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CN111205332A - 奥沙利铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用 - Google Patents

奥沙利铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用 Download PDF

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CN111205332A CN202010118569.3A CN202010118569A CN111205332A CN 111205332 A CN111205332 A CN 111205332A CN 202010118569 A CN202010118569 A CN 202010118569A CN 111205332 A CN111205332 A CN 111205332A
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Abstract

本发明涉及奥沙利铂‑黄酮药物共晶及其制备方法和应用。具体地，本发明公开了一类奥沙利铂‑黄酮药物共晶，所述共晶在人工胃肠液中具有优异的稳定性，可有效降低实际应用中的毒副作用。

Description

奥沙利铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及奥沙利铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用。
背景技术
奥沙利铂(oxaliplatin,OXA)，化学名为(反式-1R，2R-二氨环己烷)乙二酸合铂(Ⅱ)(式I化合物)，又称乐沙定，草酸铂，其化学结构式如下：
Figure BDA0002391882420000011
奥沙利铂是由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国赛诺菲公司生产销售，1996年10月在法国率先上市。2004年FDA批准注射用奥沙利铂与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合用于进展期结肠直肠癌的一线治疗。奥沙利铂具有烷化作用，属烷化剂，可以与DNA形成加合物，引起DNA链间、链内以及DNA-蛋白质分子间的交联，使得DNA双链在转录和翻译过程中无法解开，最终导致细胞凋亡。但是奥沙利铂表现出较高细胞毒性，对造血系统，消化系统和神经系统均产生一定的毒副作用，当与5-氟尿嘧啶联合应用时，这些副作用显著增加。
此外，奥沙利铂是水溶性药物，其化学性质活泼，在胃肠道中稳定性差，易发生化学降解，产生无活性或毒性化合物，这些化合物可能会存在毒性或未知的副反应。
因此，当前奥沙利铂的研究方向是增强其在溶液中的稳定性，从而进一步提高药效，降低其毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一类奥沙利铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用。所述药物共晶在人工胃肠液中具有优异的稳定性。
本发明的第一方面，提供了奥沙利铂-黄酮药物共晶，所述药物共晶为奥沙利铂和黄酮类化合物的共晶。
在另一优选例中，所述黄酮类化合物选自下组：柚皮素、黄芩素、山奈酚、槲皮素、杨梅素、漆黄素、木犀草素、芹菜素、二氢杨梅素、或其组合。
在另一优选例中，所述药物共晶中，奥沙利铂和黄酮类化合物的摩尔比为0.1-8，较佳地0.2-6，更佳地0.25-4。
在另一优选例中，所述药物共晶为奥沙利铂-柚皮素药物共晶或奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
在另一优选例中，所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的XRPD图谱在如下2θ值处存在特征峰：7.1±0.2°、10.8±0.2°、14.2±0.2°、21.7±0.2°、25.6±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°；
2)所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的共晶空间群为单斜晶系；
3)所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的共晶空间群为P21；
4)所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的
Figure BDA0002391882420000021
Figure BDA0002391882420000022
5)所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的α＝90°，β＝95.724(1)°，γ＝90°；
6)所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的DSC图谱在270-300℃之间有一吸热峰。
在另一优选例中，所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的XRPD图谱在如下2θ值处存在特征峰：7.1±0.2°、10.8±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、14.2±0.2°、14.6±0.2°、16.5±0.2°、16.9±0.2°、18.6±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2°、22.5±0.2°、25.6±0.2°、25.8±0.2°、26.2±0.2°、26.6±0.2°、27.8±0.2°、29.4±0.2°、31.3±0.2°、32.4±0.2°、34.0±0.2°、34.6±0.2°、35.4±0.2°、36.2±0.2°、37.7±0.2°、40.4±0.2°、43.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的XRPD图谱在如下2θ值处存在特征峰：7.1、10.8、11.3、12.8、14.2、14.6、16.5、16.9、18.6、19.0、19.5、21.0、21.7、22.3、22.5、25.6、25.8、26.2、26.6、27.8、29.4、31.3、32.4、34.0、34.6、35.4、36.2、37.7、40.4、43.2°。
在另一优选例中，所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的XRPD图谱基本如图2所示。
在另一优选例中，所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的DSC图谱基本如3所示。
