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CN111194319A - 稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和预防动物中的疾病的用途 - Google Patents

稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和预防动物中的疾病的用途 Download PDF

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CN111194319A
CN111194319A CN201880066927.1A CN201880066927A CN111194319A CN 111194319 A CN111194319 A CN 111194319A CN 201880066927 A CN201880066927 A CN 201880066927A CN 111194319 A CN111194319 A CN 111194319A
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N.格里贝诺夫
M.D.莫蒂尔
G.贝迪斯
J.克拉默
U.伯默
I.海斯勒
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Bayer Animal Health GmbH
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Abstract

本申请涉及稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病的用途，和涉及其在生产用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病的药物中的用途，所述疾病尤其是特应性皮炎和/或跳蚤过敏性皮炎,且尤其是在家畜中，特别是在狗中。

Description

稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和预防动物中的疾 病的用途
本申请涉及稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和/或预防动物中的炎症性和/或过敏性疾病的用途，并涉及其用于生产用于治疗和/或预防动物中的炎症性和/或过敏性疾病的药物的用途，所述疾病尤其是特应性皮炎和/或跳蚤过敏性皮炎（FAD），且尤其是在家畜中，特别是在狗和猫中。
本发明涉及通式（I）的稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物在动物中的用途，其抑制脾酪氨酸激酶（Syk）、白介素-1受体相关激酶4（IRAK4）和/或JAK激酶（JAK）（Janus kinase（JAK））。
脾酪氨酸激酶（SYK）是一种72 kDa的非受体胞质酪氨酸激酶，其在传递来自B细胞受体（BCR）的激活信号中至关重要。SYK具有与zeta相关蛋白-70（ZAP-70）相似的一级氨基酸序列，并参与受体介导的信号转导。SYK的N末端结构域包含两个Src-同源2（Src-homology 2，SH2）结构域，它们与基于二磷酸化免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAMs）结合，所述基序可以在许多免疫受体复合物的胞质信号传导结构域中找到。C-末端包含催化结构域，并包括几个催化环自磷酸化位点，这些位点负责受体诱导的SYK激活和随后的下游信号传播。SYK在参与自适应和先天免疫的许多细胞类型中表达，所述细胞类型包括淋巴细胞（B细胞、T细胞和NK细胞）、粒细胞（嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞。Syk主要在造血细胞中表达，且在B细胞中显得尤为重要。SYK在依赖ITAM的信号传导中的作用及其在许多细胞类型中的表达表明，抑制SYK活性的化合物可用于治疗涉及免疫系统和炎症的障碍。这样的障碍包括I型超敏反应（过敏性鼻炎、过敏性哮喘和特应性皮炎）；自身免疫性疾病（类风湿关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、牛皮癣和免疫性血小板减少性紫癜）；和肺部的炎症（慢性阻塞性肺部疾病）。参见例如，Brian R. Wong 等人，Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7):743-62；Sanderson 等人(2009)；Jane Denyer & Vipul Patel，Drug News Perspective (2009)22(3): 146-50；Esteban S. Masuda & Jochen Schmitz，Pulmonary Pharmacology &Therapeutics (2008) 21 :461-67；Malini Bajpai 等人，Expert Opin. Investig.Drugs (2008) l7(5):64l-59；以及 Anna Podolanczuk 等人，Blood (2009) 113:3 1 54-60。Syk抑制剂可能可用于治疗哮喘、白血病和淋巴瘤。
各种 SYK抑制剂已描述于Expert Opin. Ther. Patents (2014) 24(5):573-595中，提供了涉及SYK抑制剂的公开的专利申请的综述。涉及SYK抑制剂的专利申请的例子包括，例如，EP1184376 A1、WO01/83485 A1、WO 03/057695 A1、WO2006/129100 A1、WO01/09134 A1、WO03/063794 A1、WO2005/012294 Al、WO2004/087699 A2、WO2009/026107 A1、WO2009136995 A2、WO2009/145856 A1、WO2010/068257 A1、WO2015/100217 A1、WO2011/075515 A1、WO2012/123311 A1、WO2011/079051 A1 和 WO2016/097862 A2。
从中，尤其是 WO2011/079051 A1 和 WO2016/097862 A2描述了如本发明式（I）所定义的稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物及其作为SYK抑制剂用于在人类中治疗与SYK抑制有关的障碍或病症的活性。更特别地，WO2011/079051A1和WO2016/097862A2都聚焦于治疗涉及人类中免疫系统和炎症（包括类风湿性关节炎）的障碍和病症、以及治疗选自恶性血液病和上皮性肿瘤的疾病或病症。WO2011/079051 A1的一个具体实施例化合物是6-((lR,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮（实施例化合物28），其具有下式：
Figure 490046DEST_PATH_IMAGE001
这也是WO2016/097862 A2的目的（化合物I）。所述化合物关于其抗肿瘤活性，特别是对于其抗人类中的晚期实体瘤和恶性淋巴瘤（例如慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、急性髓系白血病（AML）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL））的活性，正处于临床评价的II期研究中(B. Lam等人；Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，26(2016)；J. Yu 等人，Journal of Clinical Oncology 34，no. 15 Suppl. (2016))。
WO2011/079051 A1的另一实施例化合物是6-((lR,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮（实施例化合物29），其具有下式：
Figure 767575DEST_PATH_IMAGE002
IRAK4（白介素-1受体相关激酶4）在免疫系统的激活中起关键作用。因此，该激酶是用于发展抑制炎症的物质的重要治疗靶分子。IRAK4由大量细胞表达，并介导Toll样受体（TLRs）（TLR3除外）以及包括IL-1R（受体）、IL-18R、IL-33R和IL-36R的白介素(IL)-1β家族的受体的信号转导(Janeway和Medzhitov，Annu. Rev. Immunol.，2002；Dinarello，Annu.Rev. Immunol.，2009；Flannery 和 Bowie，Biochemical Pharmacology，2010)。TLR配体或IL-1β家族的配体与相应受体的结合导致MyD88[骨髓分化主要反应基因（88）]募集并与受体结合。结果，MyD88与IRAK4相互作用，导致形成与IRAK1或IRAK2激酶相互作用并激活所述激酶的活性复合物(Kollewe，Mackensen等人，Journal of Biological Chemistry，2004；Precious等人，J. Biol. Chem.，2009)。这样的结果，NF（核因子）-κB信号传导通路和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号传导通路被激活（Wang，Deng等人，Nature，2001）。NF-κB信号传导通路和MAPK信号传导通路的激活均导致与不同免疫过程相关的过程。例如，各种炎症信号分子和酶（例如细胞因子、趋化因子和COX-2（环加氧酶-2））的表达增加，并且炎症相关基因（例如COX-2、IL-6（白介素-6）、IL-8）的mRNA稳定性增加（Holtmann，Enninga等人，Journal of Biological Chemistry，2001；Datta，Novotny等人，The Journal ofImmunology，2004）。此外，这些过程可能与特定细胞类型的增殖和分化有关，所述特定细胞类型例如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞（Wan，Chi等人，Nat Immunol，2006；McGettrick和J. O'Neill，British Journal of Haematology，2007）。通过直接比较野生型（WT）小鼠与具有激酶灭活形式的IRAK4（IRAK4 KDKI）的转基因动物，已经表明了IRAK4在各种炎症性障碍的病理中的核心作用。IRAK4 KDKI动物在多发性硬化症、动脉粥样硬化、心肌梗塞和阿尔茨海默氏病动物模型中具有改善的临床状况 (Rekhter，Staschke，等人，Biochemical and Biophysical Research Communication，2008；Maekawa，Mizue，等人，Circulation，2009；Staschke，Dong，等人，The Journal of Immunology，2009；Kim，Febbraio，等人，The Journal of Immunology，2011； Cameron，Tse，等人，The Journal ofNeuroscience，2012)。此外，已表明IRAK4与浆细胞样树突状细胞的免疫复合物介导的IFNα(干扰素-α)产生（系统性红斑狼疮（SLE）发病机理的关键过程）高度相关(Chiang 等人，TheJournal of Immunology，2010)。此外，该信号传导通路与肥胖有关(Ahmad，R.，P. Shihab，等人，Diabetology & Metabolic Syndrome，2015)。除了IRAK4在先天性免疫中的关键作用外，还有IRAK4影响Th17 T细胞（适应性免疫的组成部分）的分化的暗示。在不存在IRAK4激酶活性的情况下，与WT小鼠相比，所产生的生产IL-17的T细胞（Th17 T细胞）更少。
