CN111233958A - 一种罗汉果黄素金属锌络合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种罗汉果黄素锌络合物及其制备方法，所述罗汉果黄素锌络合物为罗汉果黄素和Zn(II)离子形成的络合物，其结构如式(I)所示。所述制备方法包括以下步骤的制备方法得到：将罗汉果黄素和金属锌的盐溶于水中，用碱调节pH，恒温搅拌，分别经过纳滤，脱盐，膜浓缩，结晶，洗涤和干燥得到罗汉果黄素锌络合物。本发明将罗汉果黄素与人体有益金属微量元素锌形成金属络合物，拓展了罗汉果黄素的改性范围和应用范围。所得金属锌络合物的络合率在84％以上，生物学利用率高，并且具有优异的抗肿瘤生物活性，特别是对于黑素瘤细胞和肝癌细胞具有选择性的抑制活性作用。
Description
技术领域
本发明涉及金属络合物的制备方法，具体涉及一种罗汉果黄素金属锌络合物及其制备方法。
背景技术
配位化合物是一类有配体和撰写金属原子以配位键结合，按照一定的组成和空间构型所形成的化合物。美国Rosenberg等发现顺铂对睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、恶性淋巴癌及白血病均有抑制作用，呈现广谱的抗癌活性，这一工作开创了无机金属络合物进入抗肿瘤药物行列的先河，为生物无机药物化学奠定了基础。后来人们渐渐认识到，金属络合物在生命过程中起着十分重要的作用，是新药研究的一个重要方向，对金属络合物进行深入研究的目的在于能寻找疗效更好，不良反应更小，药学特性得到改善的新型药物。
金属络合物由配体和金属离子组成，配位点的氮、氧、硫、磷和卤素等原子有较强的给电子能力，在配位聚合物中常被用作有机配体的配位点，如羧基、羰基、氨基、羟基、酮基等。金属离子则包括铁、锌、铜、锰、钙、铝、钴、镍、稀土等，其中铁、锌、铜、铬、钴为人体所需微量元素锰、硅、镍、钒是人体可能必须的微量元素，这些微量元素在人体中都具有非常重要的生理作用。配体和金属离子以不同比例配位组装成各种几何聚合物，譬如成环的螯合物和不成环的络合物，或者是封闭的三角形、正方形、笼状的聚合物。
黄酮类化合物大中大多数含有羟基或羰基，紫外、红外光谱分析及量子化学都能表明它们具有强烈的螯合作用。它们各组能够提供一对或多对孤电子与其有空的电子轨道的金属离子配位而形成络合物。目前黄酮类金属络合物主要有橙皮苷金属络合物、槲皮素金属络合物、芦丁金属络合物、二氢杨梅素金属络合物、黄芩苷金属络合物、木犀草苏金属络合物、芹菜素金属络合物、淫羊藿新橙皮苷金属络合物等。比如如下结构的的黄酮类金属络合物及其配位方式，其中式(a)为懈皮素，式(b)为香叶木素，式(c)为黄岑苷。。
罗汉果黄素是从鲜罗汉果提取分离出来的一种天然黄酮类物质，仅局部存在于罗汉果成熟果实中。目前对罗汉果黄素的研究和报道极少，仅仅少见几篇关于提取纯化的文献报道。其作为黄酮类物质，具有抗氧化、抗菌，抗自由基、抗补体等活性，同时也是天然的着色剂，安全无毒副作用，在食药品及定性鉴定具都有高的应用价值。
罗汉果黄素属于黄酮类物质，在其核的C4位和C5位分别有一个羰基和羟基，结构如式(A)所示。
羰基和羟基基团在空间结构上临近，且C3位的糖元不处于一个空间平面，从而可以与金属离子结合而形成闭环的螯合物，形成的闭环螯合物结构可能如式(B)所示。
文献“一种罗汉果叶黄酮Cu络合物的表证据及活性研究”(安慧医科大学学报，2012年第12期，1427-1430页)公开了一种罗汉果叶黄酮Cu络合物，结构如下所示，证实了其具有一定的抗肿瘤活性。
