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CN111246852A - 含有磷酸肌醇的组合物 - Google Patents

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CN111246852A
CN111246852A CN201780096153.2A CN201780096153A CN111246852A CN 111246852 A CN111246852 A CN 111246852A CN 201780096153 A CN201780096153 A CN 201780096153A CN 111246852 A CN111246852 A CN 111246852A
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池永武
野口洋树
小梯知英子
甲田哲之
高石绚子
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供特征在于含有磷酸肌醇或其盐的嘌呤体吸收抑制组合物、嘌呤核苷酸代谢抑制组合物、磷酸酶抑制组合物、尿酸值升高抑制组合物、血压改善组合物、血糖值改善组合物、肝功能改善组合物、血清铁调节组合物、或钙吸收促进组合物。进而本发明涉及含有磷酸肌醇或其盐的组合物，提供通过添加规定量的乳酸钙而其味道得到改善的组合物。

Description

含有磷酸肌醇的组合物
技术领域
本发明涉及特征在于含有磷酸肌醇或其盐的嘌呤体吸收抑制组合物、嘌呤核苷酸代谢抑制组合物、磷酸酶抑制组合物、尿酸值升高抑制组合物、血压改善组合物、血糖值改善组合物、肝功能改善组合物、血清铁调节组合物、或钙吸收促进组合物。进而，本发明涉及味道得到改善的含有磷酸肌醇或其盐的组合物。
背景技术
随着饮食的高卡路里化、高蛋白化、高脂肪化等饮食生活的变化，痛风患者、高尿酸血症者增加，对于痛风和作为其危险因子的高尿酸血症的预防和改善的关心提高。
通常，若为健康的状态则血清尿酸值通过尿酸的产生和排泄的平衡而保持恒定。但是，若由于尿酸产生过量、尿酸排泄低下、或这两者而尿酸的产生和排泄的平衡破坏则血清尿酸值升高，形成高尿酸血症(男女都是血清尿酸值超过7.0mg/dL)。可知高尿酸血症成为痛风、动脉硬化、肾功能低下等各种疾病的原因。对于高尿酸血症，除了给药之外，还通过饮食疗法、限制饮酒而降低成为尿酸起源的嘌呤体的摄取，由此控制血清尿酸值进行预防·治疗。
但是，日常生活中，连续限制嘌呤体摄取、限制饮酒并非容易，要求开发可以简便地降低饮食性嘌呤体的体内吸收的有效的药物和/或食品。另外，由于健康意向升高，对于可以维持/改善血压、血糖值、肝功能、铁成分量、骨健康等的健康食品等的需求也高。
嘌呤体为具有被称为嘌呤骨架的共通结构的化合物的总称，作为核酸的构成成分承担遗传信息的传递等，在生物内发挥各种功能。嘌呤体包括嘌呤碱基(例如腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤)、在嘌呤碱基键合糖而成的嘌呤核苷(例如腺苷、鸟苷、肌苷)、和在嘌呤核苷键合磷酸基而成的嘌呤核苷酸(例如腺苷酸(AMP)、鸟苷酸(GMP)、肌苷酸(IMP))。
对于嘌呤体，除了借由肠道吸收由食物作为饮食性嘌呤体被供给到生物体内之外，还通过从头合成途径(denovo途径)或补救途径进行生物合成。对于人而言，嘌呤体最终被代谢为尿酸。
食品中含有的嘌呤体的大部分作为核酸的构成成分(核苷酸残基)存在。
通常，核酸在肠内被核酸酶或磷酸二酯酶分解为核苷酸，核苷酸被碱性磷酸酶或5’核苷酸酶分解为核苷，核苷进而被分解为碱基和糖。
暗示了嘌呤体中在肠道被吸收的是嘌呤核苷和嘌呤碱基，与此相对地，嘌呤核苷酸和核酸不能通过肠道(非专利文献1、2、及3)。
关于嘌呤体向尿酸的代谢：
例如AMP通过5’-核苷酸酶活性而形成腺苷，腺苷经过肌苷而被代谢为次黄嘌呤。次黄嘌呤通过黄嘌呤氧化酶活性而形成黄嘌呤；
GMP通过5’-核苷酸酶活性而形成鸟苷，鸟苷经过鸟嘌呤而形成黄嘌呤；
IMP通过5’-核苷酸酶活性而形成肌苷，然后与AMP同样地经过次黄嘌呤而形成黄嘌呤；而
黄嘌呤通过黄嘌呤氧化酶活性而被转换为尿酸，由肾脏、肠道被排泄到体外。
高尿酸血症的治疗药主要被分为尿酸产生抑制剂和尿酸排泄促进剂，作为尿酸产生抑制剂，例如使用黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌呤醇)。
植酸(六磷酸肌醇)为在米糠、胚芽、玉米、豆类等中大量含有的成分，其饮食经验丰富。植酸具有螯合作用和抗氧化作用，并且也已知具有防止血液凝固作用、预防高钙尿症作用、脂质改善作用。
非专利文献4中公开了植酸抑制黄嘌呤氧化酶活性而抑制由黄嘌呤转换为尿酸，但是其IC50为约30mM(19.8g/L)、其浓度非常高。
专利文献1中虽然作为尿酸降低药的黄嘌呤氧化酶抑制剂的一例记载了植酸，但是没有确认植酸的效果的具体记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2017-39762号公报
非专利文献
非专利文献1：Kolassa N,Stengg R,Turnheim K 1977 Adenosine uptake bythe isolated epitheliumand guinea pig jejunum.Can J Physiol Pharmacol 55:1033-1038
非专利文献2：Salati LM,Gross CJ,Henderson LM,Savaiano DA 1984Absorption and metabolismof adenine,adenosine-5’-mono-phosphate,adenosine andhypoxanthine by the isolatedvascularly perfused rat small intestine.J Nutr114:753-760
非专利文献3：Harms V,Stirling CE:Transport of purine nucleotidesandnucleosides by in vitro rabbit ileum.Am J Physiol 1977；233:E47-E55
非专利文献4：Muraoka,S.,Miura,T.,2004.Inhibition of xanthine oxidaseby phytic acid and its antioxidative action.Life Sciences 74,1691-1700.
