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CN111148746B - 杂环化合物 - Google Patents

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CN111148746B CN201880062466.0A CN201880062466A CN111148746B CN 111148746 B CN111148746 B CN 111148746B CN 201880062466 A CN201880062466 A CN 201880062466A CN 111148746 B CN111148746 B CN 111148746B
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Abstract

本发明提供了具有MAGL抑制作用并且预期可用作用于预防或治疗神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化症等)、焦虑性障碍、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛等)、癫痫症、抑郁症等的药剂的化合物。本发明涉及一种由式(I)表示的化合物，其中每个符号如说明书中所定义，或其盐。

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有单酰基甘油脂肪酶(在本说明书中有时缩写为“MAGL”)抑制作用的杂环化合物、含有所述杂环化合物的药物等。
发明背景
据报道，花生四烯酸(在本说明书中有时缩写为“AA”)及其体内产物类花生酸会导致中枢神经系统和周围神经系统发炎[非专利文献1：Science,第294卷,第1871-1875页,2001]。抑制花生四烯酸产生途径和类花生酸产生途径的抑制剂有望作为炎性疾病的治疗性药物，并且非甾体抗炎药诸如环氧合酶抑制剂等已被用作炎性疼痛的治疗性药物。然而，当长时间使用环氧合酶抑制剂时，消化道病症有时作为副作用发展，从而引起问题。此外，近年来，循环副作用诸如心肌梗塞、脑梗塞等也引起问题。
已经提出伴有神经胶质细胞激活的脑部炎症是神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病等)的病理变化特征[非专利文献2：Molecular Neurobiology(Mol.Neurobiol),第41卷,第115-128页,2010]。已经报道，在tau过度表达(其是阿尔茨海默氏病的病理特征)的动物模型(人变体tau转基因小鼠等)中，抗炎药抑制神经胶质细胞的激活并抑制神经退行性进展[非专利文献3：Neuron,第53卷,第337-351页,2007]。此外，已经提出抑制脑部炎症对于治疗神经退行性疾病(诸如阿尔茨海默氏病等)的有效性[非专利文献4:NatureReviews Neurology(Nat.Rev.Neurol.),第6卷,第193-201页,2010]，并且抑制脑部炎症的治疗性药物有望作为神经退行性疾病的治疗性药物或预防性药物。
单酰基甘油脂肪酶(MAGL)是一种将单酰基甘油水解为脂肪酸和甘油的酶。在中枢神经系统中，MAGL的底物是2-花生四烯酰基甘油(在本说明书中也称为2-AG)，其被分解为花生四烯酸和甘油[非专利文献5：Chemistry and Physics of Lipids(Chem physLipids)第121卷,第149-158页,2002]。近年来，已经在MAGL缺陷型小鼠的杂交动物和过表达淀粉样蛋白β(在本说明书中也称为Aβ)的动物模型(APP/PS1双转基因小鼠等)中报道了对花生四烯酸和类花生酸的产生的抑制、对神经胶质细胞的激活的抑制、对炎性细胞因子的产生的抑制以及对Aβ斑块积累(其是阿尔茨海默氏病的病理发现)的降低作用[非专利文献6:Cell Report(Cell Rep.),第1卷,第617-623页,2012]，并且抑制MAGL作用的抑制剂等有望作为阿尔茨海默氏病的治疗性或预防性药物。
此外，已经鉴定出作为MAGL的底物2-AG的受体的大麻素受体1(在本说明书中称为CB1)和大麻素受体2(在本说明书中称为CB2)[非专利文献7:Biochemical Pharmacology(Biochem.Pharmcol.)第50卷,83-90,1995]。CB1主要表达于脑部区域中[非专利文献8：Molecular Pharmacology(Mol.Pharmacol.),第34卷,第605-613页,1988]，并且CB2表达于免疫细胞、和脑部区域中的小神经胶质细胞中[非专利文献9:Neuroscience Letters(Neurosci.Lett.),第396卷,第113-116页,2006]。近年来，已经报道CB1受体激动剂改善了认知功能[非专利文献10：Journal of Alzheimer’s Disease(J.Alzheimers.Dis.),第30卷,第439-459页,2012]，并且作为MAGL底物的2-AG显示出对由于Aβ导致的神经细胞死亡的保护作用[非专利文献11:Neuroscience,第178卷,第159-168页,2011]。因此，抑制2-AG分解的MAGL抑制剂有望作为治疗性或预防性药物，所述药物通过抑制阿尔茨海默氏病中观察到的脑中炎症、神经细胞死亡、Aβ累积等不仅具有缓解症状的效果而且具有抑制疾病进展的效果。
作为神经退行性疾病之一的帕金森氏病是与中脑黑质多巴胺神经细胞退行性引起的运动障碍相关的疾病，其中神经胶质细胞的激活已有报道[非专利文献12：Annals ofNeurology(Ann.Neurol.)第57卷,第168-175页,2005]。虽然已知1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导中脑黑质多巴胺神经细胞死亡，但已经报道在MAGL缺陷型小鼠中它显示出对神经细胞死亡的保护作用[非专利文献13：Science,第334卷,第809-813页,2011]。因此，抑制MAGL作用的抑制剂等有望作为帕金森氏病的新型治疗性药物。
肌萎缩性侧索硬化症(在本说明书中称为ALS)是与运动神经元退行性相关的疾病，并且目前尚无有效的治疗。已经报道了ALS中神经胶质细胞的激活[非专利文献14：Neurobiology of Disease(Neurobiol.Dis.)第15卷,第601-609页,2004]。还已经报道，CB2的激活抑制作为ALS的动物模型的突变型过氧化物歧化酶过表达小鼠中的疾病进展[非专利文献15：European Journal of Pharmacology(Eur.J.Pharmacol.),第542卷,第100-105页,2006]。此外，已经报道，MAGL缺陷型小鼠中的脑部炎症通过降低作为MAGL在体内的产物的花生四烯酸得到抑制[非专利文献13：Science,第334卷,第809-813页,2011]。因此，MAGL抑制剂有望作为ALS的新型治疗性药物。
作为神经退行性疾病之一的亨廷顿氏病是其中由于多聚谷氨酰胺聚集导致的神经细胞死亡和脑部炎症而丧失神经功能的疾病。已经报道，CB2的激活抑制脑部炎症并且在作为亨廷顿氏病动物模型的R6/2小鼠中显示出神经保护作用[非专利文献16：Brain,第132卷,第3152-3164页,2009]。此外，已经报道，在MAGL缺陷型小鼠中脑部炎症通过降低作为MAGL的所得产物的花生四烯酸得到抑制[非专利文献13：Science,第334卷,第809-813页,2011]。因此，MAGL抑制剂有望作为亨廷顿氏病的新型治疗性药物。
已经报道，作为MAGL底物的2-AG在自身免疫性脑脊髓炎模型即多发性硬化症(其是中央脱髓鞘疾病之一)的动物模型中抑制疾病状态的进展[非专利文献17：BrainResearch(Brain Res.),第1390卷,第126-141页,2011]。此外，已经报道，在MAGL缺陷型小鼠中脑部炎症通过降低作为MAGL的所得产物的花生四烯酸得到抑制[非专利文献13：Science,第334卷,第809-813页,2011]。因此，MAGL抑制剂有望作为多发性硬化症的新型治疗药物。
外伤性脑损伤(TBI)是一种对个体健康产生极其有害影响的病状，并且目前尚无有效的治疗方法。已经报道，作为MAGL底物的2-AG在闭合性头部损伤动物模型中对神经细胞死亡具有保护作用[非专利文献18：Nature,第413卷,第527-531页,2001]。因此，MAGL抑制剂有望作为外伤性脑损伤的新型治疗性或预防性药物。
青光眼最常引起视力丧失，并且被认为是严重的社会问题。已经报道，作为MAGL底物的2-AG在眼内灌注模型中激活房水流出[非专利文献19：Experimental Eye Research(Exp.Eye Res.),第87卷,第106-114页,2008]。因此，MAGL抑制剂有望作为青光眼的新型治疗性或预防性药物。
焦虑性障碍是一种高度频繁发生精神疾病，并且极大地影响生活质量。已经报道，作为MAGL底物的2-AG在高架十字迷宫测试(其是一种有效的焦虑性障碍测试系统)中显示出抗焦虑作用[非专利文献20：Behavioural Brain Research(Behav.Brain Res.),第252卷,第10-17页,2013]。因此，MAGL抑制剂有望作为焦虑性障碍的新型治疗药物。