现有技术公开了多种IRAK4抑制剂（参见例如，Annual Reports in MedicinalChemistry(2014)，49，117–133）。US8293923和US20130274241公开了具有3-取代的吲唑结构的IRAK4抑制剂。迄今为止未公开的申请PCT/EP2017/062876描述了取代的吲唑类化合物作为IRAK4抑制剂的活性及其用于治疗和预防动物中的疾病（特别是犬特应性皮炎（CAD）和FAD）的用途。
JAK激酶（JAK）是十个公认的非受体酪氨酸激酶家族中的另一个。它经由JAK-STAT通路转导细胞因子介导的信号。在JAK通路中，细胞因子与独特的细胞膜受体结合并触发特定的细胞内JAK通路，这驱动皮肤中的发痒和炎症。涉及过敏性皮肤疾病的细胞因子，例如IL-31、IL-13和IL-4与它们在细胞膜上的受体结合并激活JAK通路。JAKs诱导基因转录和生物学响应。例如，IL-31可以激活感觉神经元以引起瘙痒。JAKs具有两个几乎相同的磷酸盐转移结构域。一个结构域显示激酶活性，而另一个结构域负调控第一个结构域的激酶活性。JAKs是使一组蛋白质磷酸化的激酶，这些蛋白质称为信号转导和转录激活因子或STATs。当被磷酸化时，STATs二聚化，易位至细胞核并激活基因表达，这尤其导致细胞增殖。JAK蛋白酪氨酸激酶家族在几种重要细胞类型的增殖和最终功能二者的细胞因子依赖性调节中所起的核心作用表明，能够抑制JAK激酶的药物可用于预防和化学治疗依赖于这些酶的疾病状态。
哺乳动物具有该家族的四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）。目前已知的四个JAK家族成员中的每一个的强力和特异性抑制剂被预期提供抑制驱动免疫性和炎症性疾病的细胞因子的作用的手段。因此，JAK抑制剂正在开发中，以用于治疗牛皮癣、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、脱发、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、伴有骨髓纤维化和白癜风的骨髓组织异生。JAK抑制剂的实例描述于例如WO2008/109943 A1中。除非另有明确说明，否则本文所用的术语“JAK”或“JAKs”应包括JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2中的全部及其一个或多个的任意组合。
还已经描述了一些化合物充当双重SYK/JAK抑制剂，它们被认为在治疗炎症性疾病中可能有用。据推测，双重SYK/JAK抑制剂可能提供更好的治疗效果，但尚未有数据证实这种假说。涉及具有双重活性（既作为SYK抑制剂又作为JAK抑制剂）的化合物的实例已经描述于例如WO2008/079907 A1、WO2009/136995 A2 和 WO2009/145856 A1中。
SYK、JAKs和IRAK4都参与了过敏性过程的信号传导，这些过程在过敏性皮肤病（如CAD）的发病机理中起着重要作用。
CAD被越来越多地认为是一种临床综合征，其具有因患者而异的各种各样的表现形式和潜在的根本原因（DeBoer，Veterinary Allergy，2014）。这种复杂性的原因之一是根本的两相免疫应答，其中在急性期Th2应答占主导（包括细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13），而在慢性期具有不同的细胞因子谱的Th1应答占主导（Marsella，Veterinary Allergy，2014）。除此之外，即使当相互关联时，皮肤炎症和瘙痒的病理生理学似乎也取决于不同的免疫和神经学通路。过敏性炎症性疾病（例如CAD）通常由兽医诊断。当前对于动物中的过敏性和/或炎症性疾病（例如对于过敏性皮肤病）的治疗选项通常包括使用类固醇和环孢菌素-两者均与副作用有关。
最近，JAK抑制剂已被批准用于CAD，其在临床上缓解瘙痒；然而，给药方案可能再次受到副作用的限制。因此，用能够延迟疾病进展而同时在没有治疗相关副作用的情况下显著减少瘙痒的疾病改良剂（disease modifying agent）来治疗CAD将允许长期治疗，这迄今为止仍是未满足的医学需求。
CAD是狗的最常见疾病之一。CAD可以从早期感染患者，在其一生中反复发作，并且是FAD之后第二个最常见的犬瘙痒原因。CAD可以定义为“遗传易感性炎症性和瘙痒性过敏性皮肤病，具有与IgE相关的特征性临床特征，最常针对环境过敏原”（Halliwell，Veterinary Immunology and Immunopathology，2006），如尘螨和花粉，这对于宠物而言出奇地难以避免，因为尘螨几乎无处不在，且花粉弥漫在室外的空气中。CAD是一种复杂和多因素的疾病，涉及免疫功能异常、变应性致敏、皮肤屏障缺陷、微生物定植和环境因素。IgE并非在所有情况下临床体征发展的先决条件，且称为特应性样皮炎的一个不同的临床实体被定义为“一种炎症性和瘙痒性皮肤病，其临床特征与犬特应性皮炎中所见的特征相同，其中未能记录对环境的或其它过敏原的IgE反应”（Nuttall等人，Vet. Record，2013）。CAD的最常见临床体征包括发痒、过度抓挠、在地毯上摩擦、脱毛发（脱发（alopecia））、带有恶臭的油腻或片状皮肤、对爪子和诸如腹股沟和腋窝的区域的过度咀嚼。随着时间的流逝，被划伤的皮肤可能会发展成可被感染的热点（原始的发炎的区域）。
目前，特应性皮炎急性发作的治疗包括寻找并随之消除发作的诱因，用温和的洗发剂洗澡，并采用包括局部和/或口服糖皮质激素或奥拉替尼（oclacitinib）的干预来控制瘙痒和皮肤损伤。对于慢性CAD，管理的第一步是识别和避免发作因素，以及确保皮肤和皮毛有足够的卫生和护理；这可包括更频繁的洗澡和可能增加必需脂肪酸的摄入量。当前最有效的减少慢性瘙痒和皮肤损伤的药物是局部和口服糖皮质激素、口服环孢菌素、口服奥拉替尼，以及在可获得的情况下，注射重组干扰素。过敏原特异性免疫疗法（ASIT）和主动的间歇性局部糖皮质激素应用是可能预防或延迟特应性皮炎复发的唯一干预措施(Olivry等人，BMC Veterinary Research，2015)。
FAD，或跳蚤叮咬超敏反应，是家犬最常见的皮肤病（Scott等人，In: Muller andKirk’s Small Animal Dermatology，2001），是由迄今为止最普遍的狗和猫身上的跳蚤：猫栉头蚤（Ctenocephalides felis）引起的（Beresford-Jones，J Small Animal Practice，1981；Chesney，Veterinary Record，1995）。猫也会发生FAD，这是猫粟粒性皮炎（felinemiliary dermatitis）的主要诱因之一。FAD在夏季最为普遍，尽管在温暖的气候中跳蚤侵扰可能会持续全年。在北温带地区，宠物及其跳蚤与人类住所的紧密联系创造了使全年问题成为可能的条件。温度极值和低湿度倾向于抑制跳蚤的发育。当进食时，跳蚤注射唾液，其中包含多种组胺样化合物、酶、多肽和氨基酸，其大小范围跨度很宽（40–60 kD），并引起I型、IV型和嗜碱性粒细胞超敏反应。间歇暴露于跳蚤叮咬的初次接触跳蚤的狗产生立即的（15分钟）或延迟的（24-48小时）反应或两者都产生，以及可检测水平的循环IgE和IgG抗跳蚤抗体两者。连续暴露于跳蚤叮咬的狗具有低水平的这些循环抗体；且或者不产生皮肤反应，或者以后再产生，并降到相当低的程度。这可能表明，连续暴露于跳蚤叮咬的狗可能会自然产生免疫耐受。尽管对FAD在猫中的病理生理学了解甚少，但可能存在类似的机制。
猫跳蚤（猫栉头蚤（Ctencephalides felis））在动物和人中引起严重刺激，是造成FAD的原因。典型的临床体征是：瘙痒、皮肤炎症和皮肤损伤（红斑、鳞片、丘疹、痂皮和苔藓化）。这些损伤最常见于沿着背部和尾巴根部。随着病症的进展，可能会有皮肤的脱毛发、断毛发、渗出或硬皮疮、丘疹样肿块（pimply bumps）以及一般的发红和炎症。疮可能会非常疼痛。在严重的情况下，皮肤变厚且变黑，主要在狗的背上尾巴根部的区域。由于严重的发痒，狗自身会自残而造成伤害。通常，预防和治疗跳蚤感染是选择的治疗选项。使用最常见的新烟碱类（如吡虫啉）或γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道阻滞剂（如氟虫腈）。如果皮肤过敏性皮炎的症状未消退，则使用CAD中提到的当前治疗方法，例如局部和口服糖皮质激素、口服环孢菌素、口服奥拉替尼。
细胞因子可以触发发痒、抓挠和炎症的临床体征并使其持续。皮肤疾病中的引起瘙痒和促炎的细胞因子是IL-2、IL-4、IL-6、IL-13、IL-18、IL-31、IL-33。迄今为止，标准激酶抑制剂仅能快速减少瘙痒，而皮肤炎症的减少则延迟多达一周，这主要是由于它们的作用方式。
因此，本发明解决的问题是提供了更全面的治疗选项，其涵盖了单个信号传导通路可能无法涵盖的动物中炎症性和/或过敏性疾病的不同免疫和神经学通路。在另一方面，本发明解决的问题是为CAD和/或FAD提供更全面的治疗选项，且尤其是在家畜中，特别是在狗中。本发明解决的另一个问题是标准激酶抑制剂减少皮肤炎症的延迟作用模式。
现已令人惊讶地发现，本发明的化合物在动物中用作SYK、JAK和/或IRAK4中的至少一种的抑制剂，并因此在治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病中具有意想不到且非常全面和快速的药理活性谱。本发明的另一方面涉及作为SYK和JAK（SYK/JAK）、SYK和IRAK4（SYK/IRAK4）或JAK和IRAK4（JAK/IRAK4）抑制剂的本文所述化合物的双重活性。本发明的另一方面涉及作为SYK和JAK和IRAK4（SYK/JAK/IRAK4）抑制剂的本文所述化合物的三重活性。其中，除非另有明确说明，否则在每种情况下，“JAK”均涉及JAK家族（即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）的全部或其一个或多个的任意组合。
所述抑制剂特别适合于治疗和预防以反应过度的免疫系统为特征的动物中的炎症性障碍。此处应特别提及特应性皮炎，狗和猫中的FAD，狗和猫中的炎症性肠病，狗、猫、马和牛中的骨关节炎和炎症性疼痛，马中的非感染性复发性气道疾病（也称为慢性阻塞性肺部疾病、肺气肿），马中的昆虫过敏症（也称为库蚊叮痒综合症、夏疹），猫哮喘（felineasthma），牛呼吸系统疾病，牛中的乳腺炎和子宫内膜炎以及猪呼吸系统疾病。例如，特应性皮炎是伴侣动物特别是猫和狗中的常见疾病。
在第一方面，本发明提供了通式（I）的化合物
Figure 436454DEST_PATH_IMAGE003
其中：
G选自N和C(R5)；
L1和L2各自独立地选自-NH-和键；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-3烷基，和具有1至5个卤素原子的C1-3卤代烷基，或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基；
R3选自C2-6烷基、C3-8环烷基、C2-5杂环基和C1-9杂芳基，各自任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7的取代基取代；
R4选自C3-8环烷基，C2-5杂环基，C6-14芳基和C1-9杂芳基，各自任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-CN、R6 和 R7的取代基取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-4烷基、C2-4烯基，C2-4炔基、C2-5杂环基、C1-5杂芳基和R10，其中所述烷基、烯基、炔基部分各自任选地被一至五个独立地选自卤素、-CN、氧代和R10的取代基取代，且其中所述杂环基部分具有3至6个环原子和所述杂芳基部分具有5或6个环原子，且所述杂环基和杂芳基部分各自任选地被一至四个独立地选自卤素、-NO2、-CN、
