干，得到无色泡沫状目标化合物4 590mg(收率98.7％)。

[α]²⁶ _D-57.3°(c＝0.955，MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.1(m)、1.17(3H，d，J＝4.4Hz)、1.6-2.2(m)、2.54(6H，s)、3.04 and 3.08(3H，s)、3.27和3.31(3H，s)、3.36和3.42(3H，s)、4.0-4.3(m)、4.6-5.0(m)、5.0-5.4(m)、6.97(1H，br.d)。

实施例1

化合物4 30mg(50微摩尔)、(R)-2-羟基-2-苯基乙胺盐酸盐10mg(58微摩尔)溶于DMF 0.5ml中，在冰冷却、搅拌下添加DEPC 9.5mg(58微摩尔)和三乙胺16μl(11.5微摩尔)，在0℃～室温连续搅拌过夜。反应液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤、干燥、蒸出溶剂，残留的残渣先用分级TLC(展开溶剂；二氯甲烷-甲醇(10∶1))、然后以己烷-甲醇-二氯甲烷(4∶5∶15)作为洗脱剂用塞法迪克斯LH-20柱色谱法精制，得到无定形物形式的目标化合物5-A(化合物5中R为(R)-2-羟基-2-苯基乙胺基的化合物)25.1mg(收率69.9％)。

[α]²³ _D-43.8°(c＝0.319，MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.1(m)、1.27(3H，d，J＝7.0Hz)、1.6-2.2(m)、2.27(6H，s)、2.3-2.6(m)、3.02(3H，s)、3.32(3H，s)、3.43(3H，s)、3.82(1H，br.d)、4.0-4.2(m)、4.77(1H，dd，J＝9.0Hz，6.8Hz)、6.6-7.0(m)、7.2-7.5(5H，m)。

实施例2

同实施例1一样进行，从化合物4和(S)-2-羟基-2-苯基乙胺得到化合物5-B(化合物5中R为(S)-2-羟基-2-苯基乙胺基的化合物)(收率79.1％)

[α]²⁸ _D-44.5°(c＝0.330，MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.1(m)、1.26(3H，d，J＝7.0Hz)、1.5-2.2(m)、2.65(6H，s)、3.02(3H，s)、3.32(3H，s)、3.40(3H，s)、3.85(1H，dd，J＝9.5Hz，1.5Hz)、4.0-4.2(m)、4.71(1H，dd，J＝8.1Hz，6.8Hz)、4.8-5.1(m)、6.7-6.9(m)、7.2-7.5(5H，m)。

实施例3

同实施例1-样进行，从化合物4和d1-反式-2-苯基环丙基胺得到化合物5-C(化合物5中R为2-苯基环丙基胺基的化合物)(收率82.1％)。

[α]²⁴ _D-52.4°(c＝0.354，MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.2(m)、1.2-1.4(m)、1.6-2.2(m)、2.37(6H，s)、3.02(3H，s)、3.33 and 3.35(3H，s)、3.41(3H，s)、3.8-4.3(m)、4.76(1H，dd，J＝8.7Hz，6.9Hz)、7.26(5H，s)。

实施例4

同实施例1一样进行，从化合物4和1，2，3，4-四氢异喹啉得到化合物5-D(化合物5中R为1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基的化合物)(收率66.2％)。

[α]²³ _D-48.2°(c＝0.320，MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.6-1.1(m)、1.1-1.3(m)、1.5-2.2(m)、2.55(6H，s)、2.7-3.0(m)、3.00(3H，s)、3.30(3H，s)、3.44(3H，s)、3.55-4.0(m)、4.0-4.3(m)、4.5-5.0 (m)、7.15 and 7.19(4H，s)。

参考例3

化合物6 0.85g(1.73毫摩尔)溶于叔丁醇-水(9∶1)15ml中，添加5％ Pd/C 0.1g，在氢气流下搅拌。反应3小时后滤出催化剂、洗涤，滤洗液减压蒸干。残渣溶于苯20ml中减压蒸干，再重复一次这一操作，得到油状物。此油状物连同Z-脯氨酸0.48g(1.93毫摩尔)和氰基磷酸二乙酯(DEPC)0.31g(1.90毫摩尔)一起溶于二甲基甲酰胺(DMF)10ml中，在冰冷却、搅拌下滴加三乙胺0.19g(1.88毫摩尔)溶于DMF 1ml中的溶液。