已经报道，作为MAGL底物的2-AG在福尔马林测试中显示出镇痛作用[非专利文献21：British Journal of Pharmacology,第150卷,第693-701页,2007]。此外，已经报道，2-AG在作为癌性疼痛模型的机械性痛敏测试中显示出作用[非专利文献22：PharmacologicalResearch(Pharmacol.Res.),第64卷,第60-67页,2011]。因此，MAGL抑制剂有望作为炎症性疼痛和神经疼痛的新型治疗药物。
癫痫症严重影响日常生活。已知在颞叶癫痫症患者的海马体中已经诱发了脑部炎症，并且伴有神经胶质细胞激活的脑部炎症涉及惊厥发作[非专利文献23：NatureMedicine(Nature Med.),第16卷,第413-419页,2010]。作为MAGL底物的2-AG对戊四唑诱发的惊厥发作(其是一种急性惊厥模型)具有抑制作用[非专利文献24：NeurochemicalResearch(Neurochem.Res.),第36卷,第1520-1525页,2011]。因此，MAGL抑制剂有望作为癫痫症的新型治疗性药物。
抑郁症是一种在现代社会中非常频繁发生的疾病，并且极大地影响生活质量。已经报道，作为MAGL底物的2-AG对慢性应激模型(其是有效的抑郁症测试系统)具有抗抑郁作用[非专利文献25：Neuropsychopharmacology,第39卷,第1763-1776页,2014]。因此，MAGL抑制剂有望作为抑郁症的新型治疗性药物。
偏头痛是一种在现代社会中非常频繁发生的疾病，并且极大地影响生活质量。发生偏头痛的因素之一是脑部炎症。已经报道，CB2的激活在硝化甘油施用的大鼠(其一种有效的偏头痛测试系统)中具有镇痛作用[非专利文献26：Journal of Headache and Pain,第15卷,第14期,2014]。因此，MAGL抑制剂有望作为偏头痛的新型治疗性药物。
脑水肿是与各种脑病相关发展出的疾病。脑水肿的原因之一是血脑屏障的塌陷。已知花生四烯酸和类花生酸使血脑屏障塌陷[非专利文献27:Brain Research,第1298卷,第13-23页,2009]。抑制MAGL作用的抑制剂降低了MAGL对花生四烯酸的产生。因此，MAGL抑制剂有望作为脑水肿的新型治疗药物。
脑缺血是引起脑梗塞发作的一个因素。已经报道，作为MAGL底物的2-AG在对脑缺血有效的测试系统中具有脑保护作用[非专利文献28：Brain Research,第1474卷,第91-99页,2012]。因此，MAGL抑制剂有望作为脑缺血的新型治疗药物。
作为杂环化合物，已知以下化合物。专利文献1描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000061
其中每个符号如专利文献1中所定义的，
是MAGL抑制剂，并且可用于治疗疼痛等。
专利文献2描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000062
其中每个符号如专利文献2中所定义的，
是MAGL抑制剂，并且可用于治疗疼痛等。
专利文献3描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000063
其中每个符号如专利文献3中所定义的，
是MAGL抑制剂，并且可用于治疗疼痛等。
专利文献4描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000071
其中每个符号如专利文献4中所定义的，
是MAGL抑制剂，并且可用于治疗疼痛等。
专利文献5描述了由下式表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000072
其中每个符号如专利文献5中所定义的，
可用作MAGL抑制剂。
专利文献6描述了由下式表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000073
其中每个符号如专利文献6中所定义的，以及由下式表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000074
其中每个符号如专利文献6中所定义的，
可用作MAGL抑制剂。
专利文献7描述了由下式表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000081
其中每个符号如专利文献7中所定义的，
可用作MAGL抑制剂。
专利文献8描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000082
其中每个符号如专利文献8中所定义的，
是MAGL抑制剂，并且可用于治疗、改善或预防代谢疾病(肥胖症、糖尿病)。
专利文献9描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000083
其中每个符号如专利文献9中所定义的，
是MAGL抑制剂，并且可用于治疗、改善或预防代谢疾病(肥胖症、糖尿病)。
专利文献10描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000091
其中每个符号如专利文献10中所定义的，
是MAGL抑制剂，并且可用于治疗、改善或预防神经退行性疾病、焦虑性障碍、疼痛和癫痫症。
专利文献11描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000092
其中每个符号如专利文献11中所定义的，
是MAGL抑制剂，并且可用于预防或治疗神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化症等)、焦虑性障碍、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛，神经痛等)、癫痫症，抑郁症等。
专利文献12描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000101
其中每个符号如专利文献12中所定义的，
是MAGL抑制剂，并且可用于预防或治疗神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化症等)、焦虑性障碍、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛，神经痛等)、癫痫症，抑郁症等。
专利文献13描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000102
其中每个符号如专利文献13中所定义的，
是MAGL抑制剂，并且可用于预防或治疗神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化症等)、焦虑性障碍、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛，神经痛等)、癫痫症，抑郁症等。
文献列表
专利文献
专利文献1：WO 2010/124122
专利文献2：WO 2010/124082
专利文献3：WO 2010/124086
专利文献4：WO 2010/124121
专利文献5：WO 2012/030907
专利文献6：WO 2012/044613
专利文献7：WO 2012/054716
专利文献8：WO 2013/049289
专利文献9：WO 2013/049293
专利文献10：WO 2015/099196
专利文献11：WO 2016/158956
专利文献12：WO 2017/171100
专利文献13：WO 2017/170830
非专利文献
非专利文献1：Science,第294卷,第1871-1875页,2001
非专利文献2：Molecular Neurobiology(Mol.Neurobiol),第41卷,第115-128页,2010
非专利文献3：Neuron,第53卷,第337-351页,2007
非专利文献4：Nature Reviews Neurology(Nat.Rev.Neurol.),第6卷,第193-201页,2010
非专利文献5：Chemistry and Physics of Lipids(Chem phys Lipids)第121卷,第149-158页,2002
非专利文献6：Cell Report(Cell Rep.),第1卷,第617-623页,2012
非专利文献7：Biochemical Pharmacology(Biochem.Pharmcol.)第50卷,83-90,1995
非专利文献8：Molecular Pharmacology(Mol.Pharmacol.),第34卷,第605-613页,1988
非专利文献9：Neuroscience Letters(Neurosci.Lett.),第396卷,第113-116页,2006
非专利文献10：Journal of Alzheimer’s Disease(J.Alzheimers.Dis.),第30卷,第439-459页,2012
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非专利文献23：Nature Medicine(Nature Med.),第16卷,第413-419页,2010
非专利文献24：Neurochemical Research(Neurochem.Res.),第36卷,第1520-1525页,2011
非专利文献25：Neuropsychopharmacology,第39卷,第1763-1776页,2014