非专利文献5：Grases F.et al.BioFactors 2001；15:53.61
非专利文献6：Briviba K et al.,Int J Food Sci Nutr.2017；30:1-6
本说明书中引用的现有技术文献的公开全部通过参照而引进本说明书。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供用于抑制毎天的饮食中含有的嘌呤体由肠道吸收，具有优异的效果的同时，安全性也优异，可以作为健康食品、补充剂等连续地摄取的组合物。进而，本发明的目的在于，提供可以改善血压、血糖值、肝功能、血清铁、或钙吸收，并且可以日常地连续摄取的安全且有效的组合物。另外，为了连续摄取，优选苦味、涩口少，组合物的味道改善方法的提供也为本申请的目的。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述问题而进行深入研究，结果发现，通过磷酸肌醇抑制由嘌呤核苷酸向嘌呤核苷的代谢，而抑制源自饮食的嘌呤体由肠道吸收，以及对于血压、血糖值、肝功能、血清铁、和钙吸收具有改善作用，从而达成本申请发明。进而发现磷酸肌醇(特别是植酸)虽然具有特有的苦味和涩口，但是通过组合乳酸钙而其味道得到改善。
本申请发明提供下述：
[1]一种嘌呤体吸收抑制组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
[2]根据[1]所述的嘌呤体吸收抑制组合物，其中，该嘌呤体吸收为由肠道的吸收。
[3]一种嘌呤核苷酸代谢抑制组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
[4]根据[3]所述的嘌呤核苷酸代谢抑制组合物，其中，该嘌呤核苷酸代谢为由嘌呤核苷酸向嘌呤核苷的代谢。
[5]一种磷酸酶抑制组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
[6]根据[5]所述的磷酸酶抑制组合物，其中，该磷酸酶为碱性磷酸酶和/或5’核苷酸酶。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的组合物，其按磷酸肌醇计含有0.1重量％～90重量％的该磷酸肌醇或其盐。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的组合物，其中，该磷酸肌醇或其盐的每1次的给药量按磷酸肌醇计为10mg～15g。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的组合物，其中，该磷酸肌醇或其盐的每1天的给药量按磷酸肌醇计为10mg～15g。
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的组合物，其中，磷酸肌醇或其盐为植酸或其盐。
[11]根据[1]～[10]中任一项所述的组合物，其以磷酸肌醇:乳酸钙＝1:0.2～1:0.5的重量比进一步含有乳酸钙，并且该组合物为液体制剂。
[12]一种尿酸值升高抑制组合物，其含有磷酸肌醇或其盐，该磷酸肌醇或其盐的每1次的给药量按磷酸肌醇计为10mg～15g。
[13]根据[12]所述的尿酸值升高抑制组合物，其特征在于，其抑制由肠道吸收嘌呤体。
[14]根据[12]或[13]所述的组合物，其按磷酸肌醇计含有0.1重量％～90重量％的该磷酸肌醇或其盐。
[15]根据[12]～[14]中任一项所述的组合物，其中，该磷酸肌醇或其盐的每1天的给药量按磷酸肌醇计为10mg～15g。
[16]根据[12]～[15]中任一项所述的组合物，其中，磷酸肌醇或其盐为植酸或其盐。
[17]根据[12]～[16]中任一项所述的组合物，其以磷酸肌醇:乳酸钙＝1:0.2～1:0.5的重量比进一步含有乳酸钙，并且该组合物为液体制剂。
[18]一种血压改善组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
[19]一种血糖值改善组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
[20]一种肝功能改善组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
[21]一种血清铁调节组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
[22]一种钙吸收促进组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
[23]根据[18]～[22]中任一项所述的组合物，其按磷酸肌醇计含有0.1重量％～90重量％的该磷酸肌醇或其盐。
[24]根据[18]～[23]中任一项所述的组合物，其中，该磷酸肌醇或其盐的每1次的给药量按磷酸肌醇计为10mg～15g。
[25]根据[18]～[24]中任一项所述的组合物，其中，该磷酸肌醇或其盐的每1天的给药量按磷酸肌醇计为10mg～15g。
[26]根据[18]～[25]中任一项所述的组合物，其中，磷酸肌醇或其盐为植酸或其盐。
[27]根据[18]～[26]中任一项所述的组合物，其以磷酸肌醇:乳酸钙＝1:0.2～1:0.5的重量比进一步含有乳酸钙，并且该组合物为液体制剂。