C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、具有1至5个卤素原子的C1-4卤代烷基和R10的取代基取代；
每个R6独立地选自-OR8、-N(R8)R9、-NR8C(O)R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(O)N(R8)OR9、-C(O)N(R8)S(O)2R9、-N(R8)S(O)2R9、-S(O)nR8和-S(O)2N(R8)R9；
每个R7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-5杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-，各自任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、C1-6烷基、具有1至5个卤素原子的C1-6卤代烷基和R10的取代基取代；
每个R8和R9独立地选自氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-5杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-，各自任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、C1-6烷基、具有1至5个卤素原子的C1-6卤代烷基和R10的取代基取代；
每个R10独立地选自-OR11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)R12、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)R12、-C(O)N(R11)OR12、-C(O)N(R11)S(O)2R12、-NR11S(O)2R12、-S(O)nR11和-S(O)2N(R11)R12；
每个R11和R12独立地选自氢和C1-6烷基；
每个n独立地选自0、1和2；和
每个m独立地选自0、1、2、3和4；
其中每个前述的杂芳基部分具有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子，和每个前述的杂环基部分是饱和的或部分饱和的且具有一或二个独立地选自N、O和S的杂原子；
和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
对于在本文所述的根据式（I）的化合物和下文所述的本发明的工作实施例所提及的用途，以相应的碱或酸的盐的形式详细说明的任何化合物通常是未知确切的化学计量组成的盐。通过各自的制备和/或纯化过程获得。除非更详细地说明，否则对名称和结构式的添加，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或”x HCl”、”x CF3COOH”、”x Na+”不应因此在化学计量意义上理解此类盐，而仅是对其中存在的成盐组分具有描述性特征。
如果本文所述的根据式（I）的化合物或其工作实施例的化合物或其盐通过所描述的制备和/或纯化过程以未知化学计量组成（如果它们是限定的类型）的溶剂化物（例如水合物）的形式获得，这相应地适用。
如果式（I）所包含的化合物以及以下提及的化合物还不是盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物，本发明的化合物是式（I）的化合物及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物，是式（I）所包含的化合物以及以下提及的化学式的化合物及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物，以及是式（I）所包含的化合物和以下作为实施方案提及的化合物及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，优选的盐是本发明化合物的生理上可接受的盐。然而，本公开还包含其本身不适合于药物应用，但是其可以用于例如本发明化合物的分离或纯化的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐（例如钠和钾盐）、碱土金属盐（例如钙和镁盐）和源自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和 N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂化物被描述为通过与溶剂分子配位而以固态或液态形成复合物的本发明化合物的那些形式。水合物是其中与水进行配位的溶剂化物的一种具体形式。
根据它们的结构，本发明化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体形式，或否则，如果合适的话，以构象异构体（对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些）的形式存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体以及它们各自的混合物的用途。可以以已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的这样的混合物中分离出立体异构均质的成分；色谱法优选用于该目的，特别是非手性或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明化合物可以以互变异构形式存在，则本发明涵盖所有所述互变异构形式的用途。
本发明还包含本发明化合物的所有合适的同位素变体的用途。本发明化合物的同位素变体在本文中应理解为是指这样的化合物：其中本发明化合物中的至少一个原子已交换为另一个原子序数相同但原子质量不同于在自然界通常或主要存在的原子质量的原子。可以掺入本发明化合物的同位素的例子是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些，例如2H（氘）、3H（氚），13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定同位素变体，诸如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些，例如对于检查作用机理或在体内活性成分的分布可能是有益的；由于可选性和可检测性比较容易，用3H或14C同位素标记的化合物特别适用于这个目的。另外，同位素（例如氘）的掺入，可能由于化合物更大的代谢稳定性（例如体内的半衰期延长或所需的活性剂量减少）而引起特别的治疗益处；因此，在某些情况下，本发明化合物的这种修饰也可以构成本发明用途的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如通过以下进一步描述的方法和在工作实施例中描述的步骤，通过使用各自试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰来制备。
本发明进一步提供了本发明化合物的所有可能的结晶形式和多晶型形式的用途，其中多晶型物可以在所有浓度范围内以单一多晶型物或多种多晶型物的混合物存在。
另外，本发明还包括本发明化合物的前药的用途。在本文的上下文中，术语“前药”指本身可能具有生物学活性或无活性，但其在体内停留时间期间转化（例如代谢或水解）为本发明化合物的化合物。
在本发明的上下文中，除非另有说明，否则取代基具有以下含义：
“烷基”在本发明的上下文中代表具有指定的特定碳原子数的直链或支链烷基基团（例如，C1-3烷基指具有1至3个碳原子的烷基基团，C1-6烷基指具有1至6个碳原子的烷基基团，等等）。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和2,2-二甲基丙基。
“烷-1-基”指如上文所定义的烷基基团，其通过位于烷基基团的1位上的碳原子与母体基团或底物相连。
“烯基”指具有一个或多个碳-碳双键的直链和支链烃基基团，且通常具有指定数目的碳原子。烯基基团的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。
“炔基”指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃基基团，并且通常具有指定数目的碳原子。炔基基团的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等。
“环烷基”在本发明的上下文中是在每种情况下具有指定的碳原子数的单环或双环饱和烷基基团（例如，C3-8环烷基指具有3至8个碳原子作为环成员的环烷基基团）。单环环烷基的优选实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环饱和烷基基团可包括分离的环（两个环不共享碳原子）、螺环（两个环共享一个碳原子）、稠环（两个环共享两个碳原子以及两个共用碳原子之间的键）和 桥环（两个环共享两个碳原子，但没有共用键）。环烷基基团可以在任何环原子上连接至母体基团或连接至底物，除非这种连接违反化合价要求。另外，环烷基基团可以包括一个或多个非氢取代基，除非这种取代会违反化合价要求。稠合的双环环烷基基团的实例包括双环[2.1.0]戊基（即，双环[2.1.0]戊-1-基、双环[2.1.0]戊-2-基和双环[ 2.1.0]戊-5-基）、双环[3.1.0]己基，双环[3.2.0]庚基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[ 4.2.0]辛基、双环[4.3.0]壬基、双环[4.4.0]癸基等。桥接的环烷基基团的实例包括双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1] ]辛基、双环[4.1.1]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.2.2]癸基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基、双环[4.3.3]十二烷基等。螺环烷基基团的实例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基等。分离的双环环烷基基团的实例包括衍生自双（环丁烷）、环丁烷环戊烷、双（环戊烷）、环丁烷环己烷、环戊烷环己烷、双（环己烷）等的那些。
“环烷-1-基”指如上文所定义的环烷基基团，其通过位于环烷基基团的1位的碳原子连接至母体基团或底物。
“环烯基”指部分不饱和的单环和双环烃基基团，通常具有构成一个或多个环的指定数目的碳原子。与环烷基基团一样，双环环烯基基团可包括分离的、螺环的、稠合的或桥接的环。类似地，环烯基基团可以在任何环原子上连接至母体基团或连接至底物，并且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这种连接或取代会违反化合价要求。环烯基基团的实例包括上文所述环烷基基团的部分不饱和类似物，例如环丁烯基（即，环丁烯-1-基和环丁烯-3-基）、环戊烯基、环己烯基、双环 [2.2.1]庚-2-烯基等。
“芳基”指完全不饱和的单环芳香烃和具有至少一个芳香环的多环烃，单环和多环芳基基团两者通常都具有构成其环成员的指定数目的碳原子（例如，C6-14芳基指具有6至14个碳原子作为环成员的芳基基团）。芳基基团可以在任何环原子上连接至母体基团或连接至底物，并且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这种连接或取代会违反化合价要求。芳基基团的实例包括苯基、联苯基、环丁次苄基（cyclobutabenzenyl）、茚基、萘基、苯并环庚基、亚联苯基（biphenylenyl）、芴基、衍生自环庚三烯阳离子的基团等。