非专利文献26：Journal of Headache and Pain,第15卷,第14期,2014
非专利文献27：Brain Research,第1298卷,第13-23页,2009
非专利文献28：Brain Research,第1474卷,第91-99页,2012
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供具有MAGL抑制作用的化合物，预期所述化合物可用作用于预防或治疗神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化症等)、焦虑性障碍、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛等)、癫痫症、抑郁症等的药剂。
解决问题的手段
为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，并且发现由下式(I)表示的化合物具有MAGL抑制作用，并且因此预期所述化合物可用作用于预防或治疗神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化症等)、焦虑性障碍、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛等)、癫痫症、抑郁症等的药剂，这导致了本发明的完成。
因此，本发明提供了以下内容。
[1]一种由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002425828850000141
其中
A是任选取代的饱和环状基团，
L是键或任选地被卤素原子取代的C1-3亚烷基，
环D是任选地进一步被任选地被卤素原子取代的C1-6烷基取代的环，
n是1或2，
X是-O-、-CR1R2-或-NR3-，
Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选地被卤素原子取代的C1-6烷基，并且
R1、R2、和R3各自独立地是氢原子或取代基，
或其盐(在下文中有时称为化合物(I))。
[2]如上述[1]所述的化合物或盐，其中
A是C3-10环烷基
所述C3-10环烷基被1至3个选自以下的取代基取代
(a)C6-14芳氧基，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基，
(b)C6-14芳氧基-C1-6烷基，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基，
(c)C7-16芳烷氧基，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基，以及
(d)C7-16芳烷氧基-C1-6烷基，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基，并且
任选地进一步被1至3个C1-6烷基取代；
L是键或C1-3亚烷基；
环D是4或5元含氮杂环；
n是1或2；
X是-O-或-CH2-；并且
Ra和Rb均是氢原子。
[3]如上述[1]所述的化合物或盐，其中
A是环丁基，所述环丁基被一个选自以下的取代基取代
(a)苯氧基，其被3个卤素原子取代，以及
(b)苯氧基甲基，其被3个卤素原子取代；
L是键；
环D是氮杂环丁烷环；
n是1；
X是-O-；并且
Ra和Rb均是氢原子。
[4]6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁酯或其盐。
[5]6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,4,6-三氟苯氧基)甲基)环丁酯或其盐。
[6]6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁酯或其盐。
[7]一种药物，所述药物包含如上述[1]所述的化合物或盐。
[8]如上述[7]所述的药物，所述药物是单酰基甘油脂肪酶抑制剂。
[9]如上述[7]所述的药物，所述药物是用于预防或治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、焦虑性障碍、疼痛、癫痫症或抑郁症的药剂。
[10]一种在哺乳动物中抑制单酰基甘油脂肪酶的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如上述[1]所述的化合物或盐。
[11]一种用于在哺乳动物中预防或治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、焦虑性障碍、疼痛、癫痫症或抑郁症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如上述[1]所述的化合物或盐。
[12]如上述[1]所述的化合物或盐，用于在阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、焦虑性障碍、疼痛、癫痫症或抑郁症的预防或治疗中使用。
[13]如上述[1]所述的化合物或盐用于制造用于预防或治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、焦虑性障碍、疼痛、癫痫症或抑郁症的药剂的用途。
发明效果
根据本发明，可以提供具有优异的MAGL抑制作用的化合物，预期所述化合物可用作用于预防或治疗神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化症等)、焦虑性障碍、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛等)、癫痫症、抑郁症等的药剂。
发明详述
下面更详细地说明本发明。
下面详细描述在本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另有说明，否则每个取代基具有以下定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”的实例包括任选地具有1至7、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的实例包括任选地具有1至7、优选1至5个卤素原子的C3-10环烷基烷基。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的实例包括任选地具有1至7、优选1至5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷氧基”的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的实例包括任选地具有1至7、优选1至5个卤素原子的C1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的实例包括任选地具有1至7、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的实例包括苯基乙酰基和苯基丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳族杂环基羰基”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和呋喃甲酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳族杂环基羰基”的实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单-或二-C1-6烷基氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的实例包括任选地具有1至7、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨基甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基”(包括“任选取代的烃基”的“烃基”)的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基，C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基的实例”包括任选地具有选自以下取代基组A的取代基的烃基。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代基团，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳族杂环氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳族杂环氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘酰氧基、2-萘酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，
(14)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如，苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)，
