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CN111171080A - 细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法 - Google Patents

细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法 Download PDF

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CN111171080A CN202010019962.7A CN202010019962A CN111171080A CN 111171080 A CN111171080 A CN 111171080A CN 202010019962 A CN202010019962 A CN 202010019962A CN 111171080 A CN111171080 A CN 111171080A
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Abstract

本发明公开了一种细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物，该抗癌化合物是由金属配合物前体和有机活性分子前体在细胞外通过化学合成或在细胞内通过生物正交反应合成而制得；其中，金属配合物为铂、钌、铱或锇金属配合物，有机活性分子是指具有某些生物活性的有机小分子，如抗炎、抗菌、抗血管生成及抗癌等生物活性的有机小分子。有机活性分子前体为经过化学修饰后的有机活性分子，有机活性分子为大黄酸、齐墩果酸、熊果酸、萘酰亚胺、香豆素酸、九蒽甲酸或吲哚美辛中的一种。本发明还公开了上述抗癌化合物的合成方法。本发明的抗癌化合物表现出无论是在细胞外反应合成还是在细胞内反应合成均具有很好的抗肿瘤效果。

Description

细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成 方法
技术领域
本发明涉及一类基于有机活性分子的金属配合物，还涉及上述金属配合物在细胞及活体内的自催化合成方法以及在制备抗肿瘤药物或抗癌药物组分方面的应用，属于生物医药技术领域。
技术背景
以顺铂为代表的金属抗肿瘤药物已经广泛用于临床对多种类型癌症的治疗，对卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌及结直肠癌等多种癌症都表现出很好的治疗效果，其中对睾丸癌患者的治愈率高达90％。然而，顺铂类药物对细胞的“无差别攻击”，使其在杀死肿瘤细胞的同时也对正常细胞造成了严重的损伤，对癌症病人造成了很大的毒副作用，如肾毒性，耳毒性及神经毒性等，使患者遭受了很大的痛苦。此外，顺铂类药物对某些肿瘤细胞活性较低(乳腺癌、结肠癌等)及原发性与获得耐药性等，这一系列缺陷严重限制了其在临床治疗上的应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种由金属配合物前体和有机活性分子前体可在细胞内自合成的抗癌化合物，由于有机活性分子具有抗炎、抗菌、抗血管生成及抗癌等多种生物特性，一方面可通过生物正交反应，使有机活性分子与铂、芳基钌、铱及锇等金属配合物在细胞内发生特异性结合(特异性结合具有反应效率高没有副产物的优点)，得到的抗癌化合物(金属抗癌药物)不仅可以保留有机活性分子的优势，而且还可以调节金属药物的生物活性，达到低毒高效的效果，一方面本发明抗癌化合物也可以基于化学合成而制得。
本发明还要解决的技术问题是提供上述抗癌化合物的合成方法，该方法操作简单，反应条件温和。
本发明最后要解决的技术问题是提供上述抗癌化合物在制备抗肿瘤药物或抗癌药物组分方面的应用。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
一种细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物，该抗癌化合物由金属配合物前体和有机活性分子前体在细胞外通过化学合成或在细胞内通过生物正交反应合成而制得；其中，金属配合物为铂、钌、铱或锇金属配合物，有机活性分子前体为经过化学修饰后的有机活性分子，有机活性分子为大黄酸、齐墩果酸、熊果酸、萘酰亚胺、香豆素酸、9-蒽甲酸或吲哚美辛中的一种。
有机活性分子是指具有某些生物活性的有机小分子，如抗炎、抗菌、抗血管生成及抗癌等生物活性的有机小分子。
其中，本发明金属配合物具有如下结构通式：
Figure BDA0002359272580000021
其中：
Figure BDA0002359272580000022
为
Figure BDA0002359272580000023
Figure BDA0002359272580000024
为对甲基异丙基苯、联苯或五甲基环戊二烯；M为Pt、Ru、Ir或Os；L为Cl、Br或I；
Figure BDA0002359272580000025
为
Figure BDA0002359272580000026
上述抗癌化合物的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)制备金属配合物前体：在稀有气体氛围下，将铂、芳基金属二聚体溶解在有机溶剂中，经过螯合配体配位反应后，往得到的溶液中加入阴离子的盐，室温下搅拌，反应后过滤，滤液浓缩，置于冰箱中重结晶，得到金属配合物前体；