然后，在0℃搅拌4小时、在室温连续搅拌过夜，然后清澈的反应液用乙酸乙酯充分稀释，用冰冷的2N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥、减压蒸出溶剂，得到油状物1.01g。用硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯-己烷(2∶1))精制，得到无色泡沫状目标化合物7 0.97g(收率95.1％)。

[α]²⁷ _D-81.7°(c＝1.025、MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.75-1.05(12H，m)、1.46(9H，s)、1.8-2.2(4H，m)、2.3-2.4(2H，m)、2.96(3H，s)、3.34(3H，s)、3.4-3.6(2H，m)、3.8-4.0(1H，m)、4.2-4.4(1H，m)、4.73(1H，dd，J＝8.9Hz，6.3Hz)、5.17(2H，br.s)、7.32(5H，s)。

参考例4

化合物7 0.50g(0.85毫摩尔)溶于甲醇20ml中，添加37％福尔马林1.0g和5％ Pd/C 0.4g，在氢气流下连续搅拌48小时。滤出催化剂、用甲醇洗涤，滤洗液减压蒸干，得到的油状物溶于乙酸乙酯-己烷(1∶1)中，滤出不溶物。滤液减压蒸干，残留的油状物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯-己烷(2∶1))精制，得到无色油状的目标化合物8 0.36g(收率90.0％)。

[α]²⁵ _D-76.2°(c＝1.10、MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.05(12H，m)、1.46(9H，s)、1.6-1.9(4H，m)

2.31(3H，s)、2.3-2.45(2H，m)、2.99(3H，s)、3.36(3H，s)、3.75-4.0(1H，m)、4.73(1H，dd，J＝9.8Hz，7.1Hz)、7.81(1H，br.d)。

参考例5

化合物8 310mg(0.66毫摩尔)在0℃溶于50％三氟乙酸/二氯甲烷中，在室温搅拌1小时后减压蒸干。

另一方面，化合物2 263mg(0.70毫摩尔)在0℃ 4N氯化氢/二噁烷中，在室温搅拌1小时后减压蒸干。残渣溶于DMF 3ml中，在冰冷却下添加三乙胺0.9ml后减压蒸干。残渣溶于DMF 3ml中，在冰冷却下添加DEPC 136mg(0.83毫摩尔)和三乙胺0.11ml(0.79毫摩尔)，原样连续搅拌过夜。

反应液用乙酸乙酯-苯(4∶1)混合液稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥、减压蒸出溶剂，得到油状物449mg。用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(30∶1→10∶1))将其精制，得到无色油状目标化合物9。185mg(收率41.5％)。

[α]_D n.d.

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.1(m)、1.27(3H，d，J＝7.0Hz)、1.5-2.3(m)、2.34(3H，s)、2.3-2.9(m)、3.00(3H，s)、3.30(3H，s)、3.35(3H，s)、3.85-4.3(m)、4.68(1H，dd，J＝8.7Hz，4.9Hz)、5.13(2H，s)、7.34(5H，s)。

参考例6

化合物9 185mg溶于叔丁醇-水(9∶1)3ml中，添加5％Pd/C40mg，在氢气流下搅拌5小时。滤出催化剂、洗涤，滤洗液减压蒸干，得到无色油状目标化合物10。155mg(收率97.1％)。

[α]_D-83°(c＝0.365、MeOH)

实施例5

化合物10 23.4mg(40微摩尔)和苯乙胺12.1mg(100微摩尔)溶于DMF 0.5ml中，在冰冷却、搅拌下添加DEPC 9.6mg(59微摩尔)和三乙胺8μl，原样连续搅拌过夜。反应液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤、干燥、蒸出溶剂，得到残渣23.0mg。用塞法迪克斯LH-20柱色谱法(洗脱剂：己烷-甲醇-二氯甲烷(4∶5∶15)将其精制，得到无色蜡状目标化合物11-A(化合物11中B为苯基的化合物)18.8mg(收率68.6％)。