(16)5至14元芳族杂环基羰氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳族杂环基羰氧基(例如，吗啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选地被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳族杂环基，
(22)3至14元非芳族杂环基，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳族杂环基羰基，
(28)3至14元非芳族杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨基甲酰基，
(34)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳族杂环基磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳族杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单-或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰基氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷基氧基-羰基氨基(例如，苄氧基羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，
(56)任选地被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，以及
(62)C6-14芳基。
“任选取代的烃基”中的上述取代基的数目例如为1至5、优选1至3。当取代基的数目为两个或更多个时，各个取代基可以是相同或不同的。
在本说明书中，“杂环基”(包括“任选取代的杂环基”的“杂环基”)的实例包括(i)芳族杂环基，(ii)非芳族杂环基和(iii)7至10元的桥接杂环基，每种杂环基除碳原子外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子。
在本说明书中，“芳族杂环基”(包括“5至14元芳族杂环基”)的实例包括除碳原子外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子的5至14元(优选5至10元)芳族杂环基。
“芳族杂环基”的优选实例包括5或6元单环芳族杂环基，诸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；以及
8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基，诸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在本说明书中，“非芳族杂环基”(包括“3至14元非芳族杂环基”)的实例包括除碳原子外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子的3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基。
“非芳族杂环基”的优选实例包括3至8元单环非芳族杂环基，诸如氮丙啶基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂
Figure BDA0002425828850000271
(azepinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、二氮杂环辛烷基等；以及
9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基，诸如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂
Figure BDA0002425828850000272
基(tetrahydrobenzazepinyl)、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等。
在本说明书中，“7至10元桥接杂环基”的优选实例包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
在本说明书中，“含氮杂环基”的实例包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基的实例”包括任选地具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基。
“任选取代的杂环基”中的取代基的数目例如为1至3。当取代基的数目为两个或更多个时，各个取代基可以是相同或不同的。
在本说明书中，“酰基”的实例包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，各自任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳族杂环基和3至14元非芳族杂环基的取代基，其中的每一个任选地具有1至3个选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基”。
“酰基”的实例还包括烃-磺酰基、杂环基磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
在本文中，烃-磺酰基意指烃基键合的磺酰基，杂环基磺酰基意指杂环基键合的磺酰基，烃-亚磺酰基意指烃基键合的亚磺酰基，并且杂环基亚磺酰基意指杂环基键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选实例包括甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单-或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的实例包括任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，其中每一个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基。
任选取代的氨基的优选实例包括氨基、单-或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单-或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单-或二-5至14元芳族杂环基羰基氨基(例如，烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单-或二-3至14元非芳族杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单-或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基、(单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨基甲酰基氨基)、(单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨基甲酰基氨基)、C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的实例包括任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，其中每一个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基甲酰基。
任选取代的氨基甲酰基的优选实例包括氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨基甲酰基”的实例包括任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，其中每一个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫代氨基甲酰基。
任选取代的硫代氨基甲酰基的优选实例包括硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的实例包括任选地具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，其中每一个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨磺酰基。
任选取代的氨磺酰基的优选实例包括氨磺酰基、单-或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单-或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯基氨磺酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰基氨磺酰基)和5至14元芳族杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的实例包括任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，其中每一个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”的羟基。