“杂环”和“杂环基”可以互换使用，且指具有由碳原子和1至4个独立地选自氮（N）、氧（O）和 硫（S）的杂原子组成的环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环基团。所述单环或双环基团两者通常都在其一个或多个环中具有指定数目的碳原子（例如，C2-5杂环基指具有2至5个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环基基团）。同双环环烷基基团一样，双环杂环基基团可包括分离的环、螺环、稠合环和桥接环。杂环基基团可以在任何环原子上与母体基团或底物连接，并且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这种连接或取代会违反化合价要求或导致化学上不稳定的化合物。单环杂环基基团的实例包括氧杂环丙基（oxiranyl）、硫杂环丙基(thiaranyl)、氮丙啶基（aziridinyl）（例如，氮丙啶-1-基和氮丙啶-2-基）、氧杂环丁烷基（oxetanyl）、硫杂环丁烷基(thiatanyl)、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基（tetrahydrothiopheneyl）、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己基、1,4-氧硫杂环己基、吗啉基、1,4-二硫杂环己基（1,4-dithianyl）、哌嗪基、1,4-氮杂硫杂环己基(1,4-azathianyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基（thiepanyl）、氮杂环庚烷基（azepanyl）、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基（1,4-oxathiepanyl）、1,4-氧杂氮杂环庚烷基（1,4-oxaazepanyl）、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂氮杂环庚烷基（1,4-thiazepanyl）、1,4-二氮杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,5,6-四氢吡啶基。
“杂芳基”指不饱和单环芳香族基团和具有至少一个芳香环的多环基团，每个所述基团具有由碳原子和1至4个独立地选自氮（N）、氧（O）和硫（S）的杂原子组成的环原子。所述单环和多环基团两者通常都具有指定数目的碳原子作为环成员（例如C1-9杂芳基指具有1至9个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂芳基基团）和可以包括其中任何上文列出的单环杂环稠合至苯环的任何双环基团。杂芳基基团可以在任何环原子上连接至母体基团或连接至底物，并且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这种连接或取代会违反化合价要求或导致化学上不稳定的化合物。杂芳基基团的实例包括单环基团，诸如吡咯基（例如吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基）、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基（1-oxa-2,3-diazolyl）、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基（1-thia-2,3-diazolyl）、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
杂芳基基团的实例还包括双环基团，诸如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、1H-异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-[a]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-[a]吡啶基、7H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基和嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
“卤素”(“卤代（halo）”和“卤代（halogeno）”，其可互换使用)在本发明的上下文中是氟、氯、碘和溴。优选氟。
“卤代烷基（halogenoalkyl）”、“卤代烯基（halogenoalkenyl）”和“卤代炔基 （halogenoalkynyl）”（其也可指“卤代烷基（haloalkyl）”、“卤代烯基（haloalkenyl）”和“卤代炔基（haloalkynyl）”）分别指被一或多个卤素原子取代的烷基、烯基和炔基基团，其中烷基、烯基和炔基如上文所定义，和通常具有指定数目的碳原子。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基等。
“羟基”在本发明的上下文中是OH。
“氧代”指双键氧(=0)。
“烷氧基”在本发明的上下文中代表具有指定的特定碳原子数的直链或支链烷氧基基团。优选1至6个碳原子。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基和正己氧基。特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。可以提及的优选实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基和异丁氧基。
键上的符号*表示分子中的键合点。
“取代的”当与化学取代基或部分（例如，烷基基团）结合使用时，意指所述取代基或部分的一个或多个氢原子已被一个或多个非氢原子或基团替代，条件是满足化合价要求，并且取代产生了化学稳定的化合物。当本发明化合物中的基团被取代时，除非另有说明，否则该基团可以被单取代或多取代。在本发明的上下文中，不止一次出现的所有基团彼此独立地定义。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
“大约（About）”或“大约（approximately）”当与可测量的数值变量结合使用时，指变量的指示值和所述指示值的实验误差范围内或指示值的10％以内的变量的所有值，以较大者为准。
在第二方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中G是C(R5)），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第三方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中L1是-NH-），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第四方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中L2是键），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第五方面，本发明提供根据通式（II）的上述通式（I）的化合物（其中L1是-NH-且L2是键）：
Figure 898659DEST_PATH_IMAGE004
且其中R1、R2、R3、R4和R5独立地具有如上述根据本发明的第一至第四方面中任一方面或以下第六至第十五方面中任一方面的实施方案中所定义的含义，和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第六方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中R1和R2均是氢），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第七方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中R3是C3-8环烷基，任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第八方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，任选地被一至四个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和 R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第九方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中R3是2-氨基-环己-1-基，任选地被一至四个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第十方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中R4是单环C2-4杂芳基，任选地被一至四个独立地选自卤素、氧代、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第十一方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中R4是吡唑基，任选地被一至三个独立地选自卤素、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第十二方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中R4是吡唑-4-基，任选地被一至三个独立地选自卤素、氧代、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第十三方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中R4被甲基、乙基、环丙基或具有1至5个卤素原子的C1-2卤代烷基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第十四方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中R5选自氢和卤素），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在第十五方面，本发明提供上述通式（I）的化合物（其中R5选自氯和氟，优选氟），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
本发明尤其提供以下化合物：
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-a']嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-氟苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-氯苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
顺式-2-(2-氨基环己基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3 ,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
顺式-2-(2-羟基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(3-氨基哌啶-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
2-(2-(氨基甲基)哌啶-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环戊基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-4-甲基-2-(4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺；