该文献报道的罗汉果黄酮类物质为山萘酚-3,7-α-L-二鼠李糖甙，其和金属铜的络合率不高，进而生物利用率也有限，生物活性还有待进一步提高。
将罗汉果黄素与有益金属元素配位组装在一起，开发一款罗汉果黄素锌络合物，提高其金属络合率，进而提高生物利用率和生物活性，对深入研究罗汉果黄素及其金属络合物具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，将罗汉果黄素与有益金属锌元素配位组装在一起，开发一款罗汉果黄素的金属锌络合物，所述罗汉果黄素的金属锌络合物的金属锌络合率高，生物利用率，生物活性强，具有更好的抗肿瘤活性。而且制备方法工艺简单、操作性强，成本低，是一种有望工业化生产的罗汉果金属络合物产品。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：
一种罗汉果黄素锌络合物，其为罗汉果黄素和Zn(II)离子形成的络合物，其结构如下式(I)所示：
本发明所述罗汉果黄素的化学名称为山萘酚-3-O-α-L-鼠李糖-7-O[β-D葡萄糖基(1,2)-O-L-鼠李糖甙]。
优选地，所述的罗汉果黄素锌络合物，锌的络合率≥84％，优选锌的络合率≥90％。所述络合率是指络合态的锌金属离子占总金属锌离子的比例。
本发明的第二个目的是提供一种上述罗汉果黄素锌络合物的制备方法，包括以下步骤：将罗汉果黄素和金属锌的盐溶于水中，用碱调节pH，加入助络合剂，恒温搅拌，分别经过纳滤，脱盐，膜浓缩，结晶，洗晶和干燥得到罗汉果黄素锌络合物。
在本发明优选的技术方案中，所述辅助络合剂为醇胺，有机胺和磺酸类氨基物质中的至少一种，辅助络合剂的加入量为金属盐质量的5-7％。加入辅助络合剂可以提高甜菊双糖苷和金属的络合率，更有效地得到高品质的甜菊双糖苷金属络合物。
进一步的，所述醇胺的结构式为NHm[(CH2)nOH]3-m，其中m为0-2的整数，n为1-4的整数；更为具体的，所述醇胺选自乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，异丙醇胺，二异丙醇胺，三异丙醇胺，N,N-二甲基乙醇胺中的至少一种；所述有机胺选自脂肪胺和/或脂环胺，所述脂肪胺选自一甲胺，二甲胺，三甲胺，一乙胺，二乙胺，三乙胺，一丙胺，二丙胺，三丙胺，正丁胺，二正丁胺，异丁胺，1,4-丁二胺，叔丁胺，二异丁胺，己二胺中的至少一种，所述脂环胺选自三亚乙基二胺，二亚乙基三胺，六亚甲基四胺，环己胺，哌嗪中的至少一种；所述磺酸类氨基物质选自4-氨基-3-羟基-1-萘磺酸，4-氨基甲苯-3-磺酸，2-氨基苯磺酸，3-氨基丙烷磺酸，1-氨基萘-2-磺酸，对氨基苯甲醚-3-磺酸，2,5-二氨基苯磺酸，6-氨基-1-萘磺酸，2—氨基—1—萘磺酸，2-萘胺-4,8-二磺酸，8-氨基萘磺酸中的至少一种。
发明人预料不到地发现，加入一定量的辅助络合剂可以有效提高络合率，特别是加入磺酸类氨基物质，能够显著提高罗汉果黄素和锌离子的络合效率。
在本发明的一个具体制备方法中，所述金属锌的盐为硫酸锌、氯酸锌、碱式氯化锌、碱式硫酸锌中的至少一种。
罗汉果黄素与金属锌盐(以锌元素计)的摩尔比为2:1-6。
罗汉果黄素的母核C4和C5位分别有一个羰基和羟基，两个罗汉果黄素与一个二价金属锌离子形成闭合的螯合结构。但是微量元素离子适当过量，可以有效提高罗汉果黄素络合率。