[α]²⁵ _D-61.0°(c＝0.39、MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.1(m)、1.21(3H，d，J＝7.0Hz)、1.5-2.2(m)、2.38(3H，s)、2.83(2H，t，J＝7.0Hz)、3.01(3H，s)、3.32(3H，s)、3.36(3H，s)、3.2-3.6(m)、3.84(1H，dd，J＝7.9Hz，2.2Hz)、3.9-4.2(m)、4.71(1H，dd，J＝9.2Hz，7.0Hz)、6.3-6.6(1H，m)、7.23(5H，s)、7.7-8.1(1H，m)。

同实施例5一样进行，使化合物10与苯乙胺衍生物反应，得到实施例6～8的化合物。

实施例6

化合物11-B(化合物11中B为2-氟苯基的化合物)

蜡状物(收率73.0％)

[α]²⁸ _D-61.7°(c＝0.326、MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.1(m)、1.21(3H，d，J＝7.1Hz)、1.5-2.3(m)、2.33(3H，s)、2.3-2.6(m)、2.88(2H，t，J＝7.3Hz)、3.01(3H，s)、3.32(3H，s)、3.37(3H，s)、3.2-3.7(m)、3.84(1H，dd，J＝8.0Hz，2.5Hz)、3.9-4.2(br)、4.5-4.9(1H，m)、6.-4-6.6(1H，m)、6.8-7.3(4H，m)、7.6-8.1(1H， m)。

实施例7

化合物11-C(化合物11中B为3-氟苯基的化合物)

无定形粉末(收率70.9％)

[α]²⁸ _D-56.4°(c＝0.287、MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.1(m)、1.22(3H，d，J＝7.0Hz)、1.5-2.2(m)、

2.34(3H，s)、2.3-2.7(m)、2.84(2H，t，J＝6.8Hz)、3.02(3H，s)、3.32

(3H，s)、3.36(3H，s)、3.3-3.6(m)、3.83(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)、

3.9-4.3(m)、4.5-4.9(m)、6.5-6.7(1H，m)、6.8-7.2(4H，m)、7.7-8.1(1

H，m)。

实施例8

化合物11-D(化合物11中B为4-氟苯基的化合物)

无定形粉未(收率72.7％)

[α]²⁸ _D-55.9°(c＝0.285、MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.1(m)、1.22(3H，d，J＝7.3Hz)、1.5-2.2(m)、2.34(3H，br.s)、2.80(2H，t，J＝7.0Hz)、3.01(3H，s)、3.32(3H，s)、3.36(3H，s)、3.2-3.6(m)、3.75-3.95(1H，m)、3.95-4.3(m)、4.5-4.9(m)、6.4-6.6(1H，m)、6.8-7.2(4H，m)。

实施例9

在冰冷却下向化合物8 14.8mg(32微摩尔)中添加50％三氟乙酸/二氯甲烷0.4ml，在室温搅拌4小时后用氮气吹扫至干。另一方面，化合物12-A(化合物12中Y为氢原子的化合物)14.3mg(30微摩尔)同样用50％三氟乙酸/二氯甲烷0.4ml处理至干。两者合并、溶于DMF 1ml中，在冰冷却下添加三乙胺85μl，然后减压蒸干。将其再溶于DMF 0.4ml中，在冰冷却、搅拌下添加DEPC 6.7mg(41微摩尔)和三乙胺10μl(72微摩尔)，原样连续搅拌过夜。

反应液减压蒸干，残渣溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤、干燥。蒸出溶剂得到的残渣用分级TLC(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇(10∶1))精制，得到白色粉末状目标化合物13-A(化合物13中Y为氢原子的化合物)14.5mg(收率62.0％)。

[α]²⁵ _D-92.4°(c＝0.218、MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.2(m)、1.22(3H，d，J＝7.0Hz)、1.5-2.0(m)、2.35(3H，s)、3.01(3H，s)、3.33(3H，s)、3.36(3H，s)、3.89(1H，dd，J＝7.0Hz，2.2Hz)、4.0-4.3(1H，m)、4.66(1H，dd，J＝7.9Hz，6.6Hz)、5.5-5.7(1H，m)、7.21(5H，s)、7.73(1H，d，J＝3.3Hz)。

实施例10

同实施例9一样进行，使化合物8与化合物12-B(化合物12中Y为甲氧羰基的化合物)反应，得到无定形固体状化合物13-B(化合物13中Y为甲氧羰基的化合物)(收率78.2％)。

[α]_Dn.d.