任选取代的羟基的优选实例包括羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷氧基(例如，环己氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如，苄基羰氧基)、5至14元芳族杂环基羰氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳族杂环基羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如，叔丁氧基羰氧基)、5至14元芳族杂环氧基(例如，吡啶基氧基)、氨基甲酰氧基、C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨基甲酰氧基(例如，苄基氨基甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰氧基)。
在本说明书中，“任选取代的硫烷基”的实例包括任选地具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳族杂环基的取代基，其中的每一个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫烷基和卤代硫烷基。
任选取代的硫烷基的优选实例包括硫烷基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10环烷硫基(例如，环己硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷硫基(例如，苄硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰硫基(例如，乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰硫基(例如，苯甲酰硫基)、5至14元芳族杂环硫基(例如，吡啶硫基)和卤代硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的实例包括任选地具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，其中的每一个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选实例包括三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“杂环”的实例包括芳族杂环和非芳族杂环，每一种杂环除碳原子外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子。
在本说明书中，“芳族杂环”的实例包括除碳原子外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子的5至14元(优选5至10元)芳族杂环。“芳族杂环”的优选实例包括5或6元单环芳族杂环，诸如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等；以及
8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环，诸如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、吩噁噻(phenoxathiin)、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等。
在本说明书中，“非芳族杂环”的实例包括除碳原子外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子的3至14元(优选4至10元)非芳族杂环。“非芳族杂环”的优选实例包括3至8元单环非芳族杂环，诸如氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫代吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环庚三烯、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷等；以及
9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环，诸如二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、吲哚啉、异吲哚啉、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂
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四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉等。
在本说明书中，“含氮杂环”的实例包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环”。
下面详细说明式(I)中的每个符号的定义。
A是任选取代的饱和环状基团。
由A表示的“任选取代的饱和环状基团”的“饱和环状基团”的实例包括C3-10环烷基和饱和杂环基。“饱和杂环基”的实例包括来自“非芳族杂环基”之中的饱和基团，并且其具体实例包括3至8元饱和单环非芳族杂环基，诸如氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢异噁唑基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基等。
由A表示的“任选取代的饱和环状基团”的“饱和环状基团”优选是C3-10环烷基，更优选C3-6环烷基(例如，环丁基、环己基)，进一步更优选环丁基或环己基，特别优选环丁基。
由A表示的“任选取代的饱和环状基团”的“饱和环状基团”任选地例如被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目例如为1至3。当取代基的数目为2个或更多个时，各个取代基可以是相同或不同的。此外，取代基组A任选地进一步被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目例如为1至3。当取代基的数目为2个或更多个时，各个取代基可以是相同或不同的。
取代基的优选实例包括
(a)任选取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(b)任选取代的C6-14芳氧基-C1-6烷基(优选C6-14芳氧基甲基(例如，苯氧基甲基))，
(c)任选取代的C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(d)任选取代的C7-16芳烷氧基-C1-6烷基(优选C7-16芳烷氧基甲基(例如，苄氧基甲基))，以及
(e)C1-6烷基(例如，甲基)。
取代基的更优选实例包括
(a)任选取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(b)任选取代的C6-14芳氧基-C1-6烷基(优选C6-14芳氧基甲基(例如，苯氧基甲基))，以及
(c)C1-6烷基(例如，甲基)。
取代基的特别优选实例包括
(a)任选取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，以及
(b)任选取代的C6-14芳氧基-C1-6烷基(优选C6-14芳氧基甲基(例如，苯氧基甲基))。
“任选取代的C6-14芳氧基”、“任选取代的C6-14芳氧基-C1-6烷基”、“任选取代的C7-16芳烷氧基”和“任选取代的C7-16芳烷氧基-C1-6烷基”包括卤素原子(例如，氟原子、氯原子)和任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)。
A优选是任选取代的C3-10环烷基(优选C3-6环烷基(例如，环丁基、环己基)，特别优选环丁基)。
A更优选是C3-10环烷基(优选C3-6环烷基(例如，环丁基、环己基)，特别优选环丁基)
所述C3-10环烷基被1至3个(优选1个)选自以下的取代基取代
(a)任选取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(b)任选取代的C6-14芳氧基-C1-6烷基(优选C6-14芳氧基甲基(例如，苯氧基甲基))，
(c)任选取代的C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，以及
(d)任选取代的C7-16芳烷氧基-C1-6烷基(优选C7-16芳烷氧基甲基(例如，苄氧基甲基))，以及
进一步被1至3个(优选1个)选自以下的取代基取代
(e)C1-6烷基(例如，甲基)。
A进一步更优选是C3-10环烷基(优选C3-6环烷基(例如，环丁基、环己基)，特别优选环丁基)
所述C3-10环烷基被1至3个(优选1个)选自以下的取代基取代
