CN111228244A - 一种利巴韦林吸入制剂及其在制备治疗新冠肺炎中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗新型冠状病毒引起的呼吸道感染的药物制剂，特别涉及一种利巴韦林吸入制剂。包括给药器和至少包括药物活性成分利巴韦林的药物制剂，所述的药物制剂是溶液剂、粉雾剂或微粒剂。本发明公开了利巴韦林吸入制剂可治疗新型冠状病毒引起的呼吸道感染以及相关疾病，并且通过制备成吸入制剂直接对肺部用药，效果好。

Description

一种利巴韦林吸入制剂及其在制备治疗新冠肺炎中的用途

技术领域

本发明涉及治疗呼吸道感染药物领域，尤其涉及治疗新型冠状病毒引起的呼吸道感染的药物制剂，特别涉及一种利巴韦林吸入制剂。

背景技术

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，简称“新冠肺炎”，是指2019新型冠状病毒感染导致的肺炎。新冠病毒的结构是由一个蛋白外壳和携带着遗传物质的单链RNA组成。这种简单的结构降低了新冠病毒复制的难度，增加了病毒的传播性，而单链使得新冠病毒更容易发生变异，从而增加了药物治疗的难度。

新型冠状病毒感染的肺炎患者的临床表现为：以发热、乏力、干咳为主要表现。鼻塞、流涕等上呼吸道症状少见。约半数患者多在一周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。值得注意的是，重症、危重症患者病程中可为中低热，甚至无明显发热。部分患者起病症状轻微，可无发热，多在1周后恢复。多数患者预后良好，少数患者病情危重，甚至死亡。新型冠状病毒主要的传播途径还是呼吸道飞沫传播和接触传播，气溶胶和粪—口等传播途径尚待进一步明确。通过流行病学调查显示，病例多可以追踪到与确诊的病例有过近距离密切接触的情况。各个年龄段的人都可能被感染，被感染的主要是成年人，其中老年人和体弱多病的人似乎更容易被感染。

利巴韦林(Ribavirin，RBV)又名三氮唑核苷、病毒唑，是鸟苷、次黄嘌呤核苷类似物，白色结晶粉末、无味、易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚和氯仿。利巴韦林是一种通过化学合成的光谱抗病毒药物，对多种DNA及RNA病毒有明显的抑制作用。临床常用于治疗丙型肝炎、甲型或乙型流感病毒、流行性出血热或麻疹并发肺炎、带状疱疹、生殖器疱疹、病毒引起的鼻炎，咽炎、单疱病毒角膜炎、流行性结膜炎、毛细支气管炎、小儿丘疹性肢端皮炎样皮疹、流行性腮腺炎等。由于利巴韦林价格便宜、作用确切，成为治疗病毒感染的首选药物。

肺部具有许多适用于药物吸收的条件包括：①表面积大，约100m²；②呼吸膜很薄，从而使得药物入血速度快；③肺毛细血管网丰富，血流量大；④代谢酶活性低且集中，蛋白质、多肽等大分子物质也可透过肺泡被快速吸收入血；⑤避免肝脏的首过效应。吸入制剂系指原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂，是支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的首选治疗药物。吸入制剂主要包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂和供雾化器用的液体制剂3大类。

吸入制剂适用于肺部给药，在美国利巴韦林以商标名

销售，其剂型为冻干制剂。

适用于治疗呼吸道合胞病毒造成的严重下呼吸道感染的住院婴儿和幼儿。

的用药许经过长时间且在特定的条件下进行。

使用前复溶，在医院环境中用连向氧气帐、面罩或呼吸机的特殊雾化器，以雾化溶液形式给药，每天连续雾化给药12-18小时，持续3至7天。利巴韦林在氧气帐中或作为面罩的雾化可能对治疗的患者附近的任何人，包括医护人员和患者家属(他们可能呼吸或以其它方式暴露在空气中的利巴韦林下，并且他们中的许多人处于生育年龄)造成风险。利巴韦林雾化吸入导致的不良反应包括恶心、头痛，偶尔可导致支气管痉挛恶化或加剧，在暴露于该药的患儿或护理者中都可见到。利巴韦林气雾剂可引起皮疹、结膜炎或角膜接触镜混浊。因此利巴韦林吸入制剂需要考虑更合适的给药方式。

