CN111187285A - 氟氧头孢钠的晶型、制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种氟氧头孢钠的晶型，所述晶型的X射线衍射图谱中包含以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.2°±0.2°和16.2°±0.2°。此外，本发明还公开了所述晶型化合物的制备方法、药物组合物以及它们在制备抗细菌感染药物中的应用。本发明的制备方法得到的新晶型与冻干工艺制备的无定形产品相比，新晶型的稳定性明显优于无定形形态的稳定性，这意味着本发明的晶型在有效期内有较少的降解杂质生成，以及较低的药品存储条件要求，具有良好的药用使用前景。

Description

氟氧头孢钠的晶型、制备方法、药物组合物及应用

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域，尤其涉及一种氟氧头孢钠的新晶型、制备方法、药物组合物及应用。

背景技术

氟氧头孢钠是一种广谱的氧头孢烯类抗生素，由日本盐野义于1982年开发制备，对氧杂头孢烯母环7位与3位侧链进行了结构修饰，使其具备了对革兰氏阴性菌的活性，并且还进一步增强了对革兰氏阳性菌的活性。由于具备双硫醚结构，氟氧头孢钠表现出了较低的肾毒性。该药于1988年首次在日本上市。氟氧头孢钠属于广谱的氧杂头孢菌素抗菌药物，对β-内酰胺酶十分稳定，其抗菌谱和其它第三代头孢菌素相似。氟氧头孢对金葡菌的抗菌作用很强，特别是对耐药性金葡菌包括耐甲氧苯青霉素金葡菌(MRSA)抗菌作用很强；对革兰氏阳性菌、阴性菌的临床效果很好，并有一定量的氟氧头孢可透过血脑屏障而渗入脑脊液中，氟氧头孢钠为氧头孢烯类抗生素，临床使用以注射剂为主。按照其抗菌能力，被形容为第四代头孢菌素。

氟氧头孢钠化学名称为：(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-8氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，其分子式为C15H17F2N6NaO7S2，分子量：518.45，分子结构式如下：

氟氧头孢钠作为一种头孢类抗生素，具有头孢类抗生素共有的不稳定缺陷。其原料药需要在低温保存，且在2年的效期内均有一定的降解，这些降解产物是导致抗生素过敏的主要原因。

一种物质的稳定性主要是由其化学结构决定的，但也与其分子的堆砌方式有关，即晶型往往在很大程度上影响化学物质的稳定性。一般认为无定形形态物质的稳定性不如有一定晶态物质的稳定性好。为此考察研究氟氧头孢钠的晶型形态有助于找到增加其稳定性的方法，以降低杂质的降解生成，保障药物的用药安全。

现有的公开资料显示，氟氧头孢钠主要的生产工艺是冻干方式，经过我们研究证实冻干工艺生产的氟氧头孢钠晶型为无定形形式。其稳定性存在问题，需要低温保存。现有公开报道采用结晶方式生产氟氧头孢钠的工艺很少，最早由原研公司盐野义制药株式会社研发人员发表的论文The Journal of Antibiotics.4,p466-476(1985)，报道使用丙酮和二氯甲烷混合溶媒进行氟氧头孢钠结晶，晶体熔点为mp82.5～87.5℃。CN104327100A公开了使用二氯甲烷或乙酸乙酯作为溶剂进行结晶。然而，氟氧头孢钠容易与二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇等有机溶剂形成溶剂化结晶，无法干燥去除，有机溶剂的残留严重影响其药用价值。

目前未见有明确公开关于氟氧头孢钠晶型的资料。

为此我们通过大量实验研究，研究制备了一种氟氧头孢钠的新晶型，通过稳定性对比研究发现其稳定性远远好于冻干工艺生产的无定形产品。

发明内容

本发明采用新的结晶方法，制备了一种氟氧头孢钠的新晶型，该晶型相对现有技术制备的氟氧头孢钠晶型形式具有较好的稳定性优势。

本发明的一个目的是提供一种新的较为稳定的氟氧头孢钠的晶型。

本发明的另一个目的是提供所述氟氧头孢钠的晶型的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述氟氧头孢钠的晶型在制备抗细菌感染药物中的应用。