在另一优选例中，所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的TGA图谱基本如4所示。
在另一优选例中，所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的XRPD图谱在如下2θ值处存在特征峰：7.8±0.2°、11.5±0.2°、15.3±0.2°、17.8±0.2°、19.1±0.2°、35.3±0.2°；
2)所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的共晶空间群为三斜晶系；
3)所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的共晶空间群为
Figure BDA0002391882420000033
4)所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的
Figure BDA0002391882420000031
Figure BDA0002391882420000032
5)所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的α＝85.450(1)°，β＝84.324(1)°，γ＝86.311(1)°；
6)所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的DSC图谱在270-300℃之间存在吸热峰。
在另一优选例中，所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的XRPD图谱在如下2θ值处存在特征峰：7.8±0.2°、11.5±0.2°、11.6±0.2°、15.3±0.2°、15.4±0.2°、17.7±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、23.2±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、25.3±0.2°、26.8±0.2°、27.1±0.2°、27.8±0.2°、28.6±0.2°、29.9±0.2°、30.7±0.2°、31.8±0.2°、32.0±0.2°、32.5±0.2°、34.7±0.2°、35.3±0.2°、39.0±0.2°、39.2±0.2°、39.7±0.2°、41.7±0.2°、42.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的XRPD图谱在如下2θ值处存在特征峰：7.8、11.5、11.6、15.3、15.4、17.7、17.8、18.5、19.1、20.4、20.6、21.2、21.4、21.8、22.8、23.2、24.3、24.8、25.3、26.8、27.1、27.8、28.6、29.9、30.7、31.8、32.0、32.5、34.7、35.3、39.0、39.2、39.7、41.7、42.0°。
在另一优选例中，所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的XRPD图谱基本如图6所示。
在另一优选例中，所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的DSC图谱基本如7所示。
在另一优选例中，所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的TGA图谱基本如8所示。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述奥沙利铂-黄酮药物共晶的制备方法，包括如下步骤：
1)提供奥沙利铂和黄酮类化合物的固体混合物、第一溶剂；
2)混合所述固体混合物和所述第一溶剂，得到第一混合液，搅拌和/或超声处理所述第一混合液以使奥沙利铂和黄酮类化合物完全溶解；
3)将前述步骤所得混合液经溶剂挥发法制得所述奥沙利铂-黄酮药物共晶。
在另一优选例中，所述奥沙利铂和黄酮类化合物的摩尔比为0.1-8，较佳地0.2-6，更佳地0.25-4。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：水、乙腈、甲醇、乙醇、三氟乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、或其组合。
在另一优选例中，步骤2)中，所述固体混合物和所述第一溶剂的混合比例为1mg/mL-10mg/mL，较佳地4mg/mL-6mg/mL。
在另一优选例中，所述溶剂挥发法在10-40℃(较佳地15-35℃，更佳地20-30℃)下进行。
在另一优选例中，所述溶剂挥发法进行0.3-35天，较佳地0.5-30天，更佳地0.8-15天。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包含本发明第一方面所述奥沙利铂-黄酮药物共晶和药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述奥沙利铂-黄酮药物共晶的用途，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗选自下组的癌症：结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是实施例1所制得奥沙利铂-柚皮素药物共晶的结构单元。
图2是实施例1所制得奥沙利铂-柚皮素药物共晶的XRPD图谱。
图3是实施例1所制得奥沙利铂-柚皮素药物共晶的DSC图谱。
图4是实施例1所制得奥沙利铂-柚皮素药物共晶的TGA图谱。
图5是实施例2所制得奥沙利铂-黄芩素药物共晶的结构单元。
图6是实施例2所制得奥沙利铂-黄芩素药物共晶的XRPD图谱。
图7是实施例2所制得奥沙利铂-黄芩素药物共晶的DSC图谱。
图8是实施例2所制得奥沙利铂-黄芩素药物共晶的TGA图谱。
图9是奥沙利铂、奥沙利铂-柚皮素药物共晶和奥沙利铂-黄芩素药物共晶在人工胃液中的溶出曲线。
图10是奥沙利铂、奥沙利铂-柚皮素药物共晶和奥沙利铂-黄芩素药物共晶在人工肠液中的溶出曲线。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一种在人工胃肠液中具有优异稳定性的奥沙利铂-黄酮药物共晶。所述药物共晶首次以黄酮类化合物作为奥沙利铂的共晶配体，并以易于实施的挥发法制得。在此基础上，发明人完成了本发明。
药物共晶技术是指通过选择共晶配体或共晶形成物(cocrystal former,CCF)与药物活性分子(active pharmaceutical ingredient,API)，在氢键、π-π堆积作用、范德华力等分子间弱作用力的诱导下可自组装形成新的固体形态，从而改变药物活性分子的理化性质的一种方法。如溶解度、溶解速率、熔点、药理活性和稳定性等。药物共晶其最大应用价值在于它不但改变API自身的分子结构的同时，又使得API的理化性质得以改善，并且不同共晶配体会对药物活性成分的性质产生不同程度的影响。药物共晶的出现为实现API在制药领域的实际应用展开了一个更广阔的前景。
