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CN111281877A - 神经活性类固醇的新制剂 - Google Patents

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CN111281877A
CN111281877A CN201811395241.5A CN201811395241A CN111281877A CN 111281877 A CN111281877 A CN 111281877A CN 201811395241 A CN201811395241 A CN 201811395241A CN 111281877 A CN111281877 A CN 111281877A
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neuroactive steroid
allopregnanolone
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CN201811395241.5A
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吴刚
张翠霞
林成刚
姜伟化
刘迪
尹德燕
王露露
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Noratech Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及神经活性类固醇的新制剂，及制备上述制剂的方法和应用上述制剂制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。

Description

神经活性类固醇的新制剂
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及神经活性类固醇的油性制剂，及制备上述制剂的方法和应用上述制剂制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。
背景技术
神经活性类固醇是神经组织中具有活性的类固醇，在人体中起重要调节作用的神经类固醇主要包括孕酮，孕烯醇酮和别孕烷醇酮等。孕酮，孕烯醇酮和别孕烷醇酮都是胆固醇经过不同途径代谢生成，胆固醇在18kDa转位蛋白的介导下从线粒体外膜转至内膜，经过细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶代谢生成孕烯醇酮，再经3β-羟基类固醇脱氢酶代谢成孕酮，继续被5α-还原酶和3α-羟基类固醇脱氢酶所介导的一系列酶促反应代谢生成别孕烷醇酮。神经活性类固醇可用作麻醉剂，镇静剂，安眠药，抗焦虑药，抗抑郁药和抗惊厥药。
别孕烷醇酮是近年来研究的热点，早在1986年就已经有人指出别孕烷醇酮是GABAA受体的正向调节剂。但直至2006年人们才发现，别孕烷醇酮可能主要与GABAA受体的α和β亚单位结合，增加该受体上氯离子信道的开放频率，降低神经兴奋性，从而产生镇定、抗焦虑作用。
有文献报道，在月经周期的不同阶段，体内孕酮及其代谢物的水平不同。月经开始之前，孕酮及其代谢产物的水平降低，可以引起经前综合症(PMS)，即月经周期开始前身体会重复出现一些症状但在经期后消失，例如应激，焦虑和偏头痛。产后抑郁症也与异常的孕酮及其代谢产物水平有关，随着妊娠的发展，健康孕妇血浆中别孕烷醇酮浓度升高，分娩后，别孕烷醇酮的浓度会急剧下降。
研究表明，别孕烷醇酮的含量下降被认为与焦虑，抑郁和震颤等众多精神障碍性疾病的发生和发展密切相关，且外源性给予别孕烷醇酮可以显着地改善上述精神症状。然而，别孕烷醇酮的水溶性低，口服利用度差，人体血浆半衰期大约为45分钟，可被快速代谢。处于临床阶段的Brexanolone是一种水溶的，以β-环糊精为基础的别孕烷醇酮制剂，通过静脉注射产生稳定的生理浓度别孕烷醇酮。但Brexanolone需要长达60个小时的静脉输液，患者依从性差。
单次给药油性制剂能够持续释放活性成分，开发油性制剂可以解决Brexanolone需要长时间注射给药的问题。已上市品种，例如，Aveed是一种长效肌肉注射睾酮制剂，其中十一烷酸睾酮溶于蓖麻油中，首次注射间隔为4周，后续注射间隔延长至10周。Delestrogen是一种长效肌肉注射戊酸雌二醇，其中戊酸雌二醇溶于芝麻油中，注射间隔为2周。但通常认为蓖麻油，芝麻油等油性载体具有缓慢释放的效果，由其制得的制剂，在给药后，不能迅速达到有效血药浓度，发挥药效。
而临床需要开发一种既能减少给药时间，又能快速起效且长时间维持体内稳定生理浓度别孕烷醇酮的新方案。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种包含神经活性类固醇的新制剂；本发明的目的还在于提供了上述新制剂在制备用于治疗中枢神经系统异常引起的疾病中的药物的应用。
本发明的目的是由以下技术方案来达到的，
在一个方面，提供了一种药物组合物，包括神经活性类固醇，蓖麻油，和至少一种非水性酯溶剂。
在一个实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯，油酸乙酯，山梨醇酐单月桂酸酯(Span 20)，单油酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯，十四酸异丙酯或棕榈酸异丙酯中的一种或多种。
在一个优选实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯。
在一个实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为10-50％W/W。
在一个优选实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为15-45％W/W。
在一个更优选实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为20-40％W/W。