国内目前并无利巴韦林吸入制剂上市。因此开发合适的利巴韦林吸入制剂具有现实意义。利巴韦林吸入制剂可以包括生产上可实现、临床上也适用的剂型。考虑到利巴韦林易溶于水，相应的液体制剂是优先选择，如浓溶液、微球混悬液或纳米制剂溶液、冻干制剂等。上述制剂的给药可以通过雾化器、特别是振动筛雾化器实现。也可以将微米或纳米制剂进一步干燥，获得合适的干粉，并加入一定的辅料，制成粉雾剂，通过定量喷雾装置实现给药。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗新冠肺炎的药物吸入制剂。

本发明的另一目的在于提供使用方便、适合肺部给药能有效向肺部递送利巴韦林的吸入制剂。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

利巴韦林在制备治疗新型冠状病毒肺炎吸入制剂药物中的用途。

一种用于治疗新冠肺炎的利巴韦林吸入制剂，包括给药器和至少包括药物活性成分利巴韦林的药物制剂。

所述的药物制剂是溶液剂、粉雾剂或微粒剂。

所述的溶液剂由利巴韦林浓溶液稀释得到，利巴韦林浓溶液包括浓度为60mg～140mg/ml的利巴韦林，1％～2％的增稠剂，1％～3％的柔和剂，余量为注射用水。

所述的增稠剂是碳酸丙烯酯、甘油、聚乙二醇中的一种或多种。

所述的柔和剂是聚丙二醇-硬脂醇醚、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种。

所述的粉雾剂包括利巴韦林、冻干保护剂和填充剂。

所述的利巴韦林是利巴韦林、利巴韦林微粒。

所述的利巴韦林微粒包含利巴韦林、微粒基质、乳化剂、固化剂、油相、稳定剂；利巴韦林微粒的粒径为0.1-5μm。

所述的微粒基质包含人血清白蛋白、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、壳聚糖、明胶、卵磷脂、磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或多种。

本发明公开了利巴韦林吸入制剂可治疗新型冠状病毒引起的呼吸道感染以及相关疾病，并且通过制备成吸入制剂直接对肺部用药，效果好。

注射用浓溶液是注射剂的一种，系指药物制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液。本发明中提及的浓溶液，如吸入用利巴韦林浓溶液，亦有类似定义，即指药物制成的供临用前稀释后吸入用的无菌浓溶液。基于利巴韦林的高溶解度，(142mg/ml，水，20℃)，这在技术上是可行的。与原研制剂采用冷冻干燥的方法相比，此方法成本低、耗时短、质量控制点少等优点。其用药可以借助雾化器实现，但仍需要长时间雾化给药，病人不便移动等的缺点。

对于吸入给药治疗肺部疾病的制剂，其有效性取决于药物肺部沉积量。药物能否到达肺部与药物粒径密切相关，一般认为空气动力学粒径小于7μm的粒子是可在呼吸道深部和肺部沉积的有效粒子。微粒制剂是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微粒实体，其粒径一般在0.05-250μm之间。由于微粒制剂具有长效缓释或靶向作用，可以大大提升患者用药的方便性、依从性，在临床上已突显优势，是一种极具潜力的剂型。通过控制微粒的粒径和致密程度，还可以调节药物释放速度，起到缓释的作用。因此，将利巴韦林和适宜辅料制成具有缓释作用的微粒制剂，可以减少给药次数和用药时间，也能避免雾化器对环境、人员的污染。

但是，当微粒直径大于1μm，通常认为其无法完全溶解于水，形成的是混悬液。对于雾化给药，即使使用较为先进的振动筛雾化器，振动筛由于网孔较小，通常认为不适合混悬液的雾化给药。因此，进一步减小粒子直径，将其缩小至纳米级别，则能形成胶体溶液，可以有效避免上述问题。另外纳米制剂的大小通常为10～1000nm，因此凭借其微小的粒径可以轻易的躲避肺巨噬细胞的吞噬，从而增加药物的有效吸收。