所述碱为氨水、碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾中的至少一种，用碱调pH是指调节体系pH为7.5-10。酸碱度是影响金属配合率的重要因素之一，碱性条件下更易让罗汉果黄素失去质子，与金属离子形成配位键。
所述恒温搅拌，是保持温度为60-90℃，并持续搅拌2-8h。较高的温度可以加速分子及离子运动的速度，提高配位的几率，提高反应速度和得率。
所述纳滤的截留分子量为400-700Da。
所述脱盐为纳滤浓缩液糖度达到10Brix以上时，注入纯化水至糖度为0.5-4Brix，直至膜透过液电导率不高于25-100us/cm。金属锌离子可以有效的透过纳滤膜，而目标大分子有机物质，则不能透过。通过多次补水过膜，就可以很好地将未配位的金属锌离子除去。
所述膜浓缩至糖度为40Brix以上。
结晶是向浓缩液中加入低级醇在低温条件下结晶，所述低级醇为乙醇、甲醇、异丙醇中的任意一种，低级醇的质量加入量为浓缩液体积的6-15倍(g/mL)，所述的低温为-4至5℃，结晶时间为12-24h。
所述洗涤所用溶剂为低级醇，所述低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种，洗晶方式为淋洗。
所述干燥没有特别的限定，一般为鼓风干燥或真空干燥。鼓风干燥的温度为前期50-60℃，后期60-80℃。所述的前期为风干至没有低级醇味时，进行后期温度干燥至恒重。
前期选择较低的温度干燥是为了避免温度过高导致部分晶体再次溶解，而影响晶型，进而影响品相。而较低的温度条件下，则可以避免晶体溶化，待低级醇挥干之后，再升温其晶体也不会溶化，有效的保障晶型的均一性。
本发明使用的罗汉果黄素通过包括以下步骤的方法制备得到：
(1)浸提：将罗汉果破碎后，置于热水中进行浸提，过滤，得浸提液；
(2)超滤：将得到的浸提液过超滤膜，收集透过液；
(3)纳滤：将得到的透过液过纳滤膜，收集截留液；
(4)浓缩：将得到的截留液浓缩，得浓缩液；
(5)结晶：将浓缩液置于醋酸水溶液中，置于低温结晶，离心得到晶体；
(6)色谱分离：将得到的结晶利用制备色谱进行分离，分段收集罗汉果黄素组分；
(7)浓缩干燥：将罗汉果黄素组分合并，浓缩干燥，即得罗汉果黄素。
其中，步骤(1)中，所述的热水为温度为40-90℃，热水体积用量为罗汉果重量的3-10倍(L/kg)，过滤为过80-200目绢布袋。
进一步地，步骤(2)中，所述的超滤膜为陶瓷膜，截留分子量为2000-4000Da。
通过超滤膜，大部分大分子物质被截留，诸如罗汉果黄素的小分子物质则透过膜，从而达到去杂的目的。而陶瓷膜具有物理性质稳定，不易腐蚀，极易清洗等优点，故而更优选陶瓷膜。
进一步地，步骤(3)中，所述纳滤中的纳滤膜的截留分子量200-500Da。
通过纳滤膜，可以进一步将更小分子量的物质除去，而罗汉果黄素则被截留而保留。起到进一步的去杂的目的。
进一步地，步骤(4)中，所述的浓缩为减压浓缩，浓缩至30-60brix。
进一步地，步骤(5)中，所述的醋酸水溶液的浓度为40％-90％，醋酸水溶液用量为浓缩液的4-10倍，低温结晶的温度为0-30℃，时间为6-48h。
黄酮类物质极易在酸性条件下析出，但酸性不能太强，也不能太弱。而40％-90％醋酸水溶液，酸度刚好合适。且后续长时间的低温环境，是为了更好的析出晶体，并充分的养晶，使得结晶更为充分。
进一步地，步骤(6)中，所述色谱柱填料为C18，径高比1:3-5，流动相为10-30％的乙醇水溶液，流速为2-5bv/h。
结晶中含有各种黄酮类物质，制备色谱则能很好的分离纯化高含量的罗汉果黄素。