在一个最优选实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为25-35％W/W。
在一个实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为10-50％W/W，或11-49％W/W，或12-48％W/W，或13-47％W/W，或14-46％W/W，或15-45％W/W，或16-44％W/W，或17-43％W/W，或18-42％W/W，或19-41％W/W，或20-40％W/W，或21-39％W/W，或22-38％W/W，或23-37％W/W，或24-36％W/W，或25-35％W/W，或26-34％W/W，或27-33％W/W，或28-32％W/W，或29-31％W/W。
在一个实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为11％W/W，或12％W/W，或13％W/W，或14％W/W，或15％W/W，或16％W/W，或17％W/W，或18％W/W，或19％W/W，或20％W/W，或21％W/W，或22％W/W，或23％W/W，或24％W/W，或25％W/W，或26％W/W，或27％W/W，或28％W/W，或29％W/W，或30％W/W，或31％W/W，或32％W/W，或33％W/W，或34％W/W，或35％W/W，或36％W/W，或37％W/W，或38％W/W，或39％W/W，或40％W/W，或41％W/W，或42％W/W，或43％W/W，或44％W/W，或45％W/W，或46％W/W，或47％W/W，或48％W/W，或49％W/W，或50％W/W。
在一个实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为20-90％W/W。
在一个优选实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为30-80％W/W。
在一个更优选实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为40-70％W/W。
在一个实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为20-90％W/W，21-89％W/W，或22-88％W/W，或23-87％W/W，或24-86％W/W，或25-85％W/W，或26-84％W/W，或27-83％W/W，或28-82％W/W，或29-81％W/W，或30-80％W/W，或31-79％W/W，或32-78％W/W，或33-77％W/W，或34-76％W/W，或35-75％W/W，或36-74％W/W，或37-73％W/W，或38-72％W/W，或39-71％W/W，或40-70％W/W，或41-69％W/W，或42-68％W/W，或43-67％W/W，或44-66％W/W，或45-60％W/W，或39-41％W/W。
在一个实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为20％W/W，或21％W/W，或22％W/W，或23％W/W，或24％W/W，或25％W/W，或26％W/W，或27％W/W，或28％W/W，或29％W/W，或30％W/W，或31％W/W，或32％W/W，或33％W/W，或34％W/W，或35％W/W，或36％W/W，或37％W/W，或38％W/W，或39％W/W，或40％W/W，或41％W/W，或42％W/W，或43％W/W，或44％W/W，或45％W/W，或46％W/W，或47％W/W，或48％W/W，或49％W/W，或50％W/W，或50％W/W，或52％W/W，或53％W/W，或54％W/W，或55％W/W，或56％W/W，或57％W/W，或58％W/W，或59％W/W，或60％W/W，或61％W/W，或62％W/W，或63％W/W，或64％W/W，或65％W/W，或66％W/W，或67％W/W，或68％W/W，或69％W/W，或70％W/W，或71％W/W，或72％W/W，或73％W/W，或74％W/W，或75％W/W，或76％W/W，或77％W/W，或78％W/W，或79％W/W，或80％W/W，或81％W/W，或82％W/W，或83％W/W，或84％W/W，或85％W/W，或86％W/W，或87％W/W，或88％W/W，或89％W/W，或90％W/W。
在一个实施例中，药物组合物中的神经活性类固醇为孕酮，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙或其它孕酮类似物。
在一个实施例中，药物组合物中神经活性类固醇的含量为2-30％W/W。
在一个优选实施例中，药物组合物中神经活性类固醇的含量为3-20％W/W。
在一个更优选实施例中，药物组合物中神经活性类固醇的含量为5-10％W/W。
在一个实施例中，药物组合物中神经活性类固醇的含量为2-30％W/W，或3-29％W/W，或4-28％W/W，或5-27％W/W，或6-26％W/W，或7-25％W/W，或8-24％W/W，或9-24％W/W，或10-23％W/W，或5-22％W/W，或5-21％W/W，或5-20％W/W，或5-19％W/W，或5-18％W/W，或5-17％W/W，或5-16％W/W，或5-15％W/W，或5-14％W/W，或5-13％W/W，或5-12％W/W，或5-11％W/W，或5-10％W/W，或5-9％W/W。在一个优选实施例中，神经活性类固醇为别孕烷醇酮。
在一个实施例中，药物组合物中神经活性类固醇的含量选自2％W/W，2.5％W/W，5％W/W，3％W/W，3.5％W/W，4％W/W，4.5％W/W，5.5％W/W，6％W/W，6.5％W/W，7％W/W，7.5％W/W，8％W/W，8.5％W/W，9％W/W，9.5％W/W，10％W/W，10.5％W/W，11％W/W，11.5％W/W，12％W/W，12.5％W/W，13％W/W，13.5W/W％，14W/W％，14.5W/W％，15W/W％，15.5W/W％，16W/W％，16.5W/W％，17W/W％，17.5W/W％，18W/W％，18.5W/W％，19W/W％，19.5W/W％，20W/W％，20.5W/W％，21W/W％，21.5W/W％，22W/W％，22.5W/W％，23W/W％，23.5W/W％，24W/W％，24.5W/W％，25W/W％，25.5W/W％，26W/W％，26.5％W/W，27％W/W，27.5％W/W，28％W/W，28.5％W/W，29％W/W，29.5％W/W或30％W/W。在一个优选实施例中，神经活性类固醇为别孕烷醇酮。