本发明的又一个目的是提供含有所述晶型的药物组合物及其应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供一种氟氧头孢钠的晶型，所述晶型的X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰：5.2°±0.2°和16.2°±0.2°；其中X射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。

进一步优选地，所述晶型的X射线衍射图谱中还包含以下2θ角所示的特征峰：13.1°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、16.5°±0.2°、19.1°±0.2°、19.3°±0.2°、20.7°±0.2°、21.6°±0.2°、24.4°±0.2°、25.9°±0.2°和26.3°±0.2°。

更优选地，所述晶型的X射线衍射图谱基本上与图1相同。

此外，本发明还提供了上述氟氧头孢钠的晶型的DSC图谱，如图2所示，在170.5℃有主要吸热峰。

另一方面，本发明提供了上述氟氧头孢钠的晶型的制备方法，该方法的步骤为：将氟氧头孢酸溶解于醇溶剂中，加入碳酸氢钠水溶液调节溶液pH至4.5-6.0之间，搅拌至溶液冷却析晶，过滤后真空干燥。

上述制备方法中，醇溶剂的体积与氟氧头孢酸的质量之比为5～30ml：1g，醇溶剂为异丁醇与乙二醇按照体积比1：1混合得到的溶剂；

优选地，醇溶剂的体积与氟氧头孢酸的质量之比为10～18ml：1g。

上述制备方法中碳酸氢钠水溶液的质量浓度为5wt％以上，优选0℃～30℃的饱和水溶液浓度。

上述制备方法中冷却析晶的温度为-30℃～0℃，优选-25℃～-10℃，进一步地优选-20℃。

又一方面，本发明提供上述氟氧头孢钠的晶型在制备抗细菌感染药物中的应用。

再一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述氟氧头孢钠的晶型，以及一种或多种药学上可接受的药用辅料。

上述药物组合物可以为片剂、胶囊、注射液或注射用粉末；

优选地，所述药物组合物为含有100毫克～2000毫克氟氧头孢钠的晶型的片剂、胶囊、注射剂或注射用粉末，注射用粉末包括采用混粉工艺制备的粉末或冻干工艺制备的粉末；进一步优选地，所述药物组合物为含有500mg～1000mg氟氧头孢钠的晶型的注射用粉末。

此外，本发明还提供所述的药物组合物在制备抗细菌感染药物中的应用。

在本发明的晶体的制备方法中，我们摒弃了二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇和甲醇等传统结晶溶剂，创新性地采用乙二醇与异丁醇混合溶液作为溶剂，使用碳酸氢钠水溶液与氟氧头孢酸成钠盐，在搅拌下低温冷却析晶。大量实验得出，结晶的收率与溶剂的使用量及析晶的温度有很大关系。醇溶剂和氟氧头孢酸的体积质量比优选10～18ml：1g的比例，析晶温度优选-20℃。而结晶的纯度与碳酸氢钠水溶液的浓度有关，碳酸氢钠水溶液浓度越大，产品纯度越高，所以优选碳酸氢钠饱和水溶液。

本发明还进行了对比试验，使用冻干工艺生产了氟氧头孢钠产品，进行了X射线粉末衍射检测，检测图谱见附图3，没有明显的衍射峰，表明产品是无结晶形态的无定形。

本发明进一步对比了新晶型与冻干制备的无定形产品的稳定性，实验结果表明，新晶型的稳定性明显优于无定形形态的稳定性。好的稳定性意味着有效期内较少的降解杂质生成，以及较低的药品存储条件要求，因此新的晶型具有良好的药用使用前景。