(R)-4-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺；
2-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-(甲基氨基)环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2’-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4'-(间甲苯基氨基)螺[环丙烷-1,7’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-5'(6’H)-酮；
2-(2-氨基乙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)乙酰胺；
2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1H-吲哚-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(3-氨基丙基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[34-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1S,2R)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-乙氧基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-乙氧基丙基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(2-氨基-3,3,3-三氟丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-4-甲基-2-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺；
6-(顺式-4-氨基四氢呋喃-3-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
顺式-6-(2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-4,4-二氟环戊基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氯-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲腈；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲腈；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
7-丙烯酰基-6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-碘-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(1S,2R)-2-(3-氧代-7-苯基-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-甲基-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(S)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
7-氟-4,6-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-N,4-二甲基戊酰胺；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(5-氰基噻吩-2-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(4-氰基噻吩-2-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(噻唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-4-(异噻唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-1,1-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(3-甲基异噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(5-氯噻吩-2-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在本发明的非常特定的方面，上述根据式(I)或(II)的化合物是根据式(III)或(IIIa)的化合物
Figure 652988DEST_PATH_IMAGE005
即，6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮，
或其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在本发明的另一个非常特定的方面，上述根据式(I)或(II)的化合物是根据式(IV)或(IVa)的化合物
Figure 186738DEST_PATH_IMAGE006
即，6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮，
或其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
本发明的另一个特定方面提供了上述通式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物，或其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病，其用作双重SYK和JAK（SYK/JAK）、SYK和IRAK4（SYK/IRAK4）或JAK和IRAK4（JAK/IRAK4）抑制剂。其中，在每种情况下，“JAK”涉及JAK家族（即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）的全部或其一个或多个的任意组合，除非另有明确说明。
本发明的另一个特定方面提供上述通式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物，或其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病，它们充当SYK和JAK和IRAK4的三元抑制剂（SYK/JAK/IRAK4抑制剂）。其中，在每种情况下，“JAK”涉及JAK家族（即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）的全部或其一个或多个的任意组合，除非另有明确说明。
在下文中，描述了本发明的其它方面：
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中G是N），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中L1是键），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中L2是-NH-），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R3是C2-6烷基，任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R2是2-氨基-C2-6烷-1-基，任选地被一至四个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R3是2-氨基乙烷-1-基，任选地被一至四个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R3是2-氨基-2-氧代乙烷-1-基，任选地被一或二个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R3是C2-5杂环基，任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R3是C2-5杂环基，其被氨基取代且任选地被一至四个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7的另外的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R3是3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基，任选地被一至四个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R3是C2-5杂环基或氨基取代的C2-5杂环基，各自任选地分别被一至五个或一至四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7，其中所述杂环基部分的一个杂原子直接与L1连接，且L1为键），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R4选自C6-14芳基和C1-9杂芳基，各自任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R4是苯基，任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R4是C1-9杂芳基，任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R4选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，各自任选地被一至三个独立地选自卤素、氧代、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R4选自噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，各自任选地被一至三个独立地选自卤素、氧代、-CN、R6和R7的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物的过敏性和/或炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供上述通式(I)的化合物（其中R5是C1-5杂芳基，任选地被一至四个独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、具有1至5个卤素原子的C1-4卤代烷基和R10的取代基取代），和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
本发明的其它特定方面涉及上述本发明的任何方面，用于治疗和/或预防家畜中和/或农场动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
本发明的其它特定方面涉及上述本发明的任何方面，用于治疗和/或预防动物中的特应性皮炎、FAD、炎症性肠病、骨关节炎和炎症性疼痛、非感染性复发性气道疾病、昆虫过敏症、哮喘、呼吸系统疾病，乳腺炎和子宫内膜炎。
本发明的其它特定方面涉及上述本发明的任何方面，用于治疗和/或预防狗或猫（特别是狗）中的特应性皮炎和跳蚤过敏性皮炎。
