CN111269192A - 一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5‑羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，本发明制备方法以Trt保护的羧酸酯或者醛化合物为原料反应得到5‑羟甲基四氮唑衍生物；整个合成路线步骤重复性好，操作条件温和，安全性高，有利于放大生产和产业化推广；后处理不产生含氰离子毒性废液，对环境无污染，降低了生产的安全等级以及生产成本，有利于绿色环保的工业化生产的应用，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，更具体地讲，涉及一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法。
背景技术
5-羟甲基四氮唑及其衍生物包括羟基和多个氮活性位点，是合成多种含氮杂原子医药新药化合物的重要中间体化合物。5-羟甲基四氮唑及其衍生物结构如下式所示：
目前，现有公开的文献中关于5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法为经由氰化钠和叠氮化钠进行四氮唑的环合反应合成。氰化钠和叠氮化钠为均为剧毒品，叠氮化钠也是易爆品，因此，现有技术公开的5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法存在具有很大的危险性，反应条件苛刻，操作安全性差，后处理产生含氰离子废液，不利于保护环境等诸多缺陷。另外，以氰化钠和叠氮化钠进行四氮唑的环合反应制备5-羟甲基四氮唑衍生物，只能适用于部分5-羟甲基四氮唑衍生物的合成，通用性差。
因此，本领域技术人员致力于开发一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，旨在解决现有技术中此类化合物上述合成方法的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中，5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法存在反应条件苛刻，危险性高，剧毒易爆，操作安全性差。不利于绿色环保的缺陷问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，所述5-羟甲基四氮唑及其衍生物结构如下式A所示，
其中，R1、R2各自独立地选自氢、C1～C10烷基；
当R1、R2不同时为氢时，所述5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的合成方法路线如下路线I所示：
路线I：
其中，R3选自氢、烷氧基；
具体操作步骤为：
步骤1、化合物A-1和格氏试剂A-2在有机溶剂存在下，降温发生亲核加成反应，后处理得到化合物A-3；
步骤2、化合物A-3中加入酸试剂和混合溶剂，常温反应去除Trt保护基，后处理得到目标产品5-羟甲基四氮唑及其衍生物(式A)；
当R1、R2同时为氢时，所述5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的合成方法路线如下路线II所示：
路线II：
其中，R3选自氢、烷氧基；
具体操作步骤为：
步骤1、化合物A-1在还原剂和有机溶剂存在下，降温进行还原反应，后处理得到化合物A-3；
步骤2、化合物A-3中加入酸试剂和混合溶剂，常温反应去除Trt保护基，后处理得到目标产品5-羟甲基四氮唑及其衍生物(式A)；
进一步地，所述R1、R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基；
进一步地，所述R3选自氢、甲氧基、乙氧基；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，所述降温温度为0～5℃；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，所述酸试剂中酸为盐酸、硫酸、硝酸；
进一步地，所述酸试剂为酸摩尔浓度4mol/L的有机溶剂溶液；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，所述混合溶剂为乙腈、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中两种混合；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，所述化合物A-1与格氏试剂A-2的摩尔比为1:1.5～1:3；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，所述化合物A-1与还原剂的摩尔比为1:1.5～1:3；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:20～1:60；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，所述化合物A-3与酸试剂的重量体积比(g:mL)为1:5～1:20；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(g:mL)为1:10～1:30；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述路线I的具体操作为：
将化合物A-1和格氏试剂A-2加入四氢呋喃溶剂中，在惰性气体环境下冰浴降温至0～5℃搅拌反应1～3小时，后处理得到化合物A-3；
化合物A-3中加入二氯甲烷溶剂，然后加入酸试剂的二氧六环溶液，常温搅拌1～3小时，后处理得到目标产品5-羟甲基四氮唑及其衍生物(式A)；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述路线II的具体操作为：
将化合物A-1和还原剂加入四氢呋喃溶剂中，反应液冰浴降温至0～5℃搅拌反应1～3小时，后处理得到化合物A-3；