基于以上考虑，选择具有抗肿瘤活性的天然黄酮类化合物——例如柚皮素和黄芩素为配体，与奥沙利铂形成药物共晶，旨在降低亲水性，减小溶出率，缓解在消化道降解，增加胃肠道稳定性，降低毒性。
本发明提供了两种新的奥沙利铂的药物共晶分别命名为奥沙利铂-柚皮素和奥沙利铂-黄芩素，其结构式如表一所示。
表一 奥沙利铂药物共晶结构
Figure BDA0002391882420000061
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的共晶以及它们之间相互混合，而不明显降低共晶的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002391882420000062
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，共晶与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明组合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明组合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗肿瘤药物)联合给药。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述奥沙利铂-黄酮药物共晶在人工胃肠液中具有优异的稳定性；
(2)所述奥沙利铂-黄酮药物共晶具有毒副作用小和高药效的特点；
(3)所述奥沙利铂-黄酮药物共晶具有制备方法简单、成本低、易于规模化的特点。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1奥沙利铂-柚皮素药物共晶的制备
1.1奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL乙腈中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，过滤，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.2奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.3奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的水中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.4奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL水，5mL乙醇和2mL丙酮混合溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.5奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL甲醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.6奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL乙酸乙酯溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.7奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL三氟乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.8奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL四氢呋喃溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.9奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL二甲基亚砜溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.10奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在8mL异丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.11奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在6mL甲醇和4mL乙酸乙酯溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.12奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在8mL N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.13奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL水，5mL乙醇和2mL丙酮溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
1.14奥沙利铂和柚皮素按摩尔比4:1～1:4，在滴加乙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL甲醇和3mL乙腈的混合溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-柚皮素药物共晶。
本发明中X射线粉末衍射，操作和分析步骤如下：
采用Rigaku Ultima IV粉末衍射仪，该仪器采用Cu-Kα照射(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
本发明制备的奥沙利铂-柚皮素药物共晶结构单元如图1所示，共晶空间群为单斜晶系，空间群为P21，
Figure BDA0002391882420000101
α＝90°，β＝95.724(1)°，γ＝90°。其XRPD图谱在2θ值大约为7.1、10.8、11.3、12.8、14.2、14.6、16.5、16.9、18.6、19.0、19.5、21.0、21.7、22.3、22.5、25.6、25.8、26.2、26.6、27.8、29.4、31.3、32.4、34.0、34.6、35.4、36.2、37.7、40.4、43.2°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2，衍射图如图2所示，奥沙利铂-柚皮素药物共晶的XRPD图的衍射峰列于下表二：
表二 奥沙利铂-柚皮素药物共晶的XRPD衍射峰
Figure BDA0002391882420000111
Figure BDA0002391882420000121
对实施例1中的奥沙利铂-柚皮素药物共晶做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