[28]一种液体组合物，其以磷酸肌醇:乳酸钙＝1:0.2～1:0.5的重量比含有磷酸肌醇或其盐和乳酸钙。
进而，本申请发明提供磷酸肌醇或其盐在嘌呤体吸收抑制组合物、嘌呤核苷酸代谢抑制组合物、磷酸酶抑制组合物、尿酸值升高抑制组合物、血压改善组合物、血糖值改善组合物、肝功能改善组合物、血清铁调节组合物、或钙吸收促进组合物的制造中的应用。
进而，本申请发明提供包括给予磷酸肌醇或其盐的抑制嘌呤体的吸收的方法、抑制嘌呤核苷酸代谢的方法、抑制磷酸酶的方法、抑制尿酸值升高的方法、改善血压的方法、改善血糖值的方法、改善肝功能的方法、调节血清铁的方法、或促进钙吸收的方法。
并且本申请发明提供用于嘌呤体吸收抑制、嘌呤核苷酸代谢抑制、磷酸酶抑制、尿酸值升高抑制、血压改善、血糖值改善、肝功能改善、血清铁调节、或钙吸收促进的磷酸肌醇或其盐。
发明的效果
磷酸肌醇为饮食经验丰富且安全性高的物质、可以容易地获得，因此根据本发明，提供能够长期性地且连续性地摄取的嘌呤体吸收抑制组合物、嘌呤核苷酸代谢抑制组合物、磷酸酶抑制组合物、尿酸值升高抑制组合物、血压改善组合物、血糖值改善组合物、肝功能改善组合物、血清铁调节组合物、或钙吸收促进组合物。进而本发明提供涩口·苦味得到改善的含有磷酸肌醇的组合物，进而能够实现其长期性地且连续性地摄取。
附图说明
图1表示使用了大鼠小肠粉末时的利用各浓度的植酸实现的由肌苷一磷酸向肌苷的代谢抑制率。
图2表示使用了碱性磷酸酶时的利用植酸实现的由肌苷一磷酸向肌苷的代谢抑制率。
图3-1表示摄取高嘌呤体食物后的人的血清尿酸值IAUC(0～360分钟)(FAS)。
图3-2表示摄取高嘌呤体食物后的人的血清尿酸值IAUC(0～360分钟)(PPS)。
图3-3表示摄取高嘌呤体食物后的人的累积尿中尿酸排泄量(0～360分钟)(FAS)。
图3-4表示摄取高嘌呤体食物后的人的累积尿中尿酸排泄量(0～360分钟)(PPS)。
图4-1表示大量摄取试验中的收缩期血压的平均值的推移。
图4-2表示大量摄取试验中的舒张期血压的平均值的推移。
图5-1表示少量摄取试验中的血糖值的平均值的推移。
图5-2表示少量摄取试验中的HbA1c值的平均值的推移。
图6表示大量摄取试验中的AST值的平均值的推移。
图7-1表示大量摄取试验中的血清铁值的平均值的推移。
图7-2表示少量摄取试验中的血清铁值的平均值的推移。
图8表示大量摄取试验中的1,25-(OH)2-D值的平均值的推移。
具体实施方式
本发明涉及嘌呤体吸收抑制组合物、嘌呤核苷酸代谢抑制组合物、磷酸酶抑制组合物、尿酸值升高抑制组合物、血压改善组合物、血糖值改善组合物、肝功能改善组合物、血清铁调节组合物、或钙吸收促进组合物，这些组合物的特征在于，其含有磷酸肌醇或其盐。
本发明中，磷酸肌醇指的是肌醇的6个羟基中、1～6个被磷酸化而成的肌醇磷酸酯。
肌醇存在9种结构异构体，本发明中的磷酸肌醇可以具有任意一种结构异构体的肌醇，但是优选例为磷酸myo-肌醇。
作为磷酸肌醇的例子，可列举出一磷酸肌醇(Inositolmonophosphate)、1,4-二磷酸肌醇(Inositol1,4-bisphosphate)、1,4,5-三磷酸肌醇(Inositol1,4,5-trisphosphate)、1,4,5,6-四磷酸肌醇(Inositol1,4,5,6-tetrakisphosphate)、1,3,4,5,6-五磷酸肌醇(Inositol1,3,4,5,6-pentakisphosphate)、1,2,3,4,5,6-六磷酸肌醇(Inositol1,2,3,4,5,6-hexakisphosphate)等。
本发明中，作为优选的磷酸肌醇的例子，可列举出作为myo-肌醇的六磷酸酯的植酸。
磷酸肌醇也可以以盐的形态使用。作为盐，可列举出生理学上容许的盐例如钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐和钡盐等碱土金属盐；精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸盐；铵盐、三环己基铵盐等铵盐；单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、单异丙醇胺盐、二异丙醇胺盐和三异丙醇胺等各种烷醇胺盐。
作为本发明的优选的磷酸肌醇的盐的例子，可列举出碱金属盐、碱土金属盐及其混合。
本发明中，作为优选的磷酸肌醇或其盐的例子，可列举出植酸、植酸钙、植酸钠、和植酸钙·镁混合盐(Phytin)。
本发明的组合物中，磷酸肌醇或其盐可以组合包含磷酸肌醇和磷酸肌醇的盐。
本发明的组合物中，磷酸肌醇可以为单一的磷酸肌醇或组合多种磷酸肌醇。
本发明的组合物中，磷酸肌醇的盐可以为单一的磷酸肌醇的盐或组合多种的磷酸肌醇的盐。
作为本发明中的磷酸肌醇或其盐，除了有机化学上或使用微生物合成的高纯度品之外，还可以使用含有磷酸肌醇的植物、微生物、各种饮食品的提取物、部分纯化物、加工品。另外，也可以使用由这些提取物、部分纯化物、加工品分离的磷酸肌醇或其盐。