本发明的其它特定方面涉及组合物，其包含至少一种如在上述本发明的任何方面中所定义的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂相结合，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病，诸如特别用于治疗和/或预防动物中的特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、炎症性肠病、骨关节炎和炎症性疼痛、非感染性复发性气道疾病、昆虫过敏症、哮喘、呼吸系统疾病、乳腺炎和子宫内膜炎，更特别用于治疗和/或预防CAD和FAD，在每种情况下优选用于治疗家畜和/或农场动物，更优选用于治疗狗或猫，非常特别用于治疗狗。
根据本发明的化合物(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)和(IVa)可如例如在WO2011/079051 A1和WO2016/097862 A2中的描述制备。
如前文所述，细胞内酶白介素-1受体相关激酶4（IRAK4）以及细胞内非受体酪氨酸激酶脾酪氨酸激酶（SYK）和JAK激酶（JAK）每个都在受体的信号传导通路中起着不可或缺的作用，所述受体的信号传导通路由与炎症过程有关的细胞因子和TLR配体激活。特别地，IRAK4、SYK和/或JAK参与过敏过程的信号传导。这样的过敏过程在过敏性皮肤病如特应性皮炎的发病机理中起关键作用。
因此，由于IRAK4、SYK和/或JAK是免疫细胞活化和由许多细胞因子和TLR配体激活的信号传导通路以及增加的IgE水平的关键部分，对IRAK4、SYK和/或JAK的抑制是一种用于治疗过敏性皮肤病（诸如特应性皮炎）的全面且创新的治疗策略。此外，在伴侣动物（尤其是狗和猫）中，特应性皮炎和FAD都是合适的适应症，因为这两种疾病均包括涉及IgE抗体、Th2细胞/细胞因子、肥大细胞和嗜酸性粒细胞的I型超敏反应。此外，CAD和FAD可能包括IV型超敏反应，其中涉及Th1细胞/细胞因子（如IL-1和IL-18）。
本发明化合物充当IRAK4和/或SYK和/或JAK激酶的抑制剂，并因此在治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病中具有不可预见的有用的药理学活性谱。其中，在每种情况下，“JAK”涉及JAK家族（即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）的全部或其一个或多个的任意组合，除非另有明确说明。
术语“一种或多种动物（animal(s)）”在本发明的上下文中尤其包括哺乳动物，其中根据本发明，人类不应被术语“一种或多种动物”或“一种或多种哺乳动物”所覆盖。这意味着在根据本发明的用途中，排除了人类的治疗。
进一步优选上述式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或以上特别提及的化合物，用于治疗和/或预防家畜中，特别是猫和狗中，且更特别是狗中的过敏性和/或炎症性疾病。
术语“家畜”在本文上下文中包括例如哺乳动物，诸如仓鼠、豚鼠、大鼠、小鼠、毛丝鼠、雪貂或尤其是狗、猫；笼鸟；爬行动物；两栖动物或观赏鱼。
进一步优选上述式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或以上特别提及的化合物，用于治疗和/或预防家畜中的过敏性皮炎，特别是犬的和猫的过敏性皮炎，并且更特别是CAD。进一步优选上述式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或以上特别提及的化合物，用于治疗和/或预防农场动物中，特别是绵羊、山羊、马、牛和猪中，和更特别是牛和猪中的过敏性和/或炎症性疾病。
术语“农场动物” 在本文上下文中包括例如哺乳动物，诸如马、绵羊、山羊、水牛、驯鹿、扁角鹿或尤其是牛或猪。
进一步优选上述式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或以上特别提及的化合物，用于方法中，所述方法用于治疗和/或预防动物中的特应性皮炎、FAD、炎症性肠病、骨关节炎和炎症性疼痛、非感染性复发性气道疾病、昆虫过敏症、哮喘、呼吸系统疾病，乳腺炎和子宫内膜炎，特别是CAD和FAD。
特别优选上述式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或以上特别提及的化合物，用于方法中，所述方法用于治疗和/或预防特应性皮炎，狗或猫中的FAD，狗或猫中的炎症性肠病，狗、猫、马或牛中的骨关节炎和炎症性疼痛，马中的非感染性复发性气道疾病，马中的昆虫过敏症，猫哮喘，牛呼吸系统疾病，牛中的乳腺炎，牛中的子宫内膜炎和猪呼吸系统疾病。
非常特别优选上述式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或以上特别提及的化合物，用于方法中，所述方法用于治疗和/或预防狗或猫中（更特别是狗中）的特应性皮炎和跳蚤过敏性皮炎。
进一步非常特别优选上述式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或以上特别提及的化合物，用于方法中，所述方法用于治疗和/或预防牛中的骨关节炎和炎症性疼痛、牛呼吸系统疾病、牛中的乳腺炎、牛中的子宫内膜炎和猪呼吸系统疾病。
特别地，已经在研究中体内评价了上述根据式（IIIa）的化合物，以确立上述式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物在屋尘螨（House Dust Mite）模型中治疗与犬过敏性皮炎，特别是CAD有关的临床体征中的效果。上述根据式（IIIa）的化合物显著减少了CAD样临床体征，如皮肤水肿和红斑。该实例通过表1和2以及图1和2阐明。
因此，本发明化合物表现出犬过敏性皮炎的特征性临床体征的减少，因此表明此类化合物实例在犬过敏性皮炎、特别是在CAD中的治疗益处。当每天两次以2 mg/kg施用时，治疗CAD的临床体征中的活性可估计为> 70%%的减少率。
本发明化合物还提供预防和/或治疗动物中的瘙痒和疼痛，特别是急性、慢性、炎症性和神经性疼痛。
另外，本发明化合物适合治疗和/或预防动物中的疼痛障碍，特别是急性、慢性、炎症性和神经性疼痛。这优选包括痛觉过敏、触摸痛、来自关节炎（例如骨关节炎、类风湿性关节炎和脊柱关节炎）的疼痛、术后疼痛、来自间质性膀胱炎的疼痛、脊髓损伤引起的疼痛、炎症引起的疼痛、癌症疼痛、烧伤引起的疼痛和慢性疼痛。
必须承认，特别令人惊讶地，本发明的化合物在如本文所述的动物中的治疗和/或预防中显示出所示的功效。尽管所述适应症已经在现有技术中（例如在WO2011/079051 A1和 WO2016/097862 A2中）进行了描述，但其中仅提及了它们作为SYK抑制剂的活性，并且仅一般性地提及了本发明的具体适应症，而没有提供任何数据使在所述具体适应症中的功效完全可信。更有甚者，WO2011/079051 A1、WO2016/097862 A2和Lam等人，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 2016均聚焦于人类的治疗，而无法从中得出在动物（不包括人类）中治疗和/或预防如本文所述的特定适应症的结论，因为人类和动物的根本的发病机理、病理生理学以及代谢和调节通路以及机制均不同。
本发明化合物在动物中的功效已在实施例1和2中进一步描述的试验中显示。
本发明进一步还提供了使用有效量的至少一种本发明化合物治疗和/或预防动物中的障碍，特别是前文提及的障碍的方法。
优选通过向需要其的动物施用有效量的至少一种各自如上述定义的本发明的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物来治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病的方法。
在本发明的上下文中，术语“治疗（treatment）”或“治疗（treating）”包括抑制、延迟、中止、减轻、减弱、限制、减少、抑制、击退或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题或此类状态和/或此类状态的症状的发展、进程或进展。术语“疗法”在此应理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“预防（prevention）”，“预防（prophylaxis）”和”预防（preclusion）”同义使用，并且指避免或降低感染、经历、患有或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题、或此类状态和/或此类状态的症状的发展或进展的风险。
疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分或全部的。
本发明化合物可以单独使用，或者如果需要，可以与其它活性成分组合使用。本发明进一步提供含有至少一种本发明化合物和一种或多种其它活性成分的药物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。适用于组合产品的活性成分的优选实例包括：
一般可提及的活性成分诸如抗菌（例如青霉素（penicillins）、万古霉素（vancomycin）、环丙沙星（ciprofloxacin））、抗病毒（例如阿昔洛韦（aciclovir）、奥司他韦（oseltamivir））和抗真菌（例如萘替芬（naftifin）、制霉菌素（nystatin））物质和丙种球蛋白，免疫调节和免疫抑制化合物，诸如环孢菌素（cyclosporin）、甲氨蝶呤®（Methotrexat®）、TNF拮抗剂、IL-1抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、Jak/STAT抑制剂、来氟米特（leflunomid）、环磷酰胺（cyclophosphamide）、利妥昔单抗（rituximab）、贝利木单抗（belimumab）、他克莫司（tacrolimus）、雷帕霉素（rapamycin）、霉酚酸酯（mycophenolatemofetil）、干扰素、皮质类固醇类（例如强的松（prednisone）、泼尼松龙（prednisolone）、甲基强的松龙（methylprednisolone）、氢化可的松（hydrocortisone）、倍他米松（betamethasone））、环磷酰胺、硫唑嘌呤（azathioprine）和柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）；对乙酰氨基酚（paracetamol）、非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory substances）（NSAIDS）（例如阿司匹林（aspirin）、布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、依托度酸（etodolac）、塞来昔布（celecoxib）、秋水仙碱（colchicine））。
除上述提及的那些外，本发明的IRAK4、SYK和/或JAK抑制剂还可与以下活性成分组合：
用于治疗肺部障碍的物质，例如β-2-拟交感神经药、抗胆碱能药、甲基黄嘌呤（methylxanthines）、白三烯受体拮抗剂、PDE-4（磷酸二酯酶4型）抑制剂、甲氨蝶呤（methotrexate）、IgE抗体、硫唑嘌呤和环磷酰胺、含皮质醇的制剂；用于治疗骨关节炎的物质，诸如非甾体抗炎药（NSAIDs）。除了提到的两种疗法外，对于类风湿性障碍，例如类风湿性关节炎、脊柱关节炎和青少年特发性关节炎，应提及甲氨蝶呤和用于B细胞和T细胞疗法的生物制剂。神经营养活性物质，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO（单氨基氧化酶）抑制剂、干扰素和抗惊厥药；用于治疗心血管障碍的活性成分，诸如β-阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、他汀类；抗糖尿病药、诸如抗生素的活性成分、抗腹泻药或用于治疗慢性炎症性肠病的泻药。免疫抑制剂，诸如糖皮质激素和非甾体抗炎药（NSAIDs）、可的松（cortisone）、氯喹（chloroquine）、环孢菌素、硫唑嘌呤、贝利木单抗、利妥昔单抗、用于治疗红斑狼疮的环磷酰胺。维生素D3类似物，例如钙泊三醇（calcipotriol）、他卡西醇（tacalcitol）或骨化三醇（calcitriol）、水杨酸、尿素，环孢菌素、甲氨蝶呤、用于皮肤病学障碍的依法珠单抗（efalizumab）。