奥沙利铂-柚皮素药物共晶的DSC图如图3所示，其中吸热峰对应熔融过程。
从图3可知：奥沙利铂-柚皮素药物共晶在270-300℃之间有一吸热峰。
对实施例1中的奥沙利铂-柚皮素药物共晶做热重(TGA)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
奥沙利铂-柚皮素药物共晶的TGA图如图4所示，由图可知在分解前基本无失重。
实施例2奥沙利铂-黄芩素药物共晶的制备
2.1奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL乙腈中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，过滤，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.2奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.3奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的水中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.4奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL水，5mL乙醇和2mL丙酮混合溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.5奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL甲醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.6奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL乙酸乙酯溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.7奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL三氟乙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.8奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL四氢呋喃溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.9奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL二甲基亚砜溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.10奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在8mL异丙醇溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.11奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在6mL甲醇和4mL乙酸乙酯溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.12奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在8mL N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.13奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4，在滴加异丙醇溶剂辅助研磨10min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL水，5mL乙醇和2mL丙酮溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
2.14奥沙利铂和黄芩素按摩尔比4:1～1:4，在滴加乙醇溶剂辅助研磨20min，将产物置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在3mL甲醇和3mL乙腈的混合溶剂中，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1～30天后生成晶体，即为奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
本发明制备的奥沙利铂-黄芩素药物共晶结构单元如图5所示，其共晶空间群为三斜晶系，空间群为
Figure BDA0002391882420000141
Figure BDA0002391882420000142
α＝85.450(1)°，β＝84.324(1)°，γ＝86.311(1)°。其XRPD图谱在2θ值大约为7.8、11.5、11.6、15.3、15.4、17.7、17.8、18.5、19.1、20.4、20.6、21.2、21.4、21.8、22.8、23.2、24.3、24.8、25.3、26.8、27.1、27.8、28.6、29.9、30.7、31.8、32.0、32.5、34.7、35.3、39.0、39.2、39.7、41.7、42.0°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2，衍射图如图6所示，奥沙利铂-黄芩素药物共晶的XRPD图的衍射峰列于下表三：
表三 奥沙利铂-黄芩素药物共晶的XRPD衍射峰
Figure BDA0002391882420000143
Figure BDA0002391882420000151
Figure BDA0002391882420000161
对实施例2中的奥沙利铂-黄芩素药物共晶做差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA，Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
奥沙利铂-黄芩素药物共晶的DSC图如图7所示，其中吸热峰对应熔融过程。
从图7可知：奥沙利铂-黄芩素药物共晶在270-300℃之间存在吸热峰。
对实施例2中的奥沙利铂-黄芩素药物共晶做热重(TGA)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA，Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
奥沙利铂-黄芩素药物共晶的TGA图如图8所示，由图可知在分解前基本无失重。
实施例3奥沙利铂药物共晶的溶出速率
仪器：安捷伦1260高效液相色谱仪；色谱柱：AHMADZU VP-ODS C18 column(5μm,250mm×4.6mm)；流动相：A:水、B:甲醇；A/B＝90/10(V/V)；检测波长：230nm；流速：1mL/min；进样量：20μL；柱温：25℃