化合物A-3中加入二氯甲烷溶剂，然后加入酸试剂的二氧六环溶液，常温搅拌1～3小时，后处理得到目标产品5-羟甲基四氮唑及其衍生物(式A)；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，当R3为乙氧基时，所述化合物A-1由5-甲酸乙酯四氮唑为原料，与三苯基氯甲烷(TrtCl)反应制备得到；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，当R3为氢时，所述化合物A-1由5-甲酸乙酯四氮唑为原料，首先与三苯基氯甲烷(TrtCl)反应，然后还原制备得到；或者由2-Trt-5-羟甲基四氮唑为原料氧化制备得到；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-1与格氏试剂A-2的摩尔比为1:1.5；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-1与格氏试剂A-2的摩尔比为1:2；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-1与格氏试剂A-2的摩尔比为1:3；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-1与还原剂的摩尔比为1:1.5；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-1与还原剂的摩尔比为1:2；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-1与还原剂的摩尔比为1:3；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:24；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:32；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:52；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:59；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-3与酸试剂的重量体积比(g:mL)为1:8.5；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-3与酸试剂的重量体积比(g:mL)为1:11；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-3与酸试剂的重量体积比(g:mL)为1:16；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-3与酸试剂的重量体积比(g:mL)为1:20；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(g:mL)为1:11；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(g:mL)为1:14；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(g:mL)为1:20；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(g:mL)为1:26；
根据本发明5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的优选实施方式，所述惰性气体环境为氮气环境；
本发明以上制备方法中的技术参数特征可以任意组合。
在上述叙述操作中，后处理包括但不限于加淬灭剂淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、纯化、冻干等操作，或者是加水淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、纯化、冻干等操作中的一种或几种的组合。
在本发明的较佳实施方式中，所述加淬灭剂淬灭是指向反应液中加入淬灭剂使反应停止向右进行的过程；
所述淬灭剂为饱和氯化铵水溶液、Na2SO4·10H2O、硫代硫酸钠水溶液或水；
在本发明的较佳实施方式中，所述萃取时萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚；
在本发明的较佳实施方式中，所述过滤是指将反应液中固体和液体分离的过程，或者后处理操作时固体和液体分离的过程；所述过滤包括普通过滤分离、离心分离；其中，所述普通过滤分离包括但不限于使用滤布过滤，滤膜过滤、硅藻土过滤；
在本发明的较佳实施方式中，所述水洗、碱洗、酸洗包括但不限于使用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、5％碳酸钾水溶液、饱和食盐水；
在本发明的较佳实施方式中，所述干燥包括滤液的无水硫酸钠干燥、真空干燥；
在本发明的较佳实施方式中，所述浓缩是指除去液体溶剂的过程，包括减压浓缩，常压浓缩，低温旋干等；
本发明上述5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法中的所述步骤、溶剂、试剂、过滤、干燥、浓缩、萃取、分离等可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
本申请所述室温为15～30℃。
本发明的5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，用Trt保护的羧酸酯或者醛化合物为原料反应得到5-羟甲基四氮唑衍生物(式A)，整个合成方法不使用剧毒易爆化学危险品，反应条件温和，操作安全性高；路线步骤重复性好，转化率和收率高，可应用于多种取代基结构的5-羟甲基四氮唑衍生物的合成，通用性好，适于放大车间操作；后处理不产生含氰离子毒性废液，绿色环保对环境无污染，降低了生产的安全等级以及生产成本，有利于绿色环保的工业化生产的应用，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1、2-Trt-5-甲酸乙酯四氮唑的制备