还应提及包含至少一种本发明化合物和用于本发明用途的一种或多种其它活性成分的药物，所述其它活性成分尤其是EP4抑制剂（前列腺素E2受体4抑制剂）、P2X3抑制剂（P2X嘌呤受体3），PTGES抑制剂（前列腺素E合成酶抑制剂）或AKR1C3抑制剂（醛酮还原酶家族1成员C3抑制剂），用于治疗和/或预防前面提及的障碍。
本发明化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式施用，例如，通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮肤、透皮或结膜途径、经由耳朵或作为植入物或支架。
本发明化合物可以以适合于这些施用途径的施用形式施用。
用于口服施用的合适的施用形式是根据现有技术起作用并且迅速和/或以改进的方式释放本发明化合物的那些以及含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物的那些，例如片剂（未包衣或包衣的片剂，例如具有抗胃液的或延迟溶出的或不溶性的包衣的片剂，所述包衣控制本发明化合物的释放）、在口腔中迅速崩解的片剂或薄膜/扁球药（oblate）、薄膜/冻干剂、胶囊（例如硬或软明胶胶囊）、糖衣片剂、咀嚼片（例如软咀嚼片）、颗粒、小丸、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
可以通过避免吸收步骤（例如通过静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰椎内（intralumbar）途径）或包括吸收（例如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径）来完成肠胃外施用。适用于肠胃外施用的施用形式包括溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的用于注射和输注的制剂。
对于其它施用途径，合适的实例是可吸入药物形式（包括粉末吸入器、雾化器）；滴鼻剂；溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或经颊施用的片剂、薄膜/扁球药或胶囊；栓剂；耳或眼制剂；阴道胶囊；水性混悬剂（洗剂、振荡合剂（shaking mixtures））；亲脂性混悬剂；软膏；霜剂；浇泼剂（pour-ons）；透皮治疗系统（例如贴剂）；乳状物；糊剂；泡沫；喷粉剂（sprinkling powders）；植入物或支架。
优选口服或肠胃外施用，尤其是口服施用。
本发明的化合物可以转化为所提及的施用形式。这可以通过与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂混合来以本身已知的方式实现。这些赋形剂包括载体（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液态聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧化失水山梨醇油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料，例如氧化铁）和香料和/或气味矫正剂。
本发明进一步提供包含至少一种本发明化合物的药物，所述化合物通常与一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂一起，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病的方法中。
下列实施例说明本发明。然而，本发明不限于这些实施例。
除非另有说明，否则以下试验和实施例中的百分比是重量百分比；份是重量份。液/液溶液的溶剂比率、稀释比率和浓度数据在每种情况下均基于体积。
实施例
实施例1：犬IRAK4激酶测定
本发明化合物对犬IRAK4的IRAK4-抑制活性在下文所述的Irak4 TR-FRET测定（TR-FRET ＝时间分辨荧光共振能量转移）中测量。
来自N-末端HIS（聚组氨酸）和犬IRAK4的重组融合蛋白，在杆状病毒感染的昆虫细胞（Hi5，BTI-TN-5B1-4，购自Invitrogen的细胞系，目录号B855-02）中表达并经由亲和色谱法纯化，用作酶。用于激酶反应的底物是生物素化的肽生物素-Ahx-KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG（酰胺形式的C-末端），其可以例如从Biosyntan GmbH（Berlin-Buch）购买。
对于该测定，从测试物质在DMSO中的2 mM溶液制备11种不同的浓度，范围从20 µM到0.073 nM。将50 nl各溶液移液入黑色低容量384孔微量滴定板（Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国）中，加入2 µl IRAK4在测定缓冲液[50 mM HEPES pH 7.5，5 mMMgCl2，1.0 mM二硫苏糖醇，30 µM活化原钒酸钠，0.1％(w/v)牛γ-球蛋白（BGG）0.04％(v/v)诺乃洗涤剂(nonidet)-P40（Sigma）]中的溶液，并将混合物孵育15分钟以在激酶反应之前使物质预先结合到酶上。然后通过在测定缓冲液中添加3 µl的三磷酸腺苷溶液（ATP，1.67 mM = 在5 µl测定体积中的最终浓度：1 mM）和肽底物（0.83 µM = 在5 µl测定体积中的最终浓度：0.5 µM）开始激酶反应，且将所得混合物在22℃孵育45分钟的反应时间。将IRAK4的浓度调节至各自的酶活性并设定以便在线性范围内进行测定。典型浓度为约0.1nM的级别。通过加入5 µl TR-FRET检测试剂[0.1 µM链霉亲和素-XL665（CisbioBioassays；法国，目录号610SAXLG）]和1.5 nM抗-磷酸丝氨酸抗体[Merck Millipore，“STK抗体”，目录号35-002]和0.6 nM LANCE EU-W1024标记的抗-小鼠-IgG抗体（Perkin-Elmer，产品编号AD0077）终止反应；或者，可能使用在EDTA水溶液（100 mM EDTA，0.4％[w/v]牛血清白蛋白[BSA]在25 mM HEPES pH 7.5中）的铽穴状化合物(Terbium cryptate)标记的抗-小鼠-IgG抗体（来自Cisbio Bioassays）。
将所得混合物在22℃孵育1小时，以允许形成生物素化磷酸化底物和检测试剂的复合物。然后通过测量从铕螯合物-标记的抗-小鼠-IgG抗体到链霉亲和素-XL665的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。为此，在TR-FRET测量仪器(例如Rubystar（BMGLabtechnologies，Offenburg，德国）或Viewlux（Perkin-Elmer）中在350nm激发后，测量620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm处的发射比率作为磷酸化底物量的量度。将数据标准化（无测试物质的酶反应= 0％抑制；所有其他测定成分但无酶= 100％抑制）。通常，测试物质是在同一微量滴定板上以11种不同浓度测试的，浓度范围从20 µM至0.073 nM（20 µM、5.7 µM、1.6 µM、0.47 µM、0.13 µM、38 nM、11 nM、3.1 nM、0.89 nM、0.25 nM和0.073 nM）。在测定之前通过系列稀释制备稀释系列（在100％DMSO中2 mM至7.3 nM）。IC50值通过4参数拟合计算得出。
实施例2 辐射测量蛋白激酶测定（radiometric protein kinase assay）
实施例中所述的本发明化合物通过以下描述的测定进行测试，并且被发现具有激酶抑制活性。
辐射测量蛋白激酶测定用于测量狗（家犬(Canis lupus familiaris)）IRAK4、JAK1、JAK2、SYK激酶的激酶活性。所有激酶测定均在96孔FlashPlate中以50 µl反应体积进行。按照以下顺序以四个步骤将反应混合物移液：
• 20 µl测定缓冲液（标准缓冲液）
• 5毫升测试化合物（在10％DMSO中）
• 20μl酶/底物混合物
• µl ATP溶液（在H2O中）
将反应混合物在30℃孵育60分钟。用50 µl 2％ (v/v) H3PO4终止反应，抽出板并用200 µl 0.9％ (w/v) NaCl洗涤两次。用微孔板闪烁计数器确定33Pi的掺入。
IC50计算：通过使用以下公式计算特定板的每个孔的残留活性（以％计）；残留活性（％）= 100 X [（化合物的cpm –低对照）/（高对照–低对照）]
使用Quattro Workflow V3.1.1（Quattro Research GmbH，慕尼黑，德国；www.quattro-research.com）计算每个浓度的残留活性和化合物IC50值。IC50测定的拟合模型为“S型响应（可变斜率）”，参数“顶部”固定在100％，和“底部”固定在0％。使用的拟合方法是最小二乘拟合。
材料：狗（家犬(Canis lupus familiaris)）蛋白激酶IRAK4、JAK1、JAK2和SYK已在Sf9昆虫细胞中重组表达，并通过亲和色谱法纯化。用于所有蛋白激酶测定的标准缓冲液含有70 mM HEPES-NaOH pH 7.5、3 mM MgCl2、3 mM MnCl2、3 µM原钒酸钠、1.2 mM DTT、50μg/ml PEG20000、ATP（可变的浓度，对应于在所示浓度以ng/50µM表示的相应激酶的表观ATP-Km（IRAK4：10µM ATP，激酶浓度：20 ng /50μl，底物组蛋白H2B 1µg/50µl； JAK1：3µM ATP，激酶浓度：200 ng /50μl，底物RBER-IRStide 2µg/50µl；JAK2：0.3 µM，激酶浓度：200 ng /50μl，底物PolyAEKY 0.125µg/50µl；SYK：1µM ATP，激酶浓度：100 ng /50μl，底物PolyEY0.125µg/50µl）。
表1：在不同狗蛋白激酶上测量的化合物IIIa和IVa的IC50值
化合物 IC<sub>50</sub> IRAK4 [M] IC<sub>50</sub> JAK1 [M] IC<sub>50</sub> JAK2 [M] IC<sub>50</sub> SYK [M]
IIIa 1.77E-08 3.07E-06 4.83E-06 4.62E-06
IVa 1.02E-08 4.66E-07 6.24E-07 3.23E-07
实施例3：屋尘螨诱导的犬过敏性皮炎的体内模型
为了评估上述式(I)、(II)、(III)或(IIIa)的化合物的潜在抗过敏/抗炎功效，使用了屋尘螨（HDM）致敏的比格犬模型。其中，HDM敏化包括在大约两周的时间间隔内进行一系列HDM抗原（10 µg，Greer Laboratories，Lenoir，NC，USA）的皮下注射，且Alhydrogel®（0.2mL，InvivoGen，San Diego，CA 921221，USA）作为佐剂。通过皮内皮肤测试监测并确认致敏过程。一旦狗对HDM皮肤皮内测试呈阳性，则距上次致敏一个月，局部应用HDM抗原（135μg）并刺入成年比格犬的后腿内侧皮肤内（用2毫米长的微针），并检查根据上述式（IIIa）的实施例化合物和奥拉替尼（Apoquel®，Zoetis）对过敏性皮炎的体征（例如红斑和水肿）的影响。进行了3项研究。在所有研究中，有2组，每组5至7只动物：1个未治疗的对照组和1个或用上述根据式（IIIa）化合物或用Apoquel®治疗的组。对照组不予治疗，而用上述根据式（Ⅲa）化合物治疗的组用含有上述根据式（Ⅲa）化合物和Ac-Di-Sol的明胶胶囊口服治疗；接受Apoquel®的小组接受市售片剂。在用HDM抗原挑战之前5天开始施用上述根据式（IIIa）化合物或Apoquel®，并持续直到挑战之后2天。治疗频率为每日两次。在上述根据式（IIIa）化合物的情况下，在第一项研究中剂量为0.8 mg/kg体重，在第二项研究中剂量为2 mg/kg体重；在Apoquel®的情况下，按标签施用剂量（0.4-0.6mg/kg）。挑战后30分钟开始，和在48小时内的不同时间点，使用VAS（视觉模拟量表）评估两组的红斑和水肿。分析血浆样品以确定与临床评估有关的化合物暴露。用上述根据式（IIIa）化合物治疗后，水肿和红斑显著减少。在表1和2以及图1和2中对此进行了阐明。