本发明的组合物中(饮食品、药物组合物等)中含有的磷酸肌醇或其盐的量、每1次给药时给药的磷酸肌醇或其盐的量、以及每1天给药的磷酸肌醇或其盐的量，若处于发挥目的效果的范围内则没有特别限制，能够根据组合物的形态、给药次数、对象的健康状态等适当选择。本发明的组合物的给药期间，若处于发挥目的效果的范围内则没有特别限制，可以为单次或连续给药。为了连续地得到嘌呤体吸收抑制、嘌呤核苷酸代谢抑制、磷酸酶抑制、尿酸值升高抑制、血压改善、血糖值改善、肝功能改善、血清铁调节、或钙吸收促进的效果，本发明的组合物优选长期连续摄取，例如能够为2天、3天、1周、10天、1个月、或3个月以上。
作为配合到本发明的组合物的磷酸肌醇或其盐的量，根据磷酸肌醇或其盐的种类、和该组合物的形态等而不同，但是例如相对于该组合物的总重量，通常按磷酸肌醇计可以由0.1重量％～90重量％的范围适当选择。
可例示出例如0.5重量％～90重量％、0.5重量％～85重量％、0.5重量％～80重量％、1重量％～70重量％、和1重量％～50重量％。
作为本申请的组合物中含有的磷酸肌醇或其盐的含量的上限值的进一步例子，可列举出相对于该组合物的总重量按磷酸肌醇计为90重量％、85重量％、80重量％、70重量％、50重量％、30重量％、10重量％、和5重量％；作为本申请的组合物中含有的磷酸肌醇或其盐的含量的下限值的进一步例子，可列举出相对于该组合物的总重量按磷酸肌醇计为0.1重量％、0.5重量％、0.7重量％、和1重量％；配合于本发明的组合物的磷酸肌醇或其盐的量的优选范围能够通过该上限值和该下限值的组合示出。
本发明的组合物作为饮料等液体制剂进行制剂化的情况下，作为配合于本发明的组合物的磷酸肌醇或其盐的量，相对于该组合物的总重量按磷酸肌醇计，例如可以由0.1～10重量％的范围适当选择。优选例示出0.5重量％～10重量％、进一步优选0.5重量％～5重量％、更优选1重量％～5重量％、最优选1重量％～3重量％。
作为本发明的组合物作为饮料等液体制剂进行制剂化时的本申请的组合物中含有的磷酸肌醇或其盐的含量的上限值的进一步例子，相对于该组合物的总重量按磷酸肌醇计，优选列举出10重量％、7重量％、5重量％、和3重量％；作为本申请的组合物中含有的磷酸肌醇或其盐的含量的下限值的进一步例子，相对于该组合物的总重量按磷酸肌醇计，优选列举出0.1重量％、0.5重量％、0.7重量％、和1重量％；配合于本发明的组合物的磷酸肌醇或其盐的量的优选范围能够通过该上限值和该下限值的组合示出。
本发明的组合物的1次给药的量优选为在比较有限的时间(例如进餐中或者餐前或餐后的30分钟以内)能够饮用的范围的量。本发明的组合物作为饮料等液体制剂进行制剂化的情况下，例如作为1次给药的量的例子，可列举出30～500mL。本发明的饮料等液体制剂，可以将1次给药的量填充于瓶、塑料瓶等容器。或者也可以将多次给药的量填充于容器、摄取者在给药时摄取1次给药的量。
本发明的组合物作为片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉末剂、咀嚼片剂等固体制剂进行制剂化的情况下，作为配合于本发明的组合物的磷酸肌醇或其盐的量，相对于该组合物的总重量按磷酸肌醇计，例如可以由1～90重量％的范围适当选择。作为优选例，可例示出1重量％～90重量％、5重量％～80重量％、10重量％～70重量％、50重量％～70重量％。
作为本发明的组合物作为片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉末剂、咀嚼片剂等固体制剂进行制剂化时的本申请的组合物中含有的磷酸肌醇或其盐的含量的上限值的进一步例子，相对于该组合物的总重量按磷酸肌醇计，优选列举出90重量％、85重量％、80重量％、70重量％、和50重量％；作为本申请的组合物中含有的磷酸肌醇或其盐的含量的下限值的进一步例子，相对于该组合物的总重量按磷酸肌醇计，优选列举出1重量％、5重量％、10重量％、和20重量％；配合于本发明的组合物的磷酸肌醇或其盐的量的优选范围能够通过该上限值和该下限值的组合示出。
本发明的组合物根据磷酸肌醇或其盐的种类而不同，磷酸肌醇或其盐的每1次给药按磷酸肌醇计，例如能够给药10mg～15g、优选100mg～8g、进一步优选300mg～5g。作为磷酸肌醇或其盐的每1次的摄取量的下限值的例子，按磷酸肌醇计可列举出10mg、100mg、300mg、500mg、和600mg，作为上限值的例子，按磷酸肌醇计，可列举出15g、10g、8g、5g、3g、2g、1g、600mg，磷酸肌醇或其盐的每1次的摄取量的优选范围能够通过该上限值和该下限值的组合示出。
本发明的组合物中，根据磷酸肌醇或其盐的种类而不同，磷酸肌醇或其盐，每1天按磷酸肌醇计，例如能够给药10mg～15g、优选100mg～8g、进一步优选300mg～5g。作为磷酸肌醇或其盐的每1天的摄取量的下限值的例子，按磷酸肌醇计可列举出10mg、100mg、300mg、500mg、和600mg，作为上限值的例子，按磷酸肌醇计，可列举出15g、10g、8g、5g、3g、2g、1g、600mg，磷酸肌醇或其盐的每1天的摄取量的优选范围能够通过该上限值和该下限值的组合示出。每1天能够给药的磷酸肌醇或其盐可以以1次给药来给药或分为多次(例如2次、3次、4次、和5次)来给药。
本发明的组合物中含有的磷酸肌醇或其盐的含量可以通过本领域技术人员已知的通常分析方法分析。不限于这些，可列举出例如离子色谱法和钒钼酸吸光度法。