向预先放入搅拌子并安置好温度计的100mL三口瓶中，加入无水DMF(60mL)，再加入5-甲酸乙酯四氮唑(2.84g)，K2CO3(5.52g),TrtCl(6.12g)将反应瓶用氮气置换三次后，室温搅拌过夜，反应完全后，将反应液萃灭到饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相溶液用饱和氯化铵水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤旋干，纯化得到2-Trt-5-甲酸乙酯四氮唑(白色固体，4.0g，收率52％)。
实施例2、2-Trt-5-羟甲基四氮唑的制备
向预先放入搅拌子的100mL圆底烧瓶中加入2-Trt-5-甲酸乙酯四氮唑(2.1g,5.47mmol)和无水四氢呋喃(50mL)，在冰浴条件下，再加入氢化铝锂(416mg,10.94mmol)，让反应在冰浴条件下搅拌60分钟。反应完全后，加入Na2SO4·10H2O(2.1g)将反应淬灭。过滤，减压旋蒸得到2-Trt-5-羟甲基四氮唑(白色固体1.4g,收率75％)。
实施例3、5-羟甲基四氮唑的制备
向预先放入搅拌子的50mL圆底烧瓶中加入2-Trt-5-羟甲基四氮唑(150mg,0.44mmol)和DCM(1mL)，常温下加入加入4M HCl/dioxane(3mL)溶液，常温条件下搅拌60分钟。反应完全后，减压旋蒸除去溶剂，向残余物中加入H2O(10mL)，用乙醚洗涤水相，水相在真空冻干得到5-羟甲基四氮唑(黄色固体40mg,收率93％)；
将上述得到的5-羟甲基四氮唑进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.80(s,2H)。
检测结果表明合成得到的化合物5-羟甲基四氮唑结构正确。
实施例4、2-Trt-5-醛基四氮唑的制备
向预先放入搅拌子的100mL圆底烧瓶中加入DCM(20mL)，加入2-Trt-5-羟甲基四氮唑(1.4g，4.1mmol)，将反应置于冰浴中，搅拌5分钟，向反应中加入DMP(2.6g，6.1mmol)，将此反应于室温搅拌1小时，反应完全后，反应液用20％硫代硫酸钠水溶液萃灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相溶液用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠进行干燥后过滤旋干。残余物经柱层析纯化，得到2-Trt-5-醛基四氮唑(白色固体720mg，收率51％)。
将上述得到的2-Trt-5-醛基四氮唑进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H)，7.44-7.41(m，9H),7.08-7.05(m，6H)。
检测结果表明合成得到的化合物2-Trt-5-醛基四氮唑结构正确。
实施例5、2-Trt-5-(1-环丙基)羟甲基四氮唑的制备
向预先放入搅拌子的50mL三口烧瓶中加入2-Trt-5-醛基四氮唑(720mg，2.12mmol)和无水四氢呋喃(20mL)，将反应瓶用氮气置换三次后，将反应置于冰浴中,再加入1mol/L环丙基溴化镁四氢呋喃溶液(3.2mL,3.18mmol)，将此反应在冰浴下搅拌1小时。反应完全后，在冰浴下用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥后过滤旋干。浓缩后经柱层析分离纯化得到2-Trt-5-(1-环丙基)羟甲基四氮唑(黄色固体540mg,收率68％)。
将上述得到的2-Trt-5-(1-环丙基)羟甲基四氮唑进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19-7.15(m，9H),6.80-6.76(m，6H)，4.10(d，J＝7.6Hz，1H)，1.08-1.05(m，1H)，0.29-0.26(m，1H)，0.18-0.12(m，2H)，0.00--0.01(m，1H)。
检测结果表明合成得到的化合物2-Trt-5-(1-环丙基)羟甲基四氮唑结构正确。
实施例6、5-(1-环丙基)羟甲基四氮唑的制备
向预先放入搅拌子的50mL圆底烧瓶中加入2-Trt-5-(1-环丙基)羟甲基四氮唑(191mg,0.50mmol)和DCM(1mL)，常温下加入加入4M HCl/dioxane(3mL)溶液，常温条件下搅拌60分钟。反应完全后，减压旋蒸除去溶剂，向残余物中加入H2O，乙醚洗涤水相，水相冻干得到5-(1-环丙基)羟甲基四氮唑(黄色固体68mg,收率96％)。
将上述得到的5-(1-环丙基)羟甲基四氮唑进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.10(d，J＝7.2Hz，1H)，1.24-1.18(m，1H)，0.51-0.42(m，3H)，0.38-0.34(m，1H).
检测结果表明合成得到的化合物5-(1-环丙基)羟甲基四氮唑结构正确。
实施例7、2-Trt-5-(1，1-二甲基)羟甲基四氮唑的制备
向预先放入搅拌子的50mL三口烧瓶中加入2-Trt-5-甲酸乙酯四氮唑(384mg，1.00mmol)和THF(20mL)，将反应瓶用氮气置换三次后，将反应置于冰浴中,再加入3M甲基溴化镁(1.0mL,3.0mmol)，反应在冰浴下搅拌1小时。反应完全后，在冰浴下加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥后过滤旋干得到2-Trt-5-(1，1-二甲基)羟甲基四氮唑(黄色固体366mg,收率99％)。
实施例8、5-(1，1-二甲基)羟甲基四氮唑的制备
向预先放入搅拌子的50mL圆底烧瓶中加入2-Trt-5-(1，1-二甲基)羟甲基四氮唑(365mg,0.99mmol)和DCM(1mL)，在常温下加入4M HCl/dioxane(4mL)溶液，常温条件下搅拌60分钟。反应完全后，浓缩除去溶剂，向残余物中加入H2O，乙醚洗涤水相，水相在真空冻干得到5-(1，1-二甲基)羟甲基四氮唑(黄色固体120mg,收率95％)。
将上述得到的5-(1，1-二甲基)羟甲基四氮唑进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54(s,6H)。
检测结果表明合成得到的化合物5-(1，1-二甲基)羟甲基四氮唑结构正确。