本发明提供的不含任何结晶溶剂的氟氧头孢钠的晶型，可用于制备抗细菌感染的药物，该晶型稳定性优于冻干工艺生产的无定形形态的稳定性。

附图说明

图1为本发明氟氧头孢钠新晶型的X-射线衍射图；

图2为本发明氟氧头孢钠新晶型的DSC-TGA图谱；

图3为本发明冻干工艺生产的无定形形态的X-射线衍射图。

具体实施方式

下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅仅用于说明本发明的内容而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员对本发明所作的各种等价形式的改动或修改，同样落于本申请权利要求书所限定的范围。

首先对本发明涉及的测试方法及具体参数进行介绍。

(1)X-射线粉末衍射检测涉及的具体参数及条件如下：

样品预处理	使用研钵将样品研钵为均匀粉末状
		使用仪器	日本理学D/max 2500型衍射仪
放射源	CuKα辐射
		管压/管流	40KV/100mA
滤片	石墨单色片

(2)差热分析(DSC-TGA)图谱检测涉及的具体参数及条件如下：

样品预处理	使用研钵将样品研钵为均匀粉末状
		使用仪器	美国TAInstruments公司的SDT Q600型差热热重联用仪
升温速率	10℃/min
		氮气流速	100ml/min
温度范围	室温～300℃

(3)HPLC测试条件主要依据JP17有关物质检测，涉及的具体参数及条件如下：

关于X射线粉末衍射峰位置的术语“基本上相同”意指考虑了典型的峰位置和强度的可变性。例如，2θ值的典型精度在±0.2°2θ的范围内，因此，例如通常出现在2θ角为8.6°处的衍射峰在大多数X射线粉末衍射仪上可出现在2θ角为8.4-8.8°之间。此外，本领域技术人员应理解的是，相对峰强度清楚地显示了装置之间的可变性以及由于结晶度，优先取向，样品制备和本领域技术人员已知的其他因素而引起的可变性，应将其视为仅定性测量。因此，应理解的是，本发明的晶型不限于提供与本文公开的附图中描绘的X射线粉末衍射图完全相同的X射线粉末衍射图的晶型。

提供与附图中公开的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图的任何晶型均落入本发明的范围内。确定X射线粉末衍射图基本相同的能力在本领域普通技术人员的能力范围之内。

下面结合具体的实施例，并参照数据进一步详细说明本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。

在以下的实施例中，未详细描述的各种操作过程和方法是本领域中公知的常规方法。

以下实施例中，使用的氟氧头孢酸可以按照文献：氟氧头孢钠的合成(王亚娟河北化工v29，No5，2006)或CN103524534B公开的方法制备。所使用的乙二醇、异丁醇及碳酸氢钠为AR试剂级别，水为注射用水。

实施例1

将40克氟氧头孢酸，加至400毫升乙二醇与400毫升异丁醇形成的混合溶剂中，搅拌溶解。搅拌下滴加入5％(W/W)碳酸氢钠水溶液，调pH至4.5-6.0。之后搅拌冷却降温至-10℃，持续搅拌析晶5小时，将混悬液过滤，并用异丁醇洗涤所得晶体，25℃真空干燥至恒重，得氟氧头孢钠白色颗粒状结晶26.6克，通过高效液相色谱HPLC测得本实施例所得晶型的纯度为98.4％。

实施例2

将20克氟氧头孢酸，加至150毫升乙二醇与150毫升异丁醇形成的混合溶剂中，搅拌溶解。搅拌下滴加入约8％(W/W)碳酸氢钠水溶液，调pH至4.5-6.0。之后搅拌下冷却降温至-15℃，持续搅拌析晶5小时，将混悬液过滤，并用异丁醇洗涤所得晶体，25℃真空干燥至恒重，得氟氧头孢钠白色颗粒状结晶15.8克，通过高效液相色谱HPLC测得本实施例所得晶型的纯度为99.1％。

