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CN111170965A - 一种新的卡利拉嗪制备方法 - Google Patents

一种新的卡利拉嗪制备方法 Download PDF

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CN111170965A
CN111170965A CN201811329070.6A CN201811329070A CN111170965A CN 111170965 A CN111170965 A CN 111170965A CN 201811329070 A CN201811329070 A CN 201811329070A CN 111170965 A CN111170965 A CN 111170965A
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CN
China
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dichlorophenyl
trans
ethyl
tert
piperazine
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Application number
CN201811329070.6A
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English (en)
Inventor
罗华松
李恩民
赵国磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Original Assignee
Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及新的N'‑(反式‑4‑{2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)‑1‑哌嗪基]乙基}环己基)‑N,N‑二甲基脲制备方法，其所述方法包括：a)使反式2‑｛1‑[4‑(N‑叔丁氧羰基)‑氨基]环己基｝‑乙醇与1‑(2,3二氯苯基)哌嗪经缩合反应制得反式N‑叔丁氧羰基‑4‑｛2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪‑1‑基]‑乙基}‑环己胺：b)在含水盐酸/甲醇的混合物中，将得到的反式N‑叔丁氧羰基‑4‑｛2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪‑1‑基]‑乙基}‑环己胺加热至40‑100℃的温度得到反式N‑{4‑{2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪‑1‑基]‑乙基}‑环己胺二盐酸盐一水合物：c)将反式N‑{4‑{2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪‑1‑基]‑乙基}‑环己胺二盐酸盐(

Description

一种新的卡利拉嗪制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，主要涉及新的N'-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基}环己基)-N,N-二甲基脲（
Figure 346262DEST_PATH_IMAGE001
）制备方法。
背景技术
卡利拉嗪是由美国森林实验室（Forest lab）研发的一种非典型性抗精神病药，属于多巴胺D2、D3受体部分激动剂。根据本发明的反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐(
Figure 124862DEST_PATH_IMAGE002
)与三光气是制备卡利拉嗪的一种重要方法。
使用反式2-｛1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]环己基｝-乙醇（
Figure 268355DEST_PATH_IMAGE003
）与1-(2,3二氯苯基)哌嗪（
Figure 384079DEST_PATH_IMAGE004
）反应制得反式N-叔丁氧羰基-4-｛2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺（
Figure 505750DEST_PATH_IMAGE005
）通过使反式N-叔丁氧羰基-4-｛2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺（
Figure 127355DEST_PATH_IMAGE005
）脱Boc反应制得反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐(
Figure 747692DEST_PATH_IMAGE002
)是一种安全且工业规模容易控制的方法，通过该方法可以经由简单反应步骤以及良好的产率制备反N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐(
Figure 417839DEST_PATH_IMAGE002
)，而且没有使用极端的反应条件和附加设备，再由N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐(
Figure 908863DEST_PATH_IMAGE002
)与三光气制备得产率高达95%的N'-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基}环己基)-N,N-二甲基脲（
Figure 373474DEST_PATH_IMAGE001
），三光气作为剧毒光气和双光气在合成中的替代产物，具有毒性低，使用安全方便，而且反应条件温和，选择性好，收率高等特点，且路线并无特殊要求。
发明内容
在实验过程中，我们发现从反式2-｛1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]环己基｝-乙醇(
Figure 481107DEST_PATH_IMAGE006
)开始和使用本发明的方法可以通过两个容易进行且经济的合成步骤以高纯度按工业规模合成N'-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基}环己基)-N,N-二甲基脲（
Figure 954945DEST_PATH_IMAGE001
），其中进行的所有步骤都可以具有良好的产率。
其制备步骤包括：反式2-｛1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]环己基｝-乙醇（
Figure 566055DEST_PATH_IMAGE006
）与1-(2,3二氯苯基)哌嗪（
Figure 467146DEST_PATH_IMAGE007
）在偶氮试剂及有机磷试剂作用下发生缩合反应得到反式N-叔丁氧羰基-4-｛2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺（
Figure 530917DEST_PATH_IMAGE008
），中间体（
Figure 277287DEST_PATH_IMAGE008
）经过盐酸甲醇中脱Boc反应制备出反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐（
Figure 680587DEST_PATH_IMAGE009
），中间体（
Figure 736267DEST_PATH_IMAGE002
）与三光气脲化得N'-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基}环己基)-N,N-二甲基脲（
Figure 297787DEST_PATH_IMAGE001
）。
Figure 362695DEST_PATH_IMAGE010
（
Figure 699129DEST_PATH_IMAGE006
） （
Figure 4340DEST_PATH_IMAGE007
） （
Figure 980386DEST_PATH_IMAGE008
）
Figure 662034DEST_PATH_IMAGE011
（
Figure 102243DEST_PATH_IMAGE009
）
Figure 516038DEST_PATH_IMAGE012
Figure 41697DEST_PATH_IMAGE013
（
Figure 199140DEST_PATH_IMAGE014
）
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
称取反式2-｛1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]环己基｝-乙醇（
Figure 431538DEST_PATH_IMAGE006
）24.3g（0.1mol）、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪（
Figure 999923DEST_PATH_IMAGE007
）25.4g（0.11mol）、三甲基膦9.1g（0.12mol）和干燥后的四氢呋喃240mL氮气氛围下冰浴控温0-5℃滴加偶氮二甲酸二乙酯20.9g（0.12mol）的四氢呋喃210mL，滴毕保持温度搅拌反应6-7小时，TLC监控反应完毕，旋蒸除去四氢呋喃，向体系加入甲基叔丁基醚250mL冰浴搅拌打浆1h，减压抽滤，滤饼用20mL冰甲基叔丁基醚洗涤一次，滤饼与50℃下鼓风干燥。得反式N-叔丁氧羰基-4-｛2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺（
Figure 29190DEST_PATH_IMAGE008
）化合物34.3g收率75.15%。
实施例2：
称取反式2-｛1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]环己基｝-乙醇（
Figure 52640DEST_PATH_IMAGE003
）24.3g（0.1mol）、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪（
Figure 139545DEST_PATH_IMAGE004
）25.4g（0.11mol）、三苯基膦31.5g（0.12mol）和干燥后的四氢呋喃240mL氮气氛围下冰浴控温0-5℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯24.3g（0.12mol）的四氢呋喃210mL，滴毕保持温度搅拌反应6-7小时，TLC监控反应完毕，旋蒸除去四氢呋喃，向体系加入甲基叔丁基醚250mL冰浴搅拌打浆1h，减压抽滤，滤饼用20mL冰甲基叔丁基醚洗涤一次，滤饼与50℃下鼓风干燥。得反式N-叔丁氧羰基-4-｛2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺（
Figure 878831DEST_PATH_IMAGE005
）化合物31.3g收率68.21%。
实施例3：
称取反式2-｛1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]环己基｝-乙醇（
Figure 475289DEST_PATH_IMAGE003
）24.3g（0.1mol）、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪（
Figure 895906DEST_PATH_IMAGE004
）25.4g（0.11mol）、三丁基膦24.3g（0.12mol）和干燥后的四氢呋喃240mL氮气氛围下冰浴控温0-5℃滴加偶氮二异丁腈19.7g（0.12mol）的四氢呋喃210mL，滴毕保持温度搅拌反应6-7小时，TLC监控反应完毕，旋蒸除去四氢呋喃，向体系加入甲基叔丁基醚250mL冰浴搅拌打浆1h，减压抽滤，滤饼用20mL冰甲基叔丁基醚洗涤一次，滤饼与50℃下鼓风干燥。得反式N-叔丁氧羰基-4-｛2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺（
Figure 915946DEST_PATH_IMAGE005
）化合物32.8g收率71.44%。
实施例4：
称取22.8g（0.05mol）反式N-叔丁氧羰基-4-｛2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺（
Figure 91712DEST_PATH_IMAGE005
）加入反应瓶，加入250mL甲醇，冰浴冷却至0-5℃，缓慢通入HCl气体搅拌5h，然后缓慢加热至35℃搅拌2h，反应完毕后减压旋蒸除去溶剂，残余物加入150mL异丙醚搅拌1h，过滤，得到固体与50℃下鼓风干燥，得到反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐(
Figure 829992DEST_PATH_IMAGE002
)固体20.0g，收率93.19%。
实施例5:
称取反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐(
Figure 195246DEST_PATH_IMAGE002
)6.45g（0.015mol）加入到125ml二氯甲烷和12.25ml三乙胺的混合溶液中。将得到的三乙胺和浓稠悬浮液在20~25℃的温度下搅拌1小时。将该悬浮液加入到含4.9g三光气和50ml二氯甲烷的溶液中，温度为-5~（-10）℃，反应1小时。将得到的反应混合物加入到含13g二甲胺和100ml异丙醇（IPA）（40ml，0.12mol）的溶液中，该溶液在0~（-10）℃的温度下冷却，在此期间反应混合物的温度保持在0°C以下。在0~（-8）℃的温度下搅拌40分钟后，在搅拌下加入120ml蒸馏水。然后通过加入浓盐酸将水相的pH调节至8-9，并将反应混合物在真空下体积浓缩至100ml。向所得反应混合物中加入另外的80ml蒸馏水，并将混合物在真空下浓缩至150ml。将悬浮液在18~27℃搅拌1小时，过滤分离所得产物。这样得到6.6g目标产物。产率为：95％熔点：208~211℃。