对于本发明的组合物的摄取的时机没有特别限定，但是优选在进餐的同时、或者餐前或餐后的30分钟以内摄取。
本发明的组合物优选作为经口摄取制剂进行制剂化，对于其制剂型没有特别限定，例如能够为片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉末剂、咀嚼片剂、点心类(小甜饼干(cookie)、饼干(biscuit)、巧克力点心、炸土豆片、蛋糕、口香糖、糖果、橡皮糖、包子、羊羹、布丁、果冻、酸奶、冰激凌、冰冻果子露等)、面包、面条类、饭类、谷物食品、饮料(液体制剂、清凉饮料、碳酸饮料、营养饮料、粉末饮料、果实饮料、乳饮料、果冻饮料等)、汤(粉末、冻干)、味噌汁(粉末、冻干)、通常的食品形态。
本发明的组合物除了磷酸肌醇或其盐之外，还添加可药用的基质、载体、能够用于食品的添加物等，从而能够制剂化为经口摄取制剂。本发明的组合物中使用的磷酸肌醇或其盐以外的材料优选不会损害磷酸肌醇的稳定性，进一步优选不会损害本发明的组合物的目标的效果。
本发明的组合物能够为饮食品或药物组合物，能够用作功能性表示食品、特定保健用食品、健康食品、营养辅助食品(补充剂)、医疗用食品等饮食品。
本发明中，“嘌呤体吸收”指的是嘌呤体(嘌呤碱基、嘌呤核苷、嘌呤核苷酸、或含有嘌呤核苷酸残基的核酸(例如寡核苷酸、多核苷酸))根据嘌呤体的形态经由体内的代谢而被吸收到体内。
本发明中，“嘌呤体吸收抑制”指的是被吸收到体内(例如由肠道吸收)的嘌呤体(例如饮食性嘌呤体)相对减少。该“嘌呤体吸收抑制”例如包括抑制碱性磷酸酶和/或5’核苷酸酶、阻止由嘌呤核苷酸向嘌呤核苷的转换(由此作为结果，被吸收到体内的嘌呤体减少)。
本发明中，“饮食性嘌呤体”指的是摄取食物、饮料的情况下，源自它们的嘌呤体。
本发明中，“能够由肠道吸收的嘌呤体”包括嘌呤碱基和嘌呤核苷。
本发明中，“嘌呤核苷酸代谢抑制”指的是抑制由嘌呤核苷酸向嘌呤核苷的转换。
本发明中，“磷酸酶抑制”指的是抑制参与嘌呤体的代谢的磷酸酶活性，例如指的是抑制碱性磷酸酶和/或5’核苷酸酶。
本发明中，“尿酸值升高抑制”指的是抑制尿酸值过度升高，例如包括若为血清尿酸值高者(也包括虽然正常但是稍高者)则降低血清尿酸值、或者缓解升高，若为血清尿酸值正常者或稍低者则维持其血清尿酸值、防止血清尿酸值升高、或者缓解升高。
本发明中，“血压改善”指的是抑制血压过度升高，例如包括若为血压高者(也包括虽然正常但是稍高者)则降低血压、或者缓解升高，若为血压正常者以及稍低者则维持其血压、防止血压升高、或者缓解升高。
本发明中，“血糖值改善”指的是抑制血糖值过度升高，例如包括若为血糖值高者(也包括虽然正常但是稍高者)则降低血糖值、或者缓解升高，若为血糖值正常者以及稍低者则维持其血糖值、防止血糖值升高、或者缓解升高。
本发明中，“肝功能改善”指的是改善肝脏的功能，例如该功能能够通过指标(例如AST：天冬氨酸氨基转移酶)示出。例如“肝功能改善”包括对于血中AST值高者(也包括虽然正常但是稍高者)则降低该值、或者缓解升高，若为血中AST值正常者以及稍低者则维持其血中AST值、防止血中AST值升高、或者缓解升高。
本发明中，“血清铁调节”指的是抑制血清铁值过度升高或降低，例如包括若为血清铁值高者(也包括虽然正常但是稍高者)则降低血清铁值、或者缓解升高，若为血清铁值低者(也包括虽然正常但是稍低者)则升高血清铁值、或者缓解降低，若为血清铁值正常者则维持其血清铁值、防止血清铁值升高或降低、或者缓解升高或降低。
本发明中，“钙吸收促进”指的是由肠道吸收钙得到促进。
本发明中，“钙吸收促进”包括促进由肠道吸收钙的活性型维生素D(1,25-(OH)2-D)的血中浓度升高。
本发明的嘌呤体吸收抑制组合物、嘌呤核苷酸代谢抑制组合物、磷酸酶抑制组合物、尿酸值升高抑制组合物、血压改善组合物、血糖值改善组合物、肝功能改善组合物、血清铁调节组合物、或钙吸收促进组合物降低组合物，能够作为这些规定用途(嘌呤核苷酸代谢抑制、磷酸酶抑制、尿酸值升高抑制、血压改善、血糖值改善、肝功能改善、血清铁调节、或钙吸收促进)中使用的制剂进行制剂化。对于该制剂，可以将该规定用途表示于制剂的主体、包装、说明书、小册子、容器、宣传物、POP等销售现场中的宣传材料、其它书类等、电磁的方法等(互联网等)，例如记载有该规定的用途或想起/类推该规定的用途的表现的：药物(包括准药物)；特定保健用食品、营养功能食品、功能性表示食品等由规定机关认可功效的表示的功能性食品等；以及通常的饮食品等也包含于本申请发明的范围内。
例如关于本发明的嘌呤体吸收抑制组合物或尿酸值升高抑制组合物，记载有“对于担心饮食中的嘌呤体者”、“与嘌呤体斗争”、“对于容易摄取嘌呤体多的饮食者”、“对于担心餐后的尿酸值者”等想起/类推嘌呤体吸收抑制或尿酸值升高抑制的表现的饮食品等也包含于本申请发明的范围内。
关于本发明的血压改善组合物，记载有“适于血压稍高者”、“维持健康血压”、“具有降低稍高血压的作用”、“对于担心血压者”、“维持正常血压”、“改善血压”等想起/类推血压改善的表现的饮食品等也包含于本申请发明的范围内。
关于本发明的血糖值改善组合物，记载有“适于担心血糖值者”、“使血糖值升高平稳”、“正常地维持稍高的血糖值”、“对于血糖值稍高者”等想起/类推血糖值改善的表现的饮食品等也包含于本申请发明的范围内。
