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CN111217816A - 一类flt3激酶抑制剂及其制备和应用 - Google Patents

一类flt3激酶抑制剂及其制备和应用 Download PDF

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CN111217816A CN201911157675.6A CN201911157675A CN111217816A CN 111217816 A CN111217816 A CN 111217816A CN 201911157675 A CN201911157675 A CN 201911157675A CN 111217816 A CN111217816 A CN 111217816A
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Abstract

本发明涉及一类FLT3激酶抑制剂及其制备和应用。具体地，本发明化合物具有式(I)所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述；本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在抑制FLT3方面的用途。

Description

一类FLT3激酶抑制剂及其制备和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地涉及一种具有FLT3及FLT3-ITD突变抑制活性的化合物及其制备和应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。
FMS-like酪氨酸激酶3(FLT3)属于III型受体酪氨酸激酶家族，其蛋白结构包括5个免疫球蛋白(Ig)样结构域组成的胞外区，1个跨膜区，1个近膜(JM)区以及胞内由激酶插入区分隔而成的2个酪氨酸激酶(TK)区。通常当FLT3配体结合于FLT3时随后激活多重信号通路，包括信号转导和转录激活因子5(STAT5)，Ras/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT途径。FLT3在造血细胞的增殖，分化和凋亡中具有十分重要的作用。
在高达1/3的急性髓性白血病病例中存在激活突变。最主要的激活突变是在近膜结构域的“内部串联重复”(ITD)，从而导致持续的，非配体依赖的激酶激活。携带FLT3-ITD突变的急性髓性白血病患者在接受标准化疗时，其预后相比于野生型FLT3明显更差。另外，FLT3激酶的激活环点突变在其他组急性髓性白血病患者也有发生，从而导致体现在总体生存率上的相关不良预后。因此开发具有选择性抑制FLT3激酶和FLT3-ITD突变激酶活性的小分子抑制剂对于急性髓系白血病的治疗具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有FLT3抑制活性的式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、水合物或溶剂合物及其制备方法和用途。
本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，
Figure BDA0002285234980000021
其中，
n为选自0、1、2、3、4的整数；
Y为C或N；
Z为C或N；
R1独立地选自下组：无、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、腈基、甲酰胺基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷硫基，所述取代指被一个或多个卤素取代；
R2选自下组：取代或未取代的环A、-NRo-(CH2)m-NRpRq、-NRo-(CH2)m-环A、-NRpRq、-(CH2)m-环A、-O-(CH2)m-环A、-S-(CH2)m-环A、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、腈基、甲酰胺基、-(CH2)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基；其中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：－C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、环A、卤素、羟基；
环A为含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和杂环基；
Ro、Rp和Rq分别独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
m独立地为选自0、1、2、3、4、5的整数；
Rb选自下组：H、氨基、C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基；
R3选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
R4选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含1-3个选自N、O或S的4-7元饱和杂环、-(CH2)m-Rb、共用一个N的三环桥环C6-C8烷基，所述取代指被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-N(Rc)2、C1-C3烷基；
或者R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成含1-3个N和0-3个选自O、S的4-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个Ra取代；
Ra独立地选自下组：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、羟基、氨基、腈基、卤素；
Rc独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基。
在另一优选例中，取代的C1-C6烷基为卤代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，卤代的C1-C6烷基选自下组：三氟甲基、二氟甲基。
在另一优选例中，取代的C1-C6烷氧基为卤代的C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，卤代的C1-C6烷氧基选自下组：三氟甲氧基、二氟甲氧基。
在另一优选例中，R2选自下组：取代或未取代的环A、-NRo-(CH2)m-环A、-(CH2)m-环A、-O-(CH2)m-环A；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：－C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、环A、卤素；
环A选自下组：含1个N和1个O的6元饱和杂环基、含1个O的6元饱和杂环基、含2个N的6元饱和杂环基、含1个N的5-6元饱和杂环基；
m、Ro如上文所限定。
在另一优选例中，Rb选自下组：H、氨基、甲氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、巯基、甲硫基、乙硫基。
在另一优选例中，R3为H；
R4为取代或未取代的含1-3个N的5-7元饱和杂环，所述取代指被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-N(Rc)2；
或者R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环任选被一个或多个Ra取代；
Ra独立地选自下组：羟基、氨基、卤素；
Rc独立地选自下组：H、C1-C6烷基。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自下组：
式(I)化合物与选自下组的酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、草酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物的制备方法，所述方法选自如下方法：
方法一：
Figure BDA0002285234980000041
在极性非质子溶剂中，在氟化钾的作用下，化合物(II)和化合物(III)发生取代反应，制备得到式(I)化合物；
方法二：
Figure BDA0002285234980000042
在缩合剂的作用下，化合物(IV)和化合物(V)发生缩合反应，制备得到式(I)化合物；
其中，以上n，Y，Z，R1，R2，R3，R4的定义本发明第一方面所述。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包含如下组分：
1)治疗有效量的一种或多种本发明第一方面所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物；和
2)药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物或本发明第三方面所述药物组合物的用途，用于选自下组的用途：
1)制备用于预防和/或治疗FLT3介导的疾病的药物；
2)制备用于抑制FLT3的药物。
在另一优选例中，所述FLT3介导的疾病响应于FLT3或突变型FLT3激酶抑制。
在另一优选例中，FLT3突变选自下组：ITD突变、TKD点突变，优选FLT3-ITD突变。
在另一优选例中，所述FLT3介导的疾病选自下组：癌症、免疫性疾病。
在另一优选例中，所述癌症选自下组：白血病、淋巴瘤、霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、极性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、极性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、成人T细胞ALL、伴有三谱系脊髓发育不良的AML、混合型谱系白血病、脊髓发育不良综合征、骨髓增生异常、多发性骨髓瘤、脊髓肉瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤。
在另一优选例中，所述免疫性疾病选自下组：关节炎、狼疮、炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎综合征、多发性硬化症、传染性神经元炎、极性传播性脑脊髓炎、阿狄森病、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、视神经炎、银屑病、抑制物抗宿主病、输血过敏反应、变态反应、I型超敏反应、过敏性鼻炎、特应性皮炎。
本发明的第五方面，提供了一种FLT3抑制剂，所述抑制剂包含一种或多种本发明第一方面所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物。
本发明的第六方面，提供了一种体外非治疗性地抑制FLT3的方法，将本发明第一方面所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物与FLT3接触。
本发明的第七方面，提供了一种抑制FLT3的方法，将本发明第一方面所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物与FLT3接触。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是化合物1-1在0.1μM浓度下的激酶选择性结果。
图2是化合物1-1在1μM浓度下的激酶选择性结果。
图3是化合物1-19在0.1μM浓度下的激酶选择性结果。
图4是化合物1-19在1μM浓度下的激酶选择性结果。
图5是化合物
Figure BDA0002285234980000061
在0.1μM浓度下的激酶选择性结果。
图6是化合物
Figure BDA0002285234980000062
在1μM浓度下的激酶选择性结果。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一种结构新颖、具有优异FLT3抑制活性的化合物。具体地，本发明人通过优化R2位置的结构为亲水性结构得到一类FLT3抑制活性和选择性优异的化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，优选C1-C4烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选为C3-C7环烷基或C3-C6环烷基。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C4烷氧基。C1-C6烷硫基具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选为“C6-C10芳基”，较优选为“C6-C8芳基”。术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。例如“C5-C10杂芳基”是指含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子以及5-10个碳原子的芳香杂环。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
在本发明中，术语“共用一个N的三环桥环C6-C8烷基”是指例如化合物I-34中所包含基团
Figure BDA0002285234980000071
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、－C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、氨基、环A、腈基、羟基等。
化合物
本发明提供了一种式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，
Figure BDA0002285234980000081
其中，各基团定义同上。
在另一优选例中，所述的化合物中，n、Y、Z、R1、R2、R3、R4中任一个分别为表1中所述具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
表1
Figure BDA0002285234980000082
Figure BDA0002285234980000091
Figure BDA0002285234980000101
Figure BDA0002285234980000111
Figure BDA0002285234980000121
Figure BDA0002285234980000131
Figure BDA0002285234980000141
Figure BDA0002285234980000151
Figure BDA0002285234980000161
盐型
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成的一类化合物，或该化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
具体地，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，通过以下步骤实现：
方法1包括如下步骤：
Figure BDA0002285234980000171
从化合物1出发水解，氯代后与相应的芳香胺缩合成酰胺，再被相应脂肪胺取代得到目标产物。具体的说，所述制备方法包括如下步骤：
1.化合物1在氢氧化锂的作用下水解得到化合物2；
2.化合物2在三氯氧磷中氯代并且成酰氯得到化合物3；
