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CN111183130A - 苯并杂环衍生物及包含其的医药组合物 - Google Patents

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CN111183130A CN201880057634.7A CN201880057634A CN111183130A CN 111183130 A CN111183130 A CN 111183130A CN 201880057634 A CN201880057634 A CN 201880057634A CN 111183130 A CN111183130 A CN 111183130A
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李广元
刘孟宪
江彦锋
范宇琇
陈锜翰
刘胜纮
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Abstract

本发明提供一式(I)苯并杂环衍生物：
Figure DDA0002400931490000011
Figure DDA0002400931490000012
为一单键或双键；n为0或1的整数；A为‑CH2‑、‑CH(OH)‑、或‑C(O)‑；G为碳或氮；X为‑CH2‑、氧、或‑C(O)‑；Y为选择性地以至少一取代基取代的烷基、芳基、或杂环烷基，该取代基独立地选自于由下列基团组成的群组：氢、卤素、烷基、至少一卤素取代的烷基、芳基、至少一卤素取代的芳基、‑NRy1Ry2、‑ORy1、‑Ry1C(O)Ry3、‑C(O)Ry1、‑C(O)ORy2、‑C(O)ORy2Ry3、‑NRy1C(O)Ry2、‑NRy1C(O)NRy2Ry3、‑NRy1C(O)ORy2Ry3、‑NRy1C(O)Ry2ORy3、‑C(O)NRy1(Ry2Ry3)、‑C(O)NRy1(Ry2ORy1)、‑ORy2Ry3、及‑ORy2ORy3，其中Ry1与Ry2的每一者独立地选自于由氢、氧、烷基、及芳基组成的群组，且Ry3为选择性地以至少一卤素取代的芳基；Z为‑NRz1Rz2、‑NRz1Rz3、‑ORz1、‑ORz1Rz3、‑C(O)Rz1Rz3、‑C(O)ORz1Rz3、‑NRz1C(O)Rz2Rz3、‑NRz1C(O)ORz2Rz3、‑C(O)NRz1Rz3、或ORz2ORz3，其中Rz1与Rz2的每一者独立地选自于由氢、氧、烷基、及芳基组成的群组，且Rz3为选择性地以至少一取代基取代的芳基，该取代基独立地选自于由卤素、羟基、‑RzaCOORzb、‑ORzaCOORzb、‑RzaSO2Rzb、‑RzaSO2NRzbRzcRzd、‑RzaC(O)RzbRzc、‑RzaC(O)NRzbRzcRzd、‑RzaC(O)NRzbSO2Rzc组成的群组，其中Rza为无基团或烷基、Rzb为氢或烷基，Rzb与Rzc的每一者独立地选自于由氢、羟基、烷基、芳基、烷氧基组成的群组，或者NRzbRzc为一含氮杂环烷基环，Rzd为无基团或一磺酰基烷基。

Description

苯并杂环衍生物及包含其的医药组合物
技术领域
本技术领域是有关苯并杂环衍生物，且具体而言是有关苯并杂环衍生物作为自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂及包含其的医药组合物。
背景技术
自分泌运动因子(ATX)为一人体内由ENPP2基因编码的酵素，且习知为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase familymember 2；NPP2或ENPP2)或溶血磷脂酶D(lysophospholipase D)。自分泌运动因子具有溶血磷脂酶D活性，其将溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine)转化为溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid；LPA)。自分泌运动因子为一约120kDa的分泌型酵素，其在产生脂质信号分子LPA中至关重要。
自分泌运动因子与LPA经证实参与许多癌症。此外，自分泌运动因子与LPA亦参与许多发炎性驱动疾病，如气喘与关节炎。
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD)为肝细胞中额外脂肪的积累，非由酒精引起。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)为NAFLD最极端的形式。此外，NASH被视为不明原因肝硬化的主要成因，且ATX-LPA信号传导与肝纤维化(hepatic fibrogenesis)的发生有关。
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis；IPF)为一慢性、持续性进行的肺纤维化疾病，主要发生在老年人身上。据报导，在鼠科与人类纤维化肺中，可检测到ATX浓度增加。
因此，需要开发用于治疗疾病如癌症、NAFLD、IPF等的自分泌运动因子抑制剂。
发明内容
本发明提供一式(I)苯并杂环衍生物：
Figure BDA0002400931480000021
Figure BDA0002400931480000022
为一单键或双键；n为0或1的整数；A为-CH2-、-CH(OH)-、或-C(O)-；G为碳或氮；X为-CH2-、氧、或-C(O)-；Y为选择性地以至少一取代基取代的烷基、芳基、或杂环烷基，该取代基独立地选自于由下列基团组成的群组：氢、卤素、烷基、至少一卤素取代的烷基、芳基、至少一卤素取代的芳基、-NRy1Ry2、-ORy1、-Ry1C(O)Ry3、-C(O)Ry1、-C(O)ORy2、-C(O)ORy2Ry3、-NRy1C(O)Ry2、-NRy1C(O)NRy2Ry3、-NRy1C(O)ORy2Ry3、-NRy1C(O)Ry2ORy3、-C(O)NRy1(Ry2Ry3)、-C(O)NRy1(Ry2ORy1)、-ORy2Ry3、及-ORy2ORy3，其中Ry1与Ry2的每一者独立地选自于由氢、氧、烷基、及芳基组成的群组，且Ry3为选择性地以至少一卤素取代的芳基；Z为-NRz1Rz2、-NRz1Rz3、-ORz1、-ORz1Rz3、-C(O)Rz1Rz3、-C(O)ORz1Rz3、-NRz1C(O)Rz2Rz3、-NRz1C(O)ORz2Rz3、-C(O)NRz1Rz3、或ORz2ORz3，其中Rz1与Rz2的每一者独立地选自于由氢、氧、烷基、及芳基组成的群组，且Rz3为选择性地以至少一取代基取代的芳基，该取代基独立地选自于由卤素、羟基、-RzaCOORzb、-ORzaCOORzb、-RzaSO2Rzb、-RzaSO2NRzbRzcRzd、-RzaC(O)RzbRzc、-RzaC(O)NRzbRzcRzd、-RzaC(O)NRzbSO2Rzc组成的群组，其中Rza为无基团或烷基、Rzb为氢或烷基，Rzb与Rzc的每一者独立地选自于由氢、羟基、烷基、芳基、烷氧基组成的群组，或者NRzbRzc为一含氮杂环烷基环，Rzd为无基团或一磺酰基烷基。
本发明亦提供一医药组合物，包含：一治疗上有效量的本发明苯并杂环衍生物；以及一医药上可接受的载体。
本发明进一步提供一用于抑制环境中自分泌运动因子活性的方法，包含：以一有效量的本发明苯并杂环衍生物或本发明医药组合物接触该环境。
下列具体实施例提供详尽说明。
附图说明
无
具体实施方式
在以下详细描述中，由于解释的目的，阐述了许多具体细节，以便提供对所公开具体实施例的透彻理解。然而，显见的是，可在无彼等具体细节情况下实践一或多个具体实施例。在其他情况下，示意性显示习知的结构与装置，以简化附图。
术语定义
当列出一范围的数值时，其旨在涵盖该范围内的各值与子范围。举例而言，“C1–4”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C1–4、C1–3、C1–2、C2–4、C2–3、及C3–4。
除非另有指明，“烷基”一词意指具有1至20(如，1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、1至2、或1)个碳原子的直链、支链、及/或环状烃。具有1至4个碳原子的烷基部分(C1-4烷基)称作“低级烷基”。烷基的实例包括，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、2-异丙基-3-甲基丁基、戊基、戊-2-基、己基、异己基、庚基、庚-2-基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、及十二烷基。除非另有规定，烷基的各实例是独立且选择性地经取代，亦即，未经取代(“未经取代的烷基”)或以一或多个取代基取代(“经取代的烷基”)。在特定具体实施例中，烷基是经取代的C2–10烷基。
“杂环烷基”意指一具有环碳原子与1至4个环杂原子的3至10元非芳环系统基团，其中各杂原子独立地选自于氮、氧、硫、磷、及硅(“3至10元杂环烷基”)。在含有一或多个氮原子的杂环基中，连接点可为碳原子或氮原子，只要原子价(valency)容许。除非另有规定，杂环烷基的各实例是独立且选择性地经取代，亦即，未经取代(“未经取代的杂环烷基”)或以一或多个取代基取代(“经取代的杂环烷基”)。在一些具体实施例中，杂环基为一具有环碳原子与1至4个环杂原子的5至8元非芳环系统，其中各杂原子独立地选自于氮、氧、及硫。在一些具体实施例中，杂环烷基为一具有环碳原子与1至4个环杂原子的5至6元非芳环系统，其中各杂原子独立地选自于氮、氧、及硫。在一些具体实施例中，5至6元杂环基具有1至3个选自于氮、氧、及硫的环杂原子。在一些具体实施例中，5至6元杂环基具有1至2个选自于氮、氧、及硫的环杂原子。在一些具体实施例中，5-6元杂环烷基具有1个选自于氮、氧、及硫的环杂原子。示例性含有1个杂原子的5元杂环基包括但不局限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基、及吡咯基-2,5-二酮。示例性含有2个杂原子的5元杂环基包括但不局限于，二氧戊环基、氧代硫烷基(oxasulfuranyl)、二硫烷基、及恶唑烷-2-酮。示例性含有3个杂原子的5元杂环基包括但不局限于，三唑啉基、恶二唑啉基、及噻二唑啉基。示例性含有1个杂原子的6元杂环基包括但不局限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、及噻烷基(thianyl)。示例性含有2个杂原子的6元杂环基包括但不局限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、及二恶烷基。示例性含有2个杂原子的6元杂环基包括但不局限于，三嗪烷基(triazinanyl)。示例性含有1个杂原子的7元杂环基包括但不局限于，氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、及硫杂环庚烷基(thiepanyl)。示例性含有1个杂原子的8元杂环基包括但不局限于，氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)及硫杂环辛烷基(thiocanyl)。
除非另有指明，“芳基”一词意指由碳与氢原子组成的芳环或部分芳环系统。芳基部分可包含多个环结合或稠合在一起。芳基部分的实例包括萘基与苯基。除非另有规定，芳基的各实例是独立地且选择性地经取代，亦即，未经取代(“未经取代的芳基”)或以一或多个取代基取代(“经取代的芳基”)。在特定具体实施例中，芳基为经取代的苯基。
除非另有指明，“杂芳基”一词意指一芳基部分，其中其碳原子的至少一者以杂原子替代(如，氮、氧、或硫)。在一些具体实施例中，杂芳基为一5至10元芳环系统，其具有该芳环系统提供的环碳原子与1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自于氮、氧、及硫(“5至10元杂芳基”)。在一些具体实施例中，杂芳基为一5至8元芳环系统，其具有该芳环系统提供的环碳原子与1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自于氮、氧、及硫(“5至8元杂芳基”)。在一些具体实施例中，杂芳基为一5至6元芳环系统，其具有该芳环系统提供的环碳原子与1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自于氮、氧、及硫(“5至6元杂芳基”)。在一些具体实施例中，5至6元杂芳基具有1至3个环杂原子，选自于氮、氧、及硫。在一些具体实施例中，5至6元杂芳基具有1至2个环杂原子，选自于氮、氧、及硫。在一些具体实施例中，5至6元杂芳基具有1个环杂原子，选自于氮、氧、及硫。除非另有规定，杂芳基的各实例是独立地且选择性地经取代，亦即，未经取代(“未经取代的杂芳基”)或以一或多个取代基取代(“经取代的杂芳基”)。在特定具体实施例中，杂芳基为未经取代的5-14元杂芳基。在特定具体实施例中，杂芳基为经取代的5-14元杂芳基。示例性含有1个杂原子的5元杂芳基包括但不局限于，吡咯基、呋喃基、及噻吩基。示例性含有2个杂原子的5元杂芳基包括但不局限于，咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、及异噻唑基。示例性含有3个杂原子的5元杂芳基包括但不局限于，三唑基、恶二唑基、及噻二唑基。示例性含有4个杂原子的5元杂芳基包括但不局限于，四唑基(tetrazolyl)。示例性含有1个杂原子的6元杂芳基包括但不局限于，吡啶基。示例性含有2个杂原子的6元杂芳基包括但不局限于，哒嗪基、嘧啶基、及吡嗪基。示例性含有3或4个杂原子的6元杂芳基分别包括但不局限于，三嗪基与四嗪基。示例性含有1个杂原子的7元杂芳基包括但不局限于，氮杂环庚烯基(azepinyl)、氧杂环庚烯基(oxepinyl)、及噻呯基(thiepinyl)。
除非另有指明，“烷氧”或“烷氧基”等词意指-O-烷基。烷氧基的实例包括但不局限于，-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、及-O(CH2)5CH3。“低级烷氧基”一词意指-O-(低级烷基)，如-OCH3与-OCH2CH3。
除非另有指明，“卤素”与“卤”等词涵盖氟、氯、溴、及碘。
“胺基”一词意指下式的一部分：-N(R)2，其中R的各实例是独立地为一本文所述的取代基，或者R的二实例相接以形成经取代或未经取代的杂环基。在特定具体实施例中，胺基是未经取代的胺基(亦即，-NH2)。在特定具体实施例中，胺基是经取代的胺基，其中R的至少一实例不为氢。
除非另有指明，“经取代”一词，当用于说明一化学结构或部分时，意指该结构或部分的衍生物，其中其氢原子的一或多者是以一原子、化学部分、或官能基取代，例如但不局限于，羟基、-CHO、烷氧基、烷酰氧基(如，-OAc)、烯基、烷基(如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)、芳基、芳氧基、卤、或卤烷基(如，-CCl3、-CF3、-C(CF3)3)。
在一特定具体实施例中，“经取代”一词，当用于说明一化学结构或部分时，意指该结构或部分的衍生物，其中其氢原子的一或多者以：烷氧基、烷酰氧基、烷基、芳基、卤、卤烷基、或羟基的一或多者取代。
除非另有指明，紧接在一系列名词之前的一或多个形容词，应理解为应用于各名词。举例而言，“选择性地以烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基取代”一词具有与“选择性地以烷基取代、选择性地以烷氧基取代、选择性地以杂环烷基取代、选择性地以芳基取代、或选择性地以杂芳基取代”等词相同的意义。
本发明未旨在以任何方式利用上述示例性取代基进行限制。
“溶剂合物”一词意指形成与溶剂相关联的化合物，通常利用溶剂分解反应(solvolysis reaction)。此物理性关联可包括氢键。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、乙醚、及其类似物。本文所述化合物可以例如结晶形式制备，且可溶剂化。适用的溶剂合物包括医药上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物与非化学计量的溶剂合物两者。在特定实例中，当一或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，将能分离溶剂合物。“溶剂合物”涵盖溶液相与可分离的溶剂合物两者。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇化物、及甲醇化物。
“水合物”一词意指与水相关联的化合物。典型而言，含于化合物的水合物中的水分子数量与水合物中化合物分子的数量成一定比例。因此，化合物的水合物可以例如一般式R·x H2O表示，其中R为化合物，且x为大于0的数字。一给定的化合物可形成一种以上的水合物，包括例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x为大于0且小于1的数字，例如，半水合物(R·0.5H2O))，及多水合物(x为大于1的数字，例如，二水合物(R·2H2O)与六水合物(R·6H2O))。
亦应理解到，具有相同分子式，但其原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物，即称作“异构物”。在空间中原子排列不同的异构物，即称作“立体异构物”。