实施例9、2-Trt-5-(1-甲基)羟甲基四氮唑的制备
向预先放入搅拌子的50mL三口烧瓶中加入2-Trt-5-醛基四氮唑(340mg，1.00mmol)和无水四氢呋喃(20mL)，将反应瓶用氮气置换三次后，将反应置于冰浴中,加入3M甲基溴化镁(0.5mL,1.5mmol)，将此反应在冰浴下搅拌1小时。反应完全后，在冰浴下用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液旋干得到2-Trt-5-(1-甲基)羟甲基四氮唑(黄色固体350mg,收率98％)。
实施例10、5-(1-甲基)羟甲基四氮唑的制备
向预先放入搅拌子的50mL圆底烧瓶中加入2-Trt-5-(1-甲基)羟甲基四氮唑(350mg,0.98mmol)和DCM(1mL)，常温下加入加入4M HCl/dioxane(3mL)溶液，常温条件下搅拌60分钟。反应完全后，把溶剂旋干，向残余物中加入H2O，用乙醚洗涤水相，水相在真空冻干得到5-(1-甲基)羟甲基四氮唑(黄色固体95mg,收率85％)。
将上述得到的5-(1-甲基)羟甲基四氮唑进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.08(q,J＝6.4Hz，1H)，1.48(d,J＝6.8Hz，3H)
检测结果表明合成得到的化合物5-(1-甲基)羟甲基四氮唑结构正确。
将上述实施例3、6、8、10得到的产品化合物5-羟甲基四氮唑衍生物进行纯度检测，检测结果显示，本发明实施例3、6、8、10得到的产品化合物5-羟甲基四氮唑衍生物(式A)纯度大于95％；
综上表明，本发明实施例得到的5-羟甲基四氮唑衍生物(式A)产品结构正确，纯度高，杂质含量低，质量优。
本发明其他实施方式以及技术方案方法得到的5-羟甲基四氮唑衍生物(式A)产品具有与上述相似的有益效果。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (10)
1.一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述5-羟甲基四氮唑及其衍生物结构如下式A所示，
其中，R1、R2各自独立地选自氢、C1～C10烷基；
当R1、R2不同时为氢时，所述5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的合成方法路线如下路线I所示：
路线I：
其中，R3选自氢、烷氧基；
具体操作步骤为：
步骤1、化合物A-1和格氏试剂A-2在有机溶剂存在下，降温发生亲核加成反应，后处理得到化合物A-3；
步骤2、化合物A-3中加入酸试剂和混合溶剂，常温反应去除Trt保护基，后处理得到目标产品5-羟甲基四氮唑及其衍生物；
当R1、R2同时为氢时，所述5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的合成方法路线如下路线II所示：
路线II：
其中，R3选自氢、烷氧基；
具体操作步骤为：
步骤1、化合物A-1在还原剂和有机溶剂存在下，降温进行还原反应，后处理得到化合物A-3；
步骤2、化合物A-3中加入酸试剂和混合溶剂，常温反应去除Trt保护基，后处理得到目标产品5-羟甲基四氮唑及其衍生物。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述R1、R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基；
所述R3选自氢、甲氧基、乙氧基。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂；
所述酸试剂中酸为盐酸、硫酸、硝酸；
所述酸试剂为酸摩尔浓度4mol/L的有机溶剂溶液。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述化合物A-1与格氏试剂A-2的摩尔比为1:1.5～1:3；
所述化合物A-1与还原剂的摩尔比为1:1.5～1:3；
所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比为1:20～1:60。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述化合物A-3与酸试剂的重量体积比为1:5～1:20；
所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比为1:10～1:30。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述路线I的具体操作为：
将化合物A-1和格氏试剂A-2加入四氢呋喃溶剂中，在惰性气体环境下冰浴降温至0～5℃搅拌反应1～3小时，后处理得到化合物A-3；
化合物A-3中加入二氯甲烷溶剂，然后加入酸试剂的二氧六环溶液，常温搅拌1～3小时，后处理得到目标产品5-羟甲基四氮唑及其衍生物(式A)。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述路线II的具体操作为：
将化合物A-1和还原剂加入四氢呋喃溶剂中，反应液冰浴降温至0～5℃搅拌反应1～3小时，后处理得到化合物A-3；
化合物A-3中加入二氯甲烷溶剂，然后加入酸试剂的二氧六环溶液，常温搅拌1～3小时，后处理得到目标产品5-羟甲基四氮唑及其衍生物(式A)。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
当R3为乙氧基时，所述化合物A-1由5-甲酸乙酯四氮唑为原料，与三苯基氯甲烷(TrtCl)反应制备得到。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
当R3为氢时，所述化合物A-1由5-甲酸乙酯四氮唑为原料，首先与三苯基氯甲烷(TrtCl)反应，然后还原制备得到；或者由2-Trt-5-羟甲基四氮唑为原料氧化制备得到。
10.一种权利要求1～9任一项所述方法合成得到的5-羟甲基四氮唑及其衍生物，其特征在于，所述5-羟甲基四氮唑及其衍生物化合物产品纯度大于95％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20200612 |