在一个实施例中，药物组合物中进一步包含一种或多种醇赋形剂的混合。
在一个优选实施例中，药物组合物中的醇赋形剂为乙醇，丙二醇，聚乙二醇或苯甲醇中的一种或多种。
在一更优选的实施例中，药物组合物中的醇赋形剂为乙醇，或乙醇和苯甲醇，或乙醇和丙二醇，或乙醇和聚乙二醇的混合。
在一更优选的实施例中，药物组合物中含有30％或更少的醇赋形剂。
在一更优选的实施例中，药物组合物中含有29％或更少的醇赋形剂。
在一更优选的实施例中，药物组合物中含有28％或更少的醇赋形剂。
在一更优选的实施例中，药物组合物中含有27％或更少的醇赋形剂。
在一更优选的实施例中，药物组合物中含有26％或更少的醇赋形剂。
在一更优选的实施例中，药物组合物中含有25％或更少的醇赋形剂。
在一更优选的实施例中，药物组合物中醇赋形剂的含量选自5-30％W/W，或6-29％W/W，或7-28％W/W，或8-27％W/W，或9-26％W/W，或10-25％W/W，或11-20％W/W，或12-23％W/W，或13-22％W/W，或14-21％W/W，或15-20％W/W。
在一更优选的实施例中，药物组合物中醇赋形剂的含量选自5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％或30％。
在一个实施例中，药物组合物中包含神经活性类固醇，蓖麻油，非水性酯溶剂和醇赋形剂。
在一个优选实施例中，非水性酯溶剂为苯甲酸苄酯。
在一个优选实施例中，醇赋形剂为乙醇，或乙醇和苯甲醇，或乙醇和丙二醇，或乙醇和聚乙二醇的混合。
在一个优选实施例中，药物组合物中的神经活性类固醇为孕酮，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙或其它孕酮类似物。
在一个优选实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为10-50％W/W，或15-45％W/W，或20-40％W/W，或25-35％W/W。在一个更优选的实施例中，非水性酯溶剂为苯甲酸苄酯。
在一个优选实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为10-50％W/W，或11-49％W/W，或12-48％W/W，或13-47％W/W，或14-46％W/W，或15-45％W/W，或16-44％W/W，或17-43％W/W，或18-42％W/W，或19-41％W/W，或20-40％W/W，或21-39％W/W，或22-38％W/W，或23-37％W/W，或24-36％W/W，或25-35％W/W，或26-34％W/W，或27-33％W/W，或28-32％W/W，或29-31％W/W。在一个更优选的实施例中，非水性酯溶剂为苯甲酸苄酯。
在一个优选实施例中，药物组合物中的非水性酯溶剂的含量为11％W/W，或12％W/W，或13％W/W，或14％W/W，或15％W/W，或16％W/W，或17％W/W，或18％W/W，或19％W/W，或20％W/W，或21％W/W，或22％W/W，或23％W/W，或24％W/W，或25％W/W，或26％W/W，或27％W/W，或28％W/W，或29％W/W，或30％W/W，或31％W/W，或32％W/W，或33％W/W，或34％W/W，或35％W/W，或36％W/W，或37％W/W，或38％W/W，或39％W/W，或40％W/W，或41％W/W，或42％W/W，或43％W/W，或44％W/W，或45％W/W，或46％W/W，或47％W/W，或48％W/W，或49％W/W，或50％W/W。在一个更优选的实施例中，非水性酯溶剂为苯甲酸苄酯。
在一个优选实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为20-90％W/W，或30-80％W/W，或40-70％W/W。
在一个优选实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为20-90％W/W，21-89％W/W，或22-88％W/W，或23-87％W/W，或24-86％W/W，或25-85％W/W，或26-84％W/W，或27-83％W/W，或28-82％W/W，或29-81％W/W，或30-80％W/W，或31-79％W/W，或32-78％W/W，或33-77％W/W，或34-76％W/W，或35-75％W/W，或36-74％W/W，或37-73％W/W，或38-72％W/W，或39-71％W/W，或40-70％W/W，或41-69％W/W，或42-68％W/W，或43-67％W/W，或44-66％W/W，或45-65％W/W，或39-41％W/W。
在一个优选实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为20％W/W，或21％W/W，或22％W/W，或23％W/W，或24％W/W，或25％W/W，或26％W/W，或27％W/W，或28％W/W，或29％W/W，或30％W/W，或31％W/W，或32％W/W，或33％W/W，或34％W/W，或35％W/W，或36％W/W，或37％W/W，或38％W/W，或39％W/W，或40％W/W，或41％W/W，或42％W/W，或43％W/W，或44％W/W，或45％W/W，或46％W/W，或47％W/W，或48％W/W，或49％W/W，或50％W/W，或50％W/W，或52％W/W，或53％W/W，或54％W/W，或55％W/W，或56％W/W，或57％W/W，或58％W/W，或59％W/W，或60％W/W，或61％W/W，或62％W/W，或63％W/W，或64％W/W，或65％W/W，或66％W/W，或67％W/W，或68％W/W，或69％W/W，或70％W/W，或71％W/W，或72％W/W，或73％W/W，或74％W/W，或75％W/W，或76％W/W，或77％W/W，或78％W/W，或79％W/W，或80％W/W，或81％W/W，或82％W/W，或83％W/W，或84％W/W，或85％W/W，或86％W/W，或87％W/W，或88％W/W，或89％W/W，或90％W/W。