彼此不为镜像的立体异构物即称作“非镜像异构物”，且彼等彼此不可迭加的镜像即称作“镜像异构物”。当一化合物具有不对称中心时，例如，其与四个不同基团键合，则其可能是一对镜像异构物。镜像异构物的特征在于其不对称中心的绝对构型，其描述于Cahn与Prelog的R-和S-顺序规则，或者在于分子旋转偏振光平面的方式，并定为右旋或左旋(亦即，分别为(+)或(-)-异构物)。手性化合物可以单独的镜像异构物或其混合物存在。含有相等比例镜像异构物的混合物称作“外消旋混合物”。
亦应注意到，若结构或结构的一部分的立体化学未以，例如，粗体或虚线表示，则该结构或结构的部分应解释为包含其的所有立体异构物。同样地，具有一或多个手性中心但未指定彼等中心的立体化学的化合物，其名称涵盖纯立体异构物及其混合物。此外，图中所示原子价不足的任何原子，皆假定其与足够的氢原子连接，以满足其原子价。
除非另有指明，“一有效量”的化合物是一量足以提供治疗或正面益处，以治疗或管理疾病、环境、或病症，或延缓或最小化一或多个与疾病、环境、或病症相关联的症状。一有效量的化合物是一定量的治疗药剂，其是单独或与其他疗法结合，在疾病、环境、或病症的治疗或管理上提供治疗益处。“有效量”一词可涵盖一定量，其改进整体治疗、减少、或避免疾病、环境、或病症的症状或原因，或增进另一治疗药剂的治疗功效。
除非另有指明，“治疗(treat,treating,treatment)”等词指因应个体(如病患)患有特定疾病或病症时的行为，其降低疾病或病症的严重性，或其的一或多个症状，或者延迟或减缓疾病或不良的进展。
“医药上可接受的盐类”一词意指彼等盐类在合理的医学判断范围内，适合用于与人类与低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、及其类似物，且与合理的益处/风险比相称。医药上可接受盐类为本领域中习知。本发明化合物的医药上可接受盐类包括彼等衍生自合适的无机与有机酸和碱者。医药上可接受的无毒酸加成盐的实例为，以无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、过氯酸、或者以有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、或丙二酸所形成胺基的盐，或通过使用本领域习知的其他方法，如离子交换。其他医药上可接受盐类包括己二酸(adipate)、海藻酸盐(alginate)、抗坏血酸盐(ascorbate)、天冬胺酸盐(aspartate)、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐(benzoate)、硫酸氢盐(bisulfate)、硼酸盐(borate)、丁酸盐(butyrate)、樟脑磺酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、柠檬酸盐(citrate)、环戊烷丙酸盐(cyclopentanepropionate)、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、甲酸盐(formate)、富马酸盐(fumarate)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、甘油磷酸盐(glycerophosphate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐(heptanoate)、己酸盐(hexanoate)、氢碘酸盐(hydroiodide)、2-羟基乙磺酸盐(2-hydroxy-ethanesulfonate)、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐(lactate)、月桂酸盐(laurate)、月桂基硫酸盐(laurylsulfate)、苹果酸盐(malate)、马来酸盐(maleate)、丙二酸盐(malonate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、2-萘磺酸盐(2-naphthalenesulfonate)、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐(nitrate)、油酸盐(oleate)、草酸盐(oxalate)、棕榈酸盐(palmitate)、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐(persulfate)、3-苯基丙酸盐(3-phenylpropionate)、磷酸盐(phosphate)、苦味酸盐(picrate)、新戊酸盐(pivalate)、丙酸盐(propionate)、硬脂酸盐(stearate)、琥珀酸盐(succinate)、硫酸盐(sulfate)、酒石酸盐(tartrate)、硫氰酸盐(thiocyanate)、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate)、十一酸盐(undecanoate)、戊酸盐(valerate)、及其类似物。衍生自适当碱基的盐类包括碱金属、碱土金属、铵、及N+(C1–4烷基)4 -盐类。代表性的碱金属或碱土金属盐类包括钠、锂、钾、钙、镁、及其类似物。进一步的医药上可接受盐类包括视需求，无毒铵、四元铵、及胺阳离子的反离子(counterions)，如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐、及芳基磺酸盐。
“医药上可接受的载体”一词意指一载体，不论是稀释剂或赋形剂，其与制剂的其他成分相容，且对其接受者无害。适用的医药上可接受载体揭示于多个参考资料，包括Handbook of Pharmaceuticals Excipients，其由Raymond C Rowe、Paul J Sheskey、及Marian E Quinn编辑。在一未局限的具体实施例中，该医药上可接受的载体可选自于由惰性稀释剂、分散剂及/或制粒剂、表面活性剂及/或乳化剂、崩解剂、黏合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、及油剂组成的群组。该组合物选择性地进一步包含至少一额外生物活性化合物或试剂。
组合物的“投予”或“给药”等词定义为包括将本发明化合物或医药组合物提供予有治疗或控制需求的个体。在另一具体实施例中，该投予是通过口服、静脉、肌肉、皮肤、皮下、鞘内、经皮、植入、舌下、口腔、直肠、阴道、眼、耳、鼻、吸入、或雾化途径进行。
尽管用于阐述本发明范围的数值与参数为近似值，但具体实施例中所列数值则尽可能精确地描述。然而，任何数值原就包含必然由相应测定中发现的标准差而引起的特定误差。据此，除非有相反的指示，否则本发明与所附权利要求书中阐述的数值参数为可依需要而改变的近似值。至少，各数值参数至少应依据描述的有效数字且藉由应用一般的四舍五入技巧建构。
除非另有明确指明，本文中使用的“一”、“与”、及“该”等单数形式包括复数形式。
新颖化合物
本发明提供一式(I)苯并杂环衍生物：
Figure BDA0002400931480000091
Figure BDA0002400931480000092
为一单键或双键；n为0或1的整数；A为-CH2-、-CH(OH)-、或-C(O)-；G为碳或氮；X为-CH2-、氧、或-C(O)-；Y为选择性地以至少一取代基取代的烷基、芳基、或杂环烷基，该取代基独立地选自于由下列基团组成的群组：氢、卤素、烷基、至少一卤素取代的烷基、芳基、至少一卤素取代的芳基、-NRy1Ry2、-ORy1、-Ry1C(O)Ry3、-C(O)Ry1、-C(O)ORy2、-C(O)ORy2Ry3、-NRy1C(O)Ry2、-NRy1C(O)NRy2Ry3、-NRy1C(O)ORy2Ry3、-NRy1C(O)Ry2ORy3、-C(O)NRy1(Ry2Ry3)、-C(O)NRy1(Ry2ORy1)、-ORy2Ry3、及-ORy2ORy3，其中Ry1与Ry2的每一者独立地选自于由氢、氧、烷基、及芳基组成的群组，且Ry3为选择性地以至少一卤素取代的芳基；Z为-NRz1Rz2、-NRz1Rz3、-ORz1、-ORz1Rz3、-C(O)Rz1Rz3、-C(O)ORz1Rz3、-NRz1C(O)Rz2Rz3、-NRz1C(O)ORz2Rz3、-C(O)NRz1Rz3、或ORz2ORz3，其中Rz1与Rz2的每一者独立地选自于由氢、氧、烷基、及芳基组成的群组，且Rz3为选择性地以至少一取代基取代的芳基，该取代基独立地选自于由卤素、羟基、-RzaCOORzb、-ORzaCOORzb、-RzaSO2Rzb、-RzaSO2NRzbRzcRzd、-RzaC(O)RzbRzc、-RzaC(O)NRzbRzcRzd、-RzaC(O)NRzbSO2Rzc组成的群组，其中Rza为无基团或烷基、Rzb为氢或烷基，Rzb与Rzc的每一者独立地选自于由氢、羟基、烷基、芳基、烷氧基组成的群组，或者NRzbRzc为一含氮杂环烷基环，Rzd为无基团或一磺酰基烷基。
本发明苯并杂环衍生物具有抑制自分泌运动因子活性的效用，且可作为自分泌运动因子抑制剂。
本发明苯并杂环衍生物可利用任何本领域习知方法制备。举例而言，下列流程图说明用于制备本发明苯并杂环衍生物的典型合成途径。
A.化合物制备
1.化合物3-21
流程图1
Figure BDA0002400931480000101
欲制备化合物3-5，请参照流程图1。
将含有5-羟基茚酮(1)(2.5g，16.9mmol)、溴化烷基(2)(3.86g，16.9mmol)、及K2CO3(4.7g，33.8mmol)的ACN(50mL)混合溶液在50℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，将DCM(50mL)加入混合物中，且混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，以乙醚清洗所得材料，得到产物为固体产物3。固体产物3为化合物3，其产量为3.2g(10.8mmol)。
在室温下，将1N NaOH溶液(5mL)加入含有化合物3(2.5g，8.4mmol)的共溶剂THF:MeOH＝1.1(50mL)溶液中5小时。浓缩反应混合物以移除有机溶剂。以水稀释残余物且以2NHCl(aq)酸化至pH 4。过滤所得白色沉淀物、以H2O与乙醚清洗、真空干燥，得到产物为固体产物4。固体产物4为化合物4，其产量为1.4g(5.0mmol)。
在室温下，将1N NaOH溶液(2mL)加入含有化合物4(100mg，0.4mmol)与4-氯苯甲醛(55.0mg，0.4mmol)的MeOH(2mL)混合物中16小时。浓缩反应混合物以移除有机溶剂。以水稀释残余物且以2N HCl(aq)酸化至pH 4。过滤所得白色沉淀物、以H2O与乙醚清洗、真空干燥，得到产物为固体产物5。固体产物5为化合物5，其产量为52.3g(0.13mmol)。化合物5，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.96(d,2H),7.80-7.76(m,3H),7.55(d,4H),7.45(s,1H),7.26(s,1H),7.13(d,1H),5.34(s,2H),4.07(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H17ClO4404.08，观察值405.1[M+H]+。
化合物6-21亦依据上述流程图1产生。
Figure BDA0002400931480000111
化合物6，1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.78-7.72(m,4H),7.67(s,1H),7.49(d,1H),7.40(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.21-7.16(m,2H),5.08(s,2H),4.00(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H15F5O2 430.10，观察值453.1[M+Na]+。
Figure BDA0002400931480000112
化合物7，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H),7.82(d,1H),7.66-7.65(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.50(d,1H),7.39(s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.20-7.16(m,2H),5.08(s,2H),4.00(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H15F5O2 430.10，观察值453.1[M+Na]+。
Figure BDA0002400931480000113
化合物8，1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.04-8.02(d,2H),7.91-7.88(d,2H),7.63-7.35(m,7H),5.20(s,2H),4.09(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H16F2O4 406.10，观察值407.1[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000114
化合物9，1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.30(s,1H),8.00-7.98(d,2H),7.66-7.35(m,8H),5.21(s,2H),4.08(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H16F2O4406.10，观察值407.1[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000121
化合物10，1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.02(d,2H),7.87(d,2H),7.77(d,2H),7.66(s,1H),7.51(s,1H),7.32(s,1H),7.15(d,1H),5.25(s,2H),4.14(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H15F3O4 424.09，观察值425.2[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000122
化合物11，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.03-7.84(m,5H),7.67-7.65(m,2H),7.48(s,1H),7.24(d,1H),7.16(d,1H),5.28(s,2H),4.13(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H15F3O4424.09，观察值425.1[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000123
化合物12，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.00-7.97(d,2H),7.87-7.74(m,8H),7.62-7.59(d,2H),7.51(s,1H),7.36-7.30(m,3H),7.16-7.12(m,1H),5.36(s,2H),4.12(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C30H21FO4 464.14，观察值465.3[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000131
化合物13，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.98(d,2H),7.83-7.69(m,3H),7.64-7.58(m,3H),7.44(s,1H),7.26(s,1H),7.13(d,1H),5.36(s,2H),4.09(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H16ClFO4 422.07，观察值423.1[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000132
化合物14，1H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.86(d,2H),7.80-7.70(m,4H),7.69-7.62(m,1H),7.43(s,1H),7.35(d,2H),7.26(s,1H),7.17(d,2H),7.10(d,1H),5.24(s,2H),5.18(s,2H),4.04(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C31H21F3NO5530.13，观察值531.2[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000141