优选的，步骤(7)中，所述合并是将含量为≥40％的罗汉果黄素组分，优选将含量为≥40％的罗汉果黄素组分合并；所述浓缩为减压浓缩，干燥为喷雾干燥。
按照上述罗汉果黄素的方法，可以以高收率高纯度提取制备得到高品质的罗汉果黄素，通过该方法制得的罗汉果黄素可以有效的降低其他结构类似的黄酮类物质杂质的含量，避免后续该黄酮类杂质发生配位，而影响罗汉果黄素的配位。
罗汉果黄素属于黄酮类物质，在其核的C4和C5位分别有一个羰基和羟基，这对基团非常容易与二价金属离子结合而形成闭环的螯合物，形成的闭环螯合物。后续通过纳滤将多余的金属离子除去，并进行膜浓缩后，加入低级醇，在低温、高浓度醇条件下对结晶。而后利用低级醇对结晶进行洗涤，再次将杂质除去而提高含量。最后将精制的结晶进行干燥后，即得罗汉果黄素金属络合物。
本发明还提供了上述罗汉果黄素锌络合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤选自恶性黑色素瘤，肝癌。
本发明方法的有益效果如下：
一、本发明方法提供了一种罗汉果黄素金属锌络合物的方法，可以将罗汉果黄素与人体有益金属微量元素锌形成金属络合物，拓展了罗汉果黄素的改性范围和应用范围。
二、本发明方法所得产品，金属锌络合物的络合率高，进而生物利用率和生物活性明显提高。
三、本发明方法所得产品，其生物学利用率较无机态微量元素高，具有明显的优势。
四、发明人预料不到地发现，本发明提供的罗汉果黄素金属锌络合物具有优异的的抗肿瘤生物活性，特别是对于黑素瘤细胞和肝癌细胞具有选择性的抑制活性。
五、本发明的方法是一种适合工业化大规模推广的生产方法，工艺过程可操作性强，无污染，成本低，含量和收率高，适宜于工业化生产。
附图说明
图1罗汉果黄素红外色谱图
图2实施例1所得罗汉果黄素锌络合物红外色谱图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
对本发明采用的测试方法说明如下：
1、微量元素络合率的测定：参考GB/T 13080.2-2005《饲料添加剂蛋氨酸铁(铜、锰、锌)络合率的测定凝胶过滤色谱法》，其原理为有机螯合物及金属离子经过凝胶分离，在规定条件下洗脱，金属离子形成氢氧化物沉淀，将固定在凝胶柱顶端无法洗脱，余下有机结合体则可以通过配体的携带从凝胶柱上洗脱下来，实现和金属离子的分离；有机螯合态洗脱分离完成后，加入EDTA溶液，使金属离子从色谱柱上洗脱。用原子吸收光谱法测定有机螯合态及金属离子的含量，分别计算出有机螯合态占金属元素的总量的比例，即为络合率。
2、表征：IR红外光谱法。
3、微量元素生物学利用率：是衡量药物、营养物质、膳食补充剂或功能性成分在机体内利用程度的参数。采用“全收发”代谢试验法。
动物实验设计：将8只15日龄白羽公鸡混合饲养于代谢笼中，随机分为2组，即A组和B组，每组4只，每期喂养10d。
参考GB/T 13885-92的方法测定各组饲料、粪样重的微量元素量。
数据计算和统计：在计算出各组各实验饲料食入元素量、粪排出元素量的基础上，再计算出再计算出两组食入和排出元素量,即食入增量和存留增量。
元素的生物学利用率＝(存留增量÷食入增量)×100％。
4、含量测定：高效液相法(外标法)。
