CN111285867A - 一种苯并喹嗪类衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯并喹嗪类衍生物的制备方法，属于药物化学技术领域，具体涉及一种丁苯那嗪的手性拆分方法。以丁苯那嗪消旋体为原料，通过与手性酸成盐、打浆、解离等步骤简便有效地制得高光学纯度的(3R,11bR)‑丁苯那嗪或(3S,11bS)‑丁苯那嗪。该方法和现有工艺相比，优势在于各步反应条件温和，收率高，操作简便，工艺稳定，适于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯并喹嗪类衍生物的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
丁苯那嗪(Tetrabenazine，TBZ)商品名为XENAZINE,是六氢-二甲氧基-苯喹唑啉衍生物,其化学名3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-苯并[a]喹啉-2-酮。该药于2008年8月15日经美国FDA以快速审批资格批准上市，是首个在美国获准治疗亨廷顿舞蹈病的药物。上市数年后，丁苯那嗪在美国的销售额已超过3.3亿美元，约合人民币20多亿元，近两年平均增长率超过20％。
丁苯那嗪(TBZ)属于罕见病治疗急需药物，主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2(VMAT2)来降低单胺类物质，如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等的供应从而产生药理活性。因为丁苯那嗪是RR构型和SS构型的消旋体混合物，而在体外活性测试中,(+)-丁苯那嗪的VMAT-2的亲和力(Ki＝4.61nM)是(-)-丁苯那嗪(Ki＝11.20nM)的2.4倍(Med.Chem.Let.2010，ASAP.)，因此一种高效制备的光学纯(3R,11bR)-丁苯那嗪的方法意义十分重要。
现有的制备光学活性丁苯那嗪的方法主要是通过手性色谱柱拆分法(WO2008058261)和不对称合成方法(WO2008154243；US20080306269)。以WO20O08058261的方法为例，其首先将5-甲基-2-己酮与二甲基胺盐酸盐与多聚甲醛反应，生成3-二甲基胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮，再将所生成的3-二甲基胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮与碘甲烷反应生成相应的季铵盐。该季铵盐(在加热反应体系中先发生消除反应生成3-异丁基-3-丁烯-2-酮)再与6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉反应生成TBZ。该方法的缺点是5-甲基-2-己酮进行Mannich反应制备3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮时生成异构体1-(二甲基氨基)-6-甲基-3-庚酮(含量高达30％)，而且异构体与产品的沸点较接近，不能采用精馏的方法提纯，导致纯化困难，需要柱层析分离纯化。另外，反应收率极低(16％)，需要回收过量的5-甲基-2-己酮原料。此外，还要使用碘甲烷，毒性大且价格昂贵。
CN101553487A描述的合成方法最终也需要通过柱层析分离，且产物光学纯度较低，不足80％且很难再次纯化，因此并不适合工业化生产的要求。
CN101985447A公开了用樟脑磺酸与丁苯那嗪反应，析晶过滤，然后在碱性条件下解离，得到(3R,11bR)-丁苯那嗪，但是专利中该方法投料量小于2g，按照该方法产业化时收率仅6％，损失较大。
上述几种制备光学活性丁苯那嗪的方法存在操作复杂，收率较低或毒性大的缺点，不适合工业化生产，因此迫切需要建立一种操作简便、收率高的制备光学活性丁苯那嗪的方法。
附图说明
下面结合附图对本发明的作进一步说明。
图1是表示未拆分的丁苯那嗪的手性HPLC图谱；
图2是表示实施例6手性拆分后的(3R,11bR)-丁苯那嗪的手性HPLC图谱；
图3是表示实施例9手性拆分后的(3S,11bS)-丁苯那嗪的手性HPLC图谱；
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种操作简便、收率高、适于工业化生产的制备光学活性丁苯那嗪的方法。