化合物15，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.98(d,2H),7.79-7.69(m,4H),7.64-7.57(m,3H),7.45-7.41(m,2H),7.26(s,1H),7.12(d,1H),5.35(s,2H),5.25(s,2H),4.05(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C31H20F4O5 548.12，观察值549.3[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000142
化合物16，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.97(d,2H),7.30(d,3H),7.58(d,2H),7.44(s,1H),7.35-7.24(m,3H),7.12(d,3H),7.06-7.01(m,1H),5.34(s,2H),4.41(s,4H),4.03(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C32H24F2O6 542.15，观察值543.2[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000143
化合物17，1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.05(d,2H),7.73(d,1H),7.57(d,3H),7.25(s,2H),7.17(s,1H),7.15-7.05(m,1H),6.76-6.73(m,1H),5.30(s,2H),3.56(s,2H),2.86(t,2H),2.64(t,2H)。ESI-MS m/z计算值C26H20Cl2O4466.07，观察值489.1[M+Na]+。
Figure BDA0002400931480000151
化合物18，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.94(d,2H),7.76-7.72(m,3H),7.55(d,2H),7.50(s,1H),7.26(s,1H),7.13(d,1H),5.28(s,2H),4.11(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H15F3O4 424.09，观察值425.2[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000152
化合物19，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.99-7.93(m,3H),7.76(d,2H),7.64-7.54(m,4H),7.24(s,1H),7.13(d,1H),5.35(s,2H),4.03(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H16Cl2O4438.04，观察值439.1[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000153
化合物20，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.11(d,2H),7.80(s,2H),7.72(d,1H),7.68(s,1H),7.58(d,2H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),7.10(d,1H),5.36(s,2H),4.12(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H16Cl2O4 438.04，观察值439.2[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000154
化合物21，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.91-7.86(m,3H),7.88-7.69(m,2H),7.44(s,1H),7.36(d,2H),7.25(s,1H),7.11(d,1H),5.25(s,2H),4.09(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H15F3O4 424.09，观察值425.2[M+Na]+。
2.化合物24-28
流程图2
Figure BDA0002400931480000161
欲制备化合物24-26，请参照流程图2。
在0℃下，将NaHCO3(2.02g，24.0mmol)加入含有苯胺衍生物(22)(2.04g，21.9mmol)的50mL THF溶液中，接着将氯甲酸芐基酯(23)(3.4mL，24.0mmol)加入其中。在30分钟后，将反应混合物加温至室温，搅拌整夜。
反应混合物以H2O淬灭且以3×20mL的EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到芐基苯基胺基甲酸酯衍生物(化合物24)，为白色固体，其未进一步纯化即使用。化合物24的产量为4.97g(21.9mmol)。
在0℃下，将溶于AcOH水溶液(10mL，50％)的CrO3(2.57g，25.7mmol)缓慢加入含有化合物24(2.00g，8.5mmol)的AcOH(10mL)溶液中。将反应混合物加温至室温，且搅拌1小时。
将反应混合物真空浓缩，接着以1N NaOH碱化，且以3×30mL的EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到1-二氢茚酮(1-indanone)衍生物(化合物25)，为白色固体，其未进一步纯化即使用。化合物25的产量为1.81g(6.4mmol)。
将1N NaOH(0.5mL)加入化合物25(50mg，0.178mmol)与3-(三氟甲基)-苯甲醛(33mg，0.190mmol)溶于MeOH(5mL)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌整夜，将反应混合物以冷水稀释。过滤收集沉淀固体并用MeOH洗净。所得产物为化合物26，且其产量为56mg(0.128mmol)。化合物26，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89-7.80(m,4H),7.66-7.56(m,3H),7.44-7.36(m,4H),7.26-7.23(m,1H),6.99(s,1H),5.25(s,2H),4.03(s,2H).ESI-MS m/z计算值C25H18F3NO3 437.12，观察值438.2[M+H]+。
化合物27与28亦依据上述流程图2产生。
Figure BDA0002400931480000171
化合物27，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87-7.85(m,1H),7.72-7.70(m,4H),7.58(s,1H),7.40-7.37(m,4H),7.27-7.22(m,3H),7.01(s,1H),5.24(s,2H),4.03(s,2H)。ESI-MSm/z计算值C25H18F3NO3 437.12，观察值438.2[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000172
化合物28，1H-NMR(400MHz,DMSO):δ10.39(s,1H),8.03-8.01(d,2H),7.90-7.88(d,2H),7.85(s,1H),7.75-7.73(d,1H),7.55-7.36(m,7H),5.21(s,2H),4.13(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C25H19NO5 413.13，观察值414.2[M+H]+。
3.化合物30-37
流程图3
Figure BDA0002400931480000173
欲制备化合物30-33，请参照流程图3。
将1N NaOH加入含有5-羟基茚酮(1)与醛(29)的MeOH溶液中。溶液在室温下搅拌整夜。反应混合物以1N HCl中和，且收集沉淀物，并以MeOH清洗。固体(30)未进一步纯化即使用。
在室温下，将含有苯甲酸(500mg，1.78mmol)与Pd-C(100mg)的MeOH(100mL)溶液在氢气环境中搅拌3小时。随后过滤混合物，蒸发滤液，得到固体(化合物31)，其未进一步纯化即使用。化合物31的产量为465mg(1.65mmol)。
在0℃下，将TEA(0.1mL，0.71mmol)与EDCI(102mg，0.53mmol)加入含有化合物31(100mg，0.35mmol)、(2,5-二氟苯基)甲胺(76mg，0.53mmol)、及HOBt(24mg，0.18mmol)的DCM/DMF(6mL，5:1)混合物中。在加入后，将反应混合物缓慢升温至室温且搅拌整夜。
在减压下蒸发溶剂。将粗残余物溶于EtOAc，接着以饱和NH4Cl、饱和NaHCO3、及卤水清洗。合并的有机层经MgSO4干燥且在减压下浓缩。粗产物以硅胶管柱纯化，其以1:2己烷-EtOAc作为冲提液。所得产物为化合物32，其产量为51mg(0.125mmol)。化合物32，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ9.00(s,1H),7.83-7.80(d,2H),7.52-7.49(d,1H),7.39-7.36(d,2H),7.29-7.08(m,3H),6.80(s,1H),6.77(s,1H),4.49-4.47(d,2H),3.22-3.16(dd,1H),3.05-2.89(m,2H),2.73-2.65(m,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H19F2NO3 407.13，观察值430.2[M+Na]+。
在0℃下，将TEA(0.1mL，0.71mmol)与EDCI(102mg，0.53mmol)加入含有化合物30(100mg，0.35mmol)、(2,5-二氟苯基)甲胺(76mg，0.53mmol)、及HOBt(24mg，0.18mmol)的DMF(3mL)混合物中。在加入后，反应混合物缓慢升温至室温并搅拌整夜。反应混合物以饱和NH4Cl稀释。收集由此形成的沉淀物，并以乙醚与甲醇清洗。所得产物为化合物33，其产量为40mg(0.099mmol)。化合物33，1H-NMR(400MHz,DMSO):δ9.20-9.17(m,2H),8.00-7.98(d,2H),7.95(s,1H),7.86-7.84(d,2H),7.66-7.64(d,1H),7.45(s,1H),7.29-7.08(m,3H),6.96(s,1H),6.69-6.65(d,1H),4.51(s,2H),4.06(s,1H)。ESI-MS m/z计算值C24H17F2NO3405.12，观察值406.2[M+H]+。
化合物34亦依据上述流程图3产生。
Figure BDA0002400931480000181
化合物34，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,2H),7.33-7.25(m,3H),6.98-6.92(m,2H),6.73(s,1H),6.63(d,1H),6.44(s,1H),5.30(s,2H),4.64(s,1H),3.13-2.84(m,4H)。ESI-MS m/z计算值C24H17F3O4 426.11，观察值427.1[M+H]+。
4.化合物37-38
流程图4
Figure BDA0002400931480000191
欲制备化合物37-38，请参照流程图4。
将氢氧化钾(0.415g，7.4mmol)加入含有4-胺基邻苯二甲酰亚胺(35)(1.00g，6.17mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，且混合物在环境温度下搅拌。在2小时后，将4-三氟甲基芐基溴化物(36)(1.9mL，12.34mmol)进一步加入混合物中，且混合物另外搅拌18小时。将水(100ml)与乙酸乙酯(100ml)加入，分离所得各相。有机相以卤水清洗、硫酸钠干燥、及真空浓缩。利用硅胶层析法(梯度：0-50％溶于环己烷的乙酸乙酯)纯化，得到化合物37的黄色固体(0.750g，38％产率)：Rf＝0.2(己烷/乙酸乙酯2:1v/v)。将化合物37(0.20g，0.62mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，并以氩气冲洗。将氯甲酸芐酯(0.1mL，0.74mmol)与三乙基胺(0.60mmol)加入胺溶液中，且所得混合物在环境温度下搅拌2小时。在真空下移除二氯甲烷后，将乙酸乙酯(20ml)与10％柠檬酸(20ml)加入其中，将所产生的相分离。将有机相以10％碳酸氢钠(20ml)与卤水(20ml)清洗、以硫酸钠干燥、及真空浓缩。将残余物利用硅胶层析法纯化，所得产物为化合物38。化合物38，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(s,1H),7.75(dd,2H),7.55(dd,4H),7.41-7.38(m,5H),7.03(s,1H),5.24(s,2H),4.87(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H17F3N2O4 454.11，观察值477.1[M+Na]+。
5.化合物41-45
流程图5
Figure BDA0002400931480000201
欲制备化合物41-45，请参照流程图5。
将含有6-羟基-1-四氢萘酮(39)(1.0g，6.16mmol)、4-羧基苯甲醛(1.0g，6.66mmol)、及浓HCl(50.0mL)的甲醇(75.0mL)混合物回流加热18小时。将混合物冷却至室温，然后过滤。残余物以少量甲醇清洗且真空干燥，得到化合物41(1.40g，74％)，为淡褐色固体。
在室温下，将含有化合物41(1.40g，4.54mmol)与10％钯炭(0.15g)的甲醇(200mL)混合物在氢气环境中搅拌18小时。通过硅藻土床过滤除去钯，并将滤液真空浓缩。利用管柱层析法纯化(己烷/EA＝2:1)，得到灰白色蓬松固体化合物42(1.35g，96％)。
将碳酸钾(0.30g，2.2mmol)加入含有化合物42(1.0mmol)与2,4,5-三氟芐基溴化物(0.27g，1.2mmol)的乙腈(15mL)溶液，且混合物在20℃下搅拌整夜。反应混合物减压浓缩并以水稀释，且有机材料以乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有机层以水(2×20mL)与卤水(20mL)清洗、以无水MgSO4干燥、及过滤，且在减压下除去溶剂。产物以管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷，1:4)，得到化合物43，其产率为80％。
将氢氧化钠水溶液(1N，1.0mL，1.0mmol)加入含有化合物43(200mg，0.44mmol)的THF(5.0mL)溶液中，以形成一混合物，并在室温下搅拌。在24小时后，反应混合物在减压下蒸发。以水稀释残余物(5.0mL)，以1N HCl水溶液(2.0mL)酸化，得到白色固体化合物44，150mg(77％)。化合物44，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.87(d,1H),7.75(d,3H),7.69-7.60(m,1H),7.10(d,2H),7.01-6.98(m,2H),5.17(s,2H),3.27(dd,1H),2.90(s,2H),2.81-2.73(m,1H),2.57(dd,1H),1.97-1.91(m,1H),1.68-1.60(m,1H)。ESI-MSm/z计算值C25H19F3O4440.12，观察值441.1[M+H]+。
在25℃下，含有羧酸(44)(50.0mg)、EDCI(39.1mg)、HOBt(31.1mg)、及NMM(25.0μl)的二氯甲烷(10mL)混合物在氮气环境中以磁力方式搅拌。将混合物在25℃下搅拌10分钟后，将2-胺基乙-1-醇(7.6μl)加入一部分混合物中。反应混合物另外搅拌16小时。所得混合物以NH4Cl(aq)与二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥、过滤、及浓缩。由此获得的残余物利用乙醚清洗而纯化，得到化合物45(12.3mg，22％产率)，为固体。化合物45，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.36(t,1H),7.87(d,1H),7.79-7.60(m,4H),7.32(d,2H),7.02-6.98(m,2H),5.17(s,2H),4.71(t,1H),3.49(q,2H),3.27-3.20(m,2H),2.92-2.89(m,2H),2.86-2.80(m,1H),2.73-2.49(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.70-1.62(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C27H24F3NO4 483.17，观察值506.2[M+Na]+。
化合物46与47亦依据上述流程图5的类似方法产生。