5、生物活性(抗肿瘤)的测定：采用MTT比色法，实验细胞株：黑素瘤细胞(A375cell)，肝癌细胞(HepG-2cell)，正常结肠上皮细胞(NCM460cell)。化合物溶液的配制：准确称取3-5mg上述化合物置于1.5mL EP管中，用DMSO配成母液浓度为10-2M的溶液。由于MKN45的培养基是1640，其它细胞都是DMEM，所以分成两份：一份20μL，加1640培养基定容至总体积为2mL；一份80μL，加DMEM培养基定容至总体积为8mL，即得到500μM的母液，两者经0.22μm过滤器除菌后备用。然后按梯度稀释，得到化合物最终作用浓度为250、100，50，25，10、5、2，1，0.5μM。实验方法：用0.25％胰蛋白酶溶液消化培养的细胞并收集细胞，台盼蓝染色计数，制备成浓度为5*104个/mL的细胞悬液，按每孔5000个细胞(即每孔100uL)铺板，加入96孔培养板中，待铺板后常规培养24h，使细胞贴壁生长，吸出每孔原培养液，空白组加入含5％FBS的DMEM或RPMI1640培养液，DMSO组加入含1％DMSO的完全培养液，给药组分别对应加入含药培养液，再将96孔板放入CO2培养箱中培养，药物干预培养72h。之后向每孔中加入20uL MTT溶液(5mg/mL)，保持培养基原体积不变，再将96孔板放入CO2培养箱(37℃，5％CO2)中培养。待孵育4h后，小心吸去培养液，每孔中加入150uL DMSO，用摇床摇匀(10min，60次/min)，使甲瓒充分溶解。待细胞内蓝紫色结晶溶解后，利用酶标仪测定其490nm处吸光度值(OD490)。以抑制率和浓度对数作图，以剂量依赖的方程回归，求出化合物半数抑制浓度(IC50)。
制备例罗汉果黄素的制备
制备例1
罗汉果黄素的制备：
1、浸提：将50kg破壳的新鲜罗汉果置于90℃，共200kg的热水中，浸提2次，每次2h，过100目绢布袋，得到浸提液。
2、过超滤膜：将所得浸提液过截留分子量为2000的陶瓷膜，收集透过液。
3、过纳滤膜：将透过液过截留分子量为300Da的纳滤膜，收集截留液。
4、浓缩：将得到的截留液通过单效浓缩器进行浓缩至45brix。
5、结晶：将浓缩液置于6倍重量的60％醋酸水溶液中，搅拌均匀后，置于4℃低温静置24h，而后过滤得到晶体。
6、色谱分离：将150g晶体溶于15％的乙醇水溶液中，上柱于制备色谱柱，径高比为4:1，体积为8L，流动相为15％乙醇水溶液，流速为4BV/h，分段收集。
7、浓缩干燥：将罗汉果黄素含量大于60％的组分合并收集，并减压浓缩后，喷雾干燥。即得211.4g罗汉果黄素。
经检测，得到的产品含量为94.20％，收率为92.62％。
制备例2
1、浸提：将50kg破壳的新鲜罗汉果置于60℃，共300kg的热水中，浸提3次，每次2h，过160目绢布袋，得到浸提液。
2、过超滤膜：将所得浸提液过截留分子量为3000的陶瓷膜，收集透过液。
3、过纳滤膜：将透过液过截留分子量为400Da的纳滤膜，收集截留液。
4、浓缩：将得到的截留液通过单效浓缩器进行浓缩至53brix。
5、结晶：将浓缩液置于8倍重量的70％醋酸水溶液中，搅拌均匀后，置于10℃低温静置30h，而后过滤得到晶体。
6、色谱分离：将150g晶体溶于25％的乙醇水溶液中，上柱于制备色谱柱，径高比为4:1，体积为8L，流动相为25％乙醇水溶液，流速为3BV/h，分段收集。
7、浓缩干燥：将罗汉果黄素含量大于65％的组分合并收集，并减压浓缩后，喷雾干燥。即得207.9g罗汉果黄素。
经检测，得到的产品含量为93.72％，收率为90.62％。
制备例3
1、浸提：将50kg破壳的新鲜罗汉果置于50℃，共400kg的热水中，浸提24次，每次2h，过200目绢布袋，得到浸提液。