(2)制备有机活性分子前体：在稀有气体氛围下，将有机活性分子与脱水剂置于有机溶剂中进行反应，反应后除掉溶剂，用水洗涤，三氯甲烷萃取，干燥，柱层析纯化后得到有机活性分子前体；
(3)将步骤(1)的金属配合物前体、步骤(2)的有机活性分子前体和铜催化剂加入到有机溶剂中，反应后除掉溶剂，粗产物通过柱层析进一步纯化，得到金属配合物。
其中，步骤(1)中，芳基金属二聚体为二氯芳基钌二聚体、二氯芳基铱二聚体或二氯芳基锇二聚体。
其中，步骤(1)中，铂为氯亚铂酸钾、氯铂酸钾或顺铂。
其中，步骤(1)中，铂、芳基金属二聚体和螯合配体的加入摩尔比为1∶2。
其中，步骤(3)中，金属配合物前体和有机活性分子前体的加入摩尔比为1∶1。
其中，步骤(3)中，铜催化剂为碘化亚铜、硫酸铜或氯化铜。
本发明抗癌化合物在细胞内的合成方法，具体为：将金属配合物前体加入到肿瘤细胞培养皿中在细胞培养箱中孵育20～30h，再加入有机活性分子前体继续共孵育20～30h，然后用PBS洗涤，洗涤后将细胞消化离心收集；最后用细胞破碎仪将细胞打成碎片，并通过滤膜过滤，再进行电喷雾质谱测定，得到细胞内反应的产物。
在细胞内合成的抗癌化合物和化学合成的抗癌化合物均能够在制备抗肿瘤药物或抗癌药物组分方面的应用。
本发明抗癌化合物能够通过金属配合物前体和有机活性分子前体直接在细胞内通过生物正交反应合成得到。生物正交反应是一类可以在活体细胞中进行的化学反应。这类反应可以在生物体内的生理条件下发生，不会与体内同时发生的其他生化反应互相干扰，也不会对生物体和目标生物分子产生损伤。本发明抗癌化合物通过生物正交反应，使有机活性分子与铂、芳基钌、铱及锇等金属配合物在细胞内发生特异性结合，得到的抗癌化合物具有很高的抗肿瘤活性，另外由于金属配合物前体和有机活性分子前体的毒性小，因此本发明抗癌化合物在实现相同抗肿瘤活性的基础上还可以通过降低给药剂量来降低药物对正常组织的毒副作用。
本发明抗癌化合物化学合成或细胞内合成的反应机理为：
Figure BDA0002359272580000031
其中：
Figure BDA0002359272580000041
为
Figure BDA0002359272580000042
X-为叠氮；
Figure BDA0002359272580000043
为对甲基异丙基苯、联苯或五甲基环戊二烯；M为Pt、Ru、Ir或Os；L为Cl、Br或I；
Figure BDA0002359272580000044
为
Figure BDA0002359272580000045
有益效果：将金属配合物前体和有机活性分子前体合成得到的抗癌化合物表现出无论是在细胞外反应合成还是在细胞内合成均具有很好的抗肿瘤效果，且由于金属配合物前体和有机活性分子前体对细胞杀伤性都很小，因此本发明抗癌化合物对正常组织的毒副作用也很小；最后，本发明抗癌化合物对荷瘤小鼠的肿瘤生长具有很好的抑制作用。
附图说明
图1为两个前体Rhein-alkyne与Ru-N3在细胞内合成的抗肿瘤药物-大黄酸钌配合物的质谱图；
图2为两个前体Rhein-alkyne与Ru-N3通过化学合成的抗肿瘤药物-大黄酸钌配合物的质谱图；
图3为给荷瘤小鼠治疗21天后，五组试验对应的荷瘤小鼠的肿瘤变化情况；
图4为给荷瘤小鼠治疗21天后，五组试验对应的荷瘤小鼠的体重变化情况；
图5为给荷瘤小鼠治疗21天后，在显微镜下观察五组试验对应的肿瘤细胞的数量变化情况。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明所要求的保护范围并不局限于此。
实施例1
Figure BDA0002359272580000051
在氩气保护下，将0.5mmol大黄酸，0.5mmol1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，0.5mmol三乙胺以及0.5mmol4-二甲氨基吡啶溶解在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中搅拌过夜(反应温度为室温下，搅拌时间为10～24h)，反应结束后，将DMF旋蒸除去，用水洗涤，三氯甲烷萃取，干燥，柱层析分离纯化，得到黄色粉末状产物，产率为56％。1H NMR(400MHz，DMSO，25℃，TMS)δ11.91(s，1H)，9.41(t，J＝5.5Hz，1H)，8.15(d，J＝1.7Hz，1H)，7.89-7.80(m，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.42(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，4.10(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，3.35(s，5H)；13C NMR(100MHz，DMSO，25℃，TMS)δ191.85，181.46，164.18，161.83，161.57，141.26，138.04，134.05，133.67，125.01，122.97，119.92，118.18，118.01，116.47，81.20，73.73，40.52，40.31，40.11，39.90，39.69，39.48，39.27，29.27.ESI-MS[Rhein-alkyne]+：理论值：322.07，实验值：322.33。
