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CN1111408C - 药物滥用疾病治疗中的吡啶基－和嘧啶基－哌嗪类化合物 - Google Patents

药物滥用疾病治疗中的吡啶基－和嘧啶基－哌嗪类化合物 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物和其药学上可接受的酸加成盐在生产用于缓解或预防药物成瘾或药物滥用戒断导致的综合征的药物或用于治疗它们的药物中的用途，其中R1为卤素或氢，R2为卤素；X为CH2、O或S；R3和R4相同或不同并选自氢或低级烷基；n为2或3；A选自嘧啶基或吡啶基(a)、(b)或(c)，其中R5、R6和R7与在说明书中定义的相同。

Description

药物滥用疾病治疗中的 吡啶基-和嘧啶基-哌嗪类化合物
                      技术领域
本发明涉及在哌嗪环的1-位被芳烷基、芳氧基烷基或芳硫基烷基取代的部分吡啶基-和嘧啶基哌嗪类化合物在治疗药物滥用疾病中的新的用途。具体地讲，本发明涉及戒断症状的改善和改变找-药(drug-seeking)行为。
                      背景技术
药物依赖性是非常难以避免的。无论对于酒精、苯丙胺、巴比妥类、苯并二氮杂、可卡因、尼古丁、类阿片和苯环己哌啶还是对于其它物质均是如此。因此，需要减少或克服此成瘾性的药物，并且如果可能减少或消除与此类药物或物质滥用戒断相关的症状。
大脑中不同种类的神经元受体和神经递质涉及到例如强迫饮酒的复杂的机制。试验发现与类阿片、多巴胺能、5-羟色胺和苯并二氮杂受体亚型有关。
根据大量的遗传和药理研究，在中脑缘和前脑缘通路含有5-羟色胺(5-HT)的神经元部分似乎与例如饮酒的基本机制有关。
丁螺环酮(Merck索引，第11版，1493号)为部分5-HT1A激动剂，发现它可以有效治疗焦虑症。据报道丁螺环酮可以显著减少猴子的酒精消耗。在酒精依赖性的个体中，临床实验对丁螺环酮和安慰剂进行比较，在丁螺环酮治疗组有较低的退出率，也报道较少的嗜欲症状。
报道安哌齐特(Merck索引，第11版，612号)为5-HT2拮抗剂，可以显著减少大鼠酒精的摄取而不影响食物的消耗和体重(Myers等，Pharmacol.Biochem.Behav.43：661-667，1992)。也报道双苯基烷基-2-吡啶基-哌嗪衍生物FG5893具有相似的安哌齐特样作用(Singh等，Alcohol 10：243-248，1993)。
                     发明内容
我们惊奇地发现下列通式(I)的化合物和其药学上可接受的酸加成盐在治疗对药物成瘾或药物滥用、受此类药物或物质戒断有关的症状折磨的个体出乎意料地有效和特效：
Figure C9719595800051
其中
R1为F、Cl、Br或氢，R2为F、Cl或Br；
X为CH2、O或S；
R3和R4相同或不同并选自氢或具有1-5个碳原子的直链或支链烃基；
n为2或3；
A选自下列的嘧啶基或吡啶基：
其中
R5选自氢、具有1-5个碳原子的直链或支链烃基、F、Cl或Br；
R6和R7相同或不同，选自氢、具有1-5个碳原子的直链或支链烃基、F、Cl、Br、具有1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、COOR8、CONR9R10或COB；
其中
R8为氢或具有1-5个碳原子的直链或支链烃基；
R9和R10相同或不同，选自氢、具有1-5个碳原子的直链或支链烃基或具有3-8个碳原子的环状烃基；
B选自其中
m为1、2、3或4；
R11选自氢或具有1-5个碳原子的直链或支链烃基。
此发现为治疗药物依赖性例如酒精、致幻觉剂、小量安定剂、尼古丁、鸦片制剂和兴奋剂依赖性提供新方法。
前述的术语“药学上可接受的酸加成盐”意指包括通过用适当的酸，例如无机酸像盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸或有机酸像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸和双羟萘酸处理碱形式的式(I)活性成分获得的盐。相反，通过用碱处理可以将所述盐形式转化为游离碱形式。
由先有技术已知式(I)化合物本身以及它们在医药的其它领域中的应用(见美国专利5034390号，在此引入作参考)。
本申请优选的物质具有一芳基丁基侧链。然而，根据WO93/20821的物质具有二芳基丁基侧链。此化学差异引起它们各自的物质的显著的药理作用上的差别，见下列实施例，表2。
20年的研究一致表明被人们滥用的药物或物质通常是由实验动物自己给予的。酒精、苯丙胺、巴比妥类、苯并二氮杂、可卡因、尼古丁、类阿片和苯环己哌啶等仅仅是人们滥用和动物模型自己给予的少数实例。研究药物依赖性的药理和行为机理的动物模型的价值已被反复证明。事实上，动物模型是我们研究化合物改善或改变找药行为的仅有来源。与此相关，有大量的实验证据支持在脑干存在成瘾过程本身的机理的共性，它成为滥用上述药物的基础。