2、过超滤膜：将所得浸提液过截留分子量为4000的陶瓷膜，收集透过液。
3、过纳滤膜：将透过液过截留分子量为500Da的纳滤膜，收集截留液。
4、浓缩：将得到的截留液通过单效浓缩器进行浓缩至50brix。
5、结晶：将浓缩液置于4倍重量的75％醋酸水溶液中，搅拌均匀后，置于420℃低温静置24h，而后过滤得到晶体。
6、色谱分离：将150g晶体溶于10％的乙醇水溶液中，上柱于制备色谱柱，径高比为4:1，体积为8L，流动相为10％乙醇水溶液，流速为5BV/h，分段收集。
7、浓缩干燥：将罗汉果黄素含量大于55％的组分合并收集，并减压浓缩后，喷雾干燥。即得212.5g罗汉果黄素。
经检测，得到的产品含量为93.65％，收率为92.56％。
实施例1
罗汉果黄素金属络合物的制备：
1、溶解：将100g制备例1得到的罗汉果黄素溶于300ml水中，将50g碱式氯化锌溶于200ml水中。
2、反应：将步骤1的两个水溶液混合，搅拌均匀并用氨水调节pH至8.0，再加入2.5g三异丙醇胺，搅拌均匀后置于80℃水浴中反应6h。
3、纳滤：将得到的反应液过截留分子量为500Da的纳滤膜并进行膜浓缩至53brix，收集截留液。
4、结晶：向截留液中加入3000ml乙醇，并置于4℃条件下结晶12h。
5、洗晶：将得到的结晶过滤，并用4℃乙醇淋洗结晶。
6、干燥：将经过淋洗后的结晶置于真空度为-0.1Mpa，前段温度为60℃后段温度为80℃的条件下真空干燥。即得124.7g罗汉果黄素锌络合物。
经检测，得到的产品金属锌络合率为81.2％。
以同质量的微量元素添加量为前提，以实施例1得到的罗汉果黄素锌络合物作为产品组(B组)，无机组(A组：碱式氯化锌)作对照组，进行生物学利用率的测试，结果见表1所示。
表1
实施例2
罗汉果黄素金属络合物的制备：
1、溶解：将100g制备例2得到的罗汉果黄素溶于500ml水中，将100g碱式氯化锌溶于500ml水中。
2、反应：将步骤1的两个水溶液混合，搅拌均匀并用碳酸氢钠调节pH至8.5，加入3g三乙胺，搅拌均匀置于70℃水浴中反应8h。
3、纳滤：将得到的反应液过截留分子量为700Da的纳滤膜并进行膜浓缩至45brix，收集截留液。
4、结晶：向截留液中加入4000ml甲醇，并置于10℃条件下结晶24h。
5、洗晶：将得到的结晶过滤，并用10℃甲醇淋洗结晶。
6、干燥：将经过淋洗后的结晶置于真空度为-0.09Mpa，前段温度为650℃后段温度为80℃的条件下真空干燥。即得131.1g高含量罗汉果黄素锌络合物。
经检测，得到的产品金属锌络合率为82.36％。
以同质量的微量元素添加量为前提，以实施例2得到的罗汉果黄素锌络合物作为产品组(B组)，无机组(A组：碱式氯化锌作对照组，进行生物学利用率的测试，结果见表2所示。
表2
实施例3
罗汉果黄素金属络合物的制备：
1、溶解：将100g制备例3得到的罗汉果黄素溶于600ml水中，将50g碱式硫酸锌溶于400ml水中。
2、反应：将步骤1的两个水溶液混合，搅拌均匀并用氨水调节pH至8.5，加入3g的4-氨基甲苯-3-磺酸，搅拌均匀置于70℃水浴中反应12h。
3、纳滤：将得到的反应液过截留分子量为700Da的纳滤膜并进行膜浓缩至50brix，收集截留液。
4、结晶：向截留液中加入3000ml甲醇，并置于4℃条件下结晶24h。
5、洗晶：将得到的结晶过滤，并用4℃甲醇淋洗结晶。
6、干燥：将经过淋洗后的结晶置于真空度为-0.1Mpa，前段温度为60℃后段温度为80℃的条件下真空干燥。即得120.9g罗汉果黄素锌络合物。