在氩气保护下，将0.03mmol氯亚铂酸钾和0.03mmol 4-甲基-2，2-联吡啶-叠氮溶解在无水DMF溶液中，常温避光条件下反应48h。反应后旋蒸除掉溶剂，分别用二氯甲烷、丙酮、乙醚洗涤沉淀，可得到较纯的黄色粉末状产物，产率为65％，命名为Pt-N3。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.81(d，J＝5.8Hz，2H)，8.61(d，J＝5.4Hz，2H)，7.23(d，J＝5.5Hz，1H)，7.33(d，J＝5.5Hz，1H)，3.49(s，2H)，2.64(s，3H)。ESI-MS(+)：理论值：[Pt-N3]+m/z：490.00，实验值：m/z：490.15。
将上述制备的0.5mmol Rhein-alkyne，0.5mmol Pt-N3分别滴加在5mL无水DMF中，搅拌反应72h后加入50mL二氯甲烷溶液后析出黄色沉淀，然后分别用乙醇、丙酮、乙醚洗涤沉淀三次后，离心分离得到较纯的黄色产物，产率为54％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.33(d，J＝11.9Hz，2H)，9.64(t，J＝6.8Hz，1H)，8.90(d，J＝6.2Hz，1H)，8.78(d，J＝6.0Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.60(s，1H)，8.41(d，J＝9.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.90(dd，J＝12.8Hz，5.9Hz，2H)，7.69(d，J＝7.1Hz，1H)，7.67(d，J＝5.3Hz，1H)，7.52(d，J＝6.9Hz，2H)，6.22-5.95(m，2H)，4.56(t，J＝7.8Hz，2H)，2.79-2.70(s，3H)。ESI-MS：理论值[Pt-Rhein]+：811.07，实验值：m/z：811.23。
实施例2
Figure BDA0002359272580000061
在氩气保护下，将0.03mmol二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体及0.06mmol4-甲基-2，2-联吡啶-叠氮(参考文献制备：Xun，Z.Q.et al.J.Mater.Chem.A，2015，3，12965-12971)溶解在甲醇溶液中，于65℃条件下反应24h；反应后向其中加入20倍当量的六氟磷酸胺，于室温下搅拌0.5～24h，最后加入乙醚沉淀得到较纯的黄色粉末状产物，产率为43％，命名为Ru-N3。1H NMR(400 MHz，CD3OD，25℃，TMS)δ9.43(d，J＝5.9Hz，1H)，9.29(d，J＝5.8Hz，1H)，8.45(d，J＝19.1Hz，2H)，7.68(ddd，J＝44.9，5.9，1.4Hz，2H)，6.15-6.05(m，2H)，5.88-5.76(m，2H)，4.83(s，2H)，2.65(m，4H)，2.28(s，3H)，1.06(dd，J＝6.9，1.0Hz，6H).ESI-MS(+)：理论值：[Ru-N3-PF6]+：理论值：m/z：496.08，实验值：m/z 496.25。
将实施例1中制备的0.05mmol Rhein-alkyne，0.05mmol Ru-N3和0.01mmol的硫酸铜、0.01mmol的抗坏血酸钠溶解在DMF中搅拌反应24h，待反应结束后除掉溶剂，柱层析分离即可得到黄色产物，产率为43％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.54(s，1H)，9.46(dd，J＝24.7，5.9Hz，1H)，9.34(dd，J＝23.9，5.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.46(d，J＝6.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.18(s，1H)，7.84(dd，J＝14.0，5.9Hz，2H)，7.76(d，J＝7.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝13.6，5.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝22.5，6.4Hz，2H)，6.19(dd，J＝12.8，6.1Hz，2H)，6.12(t，J＝5.7Hz，1H)，5.96(dd，J＝16.7，8.4Hz，2H)，5.88(s，2H)，4.60(d，J＝5.3Hz，2H)，2.58(d，J＝3.9Hz，4H)，2.15(s，2H)，2.09(s，4H)，0.94(t，J＝6.5Hz，5H)。ESI-MS[Ru-Rhein]+：理论值：817.15，实验值：817.33。
本发明通过电喷雾质谱法验证两个前体Rhein-alkyne与Ru-N3可在细胞内直接合成抗肿瘤药物-大黄酸钌配合物Ru-Rhein-cell。具体方法为：将终浓度为100μM的叠氮钌配合物Ru-N3加入到肿瘤细胞培养皿中在细胞培养箱中孵育24h后，再加入终浓度为100μM的大黄酸炔Rhein-alkyne继续共孵育24h，然后用PBS分别洗涤3次，将细胞消化离心收集；最后用细胞破碎仪将细胞打成碎片，并通过滤膜过滤，再进行电喷雾质谱测定，即可得到细胞内反应的产物，细胞内合成的产物的质谱图如图1所示，实施例2通过化学合成的产物的质谱图如图2所示，通过图1与图2对比可知，两个前体Rhein-alkyne与Ru-N3可直接在细胞内合成抗肿瘤药物大黄酸钌配合物Ru-Rhein-cell。通过说明书中的表1可知，化学合成的大黄酸钌配合物Ru-Rhein-Chem和细胞内合成的大黄酸钌配合物Ru-Rhein-cell对几种肿瘤细胞的表现均远高于两个药物前体的抗肿瘤活性，并且对肿瘤细胞的活性与顺铂相当；同时，对正常细胞人胚肺成纤维细胞(HLF)活性很差，这表明基于有机活性分子大黄酸的钌配合物对癌细胞有很高的选择性。以上结果证明了在细胞内合成的金属抗癌药物可以通过降低给药剂量来降低药物的副作用。