在一个优选实施例中，药物组合物中神经活性类固醇的含量为2-30％W/W，或3-20％W/W，或5-10％W/W。在一个更优选实施例中，神经活性类固醇为别孕烷醇酮。
在一个优选实施例中，药物组合物中神经活性类固醇的含量为2-30％W/W，或3-29％W/W，或4-28％W/W，或5-27％W/W，或5-26％W/W，或5-25％W/W，或5-24％W/W，或6-24％W/W，或5-23％W/W，或5-22％W/W，或5-21％W/W，或5-20％W/W，或5-19％W/W，或5-18％W/W，或5-17％W/W，或5-16％W/W，或5-15％W/W，或5-14％W/W，或5-13％W/W，或5-12％W/W，或5-11％W/W，或5-10％W/W，或5-9％W/W。在一个更优选实施例中，神经活性类固醇为别孕烷醇酮。
在一个优选实施例中，药物组合物中神经活性类固醇的含量选自2％W/W，2.5％W/W，5％W/W，3％W/W，3.5％W/W，4％W/W，4.5％W/W，5.5％W/W，6％W/W，6.5％W/W，7％W/W，7.5％W/W，8％W/W，8.5％W/W，9％W/W，9.5％W/W，10％W/W，10.5％W/W，11％W/W，11.5％W/W，12％W/W，12.5％W/W，13％W/W，13.5W/W％，14W/W％，14.5W/W％，15W/W％，15.5W/W％，16W/W％，16.5W/W％，17W/W％，17.5W/W％，18W/W％，18.5W/W％，19W/W％，19.5W/W％，20W/W％，20.5W/W％，21W/W％，21.5W/W％，22W/W％，22.5W/W％，23W/W％，23.5W/W％，24W/W％，24.5W/W％，25W/W％，25.5W/W％，26W/W％，26.5％W/W，27％W/W，27.5％W/W，28％W/W，28.5％W/W，29％W/W，29.5％W/W或30％W/W。在一个更优选实施例中，神经活性类固醇为别孕烷醇酮。
在一个优选的实施例中，药物组合物中醇赋形剂的含量为5-30％W/W，或6-29％W/W，或7-28％W/W，或8-27％W/W，或9-26％W/W，或10-25％W/W，或11-20％W/W，或12-23％W/W，或13-22％W/W，或14-21％W/W，或15-20％W/W。在一个更优选实施例中，醇赋形剂为乙醇，或乙醇和苯甲醇，或乙醇和丙二醇，或乙醇和聚乙二醇的混合。
在一个优选的实施例中，药物组合物中醇赋形剂的含量选自5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％或30％。在一个更优选实施例中，醇赋形剂为乙醇，或乙醇和苯甲醇，或乙醇和丙二醇，或乙醇和聚乙二醇的混合。
在一个实施例中，药物组合物中包含神经活性类固醇，蓖麻油，苯甲酸苄酯和乙醇。
在一个优选实施例中，药物组合物中神经活性类固醇的含量为2-30％W/W，或3-20％W/W，或5-10％W/W。在一个更优选实施例中，神经活性类固醇为别孕烷醇酮。
在一个优选实施例中，药物组合物中神经活性类固醇的含量2-30％W/W，或3-29％W/W，或4-28％W/W，或5-27％W/W，或6-26％W/W，或5-25％W/W，或6-24％W/W，或5-24％W/W，或5-23％W/W，或5-22％W/W，或5-21％W/W，或5-20％W/W，或5-19％W/W，或5-18％W/W，或5-17％W/W，或5-16％W/W，或5-15％W/W，或5-14％W/W，或5-13％W/W，或5-12％W/W，或5-11％W/W，或5-10％W/W，或5-9％W/W。在一个更优选实施例中，神经活性类固醇为别孕烷醇酮。
在一个优选实施例中，药物组合物中神经活性类固醇的含量选自2％W/W，2.5％W/W，5％W/W，3％W/W，3.5％W/W，4％W/W，4.5％W/W，5.5％W/W，6％W/W，6.5％W/W，7％W/W，7.5％W/W，8％W/W，8.5％W/W，9％W/W，9.5％W/W，10％W/W，10.5％W/W，11％W/W，11.5％W/W，12％W/W，12.5％W/W，13％W/W，13.5W/W％，14W/W％，14.5W/W％，15W/W％，15.5W/W％，16W/W％，16.5W/W％，17W/W％，17.5W/W％，18W/W％，18.5W/W％，19W/W％，19.5W/W％，20W/W％，20.5W/W％，21W/W％，21.5W/W％，22W/W％，22.5W/W％，23W/W％，23.5W/W％，24W/W％，24.5W/W％，25W/W％，25.5W/W％，26W/W％，26.5％W/W，27％W/W，27.5％W/W，28％W/W，28.5％W/W，29％W/W，29.5％W/W或30％W/W。在一个更优选实施例中，神经活性类固醇为别孕烷醇酮。
在一个优选实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为20-90％W/W，或30-80％W/W，或40-70％W/W。
在一个优选实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为20-90％W/W，21-89％W/W，或22-88％W/W，或23-87％W/W，或24-86％W/W，或25-85％W/W，或26-84％W/W，或27-83％W/W，或28-82％W/W，或29-81％W/W，或30-80％W/W，或31-79％W/W，或32-78％W/W，或33-77％W/W，或34-76％W/W，或35-75％W/W，或36-74％W/W，或37-73％W/W，或38-72％W/W，或39-71％W/W，或40-70％W/W，或41-69％W/W，或42-68％W/W，或43-67％W/W，或44-66％W/W，或45-65％W/W，或39-41％W/W。