经检测，得到的产品金属锌络合率为88.79％。
以同质量的微量元素添加量为前提，以实施例3得到的罗汉果黄素锌络合物作为产品组(B组)，无机组(A组：碱式硫酸锌)作对照组，进行生物学利用率的测试，结果见表3所示。
表3
实施例4
其他操作和条件和实施例3相同，区别仅在于步骤2中，4-氨基甲苯-3-磺酸的加入量改为3.5g。经过测试，实施例4所得罗汉果黄素锌络合物络合率为90.62％，生物利用率47.4％。
实施例5
其他操作和条件和实施例3相同，区别仅在于步骤2中，4-氨基甲苯-3-磺酸的加入量改为4g。经过测试，实施例5所得罗汉果黄素锌络合物络合率为85.62％，生物利用率43.4％。通过实施例5数据发现，增加辅助络合剂的用量，络合率不增反减，有可能是辅助络合剂也参与了金属的竞争性配位的原因。
实施例6
其他操作和条件和实施例3相同，区别仅在于步骤2中，4-氨基甲苯-3-磺酸的加入量改为2g。经过测试，实施例5所得罗汉果黄素锌络合物络合率为82.62％，生物利用率41.4％。
实施例7
其他操作和条件和实施例3相同，区别仅在于步骤2中，3g的4-氨基甲苯-3-磺酸替换为3.5g的4-氨基-3-羟基-1-萘磺酸。经过测试，实施例5所得罗汉果黄素锌络合物络合率为92.35％，生物利用率49.3％。
对比例1
其他操作和条件和实施例1相同，区别在于步骤2中，不加入4-氨基甲苯-3-磺酸。最终得到罗汉果黄素金属锌络合物络合率为65.30％，生物利用率33.4％。
对比例2
其他操作和条件和实施例1相同，区别在于步骤1中，50g碱式硫酸锌替换为等摩尔量的碱式硫酸铜。最终得到罗汉果黄素金属铜络合物络合率为83.37％，生物利用率41.2％。
对比例3
其他操作和条件和实施例1相同，区别在于步骤1中，50g碱式硫酸锌替换为等摩尔量的碱式硫酸铁。最终得到罗汉果黄素金属铁络合物络合率为84.51％，生物利用率43.5％。
对比例4
其他操作和条件和实施例1相同，区别在于步骤1中，50g碱式硫酸锌替换为等摩尔量的碱式硫酸镁。最终得到罗汉果黄素金属镁络合物络合率为82.37％，生物利用率42.1％。
应用例
1.结构表征：将实施例3的样品进行红外扫描，并与罗汉果黄素做对比。结果如图1和图2。由对比可以看出，1649.44m-1附近为罗汉果黄素的C＝O震动吸收峰，而在其锌金属络合物中，1649.44cm-1附近的1648.42cm-1减弱到非常小吸收峰，表明罗汉果黄素的中唯一一个C4位的羰基基团参与金属配位。同时结合芦丁金属络合物、懈皮素络合物等黄酮类络合物的结合位点，罗汉果黄素的C5位羟基极可能也参与了配位。
2.生物活性(抗肿瘤)的测定：将代表性实施例和对比例进行生物活性(抗肿瘤)的测定，并与罗汉果黄素做对比。罗汉果黄素及其金属络合物对不同细胞柱的生长抑制能力IC50(μM)，结果如下表4所示：
表4
表4数据说明相比罗汉果黄素，罗汉果黄素和金属的络合物对正常细胞的毒性没有变化，但是抗肿瘤细胞的生物活性显著增强，说明了本发明提供的罗汉果黄素金属锌络合物具有选择性抑制肿瘤细胞的生物活性。发明人还预料不到地发现，除罗汉果黄素的金属锌络合物外，罗汉果黄素的其他金属形成的络合物，在络合物接近的情况下，其对肿瘤细胞的抑制活性明显不如罗汉果黄素的金属锌络合物。
Claims (10)
1.一种罗汉果黄素锌络合物，其为罗汉果黄素和Zn(II)离子形成的络合物，其结构如下式(I)所示：
2.如权利要求1所述的罗汉果黄素锌络合物，其特征在于，锌的络合率≥84％，优选锌的络合率≥90％。