实施例1和实施例3～7的Pt-Rhein-cell、Os-Rhein-cell、Ru-Olea-cell、Ir-Rhein-cell、Ru-Coum-cell及Ru-Indo-cell均可通过实施例2相同的方法在细胞内合成本发明的金属抗癌药物。
实施例3
Figure BDA0002359272580000071
在氩气保护下，将0.05mmol二氯(对甲基异丙基苯基)锇(II)二聚体与0.1mmol4-甲基-2，2-联吡啶-叠氮溶解在甲醇中，70℃条件下反应48h，反应后向其中加入20倍当量的六氟磷酸胺，于室温下搅拌0.5～24h，最后加入乙醚沉淀得到较纯的黄色粉末状产物，产率为32％，命名为Os-N3。1H NMR(400MHz，CD3OD，25℃，TMS)δ9.21(d，J＝5.9Hz，1H)，9.02(d，J＝5.8Hz，1H)，8.33(d，J＝19.1Hz，2H)，7.52(ddd，J＝44.9，5.9，1.4Hz，2H)，6.31-6.15(m，2H)，5.74-5.59(m，2H)，4.81(s，2H)，2.58(m，4H)，2.23(s，3H)，1.11(dd，J＝6.9，1.0Hz，6H).ESI-MS(+)：理论值：[Os-N3-PF6]+：理论值：m/z：586.14，实验值：m/z 586.35。
将实施例1中制备的0.06mmol Rhein-alkyne，0.06mmol Os-N3和0.012mmol碘化亚铜溶解在DMF中搅拌反应12h，待反应结束后除掉溶剂，柱层析分离得到黄色产物，产率为32％。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.36(d，J＝5.9Hz，1H)，9.22(d，J＝5.9Hz，1H)，8.48(d，J＝19.1Hz，2H)，7.86-7.68(m，4H)，7.58(d，J＝5.8Hz，1H)，7.49(d，J＝5.6Hz，1H)，7.39-7.32(m，1H)，6.29(dd，J＝9.5，5.9Hz，2H)，6.06-5.91(m，4H)，4.72(s，2H)，2.69(s，3H)，2.47(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.34-2.28(m，3H)，0.96(t，J＝7.7Hz，6H)。ESI-MS[Os-Rhein]+理论值：907.44，实验值：907.40。
实施例4
Figure BDA0002359272580000081
在氩气保护下，将0.2mmol齐墩果酸，0.2mmol二环己基碳二亚胺和0.2mmol 4-二甲氨基吡啶溶解在DMF中，搅拌48h；待反应结束后，将DMF旋蒸除去，用水洗涤，三氯甲烷萃取，干燥，柱层析分离纯化，得到白色粉末，产率为30％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.67(t，J＝5.6Hz，1H)，5.21(t，J＝3.2Hz，1H)，4.29(dd，J＝5.1，2.3Hz，1H)，3.84(ddd，J＝17.2，5.7，2.4Hz，1H)，3.72(ddd，J＝17.2，5.3，2.4Hz，1H)，3.00(dd，J＝10.1，4.9Hz，1H)，2.96(t，J＝2.4Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.7，4.0Hz，1H)，1.10-1.95(m)，0.94-0.83(m，21H)。ESI-MS[Olea-alkyne]+：理论值：493.39，实验值：493.23。
将0.1mmol Olea-alkyne与实施例2中制备的0.1mmol Ru-N3、0.02mmol的硫酸铜、0.02mmol的抗坏血酸钠溶解在DMF常温下搅拌4h，待反应结束后除掉溶剂，柱层析分离得到黄色产物，产率为25％。1H NMR(400 MHz，MeOD)δ9.41(d，J＝5.9Hz，1H)，9.33(s，1H)，9.32(s，1H)，9.29(d，J＝5.9Hz，1H)，9.21(s，1H)，9.20(s，1H)，7.63(d，J＝5.9Hz，1H)，7.58(d，J＝5.9Hz，2H)，7.49(d，J＝5.9Hz，1H)，7.43(s，2H)，6.08(dd，J＝9.5，6.7Hz，2H)，5.98(d，J＝2.0Hz，2H)，5.97(s，2H)，3.02(s，1H)，2.88(d，J＝0.6Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.47(s，6H)，2.26(s，3H)，2.24(s，1H)，1.10-1.95(m，other aliphatic ring protons)，0.92(s，21H)。ESI-MS(+)：[Ru-OA-Cl-]+理论值：m/z：989.40，实验值：m/z：989.45。
实施例5
Figure BDA0002359272580000082