实施例3

将50克氟氧头孢酸，加至375毫升乙二醇与375毫升异丁醇形成的混合溶剂中，搅拌溶解。搅拌下滴加入约10％(W/W)碳酸氢钠水溶液(25℃搅拌1小时的饱和溶液)，调pH至4.5-6.0。之后搅拌下冷却降温至-20℃，持续搅拌析晶5小时，将混悬液过滤，并用异丁醇洗涤所得晶体，25℃真空干燥至恒重，得氟氧头孢钠白色颗粒状结晶40.1克，通过高效液相色谱HPLC测得本实施例所得晶型的纯度为99.6％。

实施例4

将20克氟氧头孢酸，加至100毫升乙二醇与100毫升异丁醇形成的混合溶剂中，搅拌溶解。搅拌下滴加入约9.5％(W/W)碳酸氢钠水溶液(20℃搅拌1小时的饱和溶液)，调pH至4.5-6.0。之后搅拌下冷却降温至-30℃，持续搅拌析晶5小时，将混悬液过滤，并用异丁醇洗涤所得晶体，25℃真空干燥至恒重，得氟氧头孢钠白色颗粒状结晶11.5克，通过高效液相色谱HPLC测得本实施例所得晶型的纯度为99.3％。

实施例5

新晶型的鉴定：

对本发明实施例1得到的新晶型进行X-射线粉末衍射测试，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，得到的X射线粉末衍射数据如表1所示。该晶型具有下列以角度2θ表示的特征峰：约5.2°、13.1°、14.4°、15.2°、16.2°、16.5°、19.1°、19.3°、20.7°、21.6°、24.4°、25.9°和26.3°。术语“约”在这里表示2θ角度测定中有±0.2°(以2θ角度表示)的不确定性。

表1本发明晶型的X射线粉末衍射数据

将实施例1得到的新晶型进行DSC-TGA分析，得到的检测图谱如图2所示，从图2可知，所得晶型在150℃左右开始吸热熔融，吸热峰值在170.5℃。熔点前没有其它吸热峰，熔点前没有明显失重峰，晶体没有结晶溶剂。熔点后持续快速失重，代表晶体熔融并发生分解。

将实施例2-4得到的产品进行X-射线粉末衍射测试和DSC-TGA分析，测试条件均与实施例1相同，得到的X-射线粉末衍射图谱与图1基本相同，得到的DSC-TGA图谱与图2基本相同。

实施例6

无定形非晶态的制备：

按照CN103524534B公开的方法，0℃下向40克氟氧头孢酸中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，并强力搅拌，调节pH至4.5-5.0。加入乙酸乙酯/2-丁酮(体积比1：1)混合溶剂洗涤水相，活性炭脱色后将过滤后的水溶液按照常规冷冻干燥程序冷冻干燥，得到36.4克白色固体。

无定形非晶态的鉴定：

将上述冷冻干燥程序所得的白色固体通过X-射线粉末衍射测试鉴定，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示，从图3可以看出，衍射图谱中没有明显的衍射峰，2θ角从2°到40°扫描范围没有明显特征峰，均为较高的基线。说明冷冻干燥工艺所得的产品是无定形的非晶态。

实施例7

新晶型与无定形态的氟氧头孢钠稳定性对比试验：

试验方法：将两种晶态的氟氧头孢钠，分别使用药用PE袋进行内包装，外使用铝塑袋密封。然后将密封好的两种晶态的氟氧头孢钠分成两组，一组放置于温度为25℃±2℃，湿度为60％RH±5％RH的稳定性试验箱中。另外一组放置在条件为5℃±3℃冷藏柜内。在放置后的1、3、6个月分别取样进行检测，检测方法按照JP17收载的氟氧头孢钠标准进行。测得的稳定性检验结果分别如表2、表3所示。