附图说明

图1：不同粒径对利巴韦林白蛋白微球释放度的影响；

图2：不同固化剂用量对释放度的影响。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步说明。

实施例1：吸入用利巴韦林浓溶液

处方表(1支)

成分	处方作用	用量
			利巴韦林	活性成分	6g
注射用水	溶剂	48.5g

工艺

(1)将注射用水加至适当容器中，加入利巴韦林，搅拌直至溶解；

(2)使用0.45和0.22μm滤膜过滤；

(3)药液灌装至西林瓶中，装量50ml。灌装结束后，加塞、轧盖；

(4)采用湿热灭菌法(121℃，15min)灭菌。

使用方法：

由于喷射雾化器和超声雾化器存在的种种缺点，利巴韦林吸入制剂应使用Aeroneb Pro(Aerogen Inc)，eFlow Rapid(PARI GmbH)，I-neb(Philips Respironics)等振动筛雾化器。使用时应使用注射用水稀释至合适浓度。雾化器使用方式具体可参考设备说明书。

实施例2：吸入用利巴韦林浓溶液

处方表(1支)

成分	处方作用	用量
			利巴韦林	活性成分	6g
氢氧化钠溶液或盐酸溶液	pH调节剂	适量
			碳酸丙烯酯	增稠剂	0.5g
聚丙二醇-11硬脂醇醚	柔和剂	1g
			注射用水	溶剂	48

工艺

(1)将注射用水加至适当容器中，加入利巴韦林、碳酸丙烯酯、聚丙二醇-11硬脂醇醚，搅拌直至溶解；

(2)测量pH，应在4.0～6.0之间。如不在此范围，加入适量氢氧化钠溶液或盐酸溶液；

(3)使用0.45和0.22μm滤膜过滤；

(4)药液灌装至西林瓶中，装量50ml；灌装结束后，加塞、轧盖。

实施例2在实施例1的基础上加入碳酸丙烯酯作为增稠剂(延长利巴韦林溶液在呼吸道的滞留时间)和聚丙二醇-11硬脂醇醚作为柔和剂(减少高浓度利巴韦林溶液对呼吸道的刺激)，有效提高了利巴韦林的维持时间，减少了药物刺激因此的副作用，提高了患者的顺应性。由于碳酸丙烯酯和聚丙二醇-11硬脂醇醚不耐高温，本实施例制备的利巴韦林溶液采用过滤除菌的方法。

实施例3：吸入用利巴韦林粉雾剂

处方表

成分	处方作用	用量
			利巴韦林	活性成分	3g
乳糖	冻干保护剂、填充剂	15g
			纯化水	溶剂	90

工艺

(1)将利巴韦林、乳糖加至纯化水中，搅拌溶解；

(2)药液通过气动喷嘴顶喷入底部装有干冰的流化床，雾滴接触到从底部吹入的经干冰冷冻的空气时迅速冻结，调节风量，使冻结颗粒保持在流化状态一段时间，彻底冻结；具体干燥参数：雾化流量200L/h，抽气速率200-240L/h；进液速率50ml/min；流化床层高度20-50cm；入口温度-60℃，对应出口温度约为0-20℃；

(3)从出口冻结颗粒收集，送入冷冻干燥机进行干燥；

(4)所得干燥颗粒可装于胶囊内，使用定量干粉吸入器给药。

按本法操作所得的颗粒粒径4μm，堆密度0.25g/ml，休止角30°。低密度、多孔性结构的颗粒流动性、压缩性较好，与喷雾干燥或微粉化产品相比，其体外沉积率得到有效改善。

实施例4：吸入用利巴韦林微球型粉雾剂

处方表

成分	处方作用	用量
			利巴韦林	活性成分	3g
人血清白蛋白	微球基质	6g
			司盘80	乳化剂	0.6g
吐温80	乳化剂	0.12g
			纯化水	水相	30g
20％戊二醛溶液	固化剂	3g
			大豆油	油相	180g