3.化合物3在缩合剂EDCI/HOBT/DIPEA或HATU/DIPEA的作用下与相应芳香胺化合物4成酰胺，得到化合物5；
4.化合物5在氟化钾的作用下与相应的脂肪胺发生取代反应最终得到目标化合物(I)。
方法2包括如下步骤：
Figure BDA0002285234980000181
化合物1氯代后被相应脂肪胺取代，在水解后与化合物4成酰胺得到目标化合物。
具体的说，所述制备方法包括如下步骤：
1.化合物1在N,N-二甲基甲酰胺的催化下被三氯氧磷氯代得到化合物6；
2.化合物6在氟化钾的作用下被相应的脂肪胺取代得到化合物7；
3.化合物7在氢氧化锂的作用下水解得到化合物8；
4.化合物8在缩合剂EDCI/HOBT/DIPEA或HATU/DIPEA的作用下与相应芳香胺化合物4成酰胺，得到目标化合物(I)。
其中
Figure BDA0002285234980000182
的制备可分为方法3和方法4。
方法3：
Figure BDA0002285234980000183
X为氟或氯原子
具体的说，所述制备方法包括如下步骤：
1.化合物9在碱的作用下发生SNAr反应生成相应的化合物10；
2.化合物10在发生催化氢化或被铁粉/氯化铵还原得到化合物4。
方法4：
Figure BDA0002285234980000191
X为溴原子
具体的说，所述制备方法包括如下步骤：
1.化合物11发生Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2的催化下发生Suzuki偶联反应得到化合物12；
2.化合物12在发生催化氢化或被铁粉/氯化铵还原得到化合物4。
其中，以上n，Y，Z，R1，R2，R3，R4的定义如前所述。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种药物组合物，包含如下组分：
1)治疗有效量的一种或多种本发明第一方面所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物；和
2)药学上可接受的载体或赋形剂。
由于本发明化合物具有优异的抗肿瘤活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与肿瘤相关的疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002285234980000201
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗肿瘤药物)联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1-2000mg，优选50-1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
所述化合物具有优异的FLT3抑制活性和选择性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
(R)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-1)
Figure BDA0002285234980000221
步骤1：3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002285234980000222
将2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(15.8g，93.39mmol)溶于乙醇，滴加水合肼(5.37ml,85％),回流反应过夜，浓缩，乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色固体11.5g。收率：79％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),7.53(s,1H),5.91(s,2H),4.16(qd,J＝7.1,1.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002285234980000223
将3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10.76g，69.35mmol)，3-乙氧基丙烯酸乙酯(15g，104.02mmol)和碳酸铯(20g，104.02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(120ml)，110℃反应过夜，冷却至室温，加乙酸调至弱酸性，加水析出固体，抽滤，干燥得淡黄色固体11g。收率：77％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.62(s,1H),8.12(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),8.04(s,1H),6.16(d,J＝8.0Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.47–1.32(m,3H).
步骤3：5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002285234980000231
将5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3g，14.48mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入三氯氧磷(2ml)，90℃反应2小时，冷至室温，加水析出固体，抽滤，干燥得白色固体2.5g。收率：77％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.67–8.60(m,1H),8.56(s,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),4.52–4.33(m,2H),1.42(td,J＝7.1,0.9Hz,3H).
步骤4：(R)-5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002285234980000232
将5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.2g，5.32mmol)和(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，7.98mmol)溶于二甲亚砜(20ml)，加入氟化钾(3.09g，53.2mmol)，100℃反应2小时，冷至室温，加水稀释用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得1.5g白色固体。收率72％。
步骤5：(R)-5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸的制备
Figure BDA0002285234980000233
将(R)-5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.5g，3.85mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(10ml/6ml/5ml)，加入水合氢氧化锂(970mg，23.11mmol)，60℃反应8小时，浓缩，用1mol/L稀盐酸调至酸性，析出固体，抽滤，干燥得白色固体1.3g。收率：93％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.55(d,J＝7.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.80(d,J＝7.0Hz,1H),6.43(d,J＝7.5Hz,1H),3.99(s,1H),3.53(s,2H),1.99(s,1H),1.77(s,1H),1.34(m,11H).
步骤6：4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉的制备
Figure BDA0002285234980000241
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(200mg，1.17mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，加入碳酸钾(323mg，2.34mmol)和吗啡啉(203mg，2.34mmol)，90℃反应3小时，加水稀释用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩直接投入下一步反应。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.14–7.89(m,1H),6.43(d,J＝9.7Hz,1H),6.35(s,1H),4.05–3.78(m,7H),3.35(d,J＝5.0Hz,4H).
步骤7：2-甲氧基-4-吗啉代苯胺的制备
Figure BDA0002285234980000242
将上一步所得产物溶于甲醇(25ml)，加入钯碳(30mg)，氢气氛围下还原4小时，硅藻土抽滤，减压浓缩即得产物，直接投入下步反应。
步骤8：(R)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-1)的制备
Figure BDA0002285234980000243
将(R)-5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg，276μmol)和2-甲氧基-4-吗啉代苯胺(63mg，304μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(63mg，332μmol)，1-羟基苯并三唑(44mg，332μmol)和DIPEA(89mg，691μmol)，50℃反应，TLC监控反应结束，加水稀释用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得103mg浅白色固体。将所得固体溶于二氯甲烷(4ml)，加入三氟乙酸(1ml)，室温反应2小时减压浓缩，加入乙醚打浆，抽滤，真空干燥即得产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.67(d,J＝7.5Hz,2H),8.22(s,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝2.5Hz,1H),6.60–6.43(m,2H),4.35(s,1H),3.86(s,3H),3.76(t,J＝4.8Hz,3H),3.34–2.97(m,7H),2.04(s,2H),1.74(s,2H).
实施例2
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-2)
Figure BDA0002285234980000251
步骤1：(R)-5-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002285234980000252
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯换成(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤4，所得白色固体即为(R)-5-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯。
步骤2：(R)-5-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸的制备
Figure BDA0002285234980000261
将(R)-5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯换成(R)-5-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，所得产物即为(R)-5-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸。
步骤3：(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-2)的制备
Figure BDA0002285234980000262
将(R)-5-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(85mg，235μmol)，2-甲氧基-4-吗啉代苯胺(58mg，282μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(54mg，282μmol)，1-羟基苯并三唑(38mg，282μmol)和DIPEA(76mg，587μmol)，50℃反应4小时，加水稀释用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得83mg油状物。将所得油状物溶于二氯甲烷(4ml)，加入三氟乙酸(1ml)，室温反应2小时，减压浓缩，加入乙醚打浆即得产物(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.87(d,J＝7.9Hz,1H),8.42–8.20(m,2H),8.07(s,3H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝2.5Hz,1H),6.53(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.19(s,2H),3.88(s,3H),3.82–3.57(m,5H),3.36(s,1H),3.11(t,J＝4.8Hz,3H),2.05(s,1H),1.87(s,1H),1.72(d,J＝8.7Hz,2H).
实施例3
(R)-N-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-3)
Figure BDA0002285234980000271
可通过与实施例1中类似的方法制备(R)-N-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.64(dd,J＝26.2,11.3Hz,3H),8.35–8.13(m,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(s,1H),6.56(d,J＝8.9Hz,1H),6.49(d,J＝7.7Hz,1H),4.34(s,1H),3.86(s,3H),3.59(d,J＝5.7Hz,4H),3.32–2.95(m,7H),2.04(d,J＝4.7Hz,5H),1.74(s,2H).
实施例4
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-4)
Figure BDA0002285234980000272
可通过与实施例1中类似的方法制备(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.86(d,J＝7.9Hz,1H),8.28(t,J＝4.4Hz,2H),8.08(s,3H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝2.5Hz,1H),6.56(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.21(d,J＝14.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.66(d,J＝12.4Hz,2H),3.25(d,J＝3.0Hz,8H),2.93(s,3H),1.96(d,J＝55.5Hz,5H).