在一个优选实施例中，药物组合物中蓖麻油的含量为20％W/W，或21％W/W，或22％W/W，或23％W/W，或24％W/W，或25％W/W，或26％W/W，或27％W/W，或28％W/W，或29％W/W，或30％W/W，或31％W/W，或32％W/W，或33％W/W，或34％W/W，或35％W/W，或36％W/W，或37％W/W，或38％W/W，或39％W/W，或40％W/W，或41％W/W，或42％W/W，或43％W/W，或44％W/W，或45％W/W，或46％W/W，或47％W/W，或48％W/W，或49％W/W，或50％W/W，或50％W/W，或52％W/W，或53％W/W，或54％W/W，或55％W/W，或56％W/W，或57％W/W，或58％W/W，或59％W/W，或60％W/W，或61％W/W，或62％W/W，或63％W/W，或64％W/W，或65％W/W，或66％W/W，或67％W/W，或68％W/W，或69％W/W，或70％W/W，或71％W/W，或72％W/W，或73％W/W，或74％W/W，或75％W/W，或76％W/W，或77％W/W，或78％W/W，或79％W/W，或80％W/W，或81％W/W，或82％W/W，或83％W/W，或84％W/W，或85％W/W，或86％W/W，或87％W/W，或88％W/W，或89％W/W，或90％W/W。
在一个优选实施例中，药物组合物中的苯甲酸苄酯的含量为10-50％W/W，或15-45％W/W，或20-40％W/W，或25-35％W/W。
在一个优选实施例中，药物组合物中的苯甲酸苄酯的含量为10-50％W/W，或11-49％W/W，或12-48％W/W，或13-47％W/W，或14-46％W/W，或15-45％W/W，或16-44％W/W，或17-43％W/W，或18-42％W/W，或19-41％W/W，或20-40％W/W，或21-39％W/W，或22-38％W/W，或23-37％W/W，或24-36％W/W，或25-35％W/W，或26-34％W/W，或27-33％W/W，或28-32％W/W，或29-31％W/W。
在一个优选实施例中，药物组合物中的苯甲酸苄酯的含量为11％W/W，或12％W/W，或13％W/W，或14％W/W，或15％W/W，或16％W/W，或17％W/W，或18％W/W，或19％W/W，或20％W/W，或21％W/W，或22％W/W，或23％W/W，或24％W/W，或25％W/W，或26％W/W，或27％W/W，或28％W/W，或29％W/W，或30％W/W，或31％W/W，或32％W/W，或33％W/W，或34％W/W，或35％W/W，或36％W/W，或37％W/W，或38％W/W，或39％W/W，或40％W/W，或41％W/W，或42％W/W，或43％W/W，或44％W/W，或45％W/W，或46％W/W，或47％W/W，或48％W/W，或49％W/W，或50％W/W。
在一个优选的实施例中，药物组合物中乙醇的含量为5-30％W/W，或6-29％W/W，或7-28％W/W，或8-27％W/W，或9-26％W/W，或10-25％W/W，或11-20％W/W，或12-23％W/W，或13-22％W/W，或14-21％W/W，或15-20％W/W。
在一个优选的实施例中，药物组合物中乙醇的含量为5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％或30％。
在一个优选实施例中，药物组合物中还包含苯甲醇。
在一更优选的实施例中，苯甲醇的含量为5-30％W/W，或6-29％W/W，或7-28％W/W，或8-27％W/W，或9-26％W/W，或10-25％W/W，或11-20％W/W，或12-23％W/W，或13-22％W/W，或14-21％W/W，或15-20％W/W。
在一更优选的实施例中，苯甲醇的含量为5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％或30％。
在一个实施例中，药物组合物包含4-20％W/W的神经活性类固醇，30-60％W/W的蓖麻油，25-40％W/W的苯甲酸苄酯，5-20％W/W的乙醇。
在一优选实施例中，药物组合物中神经活性类固醇的含量为4-9％W/W，或4-8％W/W，4-7％W/W，或5-10％W/W，或5-9％W/W，或5-8％W/W，或6-8％W/W，或6-9％W/W，或6-10％W/W。在一更优选实施例中，神经活性类固醇为孕酮，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙或其它孕酮类似物。在一最优选实施例中，神经活性类固醇为别孕烷醇酮。
在一优选实施例中，药物组合物中蓖麻油含量为35-50％W/W，或40-55％W/W，或40-50％W/W。
在一优选实施例中，药物组合物中苯甲酸苄酯的含量为30-40％W/W。
在一优选实施例中，药物组合物中乙醇的含量为6-17％W/W，或8-15％W/W，或10％W/W。
在一优选实施例中，药物组合物中还包含5-20％W/W的苯甲醇。
在一更优选实施例中，苯甲醇的含量为5％W/W，或6％W/W，或7％W/W，或8％W/W，或9％W/W，或10％W/W，或11％W/W，或12％W/W，或13％W/W，或14％W/W，或15％W/W，或16％W/W，或17％W/W，或18％W/W，或19％W/W，或20％W/W。
在一更优选实施例中，苯甲醇的含量为6-19％W/W，或7-18％W/W，或8-17％W/W，或9-16％W/W，或10-15％W/W。
在一个实施例中，本发明的药物组合物通过注射的方式给药。在一优选实施例中，注射方式为皮下注射，或肌肉注射。
在一个实施例中，给药本发明的药物组合物后，在至少10天，或至少9天，或至少8天，或至少7天，或至少6天，或至少5天，或至少4天，或至少3天，或至少2天，或至少1天的时间期间持续释放神经活性类固醇。在一优选实施例中，神经活性类固醇为孕酮，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙或其它孕酮类似物。在一更优选实施例中，神经活性类固醇为别孕烷醇酮。