申请人通过尝试不同的手性酸，如D-樟脑酸、D-扁桃酸、D-苹果酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分丁苯那嗪，发现用D-二对甲基苯甲酰酒石酸得到丁苯那嗪手性酸盐的光学纯度和收率最高，但是得到的是(3S,11bS)构型，因此换用L-二对甲基苯甲酰酒石酸得到(3R,11bR)构型丁苯那嗪手性酸盐在碱性条件下解离得到(3R,11bR)构型丁苯那嗪。申请人进一步对成盐步骤溶剂进行筛选，最终确定用乙酸乙酯重结晶可提高手性酸盐的光学纯度，该方法在放大公斤级生产时收率和ee值稳定，工艺重现性好且操作简便，反应过程如下所示：
本发明提供一种丁苯那嗪的手性拆分方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.成盐析晶：以丁苯那嗪为原料，在溶剂中与二对甲基苯甲酰酒石酸成盐，析晶，过滤，将所得固体悬浮于溶剂中搅拌，过滤得(3R,11bR)-丁苯那嗪二对甲基苯甲酰酒石酸盐或(3S,11bS)-丁苯那嗪二对甲基苯甲酰酒石酸盐；
b.解离：将步骤a得到的(3R,11bR)-丁苯那嗪二对甲基苯甲酰酒石酸盐或(3S,11bS)-丁苯那嗪二对甲基苯甲酰酒石酸盐溶于溶剂，用碱性水溶液调至碱性，萃取旋干得(3R,11bR)-丁苯那嗪或(3S,11bS)-丁苯那嗪。
本发明所述的二对甲基苯甲酰酒石酸选自L-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物，其结构如式(I)和式(II)所示：
本发明还提供了(3R,11bR)构型丁苯那嗪的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.成盐析晶：以丁苯那嗪为原料，在溶剂中与L-二对甲基苯甲酰酒石酸成盐，析晶，过滤，将所得固体悬浮于溶剂中搅拌，过滤得(3R,11bR)-丁苯那嗪L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐；
b.解离：将步骤a得到的(3R,11bR)-丁苯那嗪L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐溶于溶剂，用碱性水溶液调至碱性，萃取旋干得(3R,11bR)-丁苯那嗪。
本发明所述的丁苯那嗪与二对甲基苯甲酰酒石酸的摩尔比为1：0.5～1.5，优选1：0.8～1.2。
本发明所述的步骤a中的溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙醇、水、异丙醇中的一种或多种，步骤b中的溶剂为水。
本发明所述的步骤a中的溶剂选自乙酸乙酯或丙酮。
本发明所述的丁苯那嗪与步骤a溶剂的质量体积比为1g：10mL～100mL，优选质量体积比为1g：10mL～40mL，进一步优选1g：10mL～20mL。
本发明步骤b所用的碱性水溶液中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明还涉及二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物在拆分丁苯那嗪异构体中的应用。所述的二对甲基苯甲酰酒石酸选自L-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物，其结构如式(I)和式(II)所示：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)第一次析晶得到的手性酸盐的光学纯度在80％以上，收率较高，再次析晶过滤、解离得到的(3R,11bR)-丁苯那嗪或(3S,11bS)-丁苯那嗪光学纯度(ee值)可达到99％；
(2)放大公斤级生产工艺稳定，重现性好，操作简便。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
丁苯那嗪光学纯度测定采用Waters XBridge C18 150mm×4.6mm 3.5μm，流动相A：100％纯乙腈，流动相B：0.1％氨水的水溶液，流速为1mL/min。
实施例1按照专利CN101985447A方法进行D-樟脑磺酸小试及放大实验
小试：丁苯那嗪5g(0.0157mol)和D-樟脑磺酸1.83g(0.00788mol)，溶于丙酮(50mL)，回流搅拌30分钟，冷却析晶，过滤得到白色固体状的(3R,11bR)-丁苯那嗪D-樟脑磺酸盐2.13g，ee值80％，再次用丙酮重结晶得到(3R,11bR)-丁苯那嗪-D-樟脑磺酸盐1.64g，ee值为98.7％；
将所得的(3R,11bR)-丁苯那嗪-D-樟脑磺酸盐悬浮于水中，加入30％氢氧化钠水溶液调节PH至11-12，加入二氯甲烷(400mL)萃取，有机相分出，盐水(400mL)洗涤，有机相干燥，旋干得白色固体(3R,11bR)-丁苯那嗪0.95g，ee值98.7％，总收率19％。