Claims (6)

1.N'-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基}环己基)-N,N-二甲基脲的制备方法，其特征在于：
a) 使反式2-｛1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]环己基｝-乙醇（
Figure 49101DEST_PATH_IMAGE001
）与1-(2,3二氯苯基)哌嗪（
Figure 207550DEST_PATH_IMAGE002
）在偶氮试剂及有机磷试剂作用下缩合反应制得反式N-叔丁氧羰基-4-｛2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺（
Figure 387996DEST_PATH_IMAGE003
）；
b) 在盐酸/甲醇混合体系中，将反式N-叔丁氧羰基-4-｛2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺加热至40-80℃，反应制得反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐（
Figure 66233DEST_PATH_IMAGE004
）；
c) 将反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐(
Figure 64145DEST_PATH_IMAGE004
)与三光气经脲化，调PH至8~9，浓缩后过滤分离得N'-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基}环己基)-N,N-二甲基脲。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤a)中，所述缩合反应所用的偶氮试剂为偶氮二羟酸二乙酯、偶氮二羟酸二异丙脂、偶氮二羟酸二叔丁脂或偶氮二羟酸二对氯苄基脂。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤a)中，所述缩合反应的有机磷为三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、(氰亚甲基)三正丁基正膦或(氰亚甲基)三甲基正膦。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤a)中，所述反应原料反式2-｛1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]环己基｝-乙醇（
Figure 460622DEST_PATH_IMAGE001
）、1-(2,3二氯苯基)哌嗪（
Figure 772655DEST_PATH_IMAGE002
）、偶氮试剂及有机磷试剂的投料摩尔比为1:1:1-2:1-2。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤b)中，在40-50℃的温度下进行加热。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于c)中，脲化试剂为三光气和二甲胺，反应温度为0℃以下，PH调到8~9。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111333596A (zh) * 2018-12-19 2020-06-26 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种卡利拉嗪关键中间体的制备方法
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