(a)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(b)C6-14芳氧基-C1-6烷基(优选C6-14芳氧基甲基(例如，苯氧基甲基))，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(c)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，以及
(d)C7-16芳烷氧基-C1-6烷基(优选C7-16芳烷氧基甲基(例如，苄氧基甲基))，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，以及
任选地进一步被1至3个(优选1个)C1-6烷基(例如，甲基)取代。
A还更优选是
(1)环丁基
所述环丁基被1至3个(优选1个)选自以下的取代基取代
(a)苯氧基，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(b)苯氧基甲基，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(c)苄氧基，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，以及
(d)苄氧基甲基，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，并且
任选地进一步被1至3个(优选1个)C1-6烷基(例如，甲基)取代，或者
(2)环己基，所述环己基被1至3个(优选1个)选自以下的取代基取代
(a)苯氧基，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)。
A甚至更优选是环丁基
所述环丁基被一个选自以下的取代基取代
(a)苯氧基，其被2或3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，以及
(b)苯氧基甲基，其被2或3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，并且
任选地进一步被1至3个(优选1个)C1-6烷基(例如，甲基)取代。
A特别优选是环丁基，所述环丁基被一个选自以下的取代基取代
(a)苯氧基，其被3个卤素原子(例如，氟原子)取代，以及
(b)苯氧基甲基，其被3个卤素原子(例如，氟原子)取代。
作为另一个实施方案，当A是取代的环丁基时，一个选自以下的取代基Y
(a)任选取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(b)任选取代的C6-14芳氧基-C1-6烷基(优选C6-14芳氧基甲基(例如，苯氧基甲基))，
(c)任选取代的C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，以及
(d)任选取代的C7-16芳烷氧基-C1-6烷基(优选C7-16芳烷氧基甲基(例如，苄氧基甲基))
优选地在环丁烷环上的3位处取代，如以下部分结构中所示。
Figure BDA0002425828850000401
在这种情况下，环丁基任选地进一步被1至3个(优选1个)选自以下的取代基取代
(e)C1-6烷基(例如，甲基)。
上述部分结构优选是
Figure BDA0002425828850000402
L是键或任选地被卤素原子取代的C1-3亚烷基。
由L表示的“任选取代的C1-3亚烷基”的“C1-3亚烷基”的实例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-等。
L优选是键或C1-3亚烷基(例如，-CH2)。
L优选是键。
环D是任选地进一步被任选地被卤素原子取代的C1-6烷基取代的环。
由环D表示的“任选地进一步被任选地被卤素原子取代的C1-6烷基取代的环”的“环”的实例包括4或5元含氮杂环等。“4或5元含氮杂环”的实例包括来自“杂环”之中、含有至少一个氮原子作为环构成原子的4或5元环，并且其具体实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷等。
由环D表示的“任选地进一步被任选地被卤素原子取代的C1-6烷基取代的环”的“环”优选是4或5元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷)，更优选氮杂环丁烷环或吡咯烷环，特别优选氮杂环丁烷环。
环D优选是任选地进一步被任选地被卤素原子取代的C1-6烷基取代的4或5元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷)。
环D更优选是4或5元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷)。
环D进一步更优选是氮杂环丁烷环或吡咯烷环。
环D特别优选是氮杂环丁烷环。
n是1或2。
n优选是1。
X是-O-、-CR1R2-或-NR3-。
R1、R2、和R3各自独立地是氢原子或取代基。“取代基”的实例包括选自取代基组A的取代基。
X优选是-O-或-CR1R2。
R1和R2均优选是氢原子。
X更优选是-O-或-CH2-。
X进一步更优选是-O-。
Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选地被卤素原子取代的C1-6烷基。
Ra和Rb均优选是氢原子。
环D、n、X、Ra和Rb的组合优选是
环D是4或5元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷)；
n是1或2；
X是-O-或-CH2-；并且
Ra和Rb均是氢原子，
更优选地
环D是氮杂环丁烷环或吡咯烷环；
n是1或2；
X是-O-或-CH2-；并且
Ra和Rb均是氢原子，
特别优选地
环D是氮杂环丁烷环；
n是1；
X是-O-；并且
Ra和Rb均是氢原子。
化合物(I)的优选实例包括以下化合物。
[化合物A]
化合物(I)，其中
A是C3-10环烷基(优选C3-6环烷基(例如，环丁基、环己基)，特别优选环丁基)
所述C3-10环烷基被1至3个(优选1个)选自以下的取代基取代
(a)任选取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(b)任选取代的C6-14芳氧基-C1-6烷基(优选C6-14芳氧基甲基(例如，苯氧基甲基))，
(c)任选取代的C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，以及
(d)任选取代的C7-16芳烷氧基-C1-6烷基(优选C7-16芳烷氧基甲基(例如，苄氧基甲基))，并且
进一步被1至3个(优选1个)选自以下的取代基取代
(e)C1-6烷基(例如，甲基)；
L是键或任选地被卤素原子取代的C1-3亚烷基；
环D是任选地进一步被任选地被卤素原子取代的C1-6烷基取代的4或5元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷)；
n是1或2；
X是-O-或-CR1R2-；
R1和R2各自独立地是氢原子或取代基；并且
Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选地被卤素原子取代的C1-6烷基。
[化合物B]
化合物(I)，其中
A是C3-10环烷基(优选C3-6环烷基(例如，环丁基、环己基)，特别优选环丁基)
所述C3-10环烷基被1至3个(优选1个)选自以下的取代基取代
(a)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(b)C6-14芳氧基-C1-6烷基(优选C6-14芳氧基甲基(例如，苯氧基甲基))，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(c)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，并且
(d)C7-16芳烷氧基-C1-6烷基(优选C7-16芳烷氧基甲基(例如，苄氧基甲基))，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，并且
任选地进一步被1至3个(优选1个)C1-6烷基(例如，甲基)取代；
L是键或C1-3亚烷基(例如，-CH2-)；
环D是4或5元含氮杂环(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷)；
n是1或2；
X是-O-或-CH2-；并且
Ra和Rb均是氢原子。
[化合物C]
化合物(I)，其中
A是
(1)环丁基
所述环丁基被1至3个(优选1个)选自以下的取代基取代
(a)苯氧基，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(b)苯氧基甲基，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(c)苄氧基，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，以及
(d)苄氧基甲基，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，并且
任选地进一步被1至3个(优选1个)C1-6烷基(例如，甲基)取代，或者
(2)环己基，所述环己基被1至3个(优选1个)选自以下的取代基取代