将奥沙利铂药物共晶及奥沙利铂原料本身研磨后过100目筛，称取奥沙利铂10mg及具有相应含量的奥沙利铂药物共晶，分别溶于人工胃液及人工肠液溶出介质中，每隔一段时间取样，经0.45μm微孔滤膜过滤，用高效液相监测各个时间点的溶液浓度，当奥沙利铂产生降解现象后计算保留率。由于奥沙利铂的亲水性，奥沙利铂在人工模拟胃液和肠液中迅速溶解，并产生极为降解现象。其中，奥沙利铂在人工胃液中降解现象较为严重，3h后奥沙利铂的含量仅为3.91％。而奥沙利铂的药物共晶在人工胃液中缓慢溶解，降低其溶出速率，3h后奥沙利铂的含量有较为明显的提升，奥沙利铂-柚皮素药物共晶的保留率达到22.4％。虽然奥沙利铂在人工肠液的稳定性高于在人工胃液中稳定性，但是也产生明显的降解，8h后奥沙利铂的浓度为63.73％，而形成的新药物共晶中奥沙利铂的浓度及保留率高于奥沙利铂本身，均可达到90％以上的保留率，详见下表四。
表四 奥沙利铂及其共晶在人工胃肠液中的保留率
Figure BDA0002391882420000171
实施例4奥沙利铂药物共晶的细胞增值-毒性实验
采用本发明方法所制备得到的奥沙利铂-黄芩素药物共晶和奥沙利铂-柚皮素药物共晶进行细胞增值-毒性测定，被筛选的细胞包括：人胃粘膜上皮细胞GES-1和人胃腺癌细胞SGC-7901。具体实验方法如下：
1、细胞消化、计数、配制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔5×103个细胞)；
2、将人胃粘膜上皮细胞和人胃腺癌细胞在含体积比为10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中于37℃，5％CO2培养箱中培养；
3、每孔加入100μL相应工作液，每种浓度设置3复孔；
4、细胞在37℃、5％CO2培养箱中培养24h后弃上清液，培养液洗涤细胞1次；
5、将96孔板进行CCK-8染色，每孔加入100μL CCK-8工作液(V培养液：VCCK-8原液＝10：1)，在培养箱中继续培养3小时；设置λ＝450nm，用酶标仪读出每孔的吸光度A值，计算细胞增值率。
细胞增值率(％)＝实验组A值/对照组A值*100％
运用SPSS软件计算其半数抑制浓度(IC50)值，奥沙利铂及其共晶的IC50值详见下表五。
表五 奥沙利铂及其共晶的半数抑制浓度值
Figure BDA0002391882420000172
实验结果表明：
1)采用本发明方法所制备得到的奥沙利铂-柚皮素药物共晶，对于人胃粘膜上皮细胞GES-1的半数抑制浓度(IC50)值为1063.5mg/L，其细胞毒性远低于奥沙利铂(489.1mg/L)，对人胃腺癌细胞SGC-7901的抑制作用效果略优于奥沙利铂，其中奥沙利铂和奥沙利铂-柚皮素药物共晶在该细胞上的IC50值分别是208.9mg/L和186.1mg/L。
2)奥沙利铂-黄芩素药物共晶对人胃腺癌细胞SGC-7901和人胃粘膜上皮细胞GES-1的均有抑制作用，其对于人胃腺癌细胞的抑制作用更为明显，在达到与奥沙利铂同等抑制作用的基础上，实现了其毒性的降低。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.奥沙利铂-黄酮药物共晶，其特征在于，所述药物共晶为奥沙利铂和黄酮类化合物的共晶。
2.如权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，所述黄酮类化合物选自下组：柚皮素、黄芩素、山奈酚、槲皮素、杨梅素、漆黄素、木犀草素、芹菜素、二氢杨梅素、或其组合。
3.如权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，所述药物共晶中，奥沙利铂和黄酮类化合物的摩尔比为0.1-8。
4.如权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，所述药物共晶为奥沙利铂-柚皮素药物共晶或奥沙利铂-黄芩素药物共晶。
5.如权利要求4所述的药物共晶，其特征在于，所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的XRPD图谱在如下2θ值处存在特征峰：7.1±0.2°、10.8±0.2°、14.2±0.2°、21.7±0.2°、25.6±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°；
2)所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的共晶空间群为单斜晶系；
3)所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的共晶空间群为P21；
4)所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的
Figure FDA0002391882410000011
Figure FDA0002391882410000012
5)所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的α＝90°，β＝95.724(1)°，γ＝90°；
6)所述奥沙利铂-柚皮素药物共晶的DSC图谱在270-300℃之间有一吸热峰。
6.如权利要求4所述的药物共晶，其特征在于，所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的XRPD图谱在如下2θ值处存在特征峰：7.8±0.2°、11.5±0.2°、15.3±0.2°、17.8±0.2°、19.1±0.2°、35.3±0.2°；
2)所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的共晶空间群为三斜晶系；
3)所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的共晶空间群为P1_；
4)所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的
Figure FDA0002391882410000021
Figure FDA0002391882410000022
5)所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的α＝85.450(1)°，β＝84.324(1)°，γ＝86.311(1)°；
6)所述奥沙利铂-黄芩素药物共晶的DSC图谱在270-300℃之间存在吸热峰。
7.一种权利要求1所述奥沙利铂-黄酮药物共晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)提供奥沙利铂和黄酮类化合物的固体混合物、第一溶剂；
2)混合所述固体混合物和所述第一溶剂，得到第一混合液，搅拌和/或超声处理所述第一混合液以使奥沙利铂和黄酮类化合物完全溶解；