Figure BDA0002400931480000211
化合物46，1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.01-7.99(d,2H),7.77-7.62(m,6H),7.42(s,1H),7.41-7.40(d,1H),5.19(s,2H),3.08-3.05(t,2H),2.92-2.89(t,2H)。ESI-MS m/z计算值C25H17F3O4 438.11，观察值439.2[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000212
化合物47，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04-8.02(d,2H),7.73-7.72(d,1H),7.40-7.38(d,2H),7.35-7.28(m,2H),7.08-7.06(d,1H),7.01-6.95(m,1H),5.06(s,2H),3.53-4.49(dd,1H),3.16-3.10(dt,1H),2.83-2.69(m,3H),2.18-2.12(m,2H)。ESI-MS m/z计算值C25H19F3O4 440.12，观察值463.2[M+Na]+。
6.化合物49-53
流程图6
Figure BDA0002400931480000221
欲制备化合物49-51，请参照流程图6。
将6-羟基-1-四氢萘酮(39)(1.0g，6.16mmol)悬浮于含有K2CO3(2.0g，14.46mmol)与KI(0.5g)的DMF(15mL)。反应溶液以4-氟苯乙基溴化物(48)(1.5g，7.38mmol)处理，并在80℃下加热16小时。反应过程以硅胶TLC配合乙酸乙酯:己烷(1:3)监测。完成后，将反应物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。由此获得的粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯/己烷，1:4)纯化，得到化合物49(1.2g，68％)。
将2mL的2N NaOH加入含有化合物49(0.5g，1.76mmol)与4-羧基苯甲醛(0.26g，1.76mmol)的10mL EtOH搅拌溶液中。溶液在室温下搅拌20小时，所得产物以10％HCl酸化，收集沉淀物，并以水与冷的EtOH充分清洗。将所得固体真空干燥，以得到0.51g(69％)化合物50，为灰白色固体。化合物50，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.01-7.98(d,2H),7.94-7.91(d,1H),7.67(s,1H),7.63-7.60(d,2H),7.40-7.35(m,2H),7.17-7.11(m,2H),6.97-6.93(m,2H),4.31-4.26(t,2H),3.08-3.04(m,4H),2.93-2.89(t,2H)。ESI-MS m/z计算值C26H21FO4416.14，观察值417.2[M+H]+。
在室温下，含有化合物50(0.50g，1.2mmol)与10％钯炭(0.1g)的甲醇(100mL)混合物在氢气环境中搅拌18小时。通过硅藻土床过滤除去钯，并将滤液真空浓缩。利用管柱层析法纯化(己烷/EA＝1:6)，得到白色固体化合物51(0.35g，70％)。化合物51，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05-8.02(m,3H),7.34-7.32(d,2H),7.25-7.22(m,2H),7.03-6.98(m,2H),6.84-6.81(dd,1H),6.65-6.64(d,1H),4.20-4.17(t,2H),3.56-3.53(m,1H),3.09-3.06(t,2H),2.89-2.86(m,2H),2.76-2.69(m,2H),2.07-2.03(m,1H),1.79-1.73(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C26H23FO4 418.16，观察值419.2[M+H]+。
化合物52与53亦依据上述流程图6产生。
Figure BDA0002400931480000231
化合物52，1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.94-7.91(d,1H),7.71-7.70(d,1H),7.17-7.05(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.86-6.83(dd,1H),6.77-6.76(d,1H),6.75-6.73(d,1H),4.29-4.25(t,2H),3.27-3.26(d,1H),3.14-3.11(t,2H),2.98-2.83(m,2H),2.71-2.51(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.75-1.69(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C26H22F2O5 452.14，观察值453.2[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000232
化合物53，1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.03-8.00(d,1H),7.04-6.88(m,3H),6.83-6.63(m,5H),5.20(br,2H),4.31-4.27(t,2H),3.35-3.29(dd,1H),3.14-3.09(t,2H),2.89-2.84(m,2H),2.67-2.51(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.80-1.69(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C25H22F2O4 424.15，观察值425.2[M+H]+。
7.化合物54-62
流程图7
Figure BDA0002400931480000241
欲制备化合物54-58，请参照流程图7。
将含有6-羟基-1-四氢萘酮(39)(1.0g，6.16mmol)、4-羧基苯甲醛(40)(1.0g，6.66mmol)、及浓HCl(50.0mL)的甲醇(75.0mL)混合物回流加热18小时。将混合物冷却至室温，然后过滤。残余物以少量甲醇清洗且真空干燥，得到化合物41(1.40g，74％)，为淡褐色固体。
在室温下，将2N NaOH溶液(5mL)加入含有化合物41(2.5g，8.4mmol)的THF:MeOH＝1.1(50mL)共溶剂的溶液中5小时。浓缩反应混合物以移除有机溶剂。以水稀释残余物且以2N HCl(aq)酸化至pH 4。过滤所得白色沉淀物、以H2O与乙醚清洗、真空干燥，得到产物为固体产物化合物54，其产量为1.4g(5.0mmol)。
在室温下，含有化合物54(1.6g，5.4mmol)与10％Pd/C(干燥，0.5g)的MeOH(100mL)混合物在H2环境中(1atm)搅拌16小时。混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液。不纯化残余物，得到一产物化合物55，其产量为1.6g(5.4mmol)。
将EDC-HCl(123.9mg，0.65mmol)、(2,5-二氟苯基)甲胺(108.3μl，0.92mmol)、及HOBt(99mg，0.65mmol)加入含有化合物55(137.0mg，0.46mmol)、NMM(76.2μl，0.69mmol)、及DMF(0.2mL)的DCM(2.0mL)的混合溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。之后，混合物以EtOAc与H2O萃取。将有机层干燥(MgSO4)且真空浓缩，所得产物为固体产物(化合物56)。其产量为60mg(0.142mmol)。化合物56，1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(d,1H),7.80(d,2H),7.36(d,2H),7.14-7.08(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.71(dd,1H),6.61(s,1H),4.60(s,2H),3.41(d,1H),2.89-2.85(m,2H),2.78-2.71(m,2H),2.05-2.01(m,1H),1.77-1.69(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C25H21F2NO3421.15，观察值422.5[M+H]+。
在室温下，将含有化合物55(200mg，0.7mmol)、1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯(99.0μl，0.5mmol)、KI(100.0mg，0.6mmol)、及K2CO3(206.0mg，1.5mmol)的MeCN(5mL)混合溶液搅拌16小时。混合物以H2O与EtOAc稀释。将有机层分离、干燥(MgSO4)、及浓缩。所得材料以硅胶管柱层析法纯化(EA:Hex＝1:1)，得到产物化合物57，其产量为10mg(0.02mmol)。化合物57，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02-7.98(m,3H),7.36-7.29(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.76(dd,1H),6.30(s,1H),5.46(s,1H),5.35(s,2H),3.54-3.51(m,1H),2.88-2.85(m,2H),2.76-2.71(m,2H),2.06-2.02(m,1H),2.01-1.76(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C25H19F3O4 440.12，观察值441.2[M+H]+。
在室温下，将含有化合物55(100mg，0.3mmol)、4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(54.7mg，0.4mmol)、及K2CO3(103.0mg，1.1mmol)的DMF(2mL)混合溶液搅拌16小时。混合物以H2O与EtOAc稀释。将有机层分离、干燥(MgSO4)、及浓缩。所得材料以硅胶管柱层析法纯化(EA:Hex＝1:4)，得到产物化合物58，其产量为20mg(0.04mmol)。化合物58，1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06-7.98(m,3H),7.33-7.20(m,4H),7.19-7.16(m,4H),6.88(d,1H),6.72(s,1H),5.30(s,2H),5.05(s,2H),3.52(q,1H),2.91-2.87(m,2H),2.74(d,2H),2.08-2.02(m,1H),1.83-1.69(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C32H24F4O4 548.16，观察值549.3[M+H]+。
化合物59-62亦依据上述流程图7产生。
Figure BDA0002400931480000251
化合物59，1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.86(d,1H),7.78(d,2H),7.34(d,2H),7.24-7.15(m,3H),6.70(dd,1H),6.60(s,1H),4.52(s,2H),3.40-3.25(m,1H),2.87-2.84(m,2H),2.75-2.71(m,2H),2.05-1.97(m,1H),1.77-1.64(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C25H21F2NO3421.15，观察值422.2[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000261
化合物60，1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.88-7.86(d,1H),7.71-7.69(m,2H),7.44-7.42(m,2H),7.34-7.32(d,2H),7.20-7.17(dd,1H),6.73-6.70(dd,1H),6.62-6.61(d,1H),3.60-3.57(t,2H),3.41-3.38(d,1H),2.92-2.86(m,4H),2.77-2.73(m,2H),2.06-1.95(m,1H),1.76-1.67(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C26H23Cl2NO3 467.11，观察值468.2[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000262
化合物61，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97-7.95(d,1H),7.40-7.38(d,2H),7.29-7.27(d,2H),7.00-6.95(m,2H),6.72-6.70(dd,1H),6.51-6.50(d,1H),4.75(br,2H),3.51-3.46(m,1H),2.99(s,3H),2.77-2.62(m,4H),2.05-1.98(m,1H),1.74-1.69(m,1H)。ESI-MSm/z计算值C26H22F3NO3 453.16，观察值476.2[M+Na]+。
Figure BDA0002400931480000263
化合物62，1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07-8.00(m,3H),7.32(d,2H),7.26-7.16(m,2H),7.10-6.96(m,4H),6.93-6.90(m,1H),7.50(s,1H),5.39(s,2H),5.15(s,2H),3.53(q,1H),2.95-2.88(m,2H),2.72(d,2H),2.08-2.02(m,1H),1.83-1.73(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C32H24F4O4 548.16，观察值549.3[M+H]+。
8.化合物64-72
流程图8
Figure BDA0002400931480000271
欲制备化合物64-68，请参照流程图8。
将含有6-羟基-1-四氢萘酮(39)(1.0g，6.16mmol)、4-硝基苯甲醛(63)(1.0g，6.61mmol)、及浓HCl(50.0mL)的甲醇(75.0mL)混合物回流加热18小时。将混合物冷却至室温，然后过滤。残余物以少量甲醇清洗且真空干燥，得到化合物64(1.54g，85％)，为淡褐色固体。
将氯-叔丁基二甲基硅烷(1.15g，7.62mmol)加入含有6-羟基-1-四氢萘酮(1.5g，5.08mmol)与咪唑(0.69g，10.16mmol)的DMF(20mL)混合物中。反应混合物在室温下搅拌4小时。将饱和NH4Cl(50mL)加入反应混合物，接着收集沉淀固体并以冷水清洗。所得粗白色固体未进一步纯化即使用，即化合物65，其产量为2.04g(4.98mmol)。
在室温下，含有化合物65(1.20g，2.93mmol)与Pd-C(240mg)的MeOH(150mL)溶液在氢气环境中搅拌3小时。随后过滤混合物，蒸发滤液，得到产物粗棕色油。粗棕色油未进一步纯化即使用，即化合物66，其产量为1.09g(2.87mmol)。
在0℃下，将DIPEA(0.36mL，2.10mmol)与三光气(230mg，0.77mmol)加入含有化合物66(268mg，0.70mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。之后，将反应混合物加温至室温，且进一步搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。将粗反应混合物溶于二氯甲烷(10mL)并冷却至0℃，随后将3,4-二氯芐基醇(186mg，1.05mmol)与DIPEA(0.36mL，2.10mmol)加入其中。在加入后，将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌整夜。反应混合物以饱和NH4Cl淬灭，并以3×20mL的EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在减压下浓缩。粗产物以硅胶管柱纯化，其以4:1己烷-EtOAc作为冲提液。所得产物为化合物67，其产量为249mg(0.43mmol)。
将含有1M四丁基氟化铵的THF(0.90mL)加入含有化合物67(175mg，0.30mmol)的THF(5mL)溶液中。将反应混合物搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂。粗残余物溶于EtOAc，并以3×10mL的饱和NH4Cl清洗。合并的有机层经MgSO4干燥且在减压下浓缩。粗产物在硅胶管柱上纯化，其以1:1己烷-EtOAc作为冲提液。所得产物为化合物68，其产量为72mg(0.154mmol)。