关于本发明的肝功能改善组合物，记载有“维持健康的肝脏”、“对于肝功能的数值稍高者”等想起/类推肝功能改善的表现的饮食品等也包含于本申请发明的范围内。
关于本发明的血清铁调节组合物，记载有“对于担心铁成分不充分者”、“贫血对策”等想起/类推血清铁调节的表现的饮食品等也包含于本申请发明的范围内。
关于本发明的钙吸收促进组合物，记载有“对于骨健康有效”、“骨成分维持”、“有助于骨代谢的作用”、“维持健康的骨”、“为了避免骨质疏松症”等想起/类推钙吸收促进的表现的饮食品等也包含于本申请发明的范围内。
含有磷酸肌醇或其盐的组合物(例如液体制剂)中，通过添加乳酸钙，而磷酸肌醇或其盐(特别是植酸或其盐)的苦味、涩口得到改善。乳酸钙优选以磷酸肌醇(磷酸肌醇的盐作为磷酸肌醇换算):乳酸钙＝1:0.2～1:0.5(进一步优选1:0.26～1:0.4)的重量比添加。
对于本发明的组合物的给药对象没有特别限定，但是优选为人。本发明的组合物除了担心尿酸值、血压、血糖值、肝功能、贫血、或骨健康者之外，为了日益增进健康还能够被健康者摄取。
实施例
以下列举出配方例和试验例对于本发明进行说明，但是本发明不被它们所限定。配方例和和试验例中，植酸获得适合于“现有添加物自主标准”的液体品或粉末品的市售品来使用。
[配方例1]饮料(pH3.0)
Figure BDA0002460079920000161
根据常规方法制造上述配方的饮料。
＜试验例1：植酸的嘌呤核苷酸代谢抑制活性＞
大鼠小肠粉末中，作为主要的消化酶，含有碱性磷酸酶和5’核苷酸酶。调查利用植酸实现的由嘌呤核苷酸向嘌呤核苷的代谢抑制。
(试验方法)
将大鼠小肠粉末(CLEA Japan,Inc.)用分析缓冲液(Trizma(注册商标)马来酸盐(maleate)Sigma-Aldrich)的2.37％水溶液)制造为100mg/mL，作为酶液。
将肌苷一磷酸(IMP)(Sigma-Aldrich)用分析缓冲液制造为9mM，作为底物液。
将植酸和分析缓冲液混合，用氢氧化钠将pH调整为6.2～6.4，得到各浓度的检样液。对于分析缓冲液用氢氧化钠将pH调整为6.2～6.4而得到的溶液作为对照液。
使用96孔板(Thermo Fisher Scientific)利用以下方法进行酶反应。
添加检样液或对照液(100μL/孔(well))、底物液(100μL/well)、和酶液(100μL/well)，37℃下进行30分钟的酶反应。分取反应液20μL，转移到MultiScreenHTSHV(MerckMillipore)，添加停止液(0.33MHClO4、180μL/well)停止反应。进行离心分离(1080×g、10分钟、室温)，将滤液供给到高效液相色谱(HPLC)，测定肌苷一磷酸和肌苷的量。
HPLC的分析条件如下述所示。
检测器：Nanospace3002(资生堂株式会社)
色谱柱：COSMOSILPAQ(4.6mmI.D.×150mm、NACALAI TESQUE,INC.)
流动相：50mMKH2PO4(pH7.5)
流速：1.0mL/分钟、检测波长：254nm、色谱柱温度：35℃
试样注入量：10μL
(结果)
如图1所示。另外，对于一磷酸肌醇(Inositolmonophosphate)、1,4-二磷酸肌醇(Inositol1,4-bisphosphate)、1,4,5-三磷酸肌醇(Inositol1,4,5-trisphosphate)、1,4,5,6-四磷酸肌醇(Inositol1,4,5,6-tetrakisphosphate)、1,3,4,5,6-五磷酸肌醇(Inositol1,3,4,5,6-pentakisphosphate)、1,2,3,4,5,6-六磷酸肌醇(Inositol1,2,3,4,5,6-hexakisphosphate)而言，也暗示了同样的活性。
＜试验例2：植酸的碱性磷酸酶抑制作用＞
(试验方法)
将Phosphatase,Alkaline,Calf Intestine(Merck)用分析缓冲液(Trizma(注册商标)马来酸盐(maleate)(Sigma-Aldrich)的2.37％水溶液)制造为5.0U/mL，作为酶液。
将肌苷一磷酸(IMP)(Sigma-Aldrich)用分析缓冲液制造为9mM，作为底物液。
将植酸和分析缓冲液混合，用氢氧化钠将pH调整为6.2～6.4，得到检样液(10mg/mL)。对于分析缓冲液用氢氧化钠将pH调整为6.2～6.4而得到的溶液作为对照液。
使用96孔板(Thermo Fisher Scientific)利用以下方法进行酶反应。
添加检样液或对照液(100μL/well)、底物液(100μL/well)、和酶液(100μL/well)，37℃下进行30分钟的酶反应。分取反应液20μL，转移到MultiScreenHTSHV(MerckMillipore)，添加停止液(0.33MHClO4、180μL/well)停止反应。进行离心分离(1080×g、10分钟、室温)，将滤液供给到高效液相色谱(HPLC)，测定肌苷一磷酸和肌苷的量。
HPLC的分析条件如下述所示。
检测器：SPD-M30A(株式会社岛津制作所)
色谱柱：COSMOSILPAQ(4.6mmI.D.×150mm、NACALAI TESQUE,INC.)
