CN111187833A - Plk1和bub1b基因联合作为肺癌生物标志物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，特别是涉及PLK1和BUB1B基因联合作为肺癌生物标志物的用途。本发明提供用于检测PLK1和BUB1B基因的物质在制备试剂盒中的用途。本发明以PLK1和BUB1B基因作为联合检测的生物标志物，提供了理想的表达谱分析策略，以及一种用于肺癌筛查、高风险评估与预后分析的新的组合型生物标志物试剂盒，可有效用于肺癌的早期筛查和/或预后评估，具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别是涉及PLK1和BUB1B基因联合作为肺癌生物标志物的用途。
背景技术
肺癌是一种常见的发生于肺部的恶性肿瘤，肺癌根据不同的分类方式可以分为多种类型，最常见的分类是根据肺癌的分化程度和形态特征，将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。据文献报道非小细胞肺癌约占肺癌的85％，并且大部分非小细胞肺癌患者被确诊都属于中晚期，其五年生存率低于5％，是死亡率相当高的一种恶性疾病。
2017年1月5日，美国癌症协会在CA:A Cancer Journal for Clinicians杂志上发表了2017年美国全国和每个州的新的癌症病例和死亡人数，以及基于最新的人口数据库对癌症发病率，死亡率，存活率和趋势进行全面综述。中国国家癌症中心也发布了2017年中国最新癌症数据。统计结果表明，不论是美国还是中国，肺癌的发病率、死亡率仍居首位，这无疑意味着人类在对抗癌症的过程中依然任重而道远。
随着国家政策的支持，技术的不断更新发展，癌症的治疗方式也有所增加。传统的肺癌治疗方式主要有三种：手术切除、放射疗法、化学药物疗法。其中，手术治疗和放射疗法均属于局部治疗，对于中晚期癌症的治疗效果并不明显。化疗作为一种以全身给药方式的治疗手段则是肺癌治疗的主要的方式，约90％以上的肺癌是需要接受化疗治疗的，而化疗药物在抑制肿瘤细胞生长或杀伤癌细胞的同时，对机体内的正常细胞也同样有着不同程度的毒副作用，预后极差。这些弊端，限制了这些治疗方法在肺癌治疗尤其是肺癌晚期治疗中的应用。
免疫疗法作为癌症治疗的新方法给肺癌的治疗带来了希望，据事实证明，在某些情况下，例如以PD-L1为主的免疫疗法治疗肺癌甚至会比化疗更为有效。随着免疫治疗方法的逐渐成熟，肿瘤生物标志物在免疫治疗方法中展现了相当的潜力，从目前来讲，一些用于肺癌治疗的单基因突变的生物标志物已被商业开发(例如PD-L1抑制剂、Tregs、MDSCs、IDO、LAG-3等肿瘤免疫抑制剂)，但考虑到信号通路的冗余，分子网络之间的串扰以及肿瘤的异质性，单一的生物标志物可能缺乏足够的能量来充当免疫治疗的主力军替代化疗对肺癌患者晚期治疗的需求。这就说明，我们不能够以单一的因素作为选择免疫治疗的标准，所以未来免疫治疗的发展可能更倾向于基于基因表达或蛋白质表达等特征的且具有早期检测和预后价值的生物标志物组合。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供PLK1和BUB1B基因联合作为肺癌生物标志物的用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供用于检测PLK1和BUB1B基因的物质在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于判断肺癌的预后。
在本发明一些实施方式中，所述物质用于检测新鲜组织、石蜡切片、穿刺样本中的一种或多种的组合。
在本发明一些实施方式中，所述物质用于检测PLK1和BUB1B基因的表达量，优选为特异性检测。
在本发明一些实施方式中，所述物质包括PLK1和BUB1B的定量PCR引物。
在本发明一些实施方式中，所述物质包括序列如SEQ ID NO.1所示的定量PCR正向引物和如SEQ ID NO.2所示的定量PCR反向引物。
在本发明一些实施方式中，所述物质包括序列如SEQ ID NO.3所示的定量PCR正向引物和如SEQ ID NO.4所示的定量PCR反向引物。
在本发明一些实施方式中，所述肺癌为肺腺癌，优选为人肺腺癌。
在本发明一些实施方式中，所述评估肺癌的治疗效果和/或判断肺癌的预后具体指评估肺癌患者的生存率和/或生存时间。
本发明另一方面提供用于检测PLK1和BUB1B基因的物质在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于肺癌的筛查。
本发明另一方面提供一种肺癌联合检测试剂盒，包括用于检测PLK1和BUB1B基因的物质。
附图说明
图1显示为本发明实施例2中PLK1和BUB1B的差异表达情况示意图。
图2显示为本发明实施例2中PLK1和BUB1B在癌及癌旁组织中的表达情况示意图。
图3显示为本发明实施例3中PLK1的表达水平对病人存活率的影响示意图。
图4显示为本发明实施例3中BUB1B的表达水平对病人存活率的影响示意图。
图5显示为本发明实施例4中PLK1和BUB1B共同高表达对病人存活率的影响示意图。
图6显示为本发明实施例4中ROC曲线示意图。
具体实施方式
本发明发明人经过大量研究发现，发现PLK1和BUB1B基因的联合检测与肺癌的判断肺癌的预后有着密切关系，在此基础上完成了本发明。