(a)苯氧基，其任选地被1至4个(优选1至3个、更优选2或3个)选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)；
L是键或C1-3亚烷基(例如，-CH2-)；
环D是氮杂环丁烷环或吡咯烷环；
n是1或2；
X是-O-或-CH2-；并且
Ra和Rb均是氢原子。
[化合物D]
化合物(I)，其中
A是环丁基
所述环丁基被一个选自以下的取代基取代
(a)苯氧基，其被2或3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，以及
(b)苯氧基甲基，其被2或3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，并且
任选地进一步被1至3个(优选1个)C1-6烷基(例如，甲基)取代；
L是键；
环D是氮杂环丁烷环；
n是1；
X是-O-；并且
Ra和Rb均是氢原子。
[化合物E]
化合物(I)，其中
A是环丁基，所述环丁基被一个选自以下的取代基取代
(a)苯氧基，其被3个卤素原子(例如，氟原子)取代，以及
(b)苯氧基甲基，其被3个卤素原子(例如，氟原子)取代；
L是键；
环D是氮杂环丁烷环；
n是1；
X是-O-；并且
Ra和Rb均是氢原子。
化合物(I)的具体实例包括实施例1至64的化合物。
在它们之中，
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁酯(实施例16)或其盐；
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,4,6-三氟苯氧基)甲基)环丁酯(实施例18)或其盐；以及
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁酯(实施例46)或其盐
是优选的。
当化合物(I)是盐时，盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、以及与碱性或酸性氨基酸的盐。金属盐的优选实例包括碱金属盐，诸如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，诸如钙盐、镁盐、钡盐等；以及铝盐。与有机碱的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N’-二苄基乙二胺等的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。在它们之中，药学上可接受的盐是优选的。例如，当化合物具有酸性官能团时，盐的实例包括无机盐，诸如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)、铵盐等，当化合物具有碱性官能团时，盐的实例包括与无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐，以及与有机酸诸如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
当化合物(I)包括异构体诸如互变异构体、光学异构体、立体异构体、位置异构体和旋转异构体时，异构体和混合物中的任一种也涵盖在本发明化合物中。此外，当化合物(I)包括光学异构体时，从外消旋物中分离的光学异构体也涵盖在化合物(I)中。
化合物(I)可以晶体形式获得。单晶形式或结晶混合物都涵盖在化合物(I)中。
化合物(I)可以是药学上可接受的共晶体或共晶体盐。如本文所用的共晶体或共晶体盐意指由两种或更多种室温下的独特固体组成的结晶物质，所述独特固体中的每一种具有不同的物理特征(诸如，结构、熔点、以及熔融热、吸湿性、溶解度和稳定性)。可以根据本身已知的共结晶方法产生共晶体或共晶体盐。
化合物(I)可以是溶剂化物(例如，水合物)或非溶剂化物并且两者均涵盖在化合物(I)中。
用同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)标记或被所述同位素取代的化合物也涵盖在化合物(I)中。用同位素标记或被同位素取代的化合物可以用作例如用于正电子发射断层扫描术(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，并且预期可用于医学诊断等领域。
对本发明化合物的产生方法在下文中进行说明。
在以下产生方法中的每个步骤中所使用的原料化合物和试剂以及所获得的化合物可以各自呈盐的形式，并且此类盐的实例包括与本发明化合物的盐类似的盐等。
当在每个步骤中获得的化合物为游离形式时，可以通过本身已知的方法将其转化成目的盐。当在每个步骤中获得的化合物为盐时，可以通过本身已知的方法将其转化成目的游离形式或其他盐。
在每个步骤中获得的化合物可以反应混合物形式或作为粗产物直接用于下一步反应。可替代地，可以根据本身已知的方法，例如分离手段诸如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、柱色谱法等从反应混合物中分离和/或纯化每个步骤中获得的化合物。
当每个步骤中所使用的原料化合物或试剂可商购获得时，还可直接使用可商购获得的产品。
在每个步骤的反应中，虽然反应时间根据所使用的试剂和溶剂种类而变化，但除非另有说明，否则通常为1min-48h，优选10min-8h。
在每个步骤的反应中，虽然反应温度根据所使用的试剂和溶剂种类而变化，但除非另有说明，否则通常为-78℃-300℃，优选-78℃-150℃。
在每个步骤的反应中，虽然压力根据所使用的试剂和溶剂种类而变化，但除非另有说明，否则通常为1atm-20atm，优选1atm-3atm。
对于每个步骤的反应，可使用微波合成器，诸如由Biotage制造的Initiator等。虽然反应温度根据所使用的试剂和溶剂种类而变化，但除非另有说明，否则通常为室温-300℃，优选50℃-250℃。虽然反应时间根据所使用的试剂和溶剂种类而变化，但除非另有说明，否则通常为1min-48h，优选1min-8h。
在每个步骤的反应中，除非另有说明，否则试剂相对于底物以0.5当量-20当量，优选0.8当量-5当量的量使用。当使用试剂作为催化剂时，试剂相对于底物以0.001当量-1当量，优选0.01当量-0.2当量的量使用。当还使用试剂作为反应溶剂时，试剂以溶剂量使用。
除非另有说明，否则每个步骤的反应在没有溶剂的情况下进行，或通过将原料化合物溶解或悬浮于合适的溶剂中进行。溶剂的实例包括实施例中描述的那些溶剂，以及以下溶剂。
醇：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；
醚：乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；
芳族烃：氯苯、甲苯、二甲苯等；
饱和烃：环己烷、己烷等；
酰胺：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；
卤代烃：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈：乙腈等；
亚砜：二甲基亚砜等；
芳族有机碱：吡啶等；
酸酐：乙酸酐等；
有机酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
无机酸：盐酸、硫酸等；
酯：乙酸乙酯等；
酮：丙酮、甲基乙基酮等；
水。
上述溶剂可以适当比率的两种或更多种的混合物使用。
当在每个步骤的反应中使用碱时，其实例包括实施例中描述的那些碱，以及以下碱。
无机碱：氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等；
有机碱：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；
金属醇盐：乙醇钠、叔丁醇钾等；
碱金属氢化物：氢化钠等；
金属氨化物：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；
有机锂：正丁基锂等。
当对于每个步骤的反应使用酸或酸催化剂时，其实例包括实施例中描述的那些酸或酸催化剂，以及以下酸或酸催化剂。
无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；
有机酸：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；
路易斯酸：三氟化硼乙醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。
除非另有说明，否则每个步骤的反应根据本身已知的方法进行，所述方法例如Jikken Kagaku Kouza,第5版,第13-19卷(the Chemical Society of Japan编辑)；ShinJikken Kagaku Kouza,第14-15卷(the Chemical Society of Japan编辑)；Fine OrganicChemistry,第2修订版(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,theReaction Mechanism和Essence,修订版(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESESCollective第I-VII卷(John Wiley&Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in theLaboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,第1卷-第14卷(Elsevier Japan)；Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis(由Kiyoshi Tomioka,Kagakudojin翻译)；Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.)，1989等中所述的方法，或在实施例中所述的方法。