在氩气保护下，将0.03mmol二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体和0.06mmol 4-甲基-2，2-联吡啶-叠氮溶解在甲醇溶液中，65℃条件下反应24h；反应后向其中加入10倍当量的六氟磷酸胺，于室温下搅拌0.5～24h，最后向其中加入乙醚即可沉淀得到较纯的黄色粉末状产物，产率为70％，命名为Ir-N3。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.95(d，J＝5.8Hz，1H)，8.82(d，J＝5.8Hz，1H)，8.72(s，2H)，7.80(d，J＝5.4Hz，1H)，7.71(d，J＝5.5Hz，1H)，4.95(s，2H)，2.64(s，3H)，1.65(s，15H)。ESI-MS(+)：理论值：[Ir-N3-PF6]+m/z：603.17，实验值：m/z：603.25。
将实施例1中制备的0.5mmol Rhein-alkyne，0.5mmol Ir-N3，与0.1mmol的碘化亚铜溶解在DMF中，搅拌反应48h后除掉溶剂，柱层析分离得到黄色产物，产率为32％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.92(d，J＝12.3Hz，2H)，9.56(t，J＝5.3Hz，1H)，8.95(d，J＝5.9Hz，1H)，8.82(d，J＝5.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.59(s，1H)，8.31(d，J＝11.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.85(dd，J＝14.0，5.9Hz，2H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67(d，J＝5.3Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，2H)，6.03-5.89(m，2H)，4.63(t，J＝8.8Hz，2H)，2.71-2.61(m，3H)，1.81-1.61(m，15H)。MS(ESI)：理论值：[Ir-Rhein-PF6]+，实验值：m/z：1001.33。
实施例6
Figure BDA0002359272580000091
在氩气保护下，将0.2mmol香豆素酸，0.2mmol O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，0.2mmol1-羟基苯并三唑(HOBt)和0.2mmol炔丙胺溶解在无水DMF中，搅拌48h；待反应结束后，将DMF旋蒸除去，用水洗涤，三氯甲烷萃取，干燥，柱层析分离纯化，得到白色粉末，产率为88％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：8.95(s，1H)，8.88(s，1H)，7.99(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.76(ddd，J＝7，7.4，1.6Hz，1H)，7.54-7.40(m，2H)，4.13(dd，J＝5.6，2.5Hz，2H)，3.17(t，J＝2.5Hz，1H)。
将0.05mmol Coum-alkyne和实施例2中制备的0.05mmol Ru-N3和0.01mmol的氯化铜、0.01 mmol的抗坏血酸钠溶解在DMF中搅拌反应8h，待反应结束后除掉溶剂，柱层析分离即可得到黄色产物Ru-Coum，产率为27.6％。1H NMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：9.34(d，J＝5.9Hz，1H)，9.20(d，J＝5.9Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.40(s，1H)，8.36(s，1H)，8.15(s，1H)，7.86(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46(ddd，J＝6.8，5.1，2.0Hz，3H)，5.96(dd，J＝5.8，2.2Hz，2H)，5.93(s，1H)，5.82(d，J＝6.3Hz，2H)，4.77(s，2H)，2.81-2.76(m，1H)，2.65(s，3H)，2.47(s，3H)，1.07(t，J＝6.5Hz，6H).理论值：723.14，[Ru-Coum-PF6]+，实验值：m/z：723.21。
实施例7
Figure BDA0002359272580000101
在氩气保护下，将0.5mmol吲哚美辛，0.5mmol O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，0.5mmol 1-羟基苯并三唑(HOBt)以及0.5mmol炔丙胺溶解在10mLN，N-二甲基甲酰胺中搅拌过夜，反应结束后，将DMF旋蒸除去，用水洗涤，三氯甲烷萃取，干燥，柱层析分离纯化，得到白色粉末状产物，产率为40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.68(m，2H)，7.54-7.49(m，2H)，6.89(dd，J＝10.4，3.5Hz，2H)，6.73(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，5.80(s，1H)，4.04(dd，J＝5.5，2.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.69(s，2H)，2.42(s，3H)，2.19(t，J＝2.5Hz，1H).