化合物69-72亦依据上述流程图8产生。
Figure BDA0002400931480000281
化合物69，1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87-7.85(d,1H),7.48-7.46(d,2H),7.27-7.14(m,3H),7.19-7.17(d,2H),6.72-6.69(dd,1H),6.61-6.60(d,1H),3.66(s,2H),3.28-3.27(d,1H),2.91-2.78(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.74-1.59(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C25H21F2NO3 421.15，观察值444.2[M+Na]+。
Figure BDA0002400931480000282
化合物70，1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.88-7.85(d,1H),7.39-7.35(m,5H),7.17-7.14(d,2H),6.73-6.69(dd,1H),6.61-6.60(d,1H),5.15(s,2H),3.27-3.26(d,1H),2.89-2.82(m,2H),2.70-2.57(m,2H),2.05-1.99(m,1H),1.73-1.66(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C25H21Cl2NO4 469.08，观察值492.1[M+Na]+。
Figure BDA0002400931480000283
化合物71，1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02-7.99(d,1H),7.32-7.25(m,2H),7.19-7.16(d,2H),7.12-6.91(m,1H),6.77-6.73(dd,1H),6.63-6.62(d,2H),5.19(s,2H),3.43-3.40(m,1H),2.88-2.83(m,2H),2.65-2.61(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.74-1.65(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C25H20F3NO4 455.13，观察值478.2[M+Na]+。
Figure BDA0002400931480000291
化合物72，1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.94-7.91(d,1H),7.71-7.70(d,1H),7.17-7.05(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.86-6.83(dd,1H),6.77-6.76(d,1H),6.75-6.73(d,1H),4.29-4.25(t,2H),3.27-3.26(d,1H),3.14-3.11(t,2H),2.98-2.83(m,2H),2.71-2.51(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.75-1.69(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C26H22F2O5 452.14，观察值453.2[M+H]+。
9.化合物74-77
流程图9
Figure BDA0002400931480000292
欲制备化合物74-77，请参照流程图9。
在室温下，将含有5-羟基茚酮(1)(1.0g，6.4mmol)、溴化烷基(73)(941μl，7.1mmol)、及K2CO3(2.0g，14.1mmol)的MeCN(50mL)混合溶液搅拌16小时。浓缩混合物以除去有机溶剂。之后，将DCM(10mL)加入混合物中，并过滤移除K2CO3。浓缩滤液，未进一步纯化，得到一固体产物，即化合物74，其产量为1.4g(4.8mmol)。
将NaN3加入含有化合物73(0.5g，1.7mmol)的TFA(15mL)溶液，形成一混合物，并在80℃下将混合物搅拌3小时。在冷却至室温后，将H2O(10mL)加入混合物中，并浓缩混合物。残余物以EA与NaHCO3萃取。合并的有机层经MgSO4干燥、过滤、及浓缩，未进一步纯化，得到一固体产物，即化合物75，其产量为200.0mg(0.7mmol)。
在室温下，将NaH(60％，40mg，1.3mmol)缓慢加入含有化合物75(200mg，0.65mmol)的DMF(10mL)溶液中，形成一混合物，且将混合物搅拌10分钟。接着，溴化烷基(180mg，0.8mmol)加入混合物中。之后，将反应混合物搅拌16小时。混合物以EtOAc与NaHCO3萃取。将有机层浓缩至干燥。所得材料以硅胶管柱层析法(EA:Hex＝1:1)纯化，得到产物化合物76，其产量为180.0mg(0.4mmol)。
在室温下，将1N NaOH溶液(10mL)加入含有化合物76(180.0mg，0.4mmol)的共溶剂THF:MeOH＝1.1(10mL)溶液中4小时。浓缩反应混合物以移除有机溶剂。以水稀释残余物且以2N HCl(aq)酸化至pH 4。过滤得到的白色沉淀物、以H2O与乙醚清洗、真空干燥，得到产物为固体产物化合物77，其产量为143.0mg(0.32mmol)。化合物77，1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.02-7.95(m,3H),7.52-7.43(m,3H),7.27-7.20(m,1H),7.10(d,1H),6.90(s,1H),5.16(s,2H),4.84(s,2H),3.55(t,2H),2.99(t,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H18F3NO4 441.12，观察值442.2[M+H]+。
10.化合物79-81
流程图10
Figure BDA0002400931480000301
欲制备化合物79-81，请参照流程图10。
将对苯二甲醛单二乙基乙缩醛(78)(0.63g，3.0mmol)与3,4-二氟苯乙酮(0.45g，2.9mmol)混合并溶于15mL的甲醇，且在5℃下搅拌数分钟。在数分钟内，将4mL的1N NaOH溶液(aq)逐滴加入上述溶液中。所得混合物在室温下(27℃)搅拌18小时。藉由沉淀的出现及反应混合物的颜色变化，指示产物形成。以TLC监测反应，且在完成时，将酸化冰加入混合物中，以淬灭反应。收集沉淀物，为黄色粉末(化合物79)(0.78g，78％)。以粗黄色粉末(化合物79)用于下一步骤而未进一步纯化。
将含有6-羟基-1-四氢萘酮(0.33g，2mmol)、黄色粉末(化合物79)(0.77g，2.22mmol)、及浓HCl(5.0mL)的甲醇(7.50mL)混合物回流加热18小时。将混合物冷却至室温，然后过滤。残余物以少量甲醇清洗且真空干燥，得到化合物80(0.54g，65％)，为淡黄色固体。
在室温下，含有化合物80(0.3g，0.72mmol)与10％钯炭(0.1g)的甲醇(20mL)混合物在氢气环境中搅拌18小时。通过硅藻土床过滤除去钯，并将滤液真空浓缩。利用管柱层析法纯化(己烷/EA＝3:1)，得到棕色固体，即化合物81(0.14g，47％)。化合物81，1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.01-7.98(d,1H),7.81-7.69(m,2H),7.27-7.12(m,5H),6.81-6.77(dd,1H),6.66(s,1H),3.44-3.39(dd,1H),3.27-3.22(m,2H),3.05-3.00(m,2H),2.88-2.83(m,2H),2.71-2.58(m,2H),2.08-2.02(m,1H),1.81-1.70(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C26H22F2O3420.15，观察值421.2[M+H]+。
11.化合物83-85
流程图11
Figure BDA0002400931480000311
欲制备化合物83-85，请参照流程图11。
在0℃下，将DIPEA(1.86mL，10.72mmol)与三光气(0.80g，2.68mmol)加入含有哌嗪(82)(0.50g，2.68mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将反应混合物加温至室温，并另外搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。之后，将反应混合物溶于二氯甲烷(20mL)，并将3,5-二氯芐基醇(0.71g，4.02mmol)与DIPEA(1.86mL，10.72mmol)加入其中。在加入后，将反应混合物加热回流整夜。将反应混合物以饱和NH4Cl淬灭，并以3×20mL的二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在减压下浓缩。粗产物以硅胶管柱纯化，其以4:1己烷-EtOAc作为冲提液。所得产物为化合物83，其产量为0.87g(2.22mmol)。
在0℃下，将含有4M HCl的1,4-二恶烷(5mL)加至化合物83(0.87g，2.22mmol)中，且反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂。粗白色固体用于下一步骤而未进一步纯化，即化合物84，其产量为0.75g(2.09mmol)。
将浓HCl(0.1mL)加入含有6-羟基-1-四氢萘酮(41mg，0.25mmol)、对聚甲醛(77mg，1.25mmol)、及哌嗪氢氯酸盐(364mg，1.00mmol)的i-PrOH(5mL)混合物中，接着，混合物在80℃下加热整夜。在减压下蒸发溶剂。粗残余物溶于EtOAc，并以饱和NaHCO3清洗。合并的有机层经MgSO4干燥且在减压下浓缩。粗产物以硅胶管柱纯化，其以1:1己烷-EtOAc作为冲提液。所得产物为化合物85，其产量为30mg(0.065mmol)。化合物85，1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.96-7.93(d,1H),7.31-7.30(t,1H),7.22-7.21(d,2H),6.76-6.72(dd,1H),6.66-6.65(d,1H),5.07(s,2H),3.54-3.47(m,5H),2.95-2.90(m,4H),2.67-2.51(m,3H),2.44-2.30(m,2H),1.96-1.88(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C23H24Cl2N2O4 462.11，观察值463.2[M+H]+。
12.化合物87-89
流程图12
Figure BDA0002400931480000321
欲制备化合物87-88，请参照流程图12。
在室温下，将1N NaOH溶液(2mL)加入含有5-羟基茚酮(1)(1.0g，6.41mmol)与醛(86)(1.02g，7.05mmol)的MeOH(2mL)混合物中并搅拌16小时。浓缩反应混合物以移除有机溶剂。残余物以硅胶管柱层析法纯化(EA:Hex＝1:1)，得到一产物，即化合物87，其产量为1.1g(4.06mmol)。
在室温下，将含有化合物87(1.0mg，1.74mmol)、4-溴甲基苯甲酸甲酯(0.14mL，0.61mmol)、及K2CO3(210.8mg，1.53mmol)的DMF(10mL)混合溶液搅拌16小时。浓缩混合物以除去有机溶剂。之后，将EA(10mL)加入混合物中，并过滤混合物，以去除K2CO3。滤液以EA与NaHCO3萃取。有机层经MgSO4干燥，且浓缩而不进一步纯化，得到一固体产物，即化合物88，其产量为84.0mg(0.20mmol)。化合物88，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.01(d,2H),7.81(dd,1H),7.78(dd,1H),7.73(dd,1H),7.69-7.62(m,3H),7.44(s,1H),7.27(s,1H),7.15(d,1H),5.37(s,2H),4.09(s,2H),3.86(s,3H)。ESI-MS m/z计算值C25H18ClFO4 436.09，观察值438.2[M+H]+。
化合物89亦依据上述流程图12产生。
Figure BDA0002400931480000331
化合物89，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.08-7.98(m,3H),7.86-7.83(m,1H),7.84(d,1H),7.63(d,3H),7.31(d,1H),6.97(d,1H),6.90(s,1H),5.41(s,2H),3.34(s,3H)。ESI-MSm/z计算值C24H16F2O5 422.10，观察值445.1[M+Na]+。
13.化合物91-93
流程图13
Figure BDA0002400931480000332
欲制备化合物91-92，请参照流程图14。
在室温下，将含有5-羟基茚酮(1)(288.0mg，1.74mmol)、溴化烷基(90)(0.25mL，1.91mmol)、及K2CO3(483.7mg，3.5mmol)的MeCN(50mL)混合溶液搅拌16小时。浓缩混合物以除去有机溶剂。之后，将DCM(10mL)加入混合物中，并过滤混合物，以去除K2CO3。浓缩滤液，未进一步纯化，得到一固体产物，即化合物91，其产量为0.4g(1.21mmol)。
在室温下，将1N NaOH溶液(2mL)加入含有化合物91(100mg，0.35mmol)与4-三氟甲基苯甲醛(0.05mL，0.35mmol)的MeOH(2mL)混合物中，且将混合物搅拌16小时。浓缩反应混合物以移除有机溶剂。残余物以硅胶管柱层析法纯化(EA:Hex＝1:3)，得到产物化合物92，其产量为25.3mg(0.06mmol)。化合物92，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(d,1H),7.82(s,1H),7.67(d,2H),7.51(d,2H),7.23-7.16(m,2H),6.96-6.93(m,2H),6.78(s,1H),5.09(s,2H),3.10-3.07(m,2H),2.95-2.92(m,2H)。ESI-MS m/z计算值C25H17F5O2 444.11，观察值467.1[M+Na]+。
化合物93亦依据上述流程图13产生。
Figure BDA0002400931480000341
化合物93，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(d,1H),7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.61-7.52(m,3H),7.30-7.16(m,3H),6.94(d,1H),6.78(s,1H),5.08(s,2H),3.10-3.07(m,2H),2.95-2.92(m,2H)。ESI-MS m/z计算值C25H17F5O2444.11，观察值467.1[M+Na]+。
14.化合物95-96
流程图14
Figure BDA0002400931480000342
欲制备化合物95-96，请参照流程图15。
在回流条件下，以含有3-三氟甲基芐基胺(1.92g，10mmole)的乙酸(10mL)处理1,2,4-苯三羧酸酐(94)(1.76g，10mmole)。在18小时后，真空下移除乙酸。所得固体以H2O清洗、过滤、干燥，得到羧酸，即化合物95。
在0℃下，利用草酰氯(0.43mmol，2eq)与含有一催化量的DMF的无水CH2Cl2 10mL，将羧酸95(0.1g，0.286mmol)转换成相应的酰基卤化物，随后加温至室温、搅拌整夜。真空移除过量的草酰氯与CH2Cl2。将粗酰基卤化物溶于新的CH2Cl2与3,4-二氟苯胺(0.044g，0.34mmole)，将Et3N(0.4mmole)加入其中且搅拌3小时。浓缩反应混合物以移除有机溶剂。残余物以硅胶管柱层析法纯化(EA:Hex＝3:1)，得到一产物，即化合物96。化合物96，1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.31-8.28(m,2H),8.02-7.99(m,1H),7.90(s,1H),7.80-7.73(m,1H),7.69(s,1H),7.65-7.63(d,1H),7.58-7.55(d,1H),7.49-7.44(t,1H),7.26-7.17(m,2H),4.93(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C23H13F5N2O3460.08，观察值483.1[M+Na]+。
15.化合物98-102
流程图15
Figure BDA0002400931480000351
欲制备化合物98-99，请参照流程图15。