药物成瘾包括两个重要的特征，慢性强迫或不可控制地使用药物和当停止使用药物时的戒断症状。研究表明依赖酒精的人常常同时滥用其它的物质，例如可卡因。在依赖性个体中，此两种物质的主观作用常常更相似。药物滥用在数种神经递质和系统中具有各种作用，最终相互作用而产生许多个体急切寻求的感觉。这常常驱使最终产生依赖性，而导致社会和医学后果。
已经出现了药物增强的生物理论，该理论主要集中在这样一个假设，即药物滥用包括例如酒精、可卡因和尼古丁的滥用直接或间接激活中枢“报答底物”，该底物介导驱动行为和增强作用。大部分的证据涉及到mesocorticolimbic多巴胺系统与这些药物的滥用的急性作用的介导有关。因此，有相当的证据表明酒精和包括可卡因和尼古丁的其它药物滥用成为增强作用的共同的生物基础。
本发明涉及通过给予受滥用折磨的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐以治疗药物滥用疾病的方法。本发明特别涉及缓解或预防药物成瘾或药物滥用和/或抑制药物依赖性或药物滥用导致的戒断症状。
重复给予患者某种药物，例如酒精、致幻觉剂、少量的安定剂、尼古丁、鸦片制剂和兴奋剂可以导致对此种药物或物质的生理和/或心理的依赖性。当依赖的患者戒断所述滥用的药物或物质时，所述患者产生某些症状包括睡眠和情绪紊乱并强烈渴望所述滥用的药物或物质。这些症状可以描述为与本发明有关的戒断症状。
尽管药物治疗药物滥用疾病是可利用的，但是仍然存在大量无效和不特异性，因此需要改进。如5-HT再摄取阻断剂和丁螺环酮的食欲缺乏和其它作用构成了将它们用于临床治疗的主要的障碍。我们发现式(I)化合物在化学上和药理学上不同于到目前为止用于治疗药物依赖性的药物。式(I)化合物由于对5-HT1A和5-HT2受体都有高的亲和力和低至适度的5-HT再摄取抑制性质而代表了一类新的影响精神的药物。
优选的化合物为(1-[4-(对-氟代苯基)-丁基]-4-(6-甲基-2-吡啶基)-哌嗪富马酸盐，此后称为化合物A。下列实施例用于说明本发明而不限制本发明的范围。
                    具体实施方式
用标准方法测定化合物A和其它药物对于5-羟色胺受体的亲和力。结果在下列表1中给出。
表1
药物对5-羟色胺受体亚型的亲和力
化合物     Ki值，nM5-HT1A    5-HT2A位点a)   位点b)
化合物A 0.9   10
化合物Bc) 1.7   1.6
安哌齐特 805   16
丁螺环酮 15   819
FG5893d) 0.7   4.0
a)放射配体：3H-8-OH-DPAT           组织：海马
b)放射配体：3H-Ketanserin          组织：大脑皮层
c)化学名称：(1-[4-(对-氟代苯基)-丁基]-4-(3-乙氧基-2-吡啶基)-哌嗪富马酸盐
d)化学名称：2-[4-[4，4-双(4-氟代苯基)丁基]-1-哌嗪基]-3-吡啶-羧酸甲酯二盐酸乙醇盐
为证明根据WO93/20821的物质和根据本发明的物质之间的化学差异引起不同的药理作用，评价[3H]-5-HT的摄取。其结果列于下表2中。
表2
从大鼠额皮层由突触体摄取[3H]-5-HT
化合物 IC50(μM)
化合物A 12
安哌齐特 0.32
丁螺环酮 22
FG5893 0.08
IC50为抑制摄取50％的药物浓度。
药物对酒精摄取的作用
为进一步说明式(I)化合物的有用的药理性质，在酒精偏爱(P)大鼠中测定系统给予化合物A的作用。由于其喝酒的方式，P动物似乎代表有效遗传模型，约为酒精中毒者的状态(McBride等，Alcohol 7：199-205，1990；Lankford等，Pharmacol.Biochem.Behav.8：293-299，1991)。最大偏爱的酒精浓度稳定4天后，以2.5和10mg/kg的剂量给予化合物A，每天两次，连续4天。而生理盐水的对照注射对于酒精消耗无作用，在给药期间，两种剂量的化合物A都显著降低酒精的摄取(根据绝对量g/kg和酒精与总流体摄取的比例)。最高剂量的化合物A降低酒精摄取达大于40％。在给予化合物后的5天中，大鼠酒精的摄取反跳，但是仍然显著低于治疗前的水平。而且，在注射期间，每一剂量增加食物和水摄取到治疗前水平以上。在注射化合物A后，食物和水回到给药前水平。
因此，式(I)化合物和它们的酸加成盐适用于改善戒断症状和改变找-药行为。
优选根据通常的给药途径给予需要此治疗的病人有效量的式(I)化合物和它们的酸加成盐，并制成含有有效量的活性成分和适当的药学上可接受的载体的通常的药用组合物。此类组合物可以呈多种形式，如溶液、悬浮液、乳剂、片剂、胶囊剂和粉剂用于口服给药，用于透皮给药的贴剂或用于胃肠外给药的无菌溶液。
根据治疗的特定的疾病、特定的病人的年龄和体重及该特定病人对所用药物的反应，用于治疗药物滥用疾病的适当的日剂量可以在0.1mg/kg-约10mg/kg体重之间改变，特别是在0.1mg/kg-2mg/kg体重之间改变。准确的单独剂量以及日剂量将根据标准的医疗原则在医生指导下确定。
可以包括各种添加剂以增加所述药物的稳定性或给药的便易性。该药用组合物也可以含有除式(I)化合物以外的其它治疗有效的物质。