将0.02mmol Indo-alkyne和实施例2中制备的0.02mmol Ru-N3和0.005mmol的硫酸铜、0.01mmol的抗坏血酸钠溶解在DMF中搅拌反应18h，待反应结束后除掉溶剂，柱层析分离即可得到黄色产物Ru-Indo，产率为26％。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.37(d，J＝5.9Hz，1H)，9.28(d，J＝5.8Hz，1H)，8.27(d，J＝10.1Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.62-7.57(m，3H)，7.42(d，J＝5.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.07(dd，J＝11.9，5.9Hz，2H)，5.89(s，2H)，5.84(t，J＝5.6Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.70(s，3H)，3.68(s，2H)，2.65-2.60(m，1H)，2.59(s，3H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)，1.05(dd，J＝6.9，1.1Hz，6H).理论值：890.19，[Ru-Indo-PF6]+，实验值：m/z：890.05。
本发明金属抗癌药物用于肿瘤细胞治疗方面的应用。
方法：MTT比色法，测定对人源癌细胞系如乳腺癌(MCF-7)，卵巢癌(A2780)，非小细胞肺癌(A549)等在体外的抗癌活性以及对正常细胞人胚肺成纤维细胞(HLF)的毒副作用。将MCF-7，A2780，A549和HLF细胞置于具有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素溶液的DMEM培养基中，于37℃，5％CO2细胞培养箱中培养。将细胞以5000个细胞/孔的初始密度接种到96孔细胞培养板中，在培养24小时后移除培养基，分别设三组平行对比试验，五个浓度的待测样品，继续孵育48h。然后在每个孔中加入15μL，5mg/mL的MTT，于37度培养箱继续孵育4h后再加入150μL DMSO，震荡至紫色结晶完全溶解，并在酶标仪(型号为Tecan Infinite M1000Pro)上读取490nm处的吸光度。
实施例1制得大黄酸铂配合物的抗癌活性如表1所示。
表1为细胞内外制得的配合物Pt-Rhein-cell，Pt-Rhein-chem，叠氮铂配合物(Pt-N3)，大黄酸炔(Rhein-alkyne)及顺铂(cisplatin)的ICa0(μM)值
Figure BDA0002359272580000111
结果表明，化学合成的铂配合物Pt-Rhein-chem和细胞内合成的铂配合物Pt-Rhein-cell对几种肿瘤细胞的表现均远高于两个药物前体的抗肿瘤活性，并且对肿瘤细胞的活性与顺铂相当。以上结果证明了在细胞内合成的基于有机活性分子的铂配合物可以通过降低给药剂量来降低药物的副作用。
实施例2制得大黄酸钌配合物的抗癌活性如表2所示。
表2为细胞内外制得的配合物Ru-Rhein-cell，Ru-Rhein-chem，叠氮钌配合物(Ru-N3)，大黄酸炔(Rhein-alkyne)及顺铂(cisplatin)的ICa0(μM)值
Figure BDA0002359272580000112
结果表明，有机活性分子前体Rhein-alkyne对几种细胞均表现出中等程度的抗增殖活性，金属配合物前体Ru-N3对几种细胞几乎没有活性(IC50＞100μM)，而化学合成的钌配合物Ru-Rhein-chem对几种肿瘤细胞都表现出很高的抗肿瘤活性，其活性与顺铂相当，同时，对正常细胞人胚肺成纤维细胞(HLF)活性很差，这表明基于有机活性分子大黄酸的钌配合物对癌细胞有很高的选择性。同样的，细胞内合成的金属配合物Ru-Rhein-cell对几种肿瘤细胞也表现出了与顺铂相当的抗肿瘤活性，且对正常细胞毒性很小。因此，细胞内合成的基于有机活性分子的钌金属配合物有助于降低药物的副作用。
实施例3制得大黄酸锇配合物的抗癌活性如表3所示。
表3为细胞内外制得的配合物Os-Rhein-cell，Os-Rhein-chem，叠氮锇配合物(Os-N3)，大黄酸炔(Rhein-alkyne)及顺铂(cisplatin)的IC50(μM)值
Figure BDA0002359272580000121