将K2CO3(3.4g，24.6mmol)与2,4,5-三氟芐基溴化物(2.3g，10.0mmol)加入含有4-羟基苯醛(97)(1.0g，8.2mmol)的无水CH3CN搅拌溶液中。所得溶液在80℃下加热整夜。在以TLC确认原料消耗后，藉由加入饱和氯化铵使反应淬灭。所得悬浮液以CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥且真空浓缩。利用在己烷/乙醇(1:1)中再结晶以纯化粗材料，得到化合物98，1.6g。
将含有6-羟基-1-四氢萘酮(0.5g，3.08mmol)、化合物98(0.9g，3.39mmol)、及浓HCl(15.0mL)的甲醇(21.0mL)混合物回流加热18小时。将混合物冷却至室温，然后过滤。残余物以少量甲醇清洗且真空干燥，得到一固体产物，即化合物99(0.46g，36％)。化合物99，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.39(s,1H),7.84(d,1H),7.81-7.60(m,3H),7.50(d,2H),7.12(d,2H),6.76(dd,1H),6.67(s,1H),5.15(s,2H),3.03(t,2H),2.83(t,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H17F3O3 410.11，观察值411.2[M+H]+。
化合物100-102亦依据上述流程图15产生。
Figure BDA0002400931480000352
化合物100，1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.95(d,1H),7.83(s,1H),7.45-7.31(m,4H),7.12-6.92(m,4H),6.79(d,1H),6.66(s,1H),4.23(t,2H),3.19-3.08(m,4H),2.90(t,2H)。ESI-MS m/z计算值C25H21FO3 388.15，观察值411.1[M+Na]+。
Figure BDA0002400931480000361
化合物101，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ10.40(s,1H),7.87(d,1H),7.61(s,1H),7.50-7.47(d,2H),7.34-7.23(m,2H),7.08-7.03(m,3H),6.76(dd,1H),6.67(s,1H),4.39(s,4H),3.03(t,2H),2.83(t,2H)。ESI-MS m/z计算值C25H20F2O4 422.13，观察值423.2[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000362
化合物102，1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H),7.15(d,2H),7.04-6.96(m,1H),6.88(d,3H),6.84-6.74(m,2H),6.63(s,1H),5.54(s,1H),4.38-4.28(m,4H),3.38(d,1H),2.88-2.84(m,2H),2.66-2.63(m,2H),2.09-2.04(m,1H),1.81-1.71(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C25H22F2O4 424.15，观察值425.2[M+H]+。
16.化合物110
流程图16
Figure BDA0002400931480000371
欲制备化合物100，请参照流程图16。
流程图16-1
Figure BDA0002400931480000372
欲详尽制备化合物103，请参照流程图16-1及下述。
将TEA(10.4mL)与二碳酸二-叔丁酯(9.83g，45.1mmol)加入含有5-胺基茚满22(5.00g，37.5mmol)的DCM(100mL)溶液，接着在室温下搅拌3小时。
在减压下除去溶剂，接着残余物以H2O稀释，并以EA萃取数次。合并的有机层以卤水清洗，并经MgSO4干燥，接着真空浓缩，得到N-(茚满-5-基)胺基甲酸叔丁酯，为白色固体，其未进一步纯化即使用。N-(茚满-5-基)胺基甲酸叔丁酯为化合物103，其产量为8.61g(36.9mmol)。
流程图16-2
Figure BDA0002400931480000373
欲详尽制备化合物104，请参照流程图16-2及下述。
将CrO3(2.57g，25.7mmol)溶于AcOH水溶液(10mL，50％)，并在0℃下缓慢加入含有化合物103(2.00g，8.6mmol)的AcOH(10mL)溶液。将反应混合物加温至室温，且搅拌1小时。
将反应混合物真空浓缩，接着以1N NaOH碱化，并以3×30mL的EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到1-二氢茚酮，为白色固体，其未进一步纯化即使用。1-二氢茚酮为化合物104，其产量为1.60g(6.5mmol)。
流程图16-3
Figure BDA0002400931480000381
欲详尽制备化合物105，请参照流程图16-3及下述。
将1N NaOH(3.7mL)加入含有化合物104(0.31g，1.3mmol)与醛(0.19g，1.3mmol)的MeOH(20mL)混合物中。反应混合物在室温下搅拌整夜。
在减压下除去溶剂。接着，反应混合物以1N HCl酸化。过滤收集沉淀物固体，并以MeOH清洗。所得产物为化合物105，其产量为0.44g(1.2mmol)。
流程图16-4
Figure BDA0002400931480000382
欲详尽制备化合物106，请参照流程图16-4及下述。
在室温下，将含有化合物105(0.40g，1.05mmol)与Pd-C(0.08g)的MeOH(150mL)溶液在氢气环境中搅拌整夜。接着，过滤混合物且蒸发滤液，以得到产物。粗产物未进一步纯化即使用，即化合物106，其产量为(0.35g，0.91mmol)。
流程图16-5
Figure BDA0002400931480000383
欲详尽制备化合物107，请参照流程图16-5及下述。
将3滴硫酸加入含有化合物106(0.35g，0.91mmol)的甲苯(10mL)溶液，接着将溶液回流4小时。
在减压下除去溶剂，接着残余物以饱和NH4Cl水溶液稀释，并以3×20mL的EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥。粗产物未进一步纯化即使用，即化合物107，其产量为0.26g(0.71mmol)。
流程图16-6
Figure BDA0002400931480000391
欲详尽制备化合物108，请参照流程图16-6及下述。
在室温下，含有化合物107(0.26g，0.71mmol)与Pd-C(0.05g)的MeOH(50mL)溶液在氢气环境中搅拌整夜。接着，过滤混合物且蒸发滤液，以得到粗产物。粗产物未进一步纯化即使用，即化合物108，其产量为0.21g(0.57mmol)。
流程图16-7
Figure BDA0002400931480000392
欲详尽制备化合物109，请参照流程图16-7及下述。
在0℃下，将含有4M HCl的1,4-二恶烷(5mL)加至化合物108(0.21g，0.57mmol)中，且将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂。以粗白色固体用于下一步骤而未进一步纯化，即化合物109，其产量为0.14g(0.46mmol)。
流程图16-8
Figure BDA0002400931480000393
欲详尽制备化合物110，请参照流程图16-8及下述。
将2N NaOH(1mL)溶液加入含有化合物109(0.14g，0.46mmol)的冰冷溶液的二恶烷-水(1:1)中(10mL)，形成一混合物。以氯甲酸芐基酯(0.09g，0.5mmol)处理此混合物，接着在冰浴中搅拌2小时。反应混合物以1N HCl水溶液酸化、以乙酸乙酯萃取、经MgSO4干燥、及真空浓缩，得到一固体，即粗产物。粗产物在硅胶管柱上纯化，其以1:1己烷-EtOAc作为冲提液。所得产物为化合物110，其产量为32.5mg(0.08mmol)。
Figure BDA0002400931480000401
化合物110，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05-8.03(d,2H),7.39-7.30(m,7H),7.12-7.04(m,2H),6.62(s,1H),5.19(s,2H),3.02-2.58(m,7H)。ESI-MS m/z计算值C25H23NO4401.16，观察值424.2[M+Na]+。
17.化合物117
流程图17
Figure BDA0002400931480000402
欲制备化合物117，请参照流程图17。
流程图17-1
Figure BDA0002400931480000403
欲详尽制备化合物113，请参照流程图17-1及下述。
将1N NaOH(6.4mL)加入含有化合物111(235mg，1.55mmol)与化合物112(590mg，2.38mmol)的MeOH(10.0mL)混合物中。将反应混合物在室温下搅拌整夜。
在减压下除去溶剂。残余物以冷水稀释，并以1N HCl酸化，接着以乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，且真空浓缩，得到一固体，即粗产物。粗产物为化合物113，其产量为480mg(1.27mmol)。
流程图17-2
Figure BDA0002400931480000411
欲详尽制备化合物114，请参照流程图17-2及下述。
将氯叔丁基二甲基硅烷(287mg，1.91mmol)加入含有化合物113(480mg，1.27mmol)与咪唑(173mg，2.54mmol)的DMF(10mL)混合物中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。之后，将饱和NH4Cl(50mL)加入反应混合物，收集沉淀物固体，并以冷水清洗。所得的粗白色固体未进一步纯化即使用，即化合物114，其产量为482mg(0.98mmol)。
流程图17-3
Figure BDA0002400931480000412
欲详尽制备化合物115，请参照流程图17-3及下述。
在室温下，将含有化合物114(482mg，0.98mmol)与Pd-C(96mg)的MeOH(100mL)溶液在氢气环境中搅拌整夜。接着，过滤混合物且蒸发滤液，以得到粗产物。粗产物未进一步纯化即使用，即化合物115，其产量为317mg(0.88mmol)。
流程图17-4
Figure BDA0002400931480000421
欲详尽制备化合物116，请参照流程图17-4及下述。
在冰浴中，将三光气(54mg，0.18mmol)加入含有3,5-二氯芐基醇(96mg，0.54mmol)与DIPEA(70mg，0.54mmol)的DCM(5mL)溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。
在冰浴中，将含有化合物115(65mg，0.18mmol)与DIPEA(70mg，0.54mmol)的DCM(5mL)溶液加入反应混合物中。在加入后，将反应混合物加温至室温且搅拌整夜。
在减压下除去溶剂，接着残余物以EA与饱和NH4Cl萃取。合并的有机层经MgSO4干燥及真空浓缩，得到一固体粗产物。粗产物未进一步纯化即使用，即化合物116，其产量为80mg(0.14mmol)。
流程图17-5
Figure BDA0002400931480000422
欲详尽制备化合物117，请参照流程图17-5及下述。
将1M TBAF(1mL)加入含有化合物116(80mg，0.14mmol)的THF(5mL)溶液中，形成一混合物，且混合物在室温下搅拌30分钟。
在减压下除去溶剂。残余物以EA与饱和NH4Cl萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到一固体，即粗产物。将粗产物在硅胶管柱上纯化，其以己烷-EtOAc(10:1)作为冲提液。所得产物为化合物117，其产量为32mg(0.07mmol)。
Figure BDA0002400931480000431
化合物117，1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.33-7.29(m,2H),7.23-7.22(m,2H),7.18-7.12(m,2H),5.08-5.06(d,2H),4.16(br,2H),3.32-3.24(m,1H),2.82(br,2H),2.79-2.67(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.79-1.72(m,4H),1.38-1.33(m,1H),1,24-1.18(m,1H)。ESI-MSm/z计算值C23H23Cl2NO4 447.10，观察值470.20[M+Na]+。
18.化合物118
流程图18
Figure BDA0002400931480000432
将苯基异氰酸酯(0.04g，0.23mmol)加入含有2-(4-胺基芐基)-6-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(化合物66，0.08g，0.21mmol)与TEA(0.04g，0.43mmol)的DCM(20mL)溶液中。在加入后，将反应混合物搅拌30min。
反应完成后，在减压下除去溶剂。将残余物溶于THF(20mL)并加入TBAF(0.4mL)。在加入后，将反应混合物搅拌30min。
反应完成后，在减压下除去溶剂。残余物以EtOAc稀释，并以饱和NH4Cl与卤水清洗。合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。经由硅胶管柱的快速管柱层析法纯化粗产物，其以10:3Hex-EtOAc作为冲提液，得到化合物118。产量0.08g(0.17mmol)。
Figure BDA0002400931480000433
化合物118，1H-NMR(400MHz,CD3OD):7.88-7.86(d,1H),7.48-7.47(d,2H),7.36-7.34(d,2H),7.20-7.18(d,2H),7.04-7.03(t,1H),6.72-6.69(dd,1H),6.61-6.60(d,1H),3.29-3.28(m,1H),2.94-2.84(m,2H),2.82-2.66(m,1H),2.08-2.01(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.57-1.51(m,1H)。ESI-MS m/z计算值C24H20Cl2N2O3 454.03，观察值477.1[M+Na]+。
19.化合物119
流程图19
Figure BDA0002400931480000441
流程图19-1
Figure BDA0002400931480000442
将1N NaOH(1.36mL，1.36mmol)加入含有6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.05g，0.34mmol)与芐基4-甲酰基哌啶-1-羧酸酯(0.13g，0.51mmol)的MeOH(30mL)混合物中。在加入后，将反应混合物在室温下搅拌整夜。
反应完成后，在减压下除去溶剂。残余物以1N HCl酸化并以EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。粗产物化合物119a未进一步纯化即用于下一步骤。
流程图19-2
Figure BDA0002400931480000443
在0℃下，将TBDMSCl(0.10mL，0.68mmol)加入含有(E)-4-((6-羟基-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2-亚基)甲基)哌啶-1-羧酸芐酯(化合物119a，0.17g，0.45mmol)与咪唑(0.06g，0.90mmol)的DMF(5mL)的混合物中。接着，使反应混合物加温至室温并搅拌整夜。
反应完成后，除去溶剂。残余物以水稀释并以EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。经由硅胶管柱的快速管柱层析法纯化粗产物，其以10:1Hex-EtOAc作为冲提液，得到化合物119b。产量0.11g(0.22mmol)。
流程图19-3
Figure BDA0002400931480000451
将Pd/C(0.02g)加入含有(E)-4-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2-亚基)甲基)哌啶-1-羧酸芐酯(化合物119b，0.11g，0.22mmol)的MeOH(20mL)溶液，接着将反应混合物在氢气下搅拌整夜。
反应完成后，在减压下除去溶剂。残余物通过硅藻土过滤，以EtOAc清洗，之后真空浓缩。粗产物化合物119c未进一步纯化即用于下一步骤。
流程图19-4
Figure BDA0002400931480000452
在0℃下，将三光气(0.05g，0.18mmol)加入含有(3,5-二氯苯基)甲醇(化合物119c，0.09g，0.54mmol)与DIPEA(0.07g，0.54mmol)的DCM(50mL)溶液中。在加入后，将反应混合物在相同温度下搅拌1hr。