3)将前述步骤所得混合液经溶剂挥发法制得所述奥沙利铂-黄酮药物共晶。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂选自下组：水、乙腈、甲醇、乙醇、三氟乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、或其组合。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述奥沙利铂-黄酮药物共晶和药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1所述奥沙利铂-黄酮药物共晶的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗选自下组的癌症：结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113292621A (zh) * 2021-05-19 2021-08-24 国家卫生健康委科学技术研究所 一种黄体酮的药物晶型及其应用
WO2021170001A1 (zh) * 2020-02-25 2021-09-02 华东理工大学 奥沙利铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用
CN114681465A (zh) * 2020-12-25 2022-07-01 华东理工大学 洛铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用
CN115010591A (zh) * 2022-08-05 2022-09-06 华东理工常熟研究院有限公司 具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶及其制备方法
CN116217628A (zh) * 2023-05-08 2023-06-06 华东理工常熟研究院有限公司 奥沙利铂Pt(IV)配合物的共晶及其制备方法
CN116239525A (zh) * 2021-12-07 2023-06-09 山东新时代药业有限公司 一种米力农-黄芩素共晶体

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023093837A1 (zh) * 2021-11-26 2023-06-01 湖南湘源美东医药科技有限公司 含有铂类药物或者铂类药物共晶的药物组合物及其用途
CN115154458B (zh) * 2022-07-25 2023-11-10 天水师范学院 一种槲皮素-盐酸二甲双胍复合降糖药物的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006105725A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-12 Shanghai Gloriayx Biopharmaceuticals Co., Ltd A combination of luteolin and one of pt chemotherapeutics
CN1872049A (zh) * 2005-04-21 2006-12-06 吴一心 野黄芩甙元与一种铂类化疗药物的联合
CN1915232A (zh) * 2005-08-12 2007-02-21 吴一心 黄岑甙元与一种铂类化疗药物的联合
CN103494838A (zh) * 2013-09-30 2014-01-08 武汉大学 一种化疗药物组合物
WO2016210418A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 Syn-Nat Products Enterprise LLC Pharmaceutical co-crystal composition and use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111205332B (zh) * 2020-02-25 2025-03-21 华东理工大学 奥沙利铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006105725A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-12 Shanghai Gloriayx Biopharmaceuticals Co., Ltd A combination of luteolin and one of pt chemotherapeutics
CN1872049A (zh) * 2005-04-21 2006-12-06 吴一心 野黄芩甙元与一种铂类化疗药物的联合
CN1915232A (zh) * 2005-08-12 2007-02-21 吴一心 黄岑甙元与一种铂类化疗药物的联合
CN103494838A (zh) * 2013-09-30 2014-01-08 武汉大学 一种化疗药物组合物
WO2016210418A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 Syn-Nat Products Enterprise LLC Pharmaceutical co-crystal composition and use thereof

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021170001A1 (zh) * 2020-02-25 2021-09-02 华东理工大学 奥沙利铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用
CN114681465A (zh) * 2020-12-25 2022-07-01 华东理工大学 洛铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用
CN114681465B (zh) * 2020-12-25 2024-12-06 华东理工大学 洛铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用
CN113292621A (zh) * 2021-05-19 2021-08-24 国家卫生健康委科学技术研究所 一种黄体酮的药物晶型及其应用
CN116239525A (zh) * 2021-12-07 2023-06-09 山东新时代药业有限公司 一种米力农-黄芩素共晶体
CN115010591A (zh) * 2022-08-05 2022-09-06 华东理工常熟研究院有限公司 具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶及其制备方法
CN116217628A (zh) * 2023-05-08 2023-06-06 华东理工常熟研究院有限公司 奥沙利铂Pt(IV)配合物的共晶及其制备方法
CN116217628B (zh) * 2023-05-08 2023-07-14 华东理工常熟研究院有限公司 奥沙利铂Pt(IV)配合物的共晶及其制备方法

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