在一个实施例中，本发明药物组合物的总体积是6mL或6mL以下，神经活性类固醇的浓度是5-10％W/W。在一优选实施例中，神经活性类固醇为孕酮，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙或其它孕酮类似物。在一更优选实施例中，神经活性类固醇为别孕烷醇酮。
另一方面，提供了药物组合物在制备用于治疗中枢神经系统紊乱疾病的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明所述的中枢神经系统疾病选自特发性震颤，癫痫，临床抑郁，分娩后或产后抑郁，非典型抑郁，精神病性严重抑郁症，紧张型抑郁，季节性情绪失调症，心境恶劣，双重抑郁，抑郁性人格障碍，复发性短暂抑郁，轻度抑郁障碍，双向性精神障碍或躁狂抑郁性障碍，创伤后应激障碍，因慢性医学病状引起的抑郁，耐治疗性抑郁，难治性抑郁，自杀倾向，自杀观念或自杀行为。
在一个实施例中，所述神经活性类固醇为孕酮、孕烷醇酮(Eltanolone)、别孕烷醇酮(Allopregnanolone)、阿法多龙(Alfadolone)、加奈索酮(Ganaxolone)、阿法沙龙(alfaxalone)或其它孕酮类似物。
在一优选实施例中，所述神经活性类固醇为别孕烷醇酮或其衍生物。
在一更优选实施例中，所述神经活性类固醇为别孕烷醇酮。
Figure BDA0001874986380000111
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明中的蓖麻油是指药学上通常使用的油性非水溶剂，蓖麻油中还可能含有蓖麻油酸，蓖麻油酸甘油酸酯等成分。
神经活性类固醇(神经类固醇)是通过与神经递质门控离子通道相互作用而迅速改变神经元兴奋性的天然、合成或半合成类固醇。神经活性类固醇的作用是结合到膜结合的受体如用于抑制性和(或)兴奋性神经递质的那些，包括GABAA、NMDA和σ受体。
神经类固醇可根据化学结构和生理活性分为雌激素、孕激素和雄激素。其中本发明中的神经类固醇主要选自孕激素(即孕酮)和它们的衍生物(包括合成和天然产物)，以及孕激素代谢产物如孕酮。
本发明中所使用的术语“孕酮”表示孕激素家族的成员，孕酮也称D4-孕烯-3,20-二酮；Δ4-孕烯-3,20-二酮；或孕-4-烯-3,20-二酮。本发明中所使用的“合成孕激素”是结构与孕酮结构相关的分子，其是通过合成方式获得，并且保留了孕酮的生物活性。代表性合成孕激素包括但不限于，在孕酮环的17-位处进行取代而引入羟基、乙酰基、羟基乙酰基、脂肪族基、硝基或杂环基，产生17α-OH酯(即17α-羟基孕酮己酸酯)，以及在孕酮上引入6-甲基、6-烯和6-氯取代基(即乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮和乙酸氯地孕酮)。
本发明中孕激素衍生物包括5-脱氢孕酮、6-脱氢反孕酮(6-dehydro-retroprogesterone)、别孕烷醇酮、双醋炔诺醇、己酸羟孕酮(孕-4-烯-3,20-二酮、17-(1-氧代己基)氧基)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、炔诺酮(norethindrone)、乙酸炔诺酮(19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,17-(乙酰氧基)-,(17α)-)、异炔诺酮、炔诺孕酮、孕烯醇酮(pregnenolone)、加奈索酮(也称为CCD-1042或INN)和乙酸甲地孕酮。
孕激素还可以包括别孕酮-3α或3β,20α或20β-二醇(参见Merck Index 258-261)、别孕烷-3β,21-二醇-11,20-二酮、别孕烷-3β,17α-二醇-20-酮、3,20-别孕烷二酮、别孕烷-3β,11β,17α,20β,21-五醇、别孕烷-3β,17α,20β,21-四醇、别孕烷-3α或3β,11β,17α,21-四醇-20-酮、别孕烷-3β,17α,21-三醇-11,20-二酮、别孕烷-3β,11β,21-三醇-20-酮、别孕烷-3β,17α,21-三醇-20-酮、别孕烷-3α或3β-醇-20-酮、孕烷二醇、3,20-孕烷二酮、孕烷-3α-醇-20-酮、4-孕烯-20,21-二醇-3,11-二酮、4-孕烯-11β,17α,20β,21-四醇-3-酮、4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3,11-二酮、4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3-酮、孕烯醇酮甲基醚、阿法沙龙(alphadolone，也称为INN)、阿法多龙(alphadolone，也称为alfadolone)、羟孕二酮(hydroxydione)和米那索龙(minaxolone)。
其它合适的神经活性类固醇包括在WIPO公开号WO2013/188792、WO 2013/056181、WO2015/010054、WO2014/169832、WO2014/169836、WO2014/169833、WO2014/169831、WO2015/027227、WO 2014/100228、美国专利号5,232,917、US 8,575,375和US 8,759,330中公开描述的神经活性类固醇。
本发明中的别孕烷醇酮包括单独的对映体(右旋和左旋对映体)以及药学上可接受的盐，对映体混合物以及他们的药学上可接受的盐。
本发明中的药学上可接受的盐是指所公开的化合物的衍生物，其中将母体化合物通过制备其酸加成或碱加成盐来改性。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸或有机酸盐；和酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括常规无毒盐或例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。这样的常规无毒盐包括：从无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸中所获得的那些；和从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙基磺酸盐中所制备的盐。