将反应混合物加入6-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.06g，0.18mmol)与DIPEA(0.07g，0.54mmol)的DCM(10mL)溶液中。在加入后，反应混合物缓慢加温至室温且搅拌整夜。
反应完成后，在减压下除去溶剂。残余物以水稀释并以EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。经由硅胶管柱的快速管柱层析法纯化粗产物，其以10:1Hex-EtOAc作为冲提液，得到化合物119d(0.08g)。
流程图19-5
Figure BDA0002400931480000461
将TBAF(0.5mL)加入含有4-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸3,5-二氯芐酯(化合物119d，0.08g，0.14mmole)的THF(5mL)溶液中。在加入后，反应混合物在室温下搅拌30min。
反应完成后，在减压下除去溶剂。残余物以水稀释并以EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。经由硅胶管柱的快速管柱层析法纯化粗产物，其以10:1Hex-EtOAc作为冲提液，得到化合物119。产量0.03g(0.07mmol)。
Figure BDA0002400931480000462
化合物119，1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.33-7.12(m,6H),5.08-5.06(d,2H),4.16-4.09(m,2H),3.32-3.24(m,1H),2.82-2.67(m,4H),1.95-1.86(m,1H),1.79-1.64(m,4H),1.38-1.18(m,2H)。ESI-MS m/z计算值C23H23Cl2NO4 447.10，观察值470.2[M+Na]+。
20.化合物120-121、125、及127
流程图20
Figure BDA0002400931480000471
流程图20-1
Figure BDA0002400931480000472
在50℃下，将含有5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物1，4.4g，29.7mmol)、甲基4-(溴甲基)苯甲酯(化合物2，6.8g，29.7mmol)、及K2CO3(8.2g，59.4mmol)的MeCN(150mL)混合溶液搅拌16h。在冷却至室温后，浓缩混合溶液。残余物以H2O与乙醚清洗。通过在滤纸上加压，将固体进一步干燥，得到产物4-(((1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物3，7.9g，90％产率)。
流程图20-2
Figure BDA0002400931480000473
在50℃下，将1N NaOH溶液(80mL)加入含有4-(((1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物3，7.9g，26.7mmol)的MeOH(100mL)溶液整夜。浓缩反应混合物以除去有机溶剂。以水稀释残余物且以2N HCl(aq)酸化至pH 4。过滤得到的白色沉淀物，以H2O与乙醚清洗。通过在滤纸上加压，将固体进一步干燥，得到白色粉末产物4-(((1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(化合物4，7.0g，93％产率)。
流程图20-3
Figure BDA0002400931480000481
在室温下，将1N NaOH溶液(560mL)加入含有4-(((1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(化合物4，7.0g，24.8mmol)与3,5-二氯苯甲醛(5.2g，29.7mmol)的MeOH(100mL)混合物中16h。浓缩反应混合物以除去有机溶剂。以水稀释残余物且以2N HCl(aq)酸化至pH 4。过滤得到的白色沉淀物、以H2O与乙醚清洗、将其压在滤纸上干燥，得到粉末状固体粗产物(12.2g)。将粗产物加入MeOH:甲苯＝1:6共溶剂，并在60℃下搅拌4h。当温度冷却至室温时，过滤混合物，并以H2O与乙醚清洗。通过在滤纸上加压，将固体进一步干燥，得到产物(E)-4-(((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸，为白色粉末(化合物20，7.1g，65％产率)。
流程图20-4
Figure BDA0002400931480000482
将含有2M甲基胺的THF溶液(0.3mL)加入含有(E)-4-(((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(化合物20，100.0mg，0.23mmol)、DMAP(56.2mg，0.46mmol)、及EDCI(52.9mg，0.35mmol)的DCM混合溶液，并搅拌整夜。反应完成后，加入己烷，以分离出白色固体，经过滤，以H2O与乙醚清洗，得到白色固体产物化合物120。(72.0mg，69％产率)。
Figure BDA0002400931480000483
化合物120，1H-NMR(300MHz,DMSO):8.51(s,1H),7.89-7.69(m,6H),7.58-7.55(d,2H),7.43(s,1H),7.33(s,1H),7.14-7.11(d,1H),5.32(s,2H),4.12(s,2H),2.79(s,3H)。ESI-MS m/z计算值C25H19Cl2NO3 451.07，观察值474.3[M+Na]+。
Figure BDA0002400931480000491
将含有(E)-4-(((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(化合物20，100.0mg，0.23mmol)、DMAP(56.2mg，0.46mmol)、EDCI(52.9mg，0.35mmol)、及1-(甲基磺酰基)哌嗪(45.3mg，0.28mmol)的DCM混合溶液搅拌整夜。反应完成后，以NH4OH与DCM萃取粗产物。合并的有机物经MgSO4干燥且浓缩。残余物以硅胶纯化(仅EA(20mL)，接着DCM:MeOH＝1:8)，得到化合物121(80.0mg，59％产率)。
Figure BDA0002400931480000492
化合物121，1H-NMR(300MHz,DMSO):7.82(s,2H),7.77-7.75(d,1H),7.69(s,1H),7.59-7.57(d,2H),7.49-7.46(d,2H),7.43(s,1H),7.34(s,1H),7.15-7.12(d,1H),5.31(d,2H),4.13(d,2H),3.70-3.45(br,4H),3.17-3.15(br,4H),2.90(s,3H)。ESI-MS m/z计算值C29H26Cl2N2O5S 584.09，观察值607.4[M+Na]+。
化合物125与127以与流程图20-4相同的方法合成。
Figure BDA0002400931480000493
化合物125，1H-NMR(300MHz,DMSO):7.99-7.96(d,2H),7.81(s,2H),7.77-7.74(d,1H),7.69(s,1H),7.60-7.57(m,2H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),7.15-7.12(dd,1H),5.35(s,2H),4.12(s,2H),3.33(s,3H)。ESI-MS m/z计算值C25H19Cl2NO5S515.04，观察值516.3[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000501
化合物127，1H-NMR(300MHz,DMSO):7.81-7.69(m,7H),7.59-7.56(d,2H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),7.14-7.10(d,1H),5.76(s,2H),4.12(s,2H),3.71(s,3H)。ESI-MS m/z计算值C25H19Cl2NO4 467.03，观察值468.3[M+H]+。
21.化合物122-124、126、及130
流程图21
Figure BDA0002400931480000502
流程图21-1
Figure BDA0002400931480000511
在氮气下，混合4-(溴甲基)苯磺酰氯化物(2.7g，10mmol)、无水碳酸钾(1.4g，10mmol)、及无水THF(60mL)。以冰浴冷却混合物，逐滴加入含有2M甲基胺溶液的THF，并在此温度下搅拌30min。移除冰浴，并在环境温度下搅拌16h。以EtOAc稀释，接着以1N HCl水溶液清洗。分离有机层、经Na2SO4干燥、及真空浓缩。经由硅胶管柱的快速管柱层析法纯化粗产物，其以1:0、4:1、7:3、及13:7Hex-EtOAc作为冲提液，得到化合物21a，4-溴甲基-N-甲基苯磺酰胺。产率(1.5g，71％)。
流程图21-2
Figure BDA0002400931480000512
将1,4-双(溴甲基)苯(3.10g，11.75mmol)与甲基亚磺酸钠(0.40g，3.92mmol)溶于DMF(5mL)，且反应在冷却至室温后，温热6小时至80℃，接着将水(20mL)加入其中，且以乙酸乙酯(20mL×3)萃取。在减压下，合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、及浓缩。经由硅胶管柱的快速管柱层析法纯化粗产物，其以2:1石油醚-EtOAc作为冲提液，得到化合物21b，即白色固体1-(溴甲基)-4-((甲基砜)甲基)苯(1.4g，60.0％)。
流程图21-3
Figure BDA0002400931480000513
流程图21-3a
Figure BDA0002400931480000514
将1N NaOH(10mL)加入含有5-羟基茚酮(化合物1，500.0mg，3.4mmol)与3,5-二氯苯甲醛(650.0mg，3.7mol)的MeOH(20mL)溶液中。溶液于室温下搅拌整夜。浓缩反应混合物。残余物以H2O与乙醚清洗。通过在滤纸上加压，将固体进一步干燥，得到粉末产物。产物化合物21c，(E)-2-(3,5-二氯亚苄基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，未进一步纯化即使用(1.02g，98％产率)。
流程图21-3b
Figure BDA0002400931480000521
将2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸乙酯(0.43g，1.67mmol)加入含有(E)-2-(3,5-二氯亚苄基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.45g，1.47mmol)与K2CO3的丙酮(30mL)混合物中。在加入后，将反应混合物回流整夜。
反应完成后，在减压下除去溶剂。残余物以水稀释，接着过滤收集经沉淀的固体。粗沉淀固体以甲苯再结晶，得到产物化合物130a，接着未进一步纯化即用于下一步骤。产量0.45g(0.96mmol)。
流程图21-3c
Figure BDA0002400931480000522
将(E)-2-(4-(((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯基)乙酸乙酯(化合物130a，0.12g，0.25mmol)溶于MeOH/THF(10mL，1:1)，并将1N LiOH1.5mL加入反应混合物，且在室温下搅拌整夜。
反应完成后，在减压下除去溶剂。残余物以1N HCl酸化，且过滤收集经沉淀的固体。经由硅胶管柱的快速管柱层析法纯化粗产物，其以10:1EtOAc-MeOH作为冲提液，得到产物化合物130。产量2.6mg(0.005mmol)。
Figure BDA0002400931480000523
化合物130，1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.87-7.84(d,1H),7.49-7.48(d,2H),7.44-7.31(m,6H),7.06-7.03(m,2H),5.17(s,2H),3.97(s,2H),3.68(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C25H18Cl2O4 452.06，观察值475.0[M+Na]+。
化合物122-124与126以与流程图21相同的方法合成。
Figure BDA0002400931480000531
化合物122，1H-NMR(300MHz,DMSO):7.98-7.97(d,2H),7.81(s,2H),7.77-7.71(m,3H),7.69(s,1H),7.42(s,1H),7.34(s,1H),7.18-7.13(d,1H),5.37(s,2H),4.13(s,2H),3.23(s,3H)。ESI-MS m/z计算值C24H18Cl2O4S472.03，观察值495.3[M+Na]+。
Figure BDA0002400931480000532
化合物123，1H-NMR(400MHz,DMSO):7.83-7.81(m,4H),7.76(d,1H),7.72-7.69(m,3H),7.50(s,1H),7.43(m,1H),7.34(m,1H),7.14(dd,1H),5.38(s,2H),4.13(s,2H),2.42(s,3H)。ESI-MS m/z计算值C24H19Cl2NO4S487.04，观察值488.3[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000533
化合物124，1H-NMR(300MHz,DMSO):7.82(s,2H),7.76-7.73(d,1H),7.69(s,1H),7.54-7.42(m,5H),7.39(s,1H),7.18-7.14(d,1H),5.27(s,2H),4.51(s,2H),4.13(s,2H),2.92(s,3H)。ESI-MS m/z计算值C25H20Cl2O4S486.05，观察值487.3[M+H]+。
Figure BDA0002400931480000541
化合物126，1H-NMR(300MHz,DMSO):8.01-7.96(m,3H),7.81-7.74(m,4H),7.58-7.52(m,1H),7.44(s,1H),7.30(s,1H),7.16-7.12(d,1H),5.41(s,2H),4.09(s,2H),3.23(s,3H)。ESI-MS m/z计算值C24H18ClFO4S 456.06，观察值479.3[M+Na]+。
22.化合物128-129与132
流程图22
Figure BDA0002400931480000542
将含有(E)-4-(((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(化合物20，100.0mg，0.23mmol)、DMAP(56.2mg，0.46mmol)、EDCI(52.9mg，0.35mmol)、及O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(29.3mg，0.25mmol)的DCM混合溶液搅拌整夜。反应完成后，以NH4OH与DCM萃取粗产物。合并的有机物经MgSO4干燥且浓缩。经由硅胶管柱的快速管柱层析法纯化粗产物，其以1:1Hex-EtOAc作为冲提液，得到化合物128a。(100.0mg，81％产率)。
将含有2N HCl的乙醚(3mL)加入含有(E)-4-(((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺(化合物128a，28.0mg，0.05mmol)的混合溶液，并在室温下搅拌整夜。反应完成后，浓缩混合物并以乙醚清洗。通过在滤纸上加压，将固体进一步干燥，得到产物化合物128，为白色粉末。产率(6.0mg，26％)。
Figure BDA0002400931480000551
化合物128，1H-NMR(400MHz,DMSO):9.15(br,1H),7.81-7.74(m,6H),7.69(s,1H),7.57-7.55(d,2H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),7.14-7.11(d,1H),5.32(s,2H),4.12(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H17Cl2NO4 453.05，观察值454.3[M+H]+。
化合物129以与流程图20-3相同的方法合成。
Figure BDA0002400931480000552
化合物129，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.10-7.90(m,5H),7.75-7.72(d,1H),7.60-7.58(d,2H),7.51(s,1H),7.32(s,1H),7.12-7.10(d,1H),5.34(s,2H),4.12(s,2H)。ESI-MSm/z计算值C25H16ClF3O4 472.07，观察值473.1[M+H]+。
化合物132以与流程图12相同的方法合成。
Figure BDA0002400931480000553