3.一种权利要求1或2所述罗汉果黄素锌络合物的制备方法，包括以下步骤：
将罗汉果黄素和金属锌的盐溶于水中，用碱调节pH，加入助络合剂，恒温搅拌，分别经过纳滤，脱盐，膜浓缩，结晶，洗晶和干燥得到罗汉果黄素锌络合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述金属锌的盐为硫酸锌、氯酸锌、碱式氯化锌、碱式硫酸锌中的至少一种；所述罗汉果黄素与金属锌盐(以锌元素计)的摩尔比为2:1-6。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氨水、碳酸氢钠的一种，碱水调pH为7.5-10。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述辅助络合剂为醇胺，有机胺和磺酸类氨基物质中的至少一种，辅助络合剂的加入量为金属锌的盐质量的5-7％。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醇胺的结构式为NHm[(CH2)nOH]3-m，其中m为0-2的整数，n为1-4的整数；更为具体的，所述醇胺选自乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，异丙醇胺，二异丙醇胺，三异丙醇胺，N,N-二甲基乙醇胺中的至少一种；所述有机胺选自脂肪胺和/或脂环胺，所述脂肪胺选自一甲胺，二甲胺，三甲胺，一乙胺，二乙胺，三乙胺，一丙胺，二丙胺，三丙胺，正丁胺，二正丁胺，异丁胺，1,4-丁二胺，叔丁胺，二异丁胺，己二胺中的至少一种，所述脂环胺选自三亚乙基二胺，二亚乙基三胺，六亚甲基四胺，环己胺，哌嗪中的至少一种；所述磺酸类氨基物质选自4-氨基-3-羟基-1-萘磺酸，4-氨基甲苯-3-磺酸，2-氨基苯磺酸，3-氨基丙烷磺酸，1-氨基萘-2-磺酸，对氨基苯甲醚-3-磺酸，2,5-二氨基苯磺酸，6-氨基-1-萘磺酸，2—氨基—1—萘磺酸，2-萘胺-4,8-二磺酸，8-氨基萘磺酸中的至少一种。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，结晶是向浓缩液中加入低级醇在低温条件下结晶，所述低级醇为乙醇、甲醇、异丙醇中的任意一种，低级醇的质量加入量为浓缩液体积的6-15倍(g/mL)，所述的低温为-4至5℃，结晶时间为12-24h。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述罗汉果黄素通过包括以下步骤的方法制备得到：
(1)浸提：将罗汉果破碎后，置于热水中进行浸提，过滤，得浸提液；
(2)超滤：将得到的浸提液过超滤膜，收集透过液；
(3)纳滤：将得到的透过液过纳滤膜，收集截留液；
(4)浓缩：将得到的截留液浓缩，得浓缩液；
(5)结晶：将浓缩液置于醋酸水溶液中，置于低温结晶，离心得到晶体；
(6)色谱分离：将得到的晶体利用制备色谱进行分离，分段收集罗汉果黄素组分；
(7)浓缩干燥：将罗汉果黄素组分合并，浓缩干燥，即得罗汉果黄素。
10.权利要求1或2所述的罗汉果黄素锌络合物，或者权利要求3-9所述制备方法制得的罗汉果黄素锌络合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤选自恶性黑色素瘤，肝癌。
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