实施例5
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺二三氟乙酸盐(I-5)
Figure BDA0002285234980000281
可通过与实施例2中类似的方法制备(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的二三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.60(s,1H),8.87(d,J＝7.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,2H),8.15(s,3H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),6.57(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.20(s,2H),3.88(s,4H),3.65(d,J＝9.7Hz,2H),3.17(s,2H),2.87(s,4H),2.06(s,1H),1.87(s,1H),1.82–1.55(m,2H).
实施例6
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺二三氟乙酸盐(I-6)
Figure BDA0002285234980000282
可通过与实施例2中类似的方法制备(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的二三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.87(d,J＝8.1Hz,3H),8.29(d,J＝8.7Hz,2H),8.13(s,3H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝2.5Hz,1H),6.56(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.19(s,2H),3.88(s,3H),3.44–3.15(m,8H),2.06(s,1H),1.88(s,1H),1.74(d,J＝19.8Hz,2H).
实施例7
(R)-N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺二三氟乙酸盐(I-7)
Figure BDA0002285234980000291
可通过与实施例1中类似的方法制备(R)-N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的二三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.45(s,1H),8.68(d,J＝7.3Hz,3H),8.21(s,2H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(d,J＝26.1Hz,3H),4.36(s,1H),3.88(s,3H),3.64(d,J＝7.9Hz,2H),3.27–3.02(m,4H),2.88(d,J＝20.6Hz,6H),2.03(s,2H),1.77(s,2H).
实施例8
(R)-N-(2-甲氧基-4-(4-吗啡啉哌啶-1-基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺二三氟乙酸盐的制备(I-8)
Figure BDA0002285234980000301
可通过与实施例1中类似的方法制备(R)-N-(2-甲氧基-4-(4-吗啡啉哌啶-1-基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的二三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.68(d,J＝7.6Hz,3H),8.23(d,J＝10.7Hz,2H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),6.71(s,1H),6.52(dd,J＝18.5,8.2Hz,2H),4.36(s,1H),3.86(s,8H),3.15(d,J＝33.9Hz,4H),2.68(t,J＝12.3Hz,2H),2.25–1.92(m,3H),1.72(d,J＝14.1Hz,3H).
实施例9
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-9)
Figure BDA0002285234980000302
步骤1：4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉的制备
Figure BDA0002285234980000303
将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(200mg，1.17mmol)，吗啡啉(203mg，2.34mmol)和碳酸钾(323mg，2.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，80℃反应6小时，加水析出固体，抽滤得黄色固体221mg。收率：80％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.02–6.81(m,1H),4.22–3.65(m,7H),3.25(q,J＝3.9Hz,4H).
步骤2：3-甲氧基-4-吗啉代苯胺的制备
Figure BDA0002285234980000311
将4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉(135mg，556μmol)溶于甲醇(15ml)，加入钯碳(25mg)，氢气氛围下室温反应2小时，硅藻土抽滤，减压浓缩直接投入下一步反应。
步骤3：(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-9)的制备
Figure BDA0002285234980000312
将2-甲氧基-4-吗啉代苯胺换成3-甲氧基-4-吗啉代苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2中的步骤3，所得产物即为(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.88(d,J＝7.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.24–7.88(m,3H),7.37(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(dd,J＝14.8,8.2Hz,2H),4.24(d,J＝13.6Hz,1H),4.04(s,1H),3.93–3.48(m,8H),3.47–3.27(m,1H),2.98(s,4H),2.05(s,1H),1.89(s,1H),1.72(s,2H).
实施例10
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺二三氟甲酸盐(I-10)
Figure BDA0002285234980000313
步骤1：4-(3-甲氧基-4-硝基苄基)吗啉的制备
Figure BDA0002285234980000321
将4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-硝基苯(200mg，812μmol)，吗啡啉(141mg，1.63mmol)和碳酸钾(224mg，1.63mmol)溶于二甲亚砜(4ml)，80℃反应4小时，加水稀释用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚)得棕色油状物。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.84(s,1H),7.16(s,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),4.10–3.93(m,3H),3.75(s,4H),3.56(s,2H),2.71–2.23(m,4H).
步骤2：2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯胺的制备
Figure BDA0002285234980000322
将4-(3-甲氧基-4-硝基苄基)吗啉(232mg，919μmol)溶于甲醇(25ml)，加入钯碳(42mg)，氢气氛围下室温反应2小时，硅藻土抽滤，减压浓缩直接投入下一步反应。
步骤3：(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺二三氟甲酸盐(I-10)的制备
Figure BDA0002285234980000323
将2-甲氧基-4-吗啉代苯胺换成2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2中的步骤3，所得产物即为(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的二三氟甲酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.82(s,1H),8.89(d,J＝7.9Hz,1H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.12(s,3H),7.26(s,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.44–4.09(m,4H),3.92(s,4H),3.68(s,4H),2.06(s,1H),1.88(s,1H),1.72(d,J＝9.3Hz,2H).
实施例11
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-11)
Figure BDA0002285234980000331
步骤1：4-(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基)吗啉的制备
Figure BDA0002285234980000332
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(200mg，1.17mmol)，N-羟乙基吗啡啉(306mg，3.34mmol)和四丁基氯化铵(53mg，233μmol)溶于25％氢氧化钾(6ml)和甲苯(6ml)，60℃反应24小时，加水稀释用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得140mg黄色油状物。收率：42％。
步骤2：2-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯胺的制备
Figure BDA0002285234980000333
将4-(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基)吗啉(140mg，495μmol)溶于甲醇(16ml)，加入钯碳(25mg)，氢气氛围下室温反应2小时，硅藻土抽滤，减压浓缩直接投入下一步反应。
步骤3：(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-11)的制备
Figure BDA0002285234980000334
将2-甲氧基-4-吗啉代苯胺换成2-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2中的步骤3，得(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。将所得固体溶于饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，通过制备薄层色谱得到(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.88(d,J＝7.9Hz,1H),8.65–8.13(m,5H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.65(m,1H),6.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.44–4.04(m,4H),3.88(s,3H),3.63(t,J＝4.6Hz,6H),2.78(d,J＝5.9Hz,2H),2.58(s,4H),2.05(d,J＝9.1Hz,1H),1.96–1.58(m,3H).
实施例12
(R)-N-(2-乙氧基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-12)
Figure BDA0002285234980000341
步骤1：2-乙氧基-4-氟-硝基苯的制备
Figure BDA0002285234980000342
将乙醇(83mg，1.82mmol)溶于甲苯(8ml)，冰浴冷却至0-5℃，缓慢加入叔丁醇钾(205mg，1.82mmol)，保持温度在0-5℃，搅拌15分钟，缓慢加入2,4-二氟硝基苯(290mg，1.82mmol)，冰浴反应2小时，加水稀释乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.93(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),6.83–6.63(m,2H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),1.64–1.42(m,4H).
步骤2：4-(3-乙氧基-4-硝基苯基)吗啉的制备
Figure BDA0002285234980000351
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯换成2-乙氧基-4-氟-1-硝基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，所得产物即为4-(3-乙氧基-4-硝基苯基)吗啉。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.98(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H),6.49–6.38(m,1H),6.33(d,J＝2.6Hz,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.93–3.79(m,4H),3.40–3.26(m,4H),1.50(td,J＝7.0,0.6Hz,3H).