流动相：50mMKH2PO4(pH7.5)
流速：1.0mL/分钟、检测波长：254nm、色谱柱温度：35℃
试样注入量：10μL
(结果)
如图2所示。
＜试验例3：对于人的植酸的嘌呤体吸收抑制作用＞
(试验方法)
将健康成人男女中、在事先诊察中空腹时血清尿酸值不足7mg/dL的20岁以上且不足65岁的男性和闭经后的女性(男性24名、女性24名、总计48名)作为对象。试验设计为随机化单盲交叉比较试验。
受试者绝食一夜后，在9:00同时(作为原则为20分钟以内)摄取试验饮料(植酸饮料(含有植酸600mg)或对照饮料(矿泉水))50mL、嘌呤体负载食物(米饭200g、金枪鱼红色鱼肉约200g(作为嘌呤核苷酸相当量为800mg)、浓口酱油5g)、和嘌呤体饮料(含有等量的5’-肌苷酸钠和5’-鸟苷酸钠的市售调料0.5g溶解于矿泉水150mL而成)。在10:00、11:00、13:00摄取矿泉水100mL，在试验饮料摄取前以及摄取30、60、120、240、和360分钟后进行采血和采尿。对于血清尿酸值(mg/dL)和尿中尿酸值(mg/dL)，在分析委托公司测定。
主要评价项目为血清尿酸值IAUC(0～360分钟)、次要评价项目为累积尿中尿酸排泄量(0～360分钟)。进行考虑了试验饮料摄取前的空腹时血清尿酸值作为协变量的交叉设计的方差分析(作为因素为试验饮料、时期、组和受试者)，使用该误差方差，对于对照饮料和植酸饮料之间的差异进行t检验。进行双侧检验，显著性水平设为5％。解析，进行摄取试验食品不拘一次的受试者作为对象的全分析集(FAS、fullanalysisset)和不适合于方案的受试者除外的符合方案集(PPS、perprotocolset)这两者，但是关于有效性的主要评价解析为PPS解析。
(结果)
结果如图3所示。
作为主要评价项目的血清尿酸值IAUC，在FAS解析和PPS解析中，与对照饮料相比，对于植酸饮料而言显著地示出低值，餐后的血清尿酸值的升高得到显著抑制。另外，作为次要的评价项目的累积尿中尿酸排泄量，在FAS解析中与对照饮料相比，对于植酸饮料而言显著地示出低值，尿中尿酸排泄量显著降低。
作为植酸的作用机理的可能性，认为对于
(1)由饮食吸收嘌呤体；
(2)由嘌呤体生成尿酸；以及
(3)尿酸的尿中排泄
造成影响。
已知被经口摄取的植酸大部分不会被肠道吸收而被排泄(非专利文献5及6)、根据非专利文献5，植酸钠1400mg(作为植酸为1000mg)摄取所伴随的血中植酸浓度即使最高值也为0.12mg/L(0.181μM)。认为对于本试验中的植酸600mg的摄取而言，血中植酸浓度进一步低，认为对于本试验中的极低浓度的血中植酸而言，不能对于由嘌呤体生成尿酸(上述(2))、所生成的尿酸的尿中排泄(上述(3))等代谢系统造成影响。
如上所述，植酸抑制黄嘌呤氧化酶活性而抑制由黄嘌呤向尿酸的代谢时的IC50为高浓度、约30mM(19.8g/L)(非专利文献4)，因此对于本试验中的极低浓度的血中植酸而言，不能抑制黄嘌呤氧化酶活性。
并且由试验例1及2的结果暗示了，植酸在消化道内抑制由嘌呤核苷酸向能够由肠道吸收的嘌呤核苷的转换，抑制源自饮食的嘌呤体的吸收。
因此认为本试验结果中的血清尿酸值的升高抑制和尿中尿酸排泄量的降低是由于植酸抑制源自饮食的嘌呤体的吸收。
＜试验例4：对于人的植酸对于血压、血糖值、肝功能、钙代谢、和血清铁的影响＞
(大量摄取试验)
受试者(健康成人男女48名(20岁以上且不足65岁、男性16名、闭经前女性16名、闭经后女性16名))摄取试验饮料(每1支(50mL)含有植酸600mg的植酸饮料)5支(或个人能够摄取的量3～5支)。摄取期间为5周，最初的1周为规定各受试者的试验饮料的耐受量的期间，该期间，受试者摄取试验饮料每天各增加1支(最大5支/天)。由于味道、摄取量等而不能摄取5支/天的情况下，各自调整摄取量，将第7天的摄取量作为各受试者的耐受量，各受试者在剩余的试验期间(4周)摄取该耐受量(3～5支/天)。
在摄取开始前以及摄取开始3周后、5周后、和7周后(也就是说摄取结束2周后)的空腹时进行血压的测定以及采血。所采集的血液在分析委托公司对于各试验项目进行测定。
血压、血糖值、AST、和血清铁中的与0周的比较的检验进行对应的某t检验，1,25-(OH)2-D中的与0周的比较的检验进行单因素方差分析后，通过Dunnet的多重比较进行检验。进行双侧检验，显著水平为5％。除了撤回同意的受试者2名、不能摄取试验饮料3支以上的受试者2名之外的44名作为解析对象。
(少量摄取试验)
受试者(健康成人男女39名(20岁以上且不足65岁、男性13名、闭经前女性13名、闭经后女性13名))摄取12周试验饮料(含有植酸600mg的植酸饮料(50ml))每1天1支。
在摄取开始前以及摄取开始4周后、8周后、12周后、和14周后(也就是说摄取结束2周后)的空腹时进行采血，所采集的血液在分析委托公司对于各试验项目进行测定。
各评价项目中的与0周的比较的检验进行对应的某t检验。进行双侧检验，显著水平为5％。
(结果)
1.血压
大量摄取试验中，分别对应于摄取开始前(0周)的收缩期血压和舒张期血压将受试者均等分割为三层，调查各组的血压的平均值的推移。结果如图4所示。
各组中包括的受试者的摄取开始前(0周)的收缩期血压和舒张期血压的范围如表1所示。
[表1]
收缩期血压 舒张期血压
高值组 126以上 高值组 86.3以上
中值组 115.5～126 中值组 73.8～86.3