Claims (3)

1.式(I)化合物和其药学上可接受的酸加成盐在生产用于缓解或预防酒精、尼古丁和/或可卡因成瘾戒断导致的综合征的药物和/或用于抑制对酒精、尼古丁和/或可卡因的依赖性的药物中的用途：
Figure C9719595800021
其中
R1为F、Cl、Br或氢，R2为F、Cl或Br；
X为CH2、O或S；
R3和R4相同或不同并选自氢或具有1-5个碳原子的直链或支链烃基；
n为2或3；
A选自下列的嘧啶基或吡啶基：
Figure C9719595800022
其中
R5选自氢、具有1-5个碳原子的直链或支链烃基、F、Cl或Br；
R6和R7相同或不同，选自氢、具有1-5个碳原子的直链或支链烃基、F、Cl、Br、具有1-5个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、COOR8、CONR9R10或COB；
其中
R8为氢或具有1-5个碳原子的直链或支链烃基；
R9和R10相同或不同，选自氢、具有1-5个碳原子的直链或支链烃基或具有3-8个碳原子的环状烃基；
B选自
Figure C9719595800031
其中
m为1、2、3或4；
R11选自氢或具有1-5个碳原子的直链或支链烃基。
2.权利要求1的用途，其中
R1为氢，R2为F、Cl或Br；
R3和R4相同或不同，选自氢或具有1-5个碳原子的直链或支链烃基；
n为2；
A为或
3.权利要求1的用途，其中
R1为氢，R2为F；X为CH2；
R3和R4为氢；n为2；
A为
Figure C9719595800034
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