步骤3：2-乙氧基-4-吗啉代苯胺的制备
Figure BDA0002285234980000352
将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉换成4-(3-乙氧基-4-硝基苯基)吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤7，所得产物即为2-乙氧基-4-吗啉代苯胺。
步骤4：(R)-N-(2-乙氧基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-12)的制备
Figure BDA0002285234980000353
将2-甲氧基-4-吗啉代苯换成2-乙氧基-4-吗啉代苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤7，所得产物即为(R)-N-(2-乙氧基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.86–8.49(m,3H),8.22(s,2H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.70(d,J＝2.5Hz,1H),6.64–6.38(m,2H),4.15(qq,J＝7.1,3.3Hz,2H),3.75(t,J＝4.6Hz,4H),3.34–2.90(m,7H),2.06(s,2H),1.69(d,J＝7.0Hz,2H),1.24(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例13
(R)-N-(2-异丙氧基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-13)
Figure BDA0002285234980000361
可通过与实施例12中类似的方法得到(R)-N-(2-异丙氧基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.80–8.50(m,3H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.59(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),4.54–4.41(m,1H),4.34(s,1H),3.74(t,J＝4.8Hz,4H),3.28–2.92(m,7H),2.00(s,2H),1.71(d,J＝9.8Hz,2H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),1.12(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例14
(R)-N-(2-(甲硫基)-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-14)
Figure BDA0002285234980000362
步骤1：2-甲硫基-4氟-1-硝基苯的制备
Figure BDA0002285234980000371
将2,4-二氟硝基苯(870mg，5.47mmol)溶于甲醇(12ml)，冰浴下搅拌10分钟，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加20％甲硫醇钠溶液(2ml)，滴毕，冰浴反应30分钟，加水析出黄色固体，重新溶解，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚)得707mg黄色固体。收率：69％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.33(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),7.04(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),6.93(ddd,J＝9.3,7.0,2.6Hz,1H),2.49(s,3H).
步骤2：4-(3-(甲硫基)-4-硝基苯基)吗啉的制备
Figure BDA0002285234980000372
将4-氟-2-甲氧基-1硝基苯换成2-甲硫基-4氟-1-硝基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，所得产物即为4-(3-(甲硫基)-4-硝基苯基)吗啉。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.24(d,J＝9.4Hz,1H),6.64(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),6.54(d,J＝2.6Hz,1H),3.87(dd,J＝6.3,3.6Hz,4H),3.48–3.28(m,4H),2.46(s,3H).
步骤3：2-(甲硫基)-4-吗啉代苯胺的制备
Figure BDA0002285234980000373
将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉换成4-(3-(甲硫基)-4-硝基苯基)吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤7，所得产物即为2-(甲硫基)-4-吗啉代苯胺。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.99(d,J＝2.7Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),4.02(s,2H),3.92–3.76(m,4H),3.15–2.95(m,4H),2.37(d,J＝0.6Hz,3H).
步骤4：(R)-N-(2-(甲硫基)-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-14)的制备
Figure BDA0002285234980000381
将2-甲氧基-4-吗啉代苯换成2-(甲硫基)-4-吗啉代苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，所得产物即为(R)-N-(2-(甲硫基)-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.67(d,J＝7.6Hz,3H),8.21(d,J＝11.1Hz,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.01–6.74(m,2H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(s,1H),3.75(t,J＝4.7Hz,4H),3.31(d,J＝11.1Hz,1H),3.23–2.85(m,6H),2.42(s,3H),2.08(d,J＝11.1Hz,1H),1.91(s,1H),1.66(m,2H).
实施例15
(R)-N-(2-溴-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-15)
Figure BDA0002285234980000382
步骤1：4-(3-溴-4-硝基苯基)吗啉的制备
Figure BDA0002285234980000383
将2-溴-4-氟-1-硝基苯(145mg，686μmol)溶于吗啡啉(4ml)，室温反应30分钟，加水析出固体，抽滤，干燥得黄色固体。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.02(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H),7.08(d,J＝2.7Hz,1H),6.78(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),3.97–3.77(m,4H),3.47–3.25(m,4H).
步骤2：2-溴-4-吗啉代苯胺的制备
Figure BDA0002285234980000391
将4-(3-溴-4-硝基苯基)吗啉(197mg，686μmol)溶于乙醇/水(10ml/8ml)，加入氯化铵(293mg，5.49mmol)和还原铁粉(306mg，5.49mmol)，回流反应2小时，冷至室温，硅藻土抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得124mg浅棕色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.82–6.69(m,2H),4.79(s,2H),3.78–3.60(m,4H),2.95–2.80(m,4H).
步骤3：(R)-N-(2-溴-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-15)的制备
Figure BDA0002285234980000392
将2-甲氧基-4-吗啉代苯换成2-溴-4-吗啉代苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，所得产物即为(R)-N-(2-溴-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.68(d,J＝7.6Hz,3H),8.25(s,2H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),3.74(t,J＝4.8Hz,4H),3.68–3.29(m,4H),3.12(t,J＝4.8Hz,4H),3.00(s,2H),2.07(s,1H),1.90(s,1H),1.76(s,1H),1.58(d,J＝10.4Hz,1H).
实施例16
(R)-N-(2-氯-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-16)
Figure BDA0002285234980000401
可通过与实施例15中类似的方法得到(R)-N-(2-氯-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.68(d,J＝7.5Hz,3H),8.26(s,2H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.7Hz,1H),6.99(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),4.41(s,1H),3.74(dd,J＝6.1,3.5Hz,4H),3.33(d,J＝12.2Hz,1H),3.12(t,J＝4.8Hz,6H),1.98(d,J＝37.9Hz,2H),1.67(dd,J＝40.2,10.1Hz,2H).
实施例17
(R)-N-(2-甲基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-17)
Figure BDA0002285234980000402
步骤1：4-(3-甲基-4-硝基苯基)吗啉的制备
Figure BDA0002285234980000403
将4-氟-2-甲基-1-硝基苯(312mg，2.01mmol)溶于吗啡啉(4ml)，80℃反应2小时，TLC监测反应结束，加水析出固体，抽滤，干燥，得449mg黄色固体。收率：100％。
步骤2：2-甲基-4-吗啉代苯胺的制备
Figure BDA0002285234980000404
将4-(3-甲基-4-硝基苯基)吗啉(446mg，2.01mmol)溶于甲醇(40ml)，加入钯碳(77mg)，氢气氛围下反应4小时，硅藻土抽滤，减压浓缩至干即得产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.60(d,J＝2.3Hz,1H),6.58–6.46(m,2H),4.35(s,2H),3.79–3.61(m,4H),2.96–2.80(m,4H),2.02(s,3H).
步骤3：(R)-N-(2-甲基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-18)的制备
Figure BDA0002285234980000411
将2-甲氧基-4-吗啉代苯换成2-甲基-4-吗啉代苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，所得产物即为(R)-N-(2-甲基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.89–8.54(m,3H),8.23(s,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.44(d,J＝7.6Hz,1H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.26–2.87(m,6H),2.28(s,3H),1.91(s,1H),1.76–1.48(m,2H).
实施例18
(R)-N-(4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-18)
Figure BDA0002285234980000412
可通过与实施例17中类似的方法得到(R)-N-(4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.81(s,2H),8.67(d,J＝7.5Hz,1H),8.27(d,J＝17.7Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),4.31(s,1H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.19(s,2H),3.07(t,J＝4.9Hz,4H),2.21(s,1H),1.95(s,1H),1.68(dd,J＝55.7,10.9Hz,2H).
实施例19
(R)-N-(2-氰基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-19)
Figure BDA0002285234980000421
步骤1：5-吗啉代-2-硝基苄腈的制备
Figure BDA0002285234980000422
将5-氟-2-硝基苄腈(300mg，1.81mmol)溶于吗啡啉(5ml)，50℃反应30分钟，加水析出固体，抽滤，干燥，得383mg黄色固体。收率：91％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J＝9.6Hz,1H),6.72(d,J＝2.9Hz,1H),6.42(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),2.88(dd,J＝5.9,4.0Hz,4H),2.67(dd,J＝5.8,4.1Hz,4H).
步骤2：2-氨基-5-吗啉代苄腈的制备
Figure BDA0002285234980000423
将5-吗啉代-2-硝基苄腈(380mg，1.63mmol)溶于甲醇(35ml)，加入10％钯碳(45mg)，氢气氛围下反应4小时，硅藻土抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得245mg淡黄色固体。收率：74％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.03(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.88(d,J＝2.8Hz,1H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),4.13(s,2H),3.97–3.72(m,4H),3.18–2.87(m,4H).
步骤3：5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸的制备
Figure BDA0002285234980000431
将5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2g，9.65mmol)溶于水(50ml)中，加入一水合氢氧化锂(2.43g，57.9mmol)，50℃反应过夜，减压浓缩，用2mol/L稀盐酸调pH至弱酸性，析出大量固体，抽滤，干燥，得1.52g白色固体。收率：88％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),6.13(d,J＝7.9Hz,1H).