放大：丁苯那嗪972.9g(3.067mol)和D-樟脑磺酸356.2g(1.53mol)，溶于丙酮(10.2L)，回流搅拌30分钟，冷却析晶，过滤得到白色固体状的(3R,11bR)-丁苯那嗪D-樟脑磺酸盐900g，ee值42％，将该盐经过丙酮多次重结晶得到(3R,11bR)-丁苯那嗪-D-樟脑磺酸盐132.7g，ee值98.4％；
将所得的(3R,11bR)-丁苯那嗪-D-樟脑磺酸盐悬浮于水中，加入30％氢氧化钠水溶液调节PH至11-12，加入二氯甲烷(120mL)萃取，有机相分出，盐水(120mL)洗涤，有机相干燥，旋干得白色固体(+)-(3R,11bR)-丁苯那嗪61.5g，ee值98.4％，总收率6.3％。
用D-樟脑磺酸拆分丁苯那嗪，放大时工艺不稳定，需多次重结晶ee值才可达到要求，总收率较低，仅为6.3％，损失较大。
实施例2手性酸的筛选
取丁苯那嗪5g(0.0157mol)溶于丙酮(50mL)，分别加入1摩尔当量的D-樟脑酸、D-扁桃酸、D-苹果酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸或L-二对甲基苯甲酰酒石酸，加热回流，搅拌30分钟，冷却析晶，分别过滤得到丁苯那嗪手性酸盐，手性酸的结构如表1所示，得到丁苯那嗪手性酸盐的ee值和收率如表2所示。
表1手性酸结构式
表2手性酸筛选实验结果
表中“/”代表未析出固体。
由表2可以看出，用D-樟脑酸、D-扁桃酸、D-苹果酸拆分丁苯那嗪时，光学纯度ee值和收率均较低，用D-二苯甲酰酒石酸拆分时，未析出固体，得不到光学纯的丁苯那嗪手性酸盐，用D-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分可得到(3S,11bS)-丁苯那嗪手性酸盐，用L-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分可得到(3R,11bR)-丁苯那嗪手性酸盐，收率和ee值均较高。
实施例3溶剂筛选
取丁苯那嗪5g(0.0157mol)，用L-二对甲基苯甲酰酒石酸作为手性酸6.06g(0.0157mol，1equal)，对成盐步骤溶剂进行考察，对比丙酮、乙醇、丙酮/水、异丙醇、乙酸乙酯得到(3R,11bR)-丁苯那嗪手性酸盐ee值的和收率，结果如表3所示。
表3溶剂筛选
| 序号 | 溶剂 | 丁苯那嗪与溶剂比例 | ee值 | 收率 |
| 1. | 丙酮 | 1g：10mL | 80％ | 37％ |
| 2. | 乙醇 | 1g：10mL | / | / |
| 3. | 丙酮：水＝1:1 | 1g：10mL | 68％ | 35％ |
| 4. | 异丙醇 | 1g：10mL | / | / |
| 5. | 乙酸乙酯 | 1g：10mL | 86％ | 47％ |
| 6. | 乙酸乙酯 | 1g：20mL | 88％ | 44％ |
| 7. | 乙酸乙酯 | 1g：30mL | 89％ | 42％ |
| 8. | 乙酸乙酯 | 1g：40mL | 89％ | 37％ |
表中“/”代表未析出固体。
由表3可以看出，用乙醇和异丙醇做溶剂时冷却未析出固体，用体积比为1:1的丙酮和水的混合溶剂得到的手性酸盐收率和ee值相对较低，用丙酮得到的手性酸盐ee值相对较高，选乙酸乙酯做溶剂得到的(3R,11bR)构型的丁苯那嗪手性酸盐ee值最高，随着乙酸乙酯用量的增加虽然ee值有小幅度升高，但是收率逐渐降低，因此确定丁苯那嗪与乙酸乙酯的质量体积比为1g：10mL～20mL范围最佳。
实施例4
步骤a：称取丁苯那嗪100g(0.315mol)和L-二对甲基苯甲酰酒石酸121.72g(0.315mol，1equal)，溶于乙酸乙酯(1L)中，加热回流30分钟，冷却析晶，过滤，得到白色固体状的粗品(3R,11bR)-丁苯那嗪-L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐120g，检测该盐ee值为85％。将过滤后的白色固体粗品悬浮于乙酸乙酯(1.2L)中，加热至60℃回流30分钟，冷却至40～50℃析晶，过滤得到(3R,11bR)-丁苯那嗪-L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐100g，ee值为99.6％，收率45％。
步骤b：将步骤a得到的(3R,11bR)-丁苯那嗪-L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐悬浮于适量水中，剧烈搅拌下用30％氢氧化钠溶液调pH至11-12，二氯甲烷(300mL)萃取，有机相分出，饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥，旋干得(3R,11bR)-丁苯那嗪40g，ee值99.6％，总收率40％。