化合物132，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.02-7.99(d,2H),7.80(s,2H),7.76-7.74(d,1H),7.68(s,1H),7.67-7.61(d,2H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),7.15-7.11(d,1H),5.37(s,2H),4.11(s,2H),3.86(s,3H)。ESI-MS m/z计算值C25H18Cl2O4 452.06，观察值453.0[M+H]+。
23.化合物131
流程图23
Figure BDA0002400931480000561
流程图23-1
Figure BDA0002400931480000562
在50℃下，将含有4-羟基苯甲醇(1.0g，8.06mmol)、溴乙酸甲酯(1.36g，8.86mmol)、及K2CO3(2.22g，16.1mmol)的丙酮(30mL)混合溶液搅拌16h。在冷却至室温后，浓缩混合溶液。残余物以EA与H2O萃取。合并的有机物经MgSO4干燥且浓缩，得到产物2-(4-(羟甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物131a)，其未进一步纯化(1.04g，66％产率)。
在0℃下，将含有PBr3的乙醚溶液加入含有2-(4-(羟甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物131a，1.04g，5.3mmol)的DCM溶液，并在室温下搅拌40min，反应完成后，反应混合物以H2O淬灭，并以EA与卤水萃取。合并的有机物经MgSO4干燥且浓缩，得到产物2-(4-(溴甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物131b)，其未进一步纯化(1.25g，91％产率)。
流程图23-2
Figure BDA0002400931480000563
在50℃下，将含有(E)-2-(3,5-二氯亚苄基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(100.0mg，1.0mmol)、2-(4-(溴甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物131b，157.0mg，1.0mmol)、及K2CO3(141.0mg，2.0mmol)的ACN(10mL)混合溶液搅拌16h。在冷却至室温后，浓缩混合溶液。残余物以硅胶管柱纯化(EA:Hex.＝1:4)，得到产物化合物131c(171.0mg，70％产率)。
流程图23-3
Figure BDA0002400931480000571
将1NLiOH(1mL)加入含有(E)-2-(4-(((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物131c，100.0mg，0.21mmol)的THF(3mL)溶液，并在室温下搅拌30min。反应完成后，浓缩混合溶液。残余物调整至pH＝4并过滤。以乙醚与H2O清洗所收集的固体，得到产物化合物131(4.0mg，4％产率)。
Figure BDA0002400931480000572
化合物131，1H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.81(s,2H),7.75-7.72(d,1H),7.69(s,1H),7.43-7.41(m,3H),7.32(s,1H),7.11-7.09(d,1H),6.95-6.93(d,2H),5.17(s,2H),4.69(s,2H),4.12(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C25H18Cl2O5 468.05，观察值491.0[M+Na]+。
24.化合物133
流程图24
Figure BDA0002400931480000573
将NaBH4(50.0mg)加入含有(E)-4-(((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(100.0mg，0.23mmol)的THF/MeOH(2mL，1:1)共溶剂溶液，并在50℃下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并在0℃下以H2O淬灭(2mL)。过滤得到的白色沉淀物，且以H2O与乙醚清洗。通过在滤纸上加压，将固体进一步干燥，得到产物化合物133，为白色粉末。(20.0mg，20％产率)。
Figure BDA0002400931480000581
化合物133，1H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.87-7.85(d,2H),7.49(s,1H),7.45(s,2H),7.34-7.29(m,3H),6.98(s,1H),6.91-6.89(d,1H),6.71(s,1H),5.76-5.74(d,1H),5.41(s,1H),5.09(s,2H),3.84(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H18Cl2O4 440.06，观察值463.0[M+Na]+。
25.化合物134
流程图25
Figure BDA0002400931480000582
将DMF(1mL)加入含有(E)-4-(((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(100.0mg，0.23mmol)、乙叉基(ethidine)(86.5mg，0.34mmol)、及SiO2(250.0mg)的甲苯混合溶液，并在70℃下搅拌整夜。将反应混合物冷却至室温，并过滤以除去SiO2。浓缩滤液，并以厚的TLC板纯化，得到产物化合物134。(6.0mg，6％产率)。
Figure BDA0002400931480000583
化合物134，1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.04-8.01(d,2H),7.67-7.64(d,1H),7.56-7.53(d,2H),7.34(s,1H),7.25(s,2H),7.13-7.04(m,2H),5.26(s,2H),3.31-3.19(m,2H),3.15-3.13(m,1H),2.83-2.77(m,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H18Cl2O4 440.06，观察值441.0[M+H]+。
B.自分泌运动因子抑制剂筛选试验
如上述，本发明化合物具有抑制自分泌运动因子活性的效用，且可作为自分泌运动因子抑制剂。抑制环境中自分泌运动因子活性的一方法为投予该环境一有效量的式(I)化合物。请参照下列实验，利用对硝基苯酚(p-nitrophenol)测定自分泌运动因子的磷酸二酯酶活性，其为利用自分泌运动因子切割双(对硝基苯基)磷酸盐(bis-(p-nitrophenyl)phosphate)的黄色产物。将化合物样本(10μl)与自分泌运动因子(10μl)培养于最终体积200μl试验缓冲液(5mM CaCl2，50mM Tris-HCl，pH 9.0)，其含有双-(对硝基苯基)磷酸盐(BNPP)且在37℃下的最终浓度为3mM。在30分钟后，测定反应溶液在410nm下的析光度。利用下列方程式测定各测试物件(TA)(化合物)的抑制百分比。
抑制％＝(O.D.载体–O.D.TA)/O.D.载体×100
化合物对自分泌运动因子酵素活性的抑制率如表1所示。
表1
化合物編號 抑制 化合物編號 抑制 化合物編號 抑制
化合物5 A 化合物45 B 化合物93 B
化合物6 C 化合物46 B 化合物96 B
化合物7 B 化合物47 B 化合物100 C
化合物8 C 化合物50 B 化合物99 C
化合物9 C 化合物52 B 化合物101 C
化合物10 C 化合物51 A 化合物102 B
化合物11 B 化合物53 A 化合物110 B
化合物12 A 化合物56 C 化合物117 C
化合物13 A 化合物57 A 化合物118 C
化合物14 A 化合物58 A 化合物119 B
化合物15 B 化合物59 B 化合物120 A
化合物16 B 化合物60 B 化合物121 C
化合物17 A 化合物61 B 化合物122 C
化合物18 B 化合物62 A 化合物123 C
化合物19 A 化合物68 A 化合物124 C
化合物20 A 化合物69 C 化合物125 A
化合物21 A 化合物70 A 化合物126 C
化合物26 C 化合物71 B 化合物127 B
化合物27 C 化合物72 B 化合物128 B
化合物28 C 化合物77 B 化合物129 B
化合物32 C 化合物81 B 化合物130 A
化合物33 B 化合物85 A 化合物131 A
化合物34 B 化合物88 A 化合物132 C
化合物38 C 化合物89 B 化合物133 B
化合物44 C 化合物92 B 化合物134 A
A：在30μM时抑制大于80％。
B：在30μM时抑制50％～80％。
C：在30μM时抑制小于50％。
C.医药制剂
式(I)化合物以约0.1至99重量％的量存在，其以医药组合物的总重量为基准。在一些具体实施例中，式(I)化合物以至少1重量％的量存在，其以医药组合物的总重量为基准。在特定具体实施例中，式(I)化合物以至少5重量％的量存在，其以医药组合物的总重量为基准。在又其他具体实施例中，式(I)化合物以至少10重量％的量存在，其以医药组合物的总重量为基准。在又另外其他具体实施例中，式(I)化合物以至少25重量％的量存在，其以医药组合物的总重量为基准。
特定医药组合物为适合口服、黏膜(如鼻腔、舌下、阴道、口腔、或直肠)、非经口(如皮下、静脉、推注、肌内、或动脉)、或透皮注射投予病患的单剂量剂型。剂型的实例包括但不局限于：片剂；囊片；胶囊，如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；喉锭剂；锭剂；分散剂；栓剂；软膏；泥敷剂(膏药)；糊剂；粉末；敷料；乳膏；膏药；溶液；贴剂；气溶胶(如，鼻腔喷雾剂或吸入剂)；凝胶；适用于病患口服或黏膜投予的液体剂型，包括悬浮液(如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液、或油包水乳液)、溶液、及酏剂；适用于非经口投予病患的液体剂型；以及无菌固体(如，结晶或不定形固体)可经重构以提供适于病患进行非经口投予的液体剂型。
制剂应适合各给药方式。举例而言，口服给药需要肠溶包衣(enteric coatings)以保护本发明化合物免于在胃肠道内降解。同样地，制剂可含有促进活性成分递送至作用位点的成分。举例而言，化合物可以微脂体制剂给药，以保护其免受降解酶影响、促进循环系统中的转运、及实现跨细胞膜向细胞内位点的递送。
本领域通常知识者显见的是，可对所公开的具体实施例进行各种修改与变化。说明书与实施例旨在仅视为示例性，本公开的真实范围因以后附的权利要求书及其均等物为准。

Claims (10)

1.一种式(I)的苯并杂环衍生物
Figure FDA0002444503800000011
其特征在于：
Figure FDA0002444503800000012
为一单键或双键；
n为0或1的整数；
A为-CH2-、-CH(OH)-、或-C(O)-；
G为碳或氮；
X为-CH2-、氧、或-C(O)-；
Y为选择性地以至少一取代基取代的烷基、芳基、或杂环烷基，该取代基独立地选自于由下列基团组成的群组：氢、卤素、烷基、至少一卤素取代的烷基、芳基、以至少一卤素取代的芳基、-NRy1Ry2、-ORy1、-Ry1C(O)Ry3、-C(O)Ry1、-C(O)ORy2、-C(O)ORy2Ry3、-NRy1C(O)Ry2、-NRy1C(O)NRy2Ry3、-NRy1C(O)ORy2Ry3、-NRy1C(O)Ry2ORy3、-C(O)NRy1(Ry2Ry3)、-C(O)NRy1(Ry2ORy1)、-ORy2Ry3、及-ORy2ORy3，其中Ry1与Ry2的每一者独立地选自于由氢、氧、烷基、及芳基组成的群组，且Ry3为选择性地以至少一卤素取代的芳基；
Z为-NRz1Rz2、-NRz1Rz3、-ORz1、-ORz1Rz3、-C(O)Rz1Rz3、-C(O)ORz1Rz3、-NRz1C(O)Rz2Rz3、-NRz1C(O)ORz2Rz3、-C(O)NRz1Rz3、或ORz2ORz3，其中Rz1与Rz2的每一者独立地选自于由氢、氧、烷基、及芳基组成的群组，且Rz3为选择性地以至少一取代基取代的芳基，该取代基独立地选自于由卤素、羟基、-RzaCOORzb、-ORzaCOORzb、-RzaSO2Rzb、-RzaSO2NRzbRzcRzd、-RzaC(O)RzbRzc、-RzaC(O)NRzbRzcRzd、-RzaC(O)NRzbSO2Rzc组成的群组，其中Rza为无基团或烷基、Rzb为氢或烷基，Rzb与Rzc的每一者独立地选自于由氢、羟基、烷基、芳基、烷氧基组成的群组，或者NRzbRzc为一含氮杂环烷基环，Rzd为无基团或一磺酰基烷基。
2.如权利要求1所述的苯并杂环衍生物，其特征在于，该烷基为C1-C20烷基。
3.如权利要求1所述的苯并杂环衍生物，其特征在于，该芳基为C6-C10芳基。
4.如权利要求1所述的苯并杂环衍生物，其特征在于，具有式(II)的结构：
Figure FDA0002444503800000021
其中
Figure FDA0002444503800000022
为一单键或双键；
n为0或1的整数；
G为碳或氮；
X为-CH2-、氧、或-C(O)-；
Figure FDA0002444503800000023
为选择性地以至少一取代基取代的芳基或杂环基，该取代基独立地选自于由下列基团组成的群组：
氢、卤素、烷基、以至少一卤素取代的烷基、芳基、以至少一卤素取代的芳基、-NRd1Rd2、-ORd1、-Rd1C(O)Rd3、-C(O)Rd1、-C(O)ORd2、-C(O)ORd2Rd3、-NRd1C(O)Rd2、-NRd1C(O)NRd2Rd3、-NRy1C(O)ORd2Rd3、-NRd1C(O)Rd2ORd3、-C(O)NRd1(Rd2Rd3)、-C(O)NRd1(Rd2ORd1)、-ORd2Rd3、及-ORd2ORd3，
其中Rd1与Rd2的每一者独立地选自于由氢、氧、烷基、及芳基组成的群组，且Rd3为选择性地以至少一卤素取代的芳基；
Z为-NRz1Rz2、-NRz1Rz3、-ORz1、-ORz1Rz3、-C(O)Rz1Rz3、-C(O)ORz1Rz3、-NRz1C(O)Rz2Rz3、-NRz1C(O)ORz2Rz3、-C(O)NRz1Rz3、或ORz2ORz3，其中Rz1与Rz2的每一者独立地选自于由氢、氧、烷基、及芳基组成的群组，且Rz3为选择性地以至少一取代基取代的芳基，该取代基独立地选自于由卤素、羟基、-RzaCOORzb、-ORzaCOORzb、-RzaSO2Rzb、-RzaSO2NRzbRzcRzd、-RzaC(O)RzbRzc、-RzaC(O)NRzbRzcRzd、-RzaC(O)NRzbSO2Rzc组成的群组，其中Rza为无基团或烷基，Rzb为氢或烷基，Rzb与Rzc的每一者独立地选自于由氢、羟基、烷基、芳基、烷氧基组成的群组，或者NRzbRzc为一含氮杂环烷基环，Rzd为无基团或一磺酰基烷基。
5.如权利要求1所述的苯并杂环衍生物，其特征在于，该苯并杂环衍生物选自于列于表A的化合物或其几何异构物、镜像异构物、非镜像异构物、外消旋物、医药上可接受盐类、前驱药、及其溶剂合物：
表A
Figure FDA0002444503800000031
Figure FDA0002444503800000041
Figure FDA0002444503800000051
Figure FDA0002444503800000061
Figure FDA0002444503800000071
Figure FDA0002444503800000081
Figure FDA0002444503800000091
Figure FDA0002444503800000101
Figure FDA0002444503800000111
Figure FDA0002444503800000121
6.一种医药组合物，其特征在于，包含：
一治疗上有效量的如权利要求1、4、或5的苯并杂环衍生物；以及
一医药上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的医药组合物，其特征在于，该医药上可接受的载体选自于由惰性稀释剂、分散剂及/或制粒剂、表面活性剂及/或乳化剂、崩解剂、黏合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、及油剂组成的群组。
8.一种用于抑制环境中自分泌运动因子活性的方法，其特征在于，包含：
以一有效量的如权利要求1、4、或5的苯并杂环衍生物，或如权利要求6的医药组合物接触该环境。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，该环境为细胞。
10.如权利要求8所述的方法，其中该医药组合物包含一医药上可接受的载体，其选自于由惰性稀释剂、分散剂及/或制粒剂、表面活性剂及/或乳化剂、崩解剂、黏合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、及油剂组成的群组。
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