步骤4：5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-碳酰氯的制备
Figure BDA0002285234980000432
将5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(371mg，2.07mmol)溶于三氯氧磷(20ml)，加入N,N-二异丙基乙胺(936mg，7.5mmol)，回流反应3小时，减压浓缩，二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，垫200目-300目硅胶抽滤，减压浓缩至干得420mg黄色固体，直接投入下一步反应。
步骤5：
5-氯-N-(2-氰基-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002285234980000433
将2-氨基-5-吗啉代苄腈(144mg，708μmol)溶于二氯甲烷(8ml)，加入N,N-二异丙基乙胺(274mg，2.13mmol)，冰浴下加入5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-碳酰氯(214mg，991μmol),室温反应过夜，加入二氯甲烷稀释，水洗及饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得238mg黄色固体。收率：87％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.40(d,J＝7.2Hz,1H),8.76(s,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),3.74(t,J＝4.8Hz,4H),3.17(t,J＝4.8Hz,4H).
步骤6：
(R)-3-((3-((2-氰基-4-吗啉代苯基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002285234980000441
将5-氯-N-(2-氰基-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(87mg，227μmol)和(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(68mg，340μmol)溶于DMSO(5ml)，加入无水氟化钾(132mg，2.27mmol)，60℃反应2小时，加乙酸乙酯溶解，水洗及饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得116mg黄色固体。收率：93％。
步骤7：(R)-N-(2-氰基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-19)的制备
Figure BDA0002285234980000442
将(R)-3-((3-((2-氰基-4-吗啉代苯基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(52mg，95μmol)溶于二氯甲烷(4ml)，加入三氟乙酸(1ml)，室温反应2小时，减压浓缩，加入乙醚打浆，抽滤，真空干燥即得产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.00–8.47(m,3H),8.28(s,2H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),4.52(s,1H),3.90–3.62(m,4H),3.37(s,3H),3.16(t,J＝4.8Hz,5H),2.93(s,2H),1.96(d,J＝38.6Hz,2H),1.84–1.50(m,2H).
实施例20
(R)-N-(2-氰基-4-吗啉代苯基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-21)
Figure BDA0002285234980000451
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯换成(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例19中的步骤6和7，所得产物即为(R)-N-(2-氰基-4-吗啉代苯基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.19(s,1H),8.98(s,1H),8.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.53(d,J＝6.3Hz,1H),8.34(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),4.85(s,1H),3.89–3.65(m,4H),3.16(t,J＝4.8Hz,4H),2.29(dq,J＝14.5,7.4Hz,1H),2.02(dd,J＝13.0,6.3Hz,1H).
实施例21
(R)-N-(2-氨基甲酰基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(I-21)
Figure BDA0002285234980000452
将(R)-3-((3-((2-氰基-4-吗啉代苯基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于4.5mol/L氯化氢二氧六环溶液，室温反应2小时，减压浓缩，乙醚打浆，抽滤，真空干燥得黄色固体即为产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.40(s,1H),8.62(d,J＝7.6Hz,1H),8.43(d,J＝10.0Hz,3H),8.21(d,J＝7.4Hz,2H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.45(d,J＝9.3Hz,1H),6.49(d,J＝7.6Hz,1H),4.75(s,1H),4.12–3.74(m,4H),3.56(s,1H),3.48(s,1H),3.35(s,3H),3.13(s,1H),2.94(s,2H),1.95(d,J＝17.4Hz,2H),1.67(dq,J＝18.9,10.6,8.8Hz,2H).
实施例22
(R)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-22)
Figure BDA0002285234980000461
步骤1：4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)吗啉的制备
Figure BDA0002285234980000462
将4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(2.01g，9.61mmol)溶于吗啡啉(15ml)，室温反应1小时，加水析出大量固体，抽滤，干燥得2.61g黄色固体。收率：98％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.8Hz,1H),6.95(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),3.96–3.79(m,4H),3.45–3.30(m,4H).
步骤2：4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯胺的制备
Figure BDA0002285234980000463
将4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)吗啉(880mg，3.19mmol)溶于甲醇(45ml)，加入10％钯碳(80mg)，氢气氛围下反应4小时，硅藻土抽滤，减压浓缩至干得淡棕色油状物，直接投入下步反应。
步骤3：5-氯-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002285234980000471
将4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯胺(795mg，3.23mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入N,N-二异丙基乙胺(3.25g，9.69mmol)，冰浴下加入5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-碳酰氯(976mg，4.52mmol),室温反应过夜，加入二氯甲烷稀释，水洗及饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得1.27g黄色固体。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.60(s,1H),8.73(s,1H),8.70(d,J＝7.3Hz,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),3.94–3.83(m,4H),3.25–3.13(m,4H).
步骤4：(R)-3-((3-((4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002285234980000472
将5-氯-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg，117μmol)和(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(35mg，176μmol)溶于DMSO(4ml)，加入无水氟化钾(68mg，1.17mmol)，40℃反应2小时，加乙酸乙酯溶解，水洗及饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得63mg淡黄色固体。收率：91％。ESI-MS：[M+H]＝590.1
步骤5：(R)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-22)的制备
Figure BDA0002285234980000481
将(R)-3-((3-((4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(63mg，106μmol)溶于二氯甲烷(4ml)，加入三氟乙酸(1ml)，室温反应2小时，减压浓缩，加入乙醚打浆，抽滤，真空干燥即得产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.67(d,J＝7.7Hz,3H),8.22(d,J＝12.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝2.8Hz,1H),6.44(d,J＝7.7Hz,1H),4.24(s,1H),3.76(t,J＝4.7Hz,4H),3.33(d,J＝46.4Hz,4H),3.23–3.08(m,4H),2.94(s,2H),1.94(d,J＝36.3Hz,2H),1.71–1.46(m,2H).
实施例23
5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-23)
Figure BDA0002285234980000482
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯换成3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22中的步骤4和5，所得产物即为5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),9.15–8.62(m,4H),8.31(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.39–7.11(m,2H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),4.78(d,J＝8.1Hz,1H),4.10(d,J＝46.7Hz,4H),3.76(s,4H),3.20(s,4H).
实施例24
(R)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-24)
Figure BDA0002285234980000491
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯换成(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22中的步骤4和5，所得产物即为(R)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),9.15(s,1H),8.93(s,1H),8.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.48(d,J＝6.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),6.43(d,J＝7.6Hz,1H),4.54(d,J＝8.1Hz,1H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),3.39–3.15(m,8H),2.23(dq,J＝14.9,7.6Hz,1H),2.00(dt,J＝12.2,6.3Hz,1H).
实施例25
(R)-5-(氮杂环庚烷-3-基氨基)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-25)
Figure BDA0002285234980000492
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯换成(R)-3-氨基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22中的步骤4和5，所得产物即为(R)-5-(氮杂环庚烷-3-基氨基)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.89(d,J＝26.2Hz,2H),8.67(d,J＝7.6Hz,1H),8.25(d,J＝11.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.33–7.22(m,1H),7.20(d,J＝2.7Hz,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),4.34(s,1H),3.76(t,J＝4.7Hz,4H),2.01(s,1H),1.92–1.62(m,4H),1.51(s,1H).
实施例26
N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)-5-(哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-26)
Figure BDA0002285234980000501
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯换成4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22中的步骤4和5，所得产物即为N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)-5-(哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.64(d,J＝7.7Hz,1H),8.51(s,2H),8.24(d,J＝16.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝9.3Hz,1H),7.19(d,J＝2.7Hz,1H),6.42(d,J＝7.6Hz,1H),4.15(s,1H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),3.31(d,J＝12.6Hz,2H),3.19(t,J＝4.9Hz,4H),2.05(d,J＝13.6Hz,2H),1.69(q,J＝11.6Hz,2H).
实施例27
5-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-27)
Figure BDA0002285234980000511
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯换成哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22中的步骤4和5，所得产物即为5-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.85(d,J＝7.9Hz,1H),8.29(s,1H),7.94(s,3H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.34–7.23(m,1H),7.18(d,J＝2.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.50(d,J＝13.4Hz,2H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),3.29–2.99(m,6H),1.99(d,J＝12.3Hz,2H),1.63–1.37(m,2H).