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.1(m)、1.11(3H，d，J＝7.0Hz)、1.5-2.1(m)、2.35(3H，s)、3.02(3H，s)、3.32(3H，s)、3.33(3H，s)、3.95(3H，s)、3.8-4.3(m)、4.70(1H，dd，J＝7.5Hz，6.8Hz)、5.4-5.8(1H，m)、7.23(5H，s)、8.05(1H，s)。

实施例11

在冰冷却下向化合物13-B 38.7mg(47微摩尔)中添加70％三乙胺水溶液，溶解后在室温放置过夜，然后减压蒸干。残渣用分级TLC(展开溶剂：二氯甲烷-甲醇(10∶1))，然后用以己烷-甲醇-二氯甲烷(4∶5∶15)为洗脱剂的塞法迪克斯LH-20柱色谱法精制，得到无定形固体目标化合物13-C(化合物13中Y为N-乙基氨基甲酰基的化合物)34.8mg(收率88.5％)。

[α]²⁸ _D-81.4°(C＝0.309，MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃，δ)0.7-1.1(m)、1.11(3H，d，J＝7.3Hz)、1.26(3H，t，J＝7.3Hz)、1.5-2.2(m)、2.36(3H，s)、3.02(3H，s)、3.33(6H，s)、3.2-3.7(m)、3.8-4.0(1H，br.dd)、4.0-4.3(m)、4.69(1H，dd，J＝8.8Hz，6.8Hz)、5.3-5.7(1H，m)、7.24(5H，s)、7.95(1H，s)。

Claims

1.下式所示肽衍生物或其盐，式中

(a)Q₁表示1-二甲氨基-2-甲基丙基，而

Q₂表示(R)-或(S)-2-羟基-2-苯乙基氨基、

2-苯基环丙基氨基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，或者

(b)Q₁表示1-甲基-2-吡咯烷基，而

Q₂表示其中A表示氢原子或

其中Y表示氢原子或-COR₁，R₁表示羟基、低级烷氧基、芳烷氧基或其中R₂和R₃可以相同也可以不同，分别表示氢原子、低级烷基、苯基或含有从S、O和N中选择的1个或2个杂原子的4～7元杂环基，或者R₂和R₃也可以连同它们与之结合的氮原子一起形成一个还可以再含有从S、O和N中选择的一个杂原子的4～7元杂环；

B表示任选被卤原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基取代的苯基。

2.权利要求1所述的肽衍生物或其盐，其中

Q₁表示1-二甲氨基-2-甲基丙基，而

Q₂表示(R)-或(S)-2-羟基-2-苯乙基氨基。

3.权利要求1所述的肽衍生物或其盐，其中

Q₁表示1-甲基-2-吡咯烷基，而

Q₂表示

式中A表示氢原子，而B表示任选被卤原子取代的苯基。

4.权利要求3所述的肽衍生物或其盐，其中卤原子是氟原子。

5.权利要求1所述的肽衍生物或其盐，其中

Q₁表示1-甲基-2-吡咯烷基，而

Q₂表示式中A表示任选被N-低级烷基氨基甲酰基取代的2-噻唑基，而B表示未被取代的苯基。

6.一种医用药，其中含有权利要求1所述的肽衍生物或其盐。

7.一种用于治疗白血病的抗肿瘤剂，其中含有权利要求1所述的肽衍生物或其盐。

8.一种医药组合物，其中包含有效量的权利要求1所述的肽衍生物或其盐以及制药学上允许的添加剂。

9.有效量的权利要求1所述的肽衍生物或其盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。