结果表明，化学合成的锇配合物Os-Rhein-chem对几种肿瘤细胞都表现出远高于两个药物前体的抗肿瘤活性，比顺铂略低。细胞内合成的锇配合物Os-Rhein-cell对几种肿瘤细胞的活性与化学合成的Os-Rhein-chem活性相当。因此，再次证明了细胞内合成的基于有机活性分子的金属配合物有望通过降低给药剂量降低药物的的副作用，实现更高的药物使用和研究价值。
实施例4制得齐墩果酸钌配合物的抗癌活性如表4所示。
表4为细胞内外制得的配合物Ru-Olea-cell，Ru-Olea-chem，叠氮钌配合物(Ru-N3)，齐墩果酸炔(Olea-alkyne)及顺铂(cisplatin)的IC50(μM)值
Figure BDA0002359272580000122
结果表明，有机活性分子前体Olea-alkyne对几种细胞均表现出中等程度的抗增殖活性，金属配合物前体Ru-N3对几种细胞几乎没有活性(IC50＞100μM)，化学合成的钌配合物Ru-Olea-Chem对几种肿瘤细胞都表现出较高的抗肿瘤活性，其活性略低于顺铂，但是远高于有机活性分子和金属配合物前体的活性，同样的，细胞内合成的钌配合物Ru-Rhein-cell对几种肿瘤细胞也表现出了较高的抗肿瘤活性，再次证明了基于细胞内合成的有机活性分子金属配合物有助于降低药物的副作用，实现更高的药物使用和研究价值。
实施例5制得大黄酸铱配合物的抗癌活性如表5所示。
表5为细胞内外制得的配合物Ir-Rhein-cell，Ir-Rhein-chem，叠氮钌配合物(Ir-N3)，大黄酸炔(Rhein-alkyne)及顺铂(cisplatin)的IC50(μM)值
Figure BDA0002359272580000131
结果表明，有机活性分子前体Rhein-alkyne对几种细胞均表现出中等程度的抗增殖活性，金属配合物前体Ir-N3对几种细胞几乎没有活性(IC50＞100μM)，而化学合成的铱配合物Ir-Rhein-Chem对几种肿瘤细胞的抗肿瘤活性有明显提高。同样，细胞内合成的金属配合物Ir-Rhein-cell对几种肿瘤细胞的活性也得到了明显提高，表现出了与Ir-Rhein-Chem相当的抗肿瘤活性。因此，证明了细胞内自催化合成抗肿瘤药物的可行性。
实施例6制得香豆素酸钌配合物的抗癌活性如表6所示。
表6为细胞内外制得的配合物Ru-Coum-cell，Ru-Coum-chem，叠氮锇配合物(Ru-N3)，香豆素炔(Coum-alkyne)及顺铂(cisplatin)的iCa0(μM)值
Figure BDA0002359272580000132
结果表明，化学合成的钌配合物Ru-Coum-chem对几种肿瘤细胞都表现出远高于两个药物前体的抗肿瘤活性，比顺铂略低。细胞内合成的钌配合物Ru-Coum-cell对几种肿瘤细胞的活性与化学合成的Ru-Coum-chem活性相当。这再次证明了细胞内自催化合成抗肿瘤药物的可行性。
实施例7制得吲哚美辛钌配合物的抗癌活性如表7所示。
表7为细胞内外制得的配合物Ru-Indo-cell，Ru-Indo-chem，叠氮钌配合物(Ru-N3)，吲哚美辛炔(Indo-alkyne)及顺铂(cisplatin)的IC50(μM)值
Figure BDA0002359272580000133
Figure BDA0002359272580000141
结果表明，有机活性分子前体Indo-alkyne和金属配合物前体Ru-N3对几种细胞几乎没有活性(IC50＞100μM)，化学合成的钌配合物Ru-Indo-chem对几种肿瘤细胞都表现出较高的抗肿瘤活性，略低于顺铂，但是远高于有机活性分子和金属配合物前体的活性。同样的，细胞内合成的钌配合物Ru-Indo-cell对几种肿瘤细胞的抗肿瘤活性也有明显的提高，再次证明了细胞内自催化合成抗肿瘤药物的可行性。
本发明金属抗癌药物用于对荷瘤小鼠的肿瘤抑制方面的应用。
方法：选择体重20-25g雌性Balb/c裸鼠，接种肺癌细胞A549，建立A549肺癌细胞荷瘤裸鼠动物模型。在荷瘤裸鼠的肿瘤体积达到50mm3时，得到荷瘤裸鼠后，将小鼠随机分成5组，每组6只。在不同条件下，分别用Rhein-alkyne、Ru-N3、Ru-Rhein-Chem(实施例2制得的)、Ru-Rhein-cell(实施例2制得的)和生理盐水进行瘤内注射。注射配合物的剂量按剂量8mg/1kg小鼠体重。每隔两天给药一次，同时使用游标卡尺记录测量肿瘤的大小(公式：体积＝长×宽2×0.5)和裸鼠体重。治疗结束后，处死小鼠，取出肿瘤和小鼠的主要器官心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、肠道及脾脏等，并以福尔马林固定。对取出的器官分别进行苏木精和伊红(H&E)和TUNEL凋亡染色并分析小鼠抗肿瘤效果。