实施例28
5-((2-氨基乙基)氨基)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-28)
Figure BDA0002285234980000512
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯换成(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22中的步骤4和5，所得产物即为5-((2-氨基乙基)氨基)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.67(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(d,J＝9.3Hz,2H),7.92(s,3H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.33–7.23(m,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),3.76(t,J＝4.7Hz,4H),3.59(q,J＝6.9,6.3Hz,2H),3.18(t,J＝4.8Hz,4H),3.04(t,J＝5.7Hz,2H).
实施例29
(R)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)-5-(奎宁环-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-29)
Figure BDA0002285234980000521
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯换成(R)-3-氨基奎宁，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22中的步骤4，所得产物即为(R)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)-5-(奎宁环-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.65(d,J＝7.8Hz,2H),8.22(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(d,J＝9.5Hz,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),4.25(s,1H),3.75(t,J＝4.7Hz,4H),2.97(dd,J＝30.9,14.3Hz,5H),2.17(s,1H),1.99(s,1H),1.66(m,4H).
实施例305-((2-氨基环己基)氨基)-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-30)
Figure BDA0002285234980000522
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯换成(2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22中的步骤4和5，所得即为产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.68(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,3H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),6.61(d,J＝7.7Hz,1H),4.52(s,1H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),3.43(s,1H),3.19(t,J＝4.8Hz,4H),1.69(m,6H),1.41(s,2H).
实施例31
(R)-N-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-31)
Figure BDA0002285234980000531
步骤1：1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷的制备
Figure BDA0002285234980000532
将吗啡啉换成四氢吡咯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，所得产物即为1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷的制备。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J＝9.3Hz,1H),6.11(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),5.94(d,J＝2.4Hz,1H),3.52–3.30(m,4H),2.19–1.96(m,4H).
步骤2：2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯胺的制备
Figure BDA0002285234980000533
将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉换成1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤7，所得产物直接投入下步反应。
步骤3：(R)-N-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-31)的制备
Figure BDA0002285234980000541
将2-甲氧基-4-吗啉代苯胺换成2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，可得(R)-N-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。将所得固体溶于饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，通过制备薄层色谱得到(R)-N-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.64(s,1H),8.39(s,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.18(dd,J＝18.6,9.3Hz,4H),4.38(s,1H),3.89(s,3H),3.28(s,4H),3.15–2.66(m,4H),1.94m,9H).
实施例32
(R)-N-(2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-32)
Figure BDA0002285234980000542
可通过与实施例1中类似的方法制备(R)-N-(2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.68(d,J＝7.6Hz,3H),8.24(s,3H),7.03(d,J＝53.1Hz,2H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),4.37(s,1H),3.90(s,3H),3.53–2.95(m,8H),2.04(s,2H),1.71(m,7H).
实施例33
(R)-N-(2-甲基-6-吗啉代吡啶-3-基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-33)
Figure BDA0002285234980000551
将2-甲氧基-4-吗啉代苯胺换成4-甲基-6-吗啉代吡啶-3-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，所得产物即为(R)-N-(2-甲基-6-吗啉代吡啶-3-基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.82(s,1H),8.67(d,J＝7.6Hz,2H),8.23(s,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.9Hz,1H),6.45(d,J＝7.7Hz,1H),4.32(s,1H),3.71(t,J＝4.7Hz,4H),3.59–3.08(m,6H),2.97(s,2H),2.38(s,3H),2.13–1.84(m,2H),1.77–1.48(m,2H).
实施例34
(R)-N-(5-溴-2-甲基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-34)
Figure BDA0002285234980000552
步骤1：4-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)吗啉的制备
Figure BDA0002285234980000553
将2-溴-4-氟-1-硝基苯换成1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例15中的步骤1，可得4-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)吗啉。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.31(d,J＝1.3Hz,1H),6.83(s,1H),3.97–3.82(m,4H),3.24–3.09(m,4H),2.60(d,J＝1.3Hz,3H).
步骤2：5-溴-2-甲基-4-吗啉代苯胺的制备
Figure BDA0002285234980000561
将4-(3-溴-4-硝基苯基)吗啉换成4-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例15中的步骤2，可得5-溴-2-甲基-4-吗啉代苯胺。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.91(s,1H),6.78(s,1H),3.92–3.77(m,4H),3.48(s,2H),2.99–2.86(m,4H),2.12(s,3H).
步骤3：N-(5-溴-2-甲基-4-吗啉代苯基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002285234980000562
将4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯胺换成5-溴-2-甲基-4-吗啉代苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22中的步骤3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.32(s,1H),8.80–8.67(m,2H),8.55(s,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝0.8Hz,1H),3.94–3.78(m,4H),3.10–2.94(m,4H).
步骤4：(R)-3-((3-((5-溴-2-甲基-4-吗啉代苯基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002285234980000563
将5-氯-N-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺换成N-(5-溴-2-甲基-4-吗啉代苯基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22中的步骤4，可得(R)-3-((3-((5-溴-2-甲基-4-吗啉代苯基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.63(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.23(s,1H),8.11(d,J＝7.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.47(s,1H),4.02(s,1H),3.74(t,J＝4.5Hz,4H),2.90(t,J＝4.6Hz,4H),1.95(d,J＝31.9Hz,1H),1.79(s,1H),1.66–0.84(m,13H).
步骤5：(R)-N-(5-溴-2-甲基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-34)的制备
Figure BDA0002285234980000571
将(R)-3-((3-((4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯换成(R)-3-((3-((5-溴-2-甲基-4-吗啉代苯基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例24中的步骤5，所得产物即为(R)-N-(5-溴-2-甲基-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18–8.98(m,1H),8.95–8.54(m,3H),8.25(s,2H),8.11(s,1H),7.11(s,1H),6.45(d,J＝7.7Hz,1H),4.37(s,1H),3.75(t,J＝4.5Hz,4H),3.35(d,J＝23.5Hz,6H),3.18(s,1H),2.94(t,J＝4.6Hz,6H),2.31(s,3H),2.04(s,1H),1.93(s,1H),1.74–1.51(m,2H).
实施例35
(R)-N-(2-溴-3-氟-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-35)
Figure BDA0002285234980000581
可通过与实施例34中类似的方法制备(R)-N-(2-溴-3-氟-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.69(q,J＝23.9,18.9Hz,3H),8.27(s,2H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(t,J＝9.2Hz,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),4.44(s,1H),3.75(t,J＝4.5Hz,4H),3.19(d,J＝12.1Hz,1H),3.01(t,J＝4.6Hz,6H),2.09(s,1H),1.91(s,1H),1.71(d,J＝11.4Hz,1H),1.59(t,J＝10.6Hz,1H).
实施例36
(R)-N-(2-氟-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-36)
Figure BDA0002285234980000582
将2-甲氧基-4-吗啉代苯换成2-氟-4-吗啉代苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，所得产物即为(R)-N-(2-氟-4-吗啉代苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.95–8.49(m,3H),8.26(d,J＝8.7Hz,2H),8.14(t,J＝9.2Hz,1H),6.96–6.71(m,2H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),4.33(s,1H),3.74(t,J＝4.7Hz,4H),3.26–2.90(m,7H),2.09(s,1H),1.96(s,1H),1.79(s,1H),1.64(d,J＝11.1Hz,1H).
实施例37
N-(4-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)-2-(三氟甲基)苯基)-5-(((R)-哌啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-37)
Figure BDA0002285234980000591
步骤1：(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)吗啉的制备
Figure BDA0002285234980000592
将4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(300mg，1.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)，加入碳酸钾(396mg，2.87mmol)和顺式-2,6-二甲基吗啉(247mg，2.15mmol)40℃反应2小时，加水析出大量固体，抽滤，干燥得418mg黄色固体。收率：78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.14(d,J＝2.8Hz,1H),6.93(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),3.76(dtt,J＝12.5,6.3,3.1Hz,2H),3.69–3.60(m,2H),2.64(dd,J＝12.4,10.6Hz,2H),1.30(d,J＝6.2Hz,6H).
步骤2：4-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)-2-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002285234980000593
将(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)吗啉(150mg，492μmmol)溶于乙醇/水(6ml/2ml)，加入氯化铵(210mg，3.94mmol)和还原铁粉(220mg，3.94mmol)，50℃反应2小时，冷至室温，硅藻土抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干直接投入下步反应。
步骤3：5-氯-N-(4-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002285234980000601
将4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯胺换成4-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)-2-(三氟甲基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22中的步骤3，可得5-氯-N-(4-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.59(s,1H),8.73(s,1H),8.70(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.15(d,J＝2.9Hz,1H),7.10(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),3.90–3.73(m,2H),3.54–3.38(m,2H),2.52–2.38(m,2H),1.28(d,J＝6.3Hz,6H).