表2 25℃±2℃/60％RH±5％RH放置条件稳定性检测结果

表3 5℃±3℃放置条件稳定性检测结果

注：1-(2-羟乙基)-1H-四氮唑-5-硫醇为氟氧头孢钠的主要降解杂质。

由以上结果表明新晶型在5℃条件下6个月质量没有明显变化，在25℃条件下6个月只发生轻微降解，质量完全符合JP17标准的要求。无定形产品5℃条件下6个月有轻微降解，但在25℃下降解明显，6个月时已不符合JP17标准的要求。可见，新晶型的稳定性明显优于无定形形态。

实施例8

氟氧头孢钠新晶型注射用粉针剂的制备：

氟氧头孢新晶型 20克

氯化钠 1克

两者过筛充分混合，按照每支西林瓶1.05克量装样，压盖密封，制得20支氟氧头孢钠注射用粉针剂。

实施例9

氟氧头孢钠新晶型注射用粉针剂的制备：

氟氧头孢新晶型 20克

氯化钠 1克

注射用水 79克

将三者混合溶解后，按照每支西林瓶5克溶液进行装样，胶塞半压盖至冻干机进行冻干，冻干完成后压盖密封，制得20支氟氧头孢钠注射用粉针剂。

实施例10

氟氧头孢钠新晶型片剂的制备：

以氟氧头孢新晶型为主料，微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁为辅料，将主药氟氧头孢新晶型和辅料微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠按照上述各组分的含量过60目筛，混合均匀后干法制粒，然后加入硬脂酸镁0.5克总混，压片，调节片重约400mg，制得片剂100片。

实施例11

氟氧头孢钠新晶型胶囊的制备：

以氟氧头孢新晶型为主料，乳糖和二氧化硅、硬脂酸镁为辅料，按照上述各组分的含量将主药、乳糖和二氧化硅分别过60目筛，并混合均匀，然后加入硬脂酸镁0.5克总混，灌入1号胶囊，单枚胶囊灌装量约320mg，制得胶囊100粒。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种式(Ⅰ)所示氟氧头孢钠的晶型，

其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ值表示的位置具有特征峰：5.2°±0.2°和16.2°±0.2°。

2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于所述晶型的X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ值表示的位置具有特征峰：5.2°±0.2°、13.1°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、16.2°±0.2°、16.5°±0.2°、19.1°±0.2°、19.3°±0.2°、20.7°±0.2°、21.6°±0.2°、24.4°±0.2°、25.9°±0.2°和26.3°±0.2°；

优选地，所述晶型的X射线粉末衍射图基本上与图1相同。

3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于所述晶型的DSC图谱在170.5℃有主要吸热峰。

4.一种权利要求1～3中任一项所述的氟氧头孢钠的晶型的制备方法，其特征在于包括步骤：将氟氧头孢酸溶解于醇溶剂中，加入碳酸氢钠水溶液调节溶液pH至4.5-6.0之间，搅拌至溶液冷却析晶，过滤后真空干燥，得到所述晶型。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述醇溶剂的体积与所述氟氧头孢酸的质量之比为5～30ml：1g；所述醇溶剂为异丁醇与乙二醇按体积比1:1混合得到；

优选地，所述醇溶剂的体积与所述氟氧头孢酸的质量之比为10～18ml：1g。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述碳酸氢钠水溶液的质量浓度在5wt％以上，优选0℃～30℃的饱和水溶液浓度。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述冷却析晶的温度为-30℃～0℃，优选-25℃～-10℃，进一步优选-20℃。

8.一种权利要求1-3中任一项所述的氟氧头孢钠的晶型在制备抗细菌感染药物中的应用。

9.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1-3中任一项所述的氟氧头孢钠的晶型以及药学上可接受的药用辅料。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为片剂、胶囊、注射液或注射用粉末；

优选地，所述药物组合物为含有100毫克～2000毫克所述晶型的片剂、胶囊、注射剂或注射用粉末；

进一步优选地，所述药物组合物为含有500mg～1000mg所述晶型的注射用粉末。

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