图3代表的是给荷瘤小鼠治疗21天后，发现两个药物前体Rhein-alkyne和Ru-N3及生理盐水处理的小鼠肿瘤逐渐增大，而细胞内外合成的Ru-Rhein-Chem和Ru-Rhein-cell治疗后的小鼠肿瘤明显降低，说明细胞内外合成的金属抗癌药物都对荷瘤小鼠有明显的肿瘤抑制效果。图4表明治疗前后的小鼠体重没有明显降低，也证明药物毒性很小，对小鼠基本不会造成伤害。图5为在显微镜下观察的肿瘤细胞的数量，发现两个药物前体Rhein-alkyne和Ru-N3及生理盐水处理的小鼠肿瘤细胞的数量有增无减，而细胞内外合成的Ru-Rhein-Chem和Ru-Rhein-cell治疗后的小鼠肿瘤细胞的数量明显降低。
通过实验表明，实施例1和实施例3～7制得的金属抗癌药物在对荷瘤小鼠的肿瘤抑制方面的效果与实施例2制得的金属抗癌药物的效果相当。

Claims (10)

1.细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物，其特征在于：由金属配合物前体和有机活性分子前体在细胞外通过化学合成或在细胞内通过生物正交反应合成而制得；其中，金属配合物为铂、钌、铱或锇金属配合物，有机活性分子前体为经过化学修饰后的有机活性分子，有机活性分子为大黄酸、齐墩果酸、熊果酸、萘酰亚胺、香豆素酸、9-蒽甲酸或吲哚美辛中的一种。
2.根据权利要求1所述的细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物，其特征在于，抗癌化合物具有如下结构通式：
其中：
Figure FDA0002359272570000012
为
Figure FDA0002359272570000013
Figure FDA0002359272570000014
为对甲基异丙基苯、联苯或五甲基环戊二烯；M为Pt、Ru、Ir或Os；L为Cl、Br或I；
Figure FDA0002359272570000015
Figure FDA0002359272570000016
为
Figure FDA0002359272570000017
Figure FDA0002359272570000018
3.权利要求1所述的细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)制备金属配合物前体：在稀有气体氛围下，将铂、芳基金属二聚体溶解在有机溶剂中，经过螯合配体配位反应后，往得到的溶液中加入阴离子的盐，室温下搅拌，反应后过滤，滤液浓缩，置于冰箱中重结晶，得到金属配合物前体；
(2)制备有机活性分子前体：在稀有气体氛围下，将有机活性分子与脱水剂置于有机溶剂中进行缩合反应，反应后去除溶剂，粗产物经柱层析纯化后得到有机活性分子前体；
(3)将步骤(1)的金属配合物前体、步骤(2)的有机活性分子前体和铜催化剂加入到有机溶剂中，反应后去除溶剂，粗产物通过柱层析进一步纯化，得到金属配合物。
4.根据权利要求3所述的细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，芳基金属二聚体为二氯芳基钌二聚体、二氯芳基铱二聚体或二氯芳基锇二聚体。
5.根据权利要求3所述的细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，铂为氯亚铂酸钾、氯铂酸钾或顺铂。
6.根据权利要求3所述的细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，铂、芳基金属二聚体和螯合配体的加入摩尔比为1∶1～1∶2。
7.根据权利要求3所述的细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，金属配合物前体和有机活性分子前体的加入摩尔比为1∶1。
8.根据权利要求3所述的细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，铜催化剂为碘化亚铜、硫酸铜或氯化铜。
9.权利要求1所述的细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物在细胞内的合成方法，其特征在于：将金属配合物前体加入到肿瘤细胞培养皿中在细胞培养箱中孵育20～30h，再加入有机活性分子前体继续共孵育20～30h，然后用PBS洗涤，洗涤后将细胞消化离心收集；最后用细胞破碎仪将细胞打成碎片，并通过滤膜过滤，再进行电喷雾质谱测定，得到细胞内反应的产物。
10.权利要求1或9任一所述的细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物在制备抗肿瘤药物或抗癌药物组分方面的应用。
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