实施例5
步骤a：称取丁苯那嗪1Kg(3.15mol)和L-二对甲基苯甲酰酒石酸1.46Kg(3.78mol，1.2equal)，溶于乙酸乙酯(10L)中，加热回流30分钟，冷却析晶，过滤，得到白色固体状的粗品(3R,11bR)-丁苯那嗪-L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐1.217Kg，检测该盐ee值86％。将过滤后的白色固体粗品悬浮于乙酸乙酯(12L)中，加热至60℃回流30分钟，冷却至45～55℃析晶，过滤得到(3R,11bR)-丁苯那嗪-L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐1.03Kg，ee值为99.4％，收率46.5％。
步骤b：将步骤a得到的(3R,11bR)-丁苯那嗪-L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐悬浮于适量水中，剧烈搅拌下用碳酸钠溶液调pH至9-10，二氯甲烷(4L)萃取，有机相分出，饱和食盐水(2L)洗涤，干燥，旋干得(3R,11bR)-丁苯那嗪405g，ee值99.4％，总收率40.5％。
实施例6
步骤a：称取丁苯那嗪3Kg(9.45mol)和L-二对甲基苯甲酰酒石酸3.65Kg(9.45mol，1equal)，溶于乙酸乙酯(48L)中，加热回流30分钟，冷却析晶，过滤，得到白色固体状的粗品(3R,11bR)-丁苯那嗪-L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐3.65Kg，检测该盐ee值为88％。将过滤后的白色固体粗品悬浮于乙酸乙酯(58L)中，加热至58℃回流30分钟，冷却至45～55℃析晶，过滤得到(3R,11bR)-丁苯那嗪-L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐3.1Kg，ee值为99.9％，收率45％。
步骤b：将步骤a得到的(3R,11bR)-丁苯那嗪-L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐悬浮于适量水中，剧烈搅拌下用碳酸钾溶液调pH至10-11，二氯甲烷(6L)萃取，有机相分出，饱和食盐水(3L)洗涤，干燥，旋干得(3R,11bR)-丁苯那嗪1.26Kg，ee值99.9％(手性HPLC图谱见附图2，保留时间为16.599min)，总收率42％。
实施例7
步骤a：称取丁苯那嗪5Kg(15.75mol)和L-二对甲基苯甲酰酒石酸6.69Kg(17.33mol，1.1equal)，溶于乙酸乙酯(100L)中，加热回流30分钟，冷却析晶，过滤，得到白色固体状的粗品(3R,11bR)-丁苯那嗪-L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐5.98Kg，检测该盐ee值86％。将过滤后的白色固体粗品悬浮于乙酸乙酯(119L)中，加热至58℃回流30分钟，冷却至45～55℃析晶，过滤得到(3R,11bR)-丁苯那嗪-L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐5.093Kg，ee值为99.2％，收率46％。
步骤b：将步骤a得到的(3R,11bR)-丁苯那嗪-L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐悬浮于适量水中，剧烈搅拌下用碳酸钾溶液调节pH至11-12，二氯甲烷(10L)萃取，有机相分出，饱和食盐水(5L)洗涤，干燥，旋干得(3R,11bR)-丁苯那嗪2.075Kg，ee值99.2％，总收率41.5％。
实施例8
步骤a：称取丁苯那嗪200g(0.63mol)和D-二对甲基苯甲酰酒石酸243.4g(0.63mol，1equal)，溶于乙酸乙酯(3.2L)中，加热回流30分钟，冷却至45～55℃析晶，过滤，得到白色固体状的粗品(3S,11bS)-丁苯那嗪-D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐239g，检测该盐ee值85％。将过滤后的白色固体粗品悬浮于乙酸乙酯(3.8L)中，加热至58℃回流30分钟，冷却至45～55℃析晶，过滤得到(3S,11bS)-丁苯那嗪-D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐186g，ee值为98.5％，收率45％。