低值组 115.5以下 低值组 73.8以下
由图4可知：
对于收缩期血压高值组和舒张期血压高值组而言，发现血压的显著降低；
收缩期血压中值组血压虽然有显著降低但是没有发现大的变化，另外对于舒张期血压中值组而言血压没有发现变化；
对于收缩期血压低值组和舒张期血压低值组而言，血压没有发现变化。
由高血压治疗指南2014中，将正常血压高值的范围定义为收缩期血压130～139和/或舒张期血压85～89也暗示了对于虽然为正常值范围但是高值组、所谓“血压稍高”的对象，通过摄取植酸，血压降低而改善。
2.糖代谢(血糖值·HbA1c)
少量摄取试验中，对应于摄取开始前(0周)的血糖值和HbA1c值将受试者均等分割为各三层，调查各组的血糖值和HbA1c值的平均值的推移。结果如图5所示。
各组中包括的受试者的摄取开始前(0周)的血糖值和HbA1c值的范围如表2所示。
[表2]
血糖值 HbA1c
高值组 86以上 高值组 5.5以上
中值组 79～86 中值组 5.2～5.5
低值组 79以下 低值组 5.2以下
由图5可知：
对于血糖值高值组而言，发现血糖值的显著降低；
对于HbA1c高值组而言，发现HbA1c的显著降低。
由糖尿病诊疗指南中，对于正常血糖值高值的范围，将血糖值100～109定义为糖尿病也暗示了，对于虽然为正常值范围但是血糖值为高值组、所谓“血糖稍高”的对象，通过植酸饮料的摄取，各值降低、糖代谢改善。
3.肝功能(AST)
大量摄取试验中，对应于摄取开始前(0周)的AST值，将受试者均等地分割为三层，调查各组的AST值的平均值的推移。结果如图6所示。
各组中包括的受试者的摄取开始前(0周)中的AST值的范围如表3所示。
[表3]
AST值
高值组 21以上
中值组 17～21
低值组 17以下
由图6可知，
对于高值组而言，与摄取前相比摄取后(3周、5周、7周)发现显著降低；
对于低值组而言，与摄取前相比摄取后(3周)虽然有显著升高但是没有发现大的变化。
对于AST高值者而言，通过摄取植酸，AST降低，暗示肝功能改善。
4.血清铁
大量摄取试验和少量摄取试验中，分别对应于摄取开始前(0周)的血清铁值将受试者均等地分割为三层，调查各组的血清铁值的平均值的推移。结果如图7所示。
各组中包括的受试者的摄取开始前(0周)的血清铁值的范围如[表4-1]和[表4-2]所示。
[表4-1]
大量摄取试验 血清铁值
高值组 117以上
中值组 79～117
低值组 79以下
[表4-2]
少量摄取试验 血清铁值
高值组 132以上
中值组 90～132
低值组 90以下
由图7都可知两试验：
对于高值组而言，发现显著降低；
对于中值组而言没有发现大的变化；
对于低值组而言发现显著升高。
通过植酸的摄取，对于血清铁高值者而言血清铁降低、对于血清铁低值者而言血清铁升高，暗示血清铁值改善。
5.钙吸收
已知活性型维生素D(1,25-(OH)2-D)促进钙的肠道吸收。
大量摄取试验中，分别调查1,25-(OH)2-D值的平均值的推移。结果如图8所示。
如图8所示，1,25-(OH)2-D值，与摄取前相比摄取开始后(5周)示出显著高值。通过植酸的摄取，1,25-(OH)2-D值升高，暗示了钙代谢得到改善。
＜试验例5：乳酸钙对于植酸的涩味和涩口的影响＞
(试验方法)
通过受试者2人实施官能试验。对于试验，试饮下表的比较例和实施例的植酸饮料，根据下述基准进行评价。表中的数字表示相对于植酸100重量份所含有的糊精和乳酸钙的各重量份。酸味剂和甜味剂在全部比较例和实施例中分别等量含有。
评价基准：
将比较例1的涩味和涩口作为基准
改善：5
稍微改善：4
相同程度：3
稍微变差：2
变差：1
试饮检样前进行漱口，使得试饮时先前的检样不会造成影响。
Figure BDA0002460079920000251

Claims (11)

1.一种嘌呤体吸收抑制组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
2.根据权利要求1所述的嘌呤体吸收抑制组合物，其中，该嘌呤体吸收为由肠道的吸收。
3.一种嘌呤核苷酸代谢抑制组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
4.一种磷酸酶抑制组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，其以磷酸肌醇:乳酸钙＝1:0.2～1:0.5的重量比进一步含有乳酸钙，并且该组合物为液体制剂。
6.一种尿酸值升高抑制组合物，其含有磷酸肌醇或其盐，该磷酸肌醇或其盐的每1次的给药量按磷酸肌醇计为10mg～15g。
7.一种血压改善组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
8.一种血糖值改善组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
9.一种肝功能改善组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
10.一种血清铁调节组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
11.一种钙吸收促进组合物，其含有磷酸肌醇或其盐。
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