本发明中的“％W/W”是指质量百分比，举例如下，“某成分的含量为5％W/W”，是指药物组合物的总质量为1g，药物组合物中该成分的质量为50mg。
有效的治疗是指其实现了损伤的一种或多种症状的缓解如改进的形态恢复(即，增强的组织活性)和/或行为恢复。该改进可以表征为在外伤性中枢神经系统损伤之后在行为恢复和/或解剖恢复的速率和/或程度上的增加。有效治疗浓度是指达到有效治疗目的时的血药浓度。
本发明中所述组合物中包含富裕量的体积，以便助理医生或护理给药者能给与患者需要的足够剂量。当需要的给药剂量为5mL时，所述药物组合物中应该含有最多为0.25mL的富裕量，优选最高为0.15mL。通常所述药物组合物以小瓶或预灌装注射器为容器，所述容器装有单位剂量的所述药物组合物，这些均构成本发明的进一步特征。
相比其他含有神经类固醇(例如别孕烷醇酮)的药物组合物，本发明提供的药物组合物在储存过程中能够保持物理化学的稳定性，药物组合物中活性成分具有较高的含量，从而可以减少给药所需的体积，降低大量给药为患者带来的不利影响。降低了给药时间，提高了患者用药的舒适度，能够快速起效且能使血药浓度长期维持在治疗有效浓度。尤其相比混悬剂型，具有显著改善的AUClast和Cmax值，且具有较长的体内半衰期。
附图说明
图1显示了给药比格犬后血浆中药物浓度和时间的关系
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的内容仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。
实施例1别孕烷醇酮在常用非水溶剂中的溶解度
测试方法：分别取过量别孕烷醇酮分散于不同溶剂中，常温下振摇24小时，过滤后用HPLC法测定含量。
本发明人测试了别孕烷醇酮在常用非水溶剂中的溶解度，结果如表-1所示，
表-1
溶剂 溶解度(mg/mL) 溶剂 溶解度(mg/mL)
大豆油 11.5 玉米油 12
芝麻油 9.5 丙二醇 9.7
蓖麻油 35.4 PEG400 9
乙醇 60.7 聚氧乙烯蓖麻油 29
苯甲醇 120.6 N-甲基吡咯烷酮 161.9
苯甲酸苄酯 42.1 油酸乙酯 8.4
肉豆蔻酸异丙酯 13.2 N,N-二甲基乙酰胺 230.5
中链脂肪酸甘油三酯 12
由上述试验结果可知，别孕烷醇酮在油性载体中的溶解度相差较大，在蓖麻油中明显比在其它任何试验用油中更易溶解。
实施例2不同醇赋形剂对别孕烷醇酮药物组合物溶解度的影响
测试方法：按表-2处方称取别孕烷醇酮、苯甲酸苄酯、乙醇或苯甲醇于西林瓶中，加热搅拌10～30min，然后加入处方量的蓖麻油，60℃下搅拌观察药物是否完全溶解。
表-2
Figure BDA0001874986380000141
“/”表示未添加，“×”表示不能溶清，“√”表示能够溶清
由上述结果可知，乙醇对别孕烷醇酮处方的稳定性具有预料不到的贡献。如表-1所示，苯甲醇的溶解度显著高于乙醇，是乙醇中溶解度的2倍以上。按照通常理解，相比加入苯甲醇的处方，加入乙醇的处方应该更不容易溶清，具有更差的稳定性。但出乎意料的，本发明中加入乙醇的处方具有显著优于苯甲醇的效果。
实施例3本发明的别孕烷醇酮组合物
处方：
表-3
Figure BDA0001874986380000142
Figure BDA0001874986380000151
“/”表示未添加
制备方法：
依照表-3所示处方，称取除蓖麻油外的其他辅料，混合均匀形成溶剂；加入处方量别孕烷醇酮，加热搅拌；随后加入处方量蓖麻油，继续搅拌至混合均匀。
实施例4本发明别孕烷醇酮组合物的药代动力学研究
本实施例中所使用的为雄性比格犬(普通级)，体重6～15kg，购自北京玛斯生物技术有限公司。
试验动物以肌肉注射(i.m.)的方式给药，给药组(oil solution)中样品溶于包含蓖麻油和苯甲酸苄酯的油性溶剂中，给药剂量设为20mg/kg。
给药当天，实验动物均处于未被麻醉状态下。给药前(0)及给药后2h，4h，8h，12h，24h，32h，48h，72h，96h，120h，144h，168h，192h，216h，通过外周静脉采集血样约0.6mL转移至含有0.85-1.15mg的K2EDTA抗凝剂商品化离心管(江苏康健医疗用品有限公司)。采血后60分钟内离心出血浆(在大约4℃条件下，以3000g离心10分钟)后进行样品分析。
使用LC/MS/MS方法测定EDTA(4mM)抗凝的SD大鼠血浆中的药物浓度，采用WinNonlin6.3软件对血药浓度-时间数据进行分析，各时间点浓度的相关药动学参数详见表4，浓度时间曲线如图所示。
表4
Figure BDA0001874986380000152
其中Cmax和Tmax均以实测值表示。
t1/2用公式t1/2＝0.693/λz计算；λz系对数浓度-时间曲线末端直线部份求得的末端消除速率常数，可用对数浓度-时间曲线末端直线部分的斜率求得。
给药组样品中别孕烷醇酮含量为70mg/g，苯甲酸苄酯50％W/W，乙醇10％W/W，苯甲醇10％W/W，用蓖麻油配制至额定量
由上述试验结果可知，给药组的AUClast及Cmax值均较高，具有长达至少27个小时的体内半衰期，而且给药后在体内能够快速释放起效。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域技术的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (32)