步骤b：将步骤a得到的(3S,11bS)-丁苯那嗪-D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐悬浮于适量水中，剧烈搅拌下用氢氧化钾溶液调节pH至11-12，二氯甲烷(500mL)萃取，有机相分出，饱和食盐水(250mL)洗涤，干燥，旋干得(3S,11bS)-丁苯那嗪84g，ee值99.9％(手性HPLC图谱见附图3，保留时间为10.927min)，总收率42％。
Claims (10)
1.一种丁苯那嗪的手性拆分方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.成盐析晶：以丁苯那嗪为原料，在溶剂中与二对甲基苯甲酰酒石酸成盐，析晶，过滤，将所得固体悬浮于溶剂中搅拌，过滤得(3R,11bR)-丁苯那嗪二对甲基苯甲酰酒石酸盐或(3S,11bS)-丁苯那嗪二对甲基苯甲酰酒石酸盐；
b.解离：将步骤a得到的(3R,11bR)-丁苯那嗪二对甲基苯甲酰酒石酸盐或(3S,11bS)-丁苯那嗪二对甲基苯甲酰酒石酸盐溶于溶剂，用碱性水溶液调至碱性，萃取旋干得(3R,11bR)-丁苯那嗪或(3S,11bS)-丁苯那嗪。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的二对甲基苯甲酰酒石酸选自L-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物，其结构如式(I)和式(II)所示：
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.成盐析晶：以丁苯那嗪为原料，在溶剂中与L-二对甲基苯甲酰酒石酸成盐，析晶，过滤，将所得固体悬浮于溶剂中搅拌，过滤得(3R,11bR)-丁苯那嗪L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐；
b.解离：将步骤a得到的(3R,11bR)-丁苯那嗪L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐溶于溶剂，用碱性水溶液调至碱性，萃取旋干得(3R,11bR)-丁苯那嗪。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，丁苯那嗪与二对甲基苯甲酰酒石酸的摩尔比为1：0.5～1.5。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：丁苯那嗪与二对甲基苯甲酰酒石酸的摩尔比为1：0.8～1.2。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：步骤a中的溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙醇、水、异丙醇中的一种或多种，步骤b中的溶剂为水。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤a中的溶剂选自乙酸乙酯或丙酮。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，丁苯那嗪与步骤a溶剂的质量体积比为1g：10mL～40mL，优选丁苯那嗪与步骤a溶剂的质量体积比为1g：10mL～20mL。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤b所用的碱性水溶液中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
10.二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物在拆分丁苯那嗪异构体中的应用。
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Citations (4)
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| CN101985447A (zh) * | 2009-07-15 | 2011-03-16 | 中国药科大学 | 丁苯那嗪的拆分方法 |
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2018
- 2018-12-10 CN CN201811501536.6A patent/CN111285867B/zh active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111285867B (zh) | 2022-06-03 |
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