工艺

(1)将人血清白蛋白加入于纯化水中，搅拌直至溶解；

(2)继续加入利巴韦林，搅拌直至溶解；

(3)加入吐温80，搅拌直至溶解，作为水相；

(4)水相加热至50℃；

(5)将司盘80加入大豆油中，搅拌直至溶解，然后加热至60℃，作为油相；

(6)将水相倒入油相，均质(3000rpm)乳化10min；

(7)停止均质，搅拌下加入戊二醛溶液，固化5h以上；

(8)停止搅拌，静置1h，离心(3000rpm)30min；

(9)离心所得的下层微球用乙醚、纯化水交替洗涤和离心，除去残留的油相和未包封的利巴韦林。

(10)清洗干净的微球于60℃减压干燥。

(11)所得干燥颗粒可装于胶囊内，使用定量干粉吸入器给药。

白蛋白微球的制备方法主要有乳化固化法、去溶剂化法、聚合物分散法等。无论采用哪种方法，最终目的都要使利巴韦林和白蛋白脱离水相体系。由于利巴韦林易溶于水，在油相极难溶解，最终采用乳化固化法制备微球。由于利巴韦林的价格远低于人血清白蛋白，为得到较高载药量，应保持溶液中利巴韦林浓度较高，这样会造成利巴韦林的包封率较低，因此最后需要用水洗去未包封的利巴韦林。

另外微球中药物的释放模式为双相模式，即开始存在突释效应，随后为缓慢释放阶段。这与微球中药物的存在状态、微球表面积以及微球表面和内部孔洞的大小、数量有关。通常药物在微球中的存在方式有三种，即表面吸附，以结晶状态镶嵌在微球内部和溶解在微球内。当微球与介质溶液接触时，吸附在微球表面的药物首先溶解释放，从而产生突释效应；随后介质溶液不断渗入到微球内部，

使镶嵌在内部药物溶解。溶解的药物顺着微球内外的药物浓度梯度，伴随着载体材料的缓慢溶蚀或溶胀，透过载体扩散到介质中，产生缓慢释放的效果。为了清除吸附于微球表面的药物，防止突释，清洗也是必要步骤。

制备方法中水相加热到50℃的目的是将部分白蛋白提前变性但又不至于脱离水相体系而析出，此时白蛋白会形成胶束溶液，后续乳化时，白蛋白极易形脱离体系并形成较小粒径的液滴。温度过高，白蛋白很容易完全变性而产生沉淀。不加热，后续乳化时液滴完全靠均质形成，其粒径较大，最终固化得到的微球粒径在15-30μm，无法以吸入形式给药。

通过是否热处理和控制均质速度，可获得不同粒径的利巴韦林白蛋白微球。考察利巴韦林白蛋白微球在模拟肺液中的释放度。从图1可以得知，随着粒径的减小，突释现象减轻，但最终释放量也随之减少，这可能和微球粒径增大后，内部的药物更难通过微球中的孔到释放出来。

考察不同固化剂(以戊二醛为例)用量对利巴韦林白蛋白微球(3μm)释放度的影响，由图2可知，随着固化剂用量增加，微球交联度随着提高，表现为致密性增加，微球溶蚀减慢，利巴韦林释放速度降低，表现出较强的缓释作用。这对减少给药次数有积极意义。但是同时也要认识到，由于缓释作用的影响，释放初期释放量较低，为了达到有效治疗量，可能需要增加给药数量。因此对于缓释型微球其给药次数和剂量需要进一步研究。

按实施例4的工艺制得的利巴韦林白蛋白微球平均粒径在3μm左右，载药量在30％左右。

实施例5：吸入用利巴韦林微球型粉雾剂

处方表

成分	处方作用	用量
			1.2％利巴韦林微球混悬液	活性成分	86g
甘露醇	填充剂	10g
			缬氨酸	填充剂	4g

工艺

(1)取实施例4步骤(9)最后清洗所得的利巴韦林微球混悬液，根据微球含水量折算加入适量纯化水，使得利巴韦林微球的质量分数达到1％；

(2)在上述混悬液中加入甘露醇和缬氨酸，搅拌直至溶解；

(3)上述混悬液喷雾干燥，具体条件为：雾化流量800L/h，抽气速率50m/h；进液速率5ml/min；入口温度120℃，对应出口温度约为60-70℃。

(4)所得干燥颗粒可装于胶囊内，使用定量干粉吸入器给药。

按本法制得的吸入用利巴韦林颗粒平均粒径在6μm左右，说明利巴韦林白蛋白微球在喷雾干燥过程中吸附辅料形成颗粒。其粒径小于7μm，满足肺部给药的要求。但考虑到平均粒径虽然合格，但少量大粒径颗粒超过7μm的情况，应采用更小粒径的微球制备颗粒。