步骤4：(R)-3-((3-((4-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)-2-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-叔丁基-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002285234980000602
将5-氯-N-(4-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)-2-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(58mg，128μmol)和(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(38mg，191μmol)溶于DMSO(5ml)，加入无水氟化钾(74mg，1.28mmol)，40℃反应2小时，加乙酸乙酯溶解，水洗及饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得70mg橙黄色固体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.38(s,1H),8.43(s,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.15(s,1H),5.37(s,1H),3.81(ddd,J＝9.7,6.3,2.5Hz,2H),3.70–3.14(m,6H),2.44(dd,J＝11.9,10.4Hz,2H),1.33(m,9H).
步骤5：N-(4-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)-2-(三氟甲基)苯基)-5-(((R)-哌啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-37)的制备
Figure BDA0002285234980000611
将(R)-3-((3-((4-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)-2-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-叔丁基-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg，113μmol)溶于二氯甲烷(4ml)，加入三氟乙酸(1ml)，室温反应2小时，减压浓缩，加入乙醚打浆，抽滤，真空干燥即得产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.68(q,J＝18.4,13.5Hz,3H),8.22(d,J＝11.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.44(d,J＝7.6Hz,1H),4.24(s,1H),3.69(d,J＝11.0Hz,4H),3.27(d,J＝11.9Hz,1H),3.13(s,1H),2.93(s,2H),2.30(t,J＝11.3Hz,2H),1.99(d,J＝11.6Hz,1H),1.89(s,1H),1.58(q,J＝13.7,11.1Hz,2H),1.17(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例38
(R)-N-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-38)
Figure BDA0002285234980000612
可通过与实施例37中类似的方法制备(R)-N-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.67(q,J＝17.5,16.4Hz,3H),8.32–8.17(m,2H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝9.1Hz,1H),7.23(s,1H),6.44(d,J＝7.6Hz,1H),4.24(s,1H),3.60(s,4H),3.26(d,J＝4.6Hz,3H),3.16(d,J＝25.4Hz,3H),2.92(d,J＝12.9Hz,2H),2.08–2.03(m,3H),1.99(d,J＝12.2Hz,1H),1.89(s,1H),1.58(q,J＝13.1,11.1Hz,2H).
实施例39
(R)-N-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-39)
Figure BDA0002285234980000621
可通过与实施例17中类似的方法制备(R)-N-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.69(t,J＝17.8Hz,3H),8.21(d,J＝15.3Hz,2H),7.51(s,1H),6.74(s,2H),6.44(d,J＝7.7Hz,1H),3.50(s,1H),3.38(t,J＝11.5Hz,3H),3.16(s,1H),2.98(s,2H),2.24(s,3H),2.07(s,1H),2.01–1.79(m,3H),1.60(dd,J＝24.4,13.6Hz,2H),1.44(d,J＝12.3Hz,2H).
实施例40
(R)-N-(4'-氟-3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-40)
Figure BDA0002285234980000631
步骤1：4-(4-氟苯基)-2-甲基苯胺
Figure BDA0002285234980000632
将4-溴-2-甲基苯胺(200mg，1.07mmol)和4-氟苯硼酸(225mg，1.61mmol)溶于水/二氧六环(5ml/10ml)，加入碳酸钾(297mg，2.15mmol)和四(三苯基膦)钯(62mg，53μM)，氩气置换保护下100℃反应10小时，硅藻土抽滤，加水稀释用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得128mg白色固体。收率：84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65–7.49(m,2H),7.33–7.10(m,4H),6.66(d,J＝8.1Hz,1H),4.97(s,2H),2.11(s,3H).
步骤2：(R)-N-(4'-氟-3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-40)的制备
Figure BDA0002285234980000633
将2-甲氧基-4-吗啉代苯换成4-(4-氟苯基)-2-甲基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤8，所得产物即为(R)-N-(4'-氟-3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.75(s,2H),8.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.80–7.66(m,2H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.38–7.20(m,2H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),4.40(s,1H),3.19(d,J＝12.7Hz,1H),3.00(dd,J＝18.9,10.1Hz,2H),2.42(s,3H),2.07(d,J＝11.7Hz,1H),1.94(s,1H),1.78–1.53(m,2H).
实施例41
(R)-N-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(I-41)
Figure BDA0002285234980000641
可通过与实施例40中类似的方法制备(R)-N-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.80(s,1H),8.68(d,J＝7.7Hz,2H),8.25(d,J＝10.5Hz,2H),8.09(s,1H),7.94–7.72(m,2H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝7.7Hz,1H),4.38(s,1H),3.86(s,3H),3.18(s,1H),2.97(s,2H),2.36(s,3H),2.07(s,1H),1.93(s,1H),1.78–1.49(m,2H).
实施例42
(R)-N-(4-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0002285234980000642
可通过与实施例37中类似的方法制备(R)-N-(4-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.66(d,J＝7.6Hz,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.01(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.92(d,J＝3.0Hz,1H),6.49(d,J＝7.6Hz,1H),4.23(s,1H),3.25–3.19(m,1H),3.09–3.01(m,1H),2.97(s,6H),2.94–2.87(m,1H),1.95(d,J＝29.2Hz,2H),1.59(s,2H).
实施例43
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-氯-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0002285234980000651
可通过实施例19类似的方法制备(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-氯-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺的三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.89(d,J＝7.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.24–7.90(m,4H),7.05(d,J＝2.7Hz,1H),6.99(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.39–4.20(m,1H),4.19–4.05(m,1H),3.74(t,J＝4.7Hz,4H),3.67–3.49(m,2H),3.10(t,J＝4.8Hz,4H),2.12–2.00(m,1H),1.90–1.77(m,1H),1.75–1.52(m,2H).
实施例44
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-溴-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0002285234980000661
可通过实施例19类似的方法制备(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-溴-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺的三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.88(d,J＝7.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.04(s,3H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.29(s,1H),4.09(d,J＝29.3Hz,1H),3.74(t,J＝4.8Hz,4H),3.64–3.48(m,2H),3.11(t,J＝4.8Hz,4H),2.02(s,1H),1.82(s,1H),1.75–1.53(m,2H).
实施例45
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-溴-5-氟-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0002285234980000662
可通过实施例19类似的方法制备(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(2-溴-5-氟-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺的三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(d,J＝2.6Hz,1H),8.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.74(d,J＝8.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.08(s,3H),7.18(d,J＝12.8Hz,1H),6.87(s,1H),4.21(d,J＝13.4Hz,1H),4.09(s,1H),3.75(t,J＝4.3Hz,4H),3.69–3.48(m,2H),2.94(t,J＝4.4Hz,4H),2.05(s,1H),1.85(s,1H),1.79–1.55(m,2H).
实施例46
5-((3R，5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)-N-(2-氯-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0002285234980000671
可通过实施例19类似的方法制备5-((3R，5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)-N-(2-氯-4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺的三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.94(d,J＝7.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.26–7.98(m,4H),7.05(d,J＝2.7Hz,1H),7.00(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),5.13(d,J＝46.2Hz,1H),3.85–3.66(m,4H),3.55(d,J＝14.6Hz,1H),3.50–3.38(m,2H),3.30–3.20(m,1H),3.11(t,J＝4.8Hz,4H),2.37(s,1H),1.94(dt,J＝39.8,12.6Hz,1H).
实施例47
5-((3R，5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)-N-(2-氯-4-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0002285234980000672
可通过实施例19类似的方法制备5-((3R，5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)-N-(2-氯-4-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酰胺的三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.94(d,J＝7.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.14(s,3H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.06(d,J＝2.7Hz,1H),6.99(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.91(s,1H),5.13(d,J＝46.2Hz,1H),3.75–3.63(m,2H),3.59(d,J＝11.7Hz,2H),3.48–3.35(m,4H),3.32–3.18(m,1H),2.37(s,1H),2.24(t,J＝11.1Hz,2H),1.95(dt,J＝39.9,12.5Hz,1H),1.16(d,J＝6.2Hz,6H).