1.一种药物组合物，包括神经活性类固醇，蓖麻油，和至少一种非水性酯溶剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯，油酸乙酯，山梨醇酐单月桂酸酯(Span 20)，单油酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯，十四酸异丙酯或棕榈酸异丙酯中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中非水性酯溶剂的含量为10-50％W/W，优选自15-45％W/W，更优选自20-40％W/W，最优选自25-35％W/W。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中非水性酯溶剂的含量为10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中蓖麻油的含量选自20-90％W/W，优选自30-80％W/W，更优选自40-70％W/W。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中神经活性类固醇选自孕酮，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙或其它孕酮类似物。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中神经活性类固醇的含量2-30％W/W，优选自3-20％W/W，更优选自5-10％W/W。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中神经活性类固醇的含量选自5％W/W，5.5％W/W，6％W/W，6.5％W/W，7％W/W，7.5％W/W，8％W/W，8.5％W/W，9％W/W，9.5％W/W，10％W/W，10.5％W/W，11％W/W，11.5％W/W，12％W/W，12.5％W/W，13％W/W，13.5W/W％，14W/W％，14.5W/W％，15W/W％，15.5W/W％，16W/W％，16.5W/W％，17W/W％，17.5W/W％，18W/W％，18.5W/W％，19W/W％，19.5W/W％，20W/W％，20.5W/W％，21W/W％，21.5W/W％，22W/W％，22.5W/W％，23W/W％，23.5W/W％，24W/W％，24.5W/W％，25W/W％，25.5W/W％，26W/W％，26.5％W/W，27％W/W，27.5％W/W，28％W/W，28.5％W/W，29％W/W，29.5％W/W或30％W/W。
10.如权利要求7-9中任意一项所述的药物组合物，其中神经活性类固醇选自别孕烷醇酮。
11.如权利要求1所述的药物组合物，进一步包含一种或多种醇赋形剂的混合。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中醇赋形剂选自乙醇，丙二醇，聚乙二醇或苯甲醇中的一种或多种。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中醇赋形剂选自乙醇，或乙醇和苯甲醇，或乙醇和丙二醇，或乙醇和聚乙二醇的混合。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中含有30％或更少的醇赋形剂。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其中含有25％或更少的醇赋形剂。
16.如权利要求13所述的药物组合物，其中醇赋形剂的含量选自5-30％W/W，或6-29％W/W，或7-28％W/W，或8-27％W/W，或9-26％W/W，或10-25％W/W，或11-20％W/W，或12-23％W/W，或13-22％W/W，或14-21％W/W，或15-20％W/W。
17.如权利要求13所述的药物组合物，其中醇赋形剂的含量选自5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％或30％。
18.如权利要求1所述的药物组合物，包含4-20％W/W的神经活性类固醇，40-80％W/W的蓖麻油，19-50％W/W的苯甲酸苄酯，和5-20％W/W的乙醇。
19.如权利要求18所述的药物组合物，进一步包含5-20％W/W的苯甲醇。
20.如权利要求18所述的药物组合物，其中神经活性类固醇选自孕酮，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙或其它孕酮类似物；优选自别孕烷醇酮。
21.如权利要求1所述的药物组合物，其通过注射方式给药。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中注射方式包括皮下，或肌肉。
23.如权利要求1所述的药物组合物，给药后，在至少5天的时间期间持续释放神经活性类固醇。
24.如权利要求1所述的药物组合物，给药后，在至少4天的时间期间持续释放神经活性类固醇。
25.如权利要求1所述的药物组合物，给药后，在至少3天的时间期间持续释放神经活性类固醇。
26.如权利要求1所述的药物组合物，给药后，在至少2天的时间期间持续释放神经活性类固醇。
27.如权利要求1所述的药物组合物，给药后，在至少1天的时间期间持续释放神经活性类固醇。
28.如权利要求23-27中任意一项所述的药物组合物，其中神经活性类固醇选自孕酮，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙或其它孕酮类似物，优选自别孕烷醇酮。
29.如权利要求1-20中任意一项所述的药物组合物，其中药物组合物的总体积是6mL或6mL以下，神经活性类固醇的浓度是5-10％W/W。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中神经活性类固醇选自孕酮，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙或其它孕酮类似物，优选自别孕烷醇酮。
31.权利要求1-20中任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗中枢神经系统紊乱疾病的药物中的用途。
32.如权利要求31所述的用途，其中中枢神经系统疾病选自特发性震颤，癫痫，临床抑郁，分娩后或产后抑郁，非典型抑郁，精神病性严重抑郁症，紧张型抑郁，季节性情绪失调症，心境恶劣，双重抑郁，抑郁性人格障碍，复发性短暂抑郁，轻度抑郁障碍，双向性精神障碍或躁狂抑郁性障碍，创伤后应激障碍，因慢性医学病状引起的抑郁，耐治疗性抑郁，难治性抑郁，自杀倾向，自杀观念或自杀行为。
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