Apoquel®对红斑和水肿的临床体征的治疗活性可以分别估计为23％和21％的减少率（当与对照组相比时）。在上述根据式（IIIa）化合物的情况下，在0.8mg/kg BID对红斑和水肿的临床体征的治疗活性可以分别估计为28-100％和39-100％的减少率。当以2mg/kgBID施用上述根据式（IIIa）化合物时，对红斑和水肿的临床体征的治疗活性可以分别估计为69-100％和75-100％的减少率。当以0.4-0.6 mg/kg BID施用Apoquel®时，对红斑和水肿的临床体征的治疗活性可以分别估计为19-48％和-21-56％的减少率。按照标签上的Apoquel®剂量方案表明，前2周需要以0.4-0.6 mg/kg BID给予治疗，然后需要在相同剂量范围内减少为每日一次（SID）。BID和SID的这种变化是基于化合物的毒理学/安全性概况，该化合物是由高度选择性的JAK-抑制作用驱动，导致免疫抑制。在上述根据式（IIIa）化合物的情况下，由于JAK抑制作用似乎是次要的，尽管是其效力中的关键成分（参见由SYK驱动的抑制激酶组），这给予了上述根据式（IIIa）化合物的用于治疗CAD和允许增加剂量的竞争优势。与奥拉替尼（Apoquel®的活性成分）相比，上述根据式（IIIa）化合物的更高功效似乎依赖于对各种信号传导通路的抑制，而不是仅仅抑制由奥拉替尼靶向的JAK。
表2：用0.8mg/kg和2mg/kg BID的上述根据式（IIIa）化合物或0.4-0.6 mg/kg BID的Apoquel®治疗后红斑减少的百分比（与未治疗的对照相比；基于中值）
Figure 788752DEST_PATH_IMAGE008
这些结果表明，当以2mg/kg BID施用时，高达> 75％的治疗后，上述根据式（IIIa）化合物获得在CAD模型中红斑的相当的减少（表示为与对照组相比的％）（图1）。
表3：用0.8mg/kg和2mg/kg BID的上述根据式（IIIa）化合物或0.4-0.6 mg/kg BID的Apoquel®治疗后水肿减少的百分比（与未治疗的对照相比；基于中值）
Figure 15334DEST_PATH_IMAGE010
这些结果表明，当以2mg/kg BID施用时，高达> 75％的治疗后，上述根据式（IIIa）化合物获得在CAD模型中水肿的相当的减少（表示为与对照组相比的％）（图2）。

Claims (17)

1.通式（I）的化合物
Figure 24349DEST_PATH_IMAGE001
其中：
G选自N和C(R5)；
L1和L2各自独立地选自-NH-和键；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-3烷基和具有1至5个卤素原子的C1-3卤代烷基，或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基；
R3选自C2-6烷基、C3-8环烷基、C2-5杂环基和C1-9杂芳基，各自任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7的取代基取代；
R4选自C3-8环烷基、C2-5杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基，各自任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-CN、R6和R7的取代基取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-5杂环基、C1-5杂芳基和R10，其中所述烷基、烯基、炔基部分各自任选地被一至五个独立地选自卤素、-CN、氧代和R10的取代基取代，和其中所述杂环基部分具有3至6个环原子和所述杂芳基部分具有5或6个环原子，且所述杂环基和杂芳基部分各自任选地被一至四个独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、具有1至5个卤素原子的C1-4卤代烷基和R10的取代基取代；
每个R6独立地选自-OR8、-N(R8)R9、-NR8C(O)R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(O)N(R8)OR9、-C(O)N(R8)S(O)2R9、-N(R8)S(O)2R9、-S(O)nR8和-S(O)2N(R8)R9；
每个R7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-5杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-，各自任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、C1-6烷基、具有1至5个卤素原子的C1-6卤代烷基和R10的取代基取代；
每个R8和R9独立地选自氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-5杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-，各自任选地被一至五个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、C1-6烷基、具有1至5个卤素原子的C1-6卤代烷基和R10的取代基取代；
每个R10独立地选自-OR11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)R12、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)R12、-C(O)N(R11)OR12、-C(O)N(R11)S(O)2R12、-NR11S(O)2R12、-S(O)nR11和-S(O)2N(R11)R12；
每个R11和R12独立地选自氢和C1-6烷基；
每个n独立地选自0、1和2；和
每个m独立地选自0、1、2、3和4；
其中每个前述的杂芳基部分具有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子，和每个前述的杂环基部分是饱和或部分不饱和的且具有一或二个独立地选自N、O和S的杂原子；
和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
2.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中G是C(R5)，R5如权利要求1中所定义和/或其中L1是-NH-和/或其中L2是键，
和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。
3.根据权利要求1或2的用于所述用途的化合物，根据通式(II)的化合物
Figure 941490DEST_PATH_IMAGE002
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地如权利要求1中所定义，
和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。
4.根据权利要求1、2或3的用于所述用途的化合物，其中R1和R2都是氢，
和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。
5.根据权利要求1、2、3或4的用于所述用途的化合物，其中R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，优选2-氨基-环己-1-基，任选地被一至四个独立地选自卤素、氧代、-NO2、-CN、R6和R7的取代基取代，
和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。
6.根据权利要求1、2、3、4或5的用于所述用途的化合物，其中R4是单环C2-4杂芳基，优选吡唑-4-基，任选地被一至四个独立地选自卤素、氧代、-CN、R6和R7的取代基取代，
和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6的用于所述用途的化合物，其中R4被甲基、乙基、环丙基或具有1至5个卤素原子的C1-2卤代烷基取代，优选被甲基取代，
和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7的用于所述用途的化合物，其中R5选自氢和卤素，优选选自卤素，更优选选自氯和氟，
和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的用于所述用途的化合物，根据通式(III)或(IIIa)的化合物
Figure 721227DEST_PATH_IMAGE003
和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的用于所述用途的化合物，根据通式(IV)或(IVa)的化合物
Figure 116436DEST_PATH_IMAGE004
和其非对映异构体、对映异构体、代谢产物、盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。
11.权利要求1至10中任一项所定义的化合物，用于治疗和/或预防家畜中和/或农场动物中的过敏性和/或炎症性疾病。
12.权利要求1至10中任一项所定义的化合物，用于治疗和/或预防动物中的特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、炎症性肠病、骨关节炎和炎症性疼痛、非感染性复发性气道疾病、昆虫过敏症、哮喘、呼吸系统疾病、乳腺炎和子宫内膜炎。
13.权利要求1至10中任一项所定义的化合物，用于治疗和/或预防狗或猫中，特别是狗中的特应性皮炎和跳蚤过敏性皮炎。
14.组合物，其包含权利要求1至10中任一项所定义的化合物结合惰性、无毒、药学上合适的赋形剂，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病，优选用于治疗和/或预防动物中的特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、炎症性肠病、骨关节炎和炎症性疼痛、非感染性复发性气道疾病、昆虫过敏症、哮喘、呼吸系统疾病、乳腺炎和子宫内膜炎，更优选用于治疗和/或预防狗和猫中，特别是狗中的特应性皮炎和跳蚤过敏性皮炎。
15.通过向需要其的动物施用有效量的权利要求1至10中任一项所定义的至少一种化合物来治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病的方法。
16.权利要求1至10中任一项所定义的化合物，用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病的症状，诸如特别是犬特应性皮炎的症状，其中所述症状是选自下列的一种或多种：发痒、过度抓挠、在地毯上摩擦、脱毛发（脱发（alopecia））、带有恶臭的油腻或片状皮肤、对爪子和诸如腹股沟和腋窝的区域的过度咀嚼。
17.双重SYK和JAK、SYK和IRAK4、或JAK和IRAK4抑制剂用于治疗和/或预防动物中的过敏性和/或炎症性疾病的用途，优选用于治疗或预防犬特应性皮炎。
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