图1是化合物1-1在0.1μM浓度下的激酶选择性结果。
从图1可以看出：化合物I-1在0.1μM浓度下对蛋白酪氨酸激酶具有高度选择性。
图2是化合物1-1在1μM浓度下的激酶选择性结果。
从图2可以看出：化合物I-1在1μM浓度下对蛋白酪氨酸激酶具有高度选择性。
图3是化合物1-19在0.1μM浓度下的激酶选择性结果。
从图3可以看出：化合物I-19在0.1μM浓度下对蛋白酪氨酸激酶具有较好选择性。
图4是化合物1-19在1μM浓度下的激酶选择性结果。
从图4可以看出：化合物I-19在1μM浓度下对蛋白酪氨酸激酶具有较好选择性。
图5是化合物
Figure BDA0002285234980000681
在0.1μM浓度下的激酶选择性结果。
从图5可以看出：该化合物在0.1μM浓度下对蛋白酪氨酸激酶选择性较差。
图6是化合物
Figure BDA0002285234980000682
在1μM浓度下的激酶选择性结果。
从图6可以看出：该化合物在1μM浓度下对蛋白酪氨酸激酶选择性很差。
上述结果表明：本发明化合物对蛋白酪氨酸激酶的选择性明显优于WO2016/144846公开的IRAK4抑制剂。
Figure BDA0002285234980000683
为WO2016/144846公开的白介素-1受体相关激酶4(interleukin-1receptor-associated kinase 4,IRAK4)抑制剂化合物。
实施例56
化合物对白血病细胞株细胞增殖的影响
1.实验材料
白血病细胞株：急性髓性白血病细胞株MV4-11(表达FLT3-ITD突变型基因)MOLM-3(表达FLT3-ITD突变型基因和野生型FLT3基因)急性单核细胞性白血病细胞株THP-1
2.试验方法
将处于对数生长期的白血病细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度(1μM为起始浓度，5倍稀释)的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(上海李记生物科技)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，测定波长为450nm。采用以下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：抑制率(％)＝(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔×100％。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
3.实验结果
由表2结果可看出，本发明中的化合物对于急性髓系白血病细胞株MV4-11和MOLM-3细胞增殖活性抑制明显。其中化合物I-14、I-16、I-17、I-20、I-24、I-27相比于临床III期FLT3抑制剂AC220(Quizartinib)细胞增殖抑制活性略优或大致相当。同时本发明中的化合物对急性单核细胞性白血病细胞株THP-1无细胞增殖抑制活性，说明本发明化合物具有较高选择性，其通过抑制FLT3及FLT3-ITD突变活性从而抑制急性髓系白血病细胞株细胞增殖。
表2.化合物对MV4-11、MOLM-3和THP-1细胞增殖的影响
Figure BDA0002285234980000691
Figure BDA0002285234980000701
Figure BDA0002285234980000711
实施例57
化合物FLT3激酶和FLT3-ITD突变激酶活性检测
1.试验方法
用酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)检测激酶磷酸化底物的能力，计算化合物对激酶活性的抑制作用。激酶采用Flt-3和Flt-3ITD(购自Eurofins公司)。ELISA主要步骤如下：酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS稀释成2.5μg/孔，37℃反应12-16h包被酶标板，备用。每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH7.4，20mM MgCl2，0.1mM MnCl2，0.2mM Na3VO4，1mM DTT)稀释的ATP(终浓度5μM)溶液，加入化合物或溶剂对照，然后加入激酶启动反应，37℃摇床反应1h。T-PBS洗板三次，加入抗体PY99抗体于37℃摇床反应0.5h。T-PBS洗板后，加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG，37℃摇床反应0.5h。再次洗板后，加入含0.03％H2O2，2mg/mL的OPD显色液，25℃避光反应1-10min。加入2M H2SO4终止反应，用可调波长式微孔板酶标仪(SpectraMax Plus384，Molecular Devices)读数，波长为490nm。IC50值由抑制曲线得到。
2.实验结果
由表3结果可看出，本发明中的化合物对于FLT3激酶和FLT3-ITD突变激酶体外抑制作用明显，相对于WO2016144846的先导化合物，FLT3激酶和FLT3-ITD突变激酶抑制活性明显提升。其中化合物I-14、I-16、I-17、I-20、I-24、I-27FLT3激酶和FLT3-ITD突变激酶体外抑制活性优于临床III期FLT3抑制剂AC220(Quizartinib)或大致相当，与前述急性髓系白血病细胞增殖抑制活性相对应。
表3.化合物FLT3激酶和FLT3-ITD突变激酶活性检测
Figure BDA0002285234980000721
Figure BDA0002285234980000731
Figure BDA0002285234980000741
其中，
Figure BDA0002285234980000742
为WO2016/144846公开的白介素-1受体相关激酶4(interleukin-1 receptor-associated kinase 4,IRAK4)抑制剂化合物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，
Figure FDA0002285234970000011
其中，
n为选自0、1、2、3、4的整数；
Y为C或N；
Z为C或N；
R1独立地选自下组：无、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、腈基、甲酰胺基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷硫基，所述取代指被一个或多个卤素取代；
R2选自下组：取代或未取代的环A、-NRo-(CH2)m-NRpRq、-NRo-(CH2)m-环A、-NRpRq、-(CH2)m-环A、-O-(CH2)m-环A、-S-(CH2)m-环A、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、腈基、甲酰胺基、-(CH2)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基；其中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：－C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、环A、卤素、羟基；
环A为含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和杂环基；
Ro、Rp和Rq分别独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
m独立地为选自0、1、2、3、4、5的整数；
Rb选自下组：H、氨基、C1-C6烷基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基；
R3选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
R4选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含1-3个选自N、O或S的4-7元饱和杂环、-(CH2)m-Rb、共用一个N的三环桥环C6-C8烷基，所述取代指被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-N(Rc)2、C1-C3烷基；
或者R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成含1-3个N和0-3个选自O、S的4-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个Ra取代；
Ra独立地选自下组：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、羟基、氨基、腈基、卤素；
Rc独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，R2选自下组：取代或未取代的环A、-NRo-(CH2)m-环A、-(CH2)m-环A、-O-(CH2)m-环A；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：－C(＝O)-(C1-C6烷基)、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、环A、卤素；
环A选自下组：含1个N和1个O的6元饱和杂环基、含1个O的6元饱和杂环基、含2个N的6元饱和杂环基、含1个N的5-6元饱和杂环基；
m、Ro如权利要求1所限定。
3.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，
R3为H；
R4为取代或未取代的含1-3个N的5-7元饱和杂环，所述取代指被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-N(Rc)2；
或者R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环任选被一个或多个Ra取代；
Ra独立地选自下组：羟基、氨基、卤素；
Rc独立地选自下组：H、C1-C6烷基。
4.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，
所述药学上可接受的盐选自下组：
式(I)化合物与选自下组的酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、草酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
5.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，所述化合物选自下列化合物：
Figure FDA0002285234970000031
Figure FDA0002285234970000041
Figure FDA0002285234970000051
Figure FDA0002285234970000061
Figure FDA0002285234970000071
Figure FDA0002285234970000081
Figure FDA0002285234970000091
Figure FDA0002285234970000101
6.一种权利要求1所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物的制备方法，其特征在于，所述方法选自如下方法：
方法一：
Figure FDA0002285234970000111
在极性非质子溶剂中，在氟化钾的作用下，化合物(II)和化合物(III)发生取代反应，制备得到式(I)化合物；
方法二：
Figure FDA0002285234970000112
在缩合剂的作用下，化合物(IV)和化合物(V)发生缩合反应，制备得到式(I)化合物；
其中，以上n，Y，Z，R1，R2，R3，R4的定义权利要求1所述。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含如下组分：
1)治疗有效量的一种或多种权利要求1所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物；和
2)药学上可接受的载体或赋形剂。
8.一种权利要求1所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物或权利要求7所述药物组合物的用途，其特征在于，用于选自下组的用途：
1)制备用于预防和/或治疗FLT3介导的疾病的药物；
2)制备用于抑制FLT3的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述FLT3介导的疾病选自下组：癌症、免疫性疾病。
10.一种FLT3抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含一种或多种权利要求1所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物。
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