事实上，采用1μm的微球制得的颗粒粒径在4.5μm左右，更加满足肺部给药的需求。

实施例6：吸入用利巴韦林纳米囊型粉雾剂

处方表1：利巴韦林纳米囊

处方表2：吸入用利巴韦林纳米囊型粉雾剂

成分	处方作用	用量
			利巴韦林纳米囊	活性成分	5g
甘露醇	冻干保护剂	5g
			纯化水	溶剂	90g

工艺

(1)将利巴韦林加至纯化水中，搅拌溶解，形成内水相；

(2)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(1:1，Mw＝10000)加至二氯甲烷中，搅拌溶解，形成油相；

(3)将内水相加入油相中，500W超声5min，形成初乳；

(4)将聚乙烯醇加至纯化水中，搅拌溶解，形成外水相；

(5)300rpm搅拌条件下，将初乳加入外水相中，持续搅拌，得复乳；

(6)60℃下减压蒸发除去有机溶剂，得纳米囊混悬液；

(7)混悬液交替离心、水洗，除去残留的有机溶剂和未包封的利巴韦林。

(8)清洗干净的纳米囊和甘露醇，加至纯化水中，搅拌溶解，形成胶体溶液

(9)将上述药液分装至10ml西林瓶中，装量4ml；

(10)上述药液冷冻干燥，冻干参数如下：

由于利巴韦林易溶于水，不溶于二氯甲烷之类的有机溶剂，因此，利巴韦林无法直接分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物，形成纳米粒。如采用o/w型乳剂的方式，亦是这种情况。采用w/o型乳剂的方式，生产上需要使用大量有机溶剂；且形成的纳米囊不够牢固，易破裂；所以采用w/o/w的复乳方式制备利巴韦林纳米囊。初乳加至外水相时搅拌速度不宜过高，防止破乳。同时也不能搅拌太久，防止因内外相的浓度差，造成利巴韦林从内水相转移至外水相中。

Claims (10)

1.利巴韦林在制备治疗新型冠状病毒肺炎吸入制剂药物中的用途。

2.一种用于治疗新冠肺炎的利巴韦林吸入制剂，包括给药器和至少包括药物活性成分利巴韦林的药物制剂。

3.根据权利要求2所述的利巴韦林吸入制剂，其特征在于所述的药物制剂是溶液剂、粉雾剂或微粒剂。

4.根据权利要求3所述的利巴韦林吸入制剂，其特征在于所述的溶液剂由利巴韦林浓溶液稀释得到，利巴韦林浓溶液包括浓度为60mg~140mg/ml的利巴韦林，1%~2%的增稠剂，1%~3%的柔和剂，余量为注射用水。

5.根据权利要求4所述的利巴韦林吸入制剂，其特征在于所述的增稠剂是碳酸丙烯酯、甘油、聚乙二醇中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的利巴韦林吸入制剂，其特征在于所述的柔和剂是聚丙二醇-硬脂醇醚、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种。

7.根据权利要求3所述的利巴韦林吸入制剂，其特征在于所述的粉雾剂包括利巴韦林、冻干保护剂和填充剂。

8.根据权利要求7所述的利巴韦林吸入制剂，其特征在于所述的利巴韦林是利巴韦林、利巴韦林微粒。

9.根据权利要求7所述的利巴韦林吸入制剂，其特征在于所述的利巴韦林微粒包含利巴韦林、微粒基质、乳化剂、固化剂、油相、稳定剂；利巴韦林微粒的粒径为0.1-5 μm。

10.根据权利要求9所述的利巴韦林吸入制剂，其特征在于所述的微粒基质包含人血清白蛋白、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、壳聚糖、明胶、卵磷脂、磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或多种。

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