本发明第一方面提供用于检测PLK1和BUB1B基因的物质在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于判断肺癌的预后。本发明发明人发现，PLK1和BUB1B基因与肺癌的预后有着密切关系，存在PLK1和BUB1B基因高表达的患者明显相较于其他患者具有更差的预后，反之则具有较佳的预后。
本发明中，所述用于检测PLK1和BUB1B基因的物质可以是本领域各种适用于检测样品中PLK1和BUB1B基因的表达量的产品，通常可以是能够特异性检测样品中PLK1和BUB1B基因的表达量的产品，例如，可以是定量PCR引物、定量PCR试剂等，再例如，其所针对的检测样品可以是新鲜组织、石蜡切片、穿刺样本等。在本发明一具体实施方式中，所述物质包括序列如SEQ ID NO.1所示的定量PCR正向引物和如SEQ ID NO.2所示的定量PCR反向引物；在本发明另一具体实施方式中，所述物质包括序列如SEQ ID NO.3所示的定量PCR正向引物和如SEQ ID NO.4所示的定量PCR反向引物。
本发明中，所述试剂盒优选用于判断肺腺癌的预后，更优选为人肺腺癌。所述判断肺癌的预后具体可以是评估肺癌患者的存活率和/或存活时间。对于患者而言，所述样品可以是治疗前和/或治疗后的样品。
本发明第二方面提供用于检测PLK1和BUB1B基因的物质在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于评估对象是否易发预后性较差的肺癌。通常来说，检测结果中PLK1和BUB1B基因表达量越高，则认为对象易发预后性较差的肺癌，反之，则认为对象不易发预后性较差的肺癌。
本发明第三方面提供用于检测PLK1和BUB1B基因的物质在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于肺癌的筛查。通常来说，检测结果中PLK1和BUB1B基因表达量越高，则认为诊断对象患有预后性较差的肺癌，反之，则认为诊断对象患有预后性较佳的肺癌。
本发明中，所述试剂盒的使用方法通常包括如下步骤：
通过PCR方法特异性扩增PLK1和BUB1B目的基因片段；
获取PLK1和BUB1B基因的表达量。
本发明中，所述试剂盒的使用方法还可以包括：通过Kaplan-Meier方法，判断肺癌的预后，或评估对象是否易发预后性较差的肺癌。
本发明第四方面提供一种肺癌联合检测试剂盒，包括用于检测PLK1和BUB1B基因的物质。所述用于检测PLK1和BUB1B基因的物质可以是本领域各种适用于检测样品中PLK1和BUB1B基因的表达量的产品，通常可以是能够特异性检测样品中PLK1和BUB1B基因的表达量的产品，例如，可以是定量PCR引物、定量PCR试剂、特异性探针等，再例如，其所针对的检测样品可以是新鲜组织、石蜡切片、穿刺样本等。在本发明一具体实施方式中，所述物质包括序列如SEQ ID NO.1所示的定量PCR正向引物和如SEQ ID NO.2所示的定量PCR反向引物；在本发明另一具体实施方式中，所述物质包括序列如SEQ ID NO.3所示的定量PCR正向引物和如SEQ ID NO.4所示的定量PCR反向引物。
本发明以PLK1和BUB1B基因作为联合检测的生物标志物，提供了理想的表达谱分析策略，以及一种用于肺癌筛查、高风险评估与预后分析的新的组合型生物标志物试剂盒，可有效用于肺癌的早期筛查和/或预后评估，具有良好的临床应用前景。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明，具体可参见Sambrook等MOLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL，Second edition，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989 and Third edition，2001；Ausubel等，CURRENT PROTOCOLS INMOLECULAR BIOLOGY，John Wiley&Sons，New York，1987 and periodic updates；theseries METHODS IN ENZYMOLOGY，Academic Press，San Diego；Wolffe，CHROMATINSTRUCTURE AND FUNCTION，Third edition，Academic Press，San Diego，1998；METHODS INENZYMOLOGY，Vol.304，Chromatin(P.M.Wassarman and A.P.Wolffe，eds.)，AcademicPress，San Diego，1999；和METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY，Vol.119，ChromatinProtocols(P.B.Becker，ed.)Humana Press，Totowa，1999等。
实施例中所使用的肺腺癌的样本数据和临床信息数据均取自公开的TCGA数据库。具体指获取TCGA数据库中TCGA-LUAD项目的肺腺癌病人的RNA-Seq转录组表达谱数据(594个文件数据)以及具有完整临床信息的数据(515个文件数据)，数据获得的网址信息(https://cancergenome.nih.gov/)。数据具体情况如下：
a)TCGA-LUAD-HTSeq-Counts(594)；
b)TCGA-LUAD-Clinical(522)。
实施例1
在594例肺腺癌数据中分析特定基因的PLK1和BUB1B的差异表达情况并绘制成直方图，结果如图1所示。
实施例2
取肺癌病人的癌及癌旁组织样本，匀浆破碎，提取total RNA，基于荧光染料法设计PLK1和BUB1B的实时荧光定量PCR实验，进而检测基因PLK1和BUB1B在癌及癌旁组织中的表达情况(如图2，其中，Control指的是：癌旁样本(Paracancerous)样本数n＝2；Case指的是：肺腺癌样本(Lung adenocarcinoma)样本数n＝2)，引物序列见下表1。
表1
实施例3
下载TCGA数据库中肺腺癌病人样本的522例临床存活数据信息。基于Kaplan-Meier方法分析差异基因PLK1和BUB1B的表达水平分别对病人存活率的影响，结果关键基因PLK1和BUB1B的高表达都分别揭示了病人较差的存活率和存活时间，并且通过p-value显著性分析，证实该结果具有统计学意义(如图3，如图4)。
实施例4
采用COX回归分析方法，预测PLK1和BUB1表达量的高低对病人预后风险的影响，调用R平台coxph进行多因素的生存预测分析，PLK1和BUB1B多因素预测分析结果展示PLK1和BUB1B共同高表达病人具有更差的存活率，这意味着通过检测PLK1和BUB1B的共同的基因表达情况，判断其表达量的风险打分，如果风险得分大于我们的PLK1和BUB1B的cox模型的风险中位值，即预测为肺癌高风险，具有较差的预后，反之，预测为肺癌低风险，存活时间较长(如图5)。
最后我们利用受试者工作特征曲线(receiver operator characteristiccurve,ROC曲线)来评价多因素生存分析预测模型，结果展示AUC＝0.661，ROC曲线的纵坐标为真阳性率(灵敏度)，横坐标为假阳性率(1-特异度)(如图6)。
本发明发明人发现PLK1与BUB1B共同高表达与高风险肺腺癌的联系，通过检测肺腺癌样本中PLK1和BUB1B的过表达水平，并进一步基于Kaplan-Meier方法分析公开发表的临床随访等具体病例信息识别肺腺癌的恶性程度。结果表明通过监测PLK1和BUB1B的共同表达情况可以进一步预测病人患有肺腺癌的风险，以及预测其生存率和预后情况。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
序列表
<110> 上海生物芯片有限公司
<120> PLK1和BUB1B基因联合作为肺癌生物标志物的用途
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
tgatggcagc cgtgaccta 19
<210> 2
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
ggcggtatgt gcggaagt 18
<210> 3
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
ttccaaagtc acctgaacaa agc 23
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
gagcaaagcc ccaggactag t 21
Claims (9)
1.用于检测PLK1和BUB1B基因的物质在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于判断肺癌的预后。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述物质用于检测新鲜组织、石蜡切片、穿刺样本中的一种或多种的组合。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述物质用于检测PLK1和BUB1B基因的表达量，优选为特异性检测。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述物质包括PLK1和BUB1B的定量PCR引物。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述物质包括序列如SEQ ID NO.1所示的定量PCR正向引物和如SEQ ID NO.2所示的定量PCR反向引物；
和/或，所述物质包括序列如SEQ ID NO.3所示的定量PCR正向引物和如SEQ ID NO.4所示的定量PCR反向引物。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺癌为肺腺癌，优选为人肺腺癌。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述评估肺癌的治疗效果和/或判断肺癌的预后具体指评估肺癌患者的生存率和/或生存时间。
8.用于检测PLK1和BUB1B基因的物质在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于肺癌的筛查。
9.一种肺癌联合检测试剂盒，包括用于检测PLK1和BUB1B基因的物质。
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Cited By (1)
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2018
- 2018-11-14 CN CN201811353837.9A patent/CN111187833A/zh active Pending
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