在每个步骤中，官能团的保护或脱保护反应根据本身已知的方法进行，所述方法例如“Protective Groups in Organic Synthesis,第4版”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups第3版”Thieme,2004(P.J.Kocienski)等中所述的方法，或在实施例中所述的方法。
醇等的羟基和酚羟基的保护基的实例包括醚型保护基，诸如甲氧基甲基醚、苄基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚等；羧酸酯型保护基，诸如乙酸酯等；磺酸酯型保护基，诸如甲磺酸酯等；碳酸酯型保护基，诸如叔丁基碳酸酯等；等等。
醛的羰基的保护基的实例包括缩醛型保护基，诸如二甲基缩醛等；环状缩醛型保护基，诸如1,3-二噁烷等；等等。
酮的羰基的保护基的实例包括缩酮型保护基，诸如二甲基缩酮等；环状缩酮型保护基，诸如1,3-二噁烷等；肟型保护基，诸如O-甲基肟等；腙型保护基，诸如N,N-二甲基腙等；等等。
羧基的保护基的实例包括酯型保护基，诸如甲基酯等；酰胺型保护基，诸如N,N-二甲基酰胺等；等等。
硫醇的保护基的实例包括醚型保护基，诸如苄基硫醚等；酯型保护基，诸如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等；等等。
氨基和芳族杂环诸如咪唑、吡咯、吲哚等的保护基的实例包括氨基甲酸酯型保护基，诸如氨基甲酸苄酯等；酰胺型保护基，诸如乙酰胺等；烷基胺型保护基，诸如N-三苯基甲基胺等；磺酰胺型保护基，诸如甲磺酰胺等；等等。
保护基可以根据本身已知的方法除去，例如通过采用利用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如，三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷)等的方法、还原方法等除去。
当在每个步骤中进行还原反应时，所用的还原剂的实例包括金属氢化物，诸如氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲铵等；硼烷，诸如硼烷-四氢呋喃络合物等；雷尼镍；雷尼钴；氢；甲酸；三乙基硅烷等。当还原碳-碳双键或三键时，可以采用利用催化剂诸如钯-碳、林德拉(Lindlar’s)催化剂等的方法。
当在每个步骤中进行氧化反应时，所用的氧化剂的实例包括过氧化物，诸如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等；高氯酸盐，诸如高氯酸四丁基铵等；氯酸盐，诸如氯酸钠等；亚氯酸盐，诸如亚氯酸钠等；高碘酸盐，诸如高碘酸钠等；高价碘试剂，诸如亚碘酰苯等；含锰的试剂，诸如二氧化锰、高锰酸钾等；铅化合物，诸如四乙酸铅等；含铬的试剂，诸如氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、琼斯试剂等；卤素化合物，诸如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶络合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
当在每个步骤中进行自由基环化反应时，所用的自由基引发剂的实例包括偶氮化合物，诸如偶氮二异丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引发剂，诸如4-4’-偶氮二-4-氰基戊酸(ACPA)等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧化苯甲酰等。所用的自由基试剂包括三丁基锡烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基二硅烷、二苯基硅烷、碘化钐等。
当在每个步骤中进行Wittig反应时，所用的Wittig试剂包括亚烷基膦(alkylidene phosphorane)等。亚烷基膦可以根据本身已知的方法制备，例如，通过使鏻盐与强碱反应来制备。
当在每个步骤中进行Horner-Emmons反应时，所用的试剂包括膦酰基乙酸酯，诸如二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯等；碱，诸如碱金属氢化物、有机锂等。
当在每个步骤中进行Friedel-Crafts反应时，使用路易斯酸和酰氯的组合或路易斯酸和烷基化剂(例如，烷基卤化物、醇、烯烃等)的组合作为试剂。可替代地，也可以使用有机酸和无机酸代替路易斯酸，并且也可以使用酸酐诸如乙酸酐等代替酰氯。
当在每个步骤中进行芳族亲核取代反应时，使用亲核试剂(例如，胺、咪唑等)和碱(例如，有机碱等)作为试剂。
当在每个步骤中进行碳负离子的亲核加成反应、碳负离子的亲核1,4-加成反应(Michael加成反应)或碳负离子的亲核取代反应时，并且用于产生碳负离子的碱的实例包括有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱等。
当在每个步骤中进行Grignard反应时，所使用的Grignard试剂的实例包括芳基卤化镁，诸如苯基溴化镁等；和烷基卤化镁，诸如甲基溴化镁等。Grignard试剂可以根据本身已知的方法制备，例如，通过使烷基卤化物或芳基卤化物与金属镁在作为溶剂的醚或四氢呋喃中反应来制备。
当在每个步骤中进行Knoevenagel缩合时，使用具有带有两个吸电子基团的活性亚甲基的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和碱(例如，有机碱、金属醇盐、无机碱)作为试剂。
当在每个步骤中进行Vilsmeier-Haack反应时，使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)作为试剂。
当在每个步骤中进行醇、烷基卤化物或磺酸盐的叠氮化反应时，所用的叠氮化剂包括二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、三甲基甲硅烷基叠氮化物、叠氮化钠等。例如，对于醇的叠氮化反应，可以采用利用二苯基磷酰基叠氮化物和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、利用三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸的方法等。
当在每个步骤中进行还原胺化反应时，所用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸等。当底物为胺化合物时，所用的羰基化合物的实例包括多聚甲醛，醛诸如乙醛等，和酮诸如环己酮等。当底物为羰基化合物时，所用的胺的实例包括氨；伯胺诸如甲胺等；仲胺诸如二甲胺等；等等。
当在每个步骤中进行Mitsunobu反应时，使用偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等)和三苯基膦作为试剂。
当在每个步骤中进行酯化反应、酰胺化反应或脲化反应时，所用的试剂的实例包括酰基卤，诸如酰氯、酰溴等；活性羧酸，诸如酸酐；活性酯；硫酸酯等。羧酸的活化剂的实例包括碳二亚胺缩合剂，诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等；三嗪缩合剂，诸如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物-n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合剂，诸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，诸如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；或其组合等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可以向反应系统中加入添加剂，诸如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。
当在每个步骤中进行偶联反应时，所用的金属催化剂的实例包括钯化合物，诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)等；镍化合物，诸如四(三苯基膦)镍(0)等；铑化合物，诸如三(三苯基膦)氯化铑(III)等；钴化合物；铜化合物，诸如氧化铜、碘化铜(I)等；铂化合物等。此外，可以向反应系统中加入碱，并且其实例包括无机碱等。
当在每个步骤中进行硫代羰基化反应时，典型地使用五硫化二磷作为硫代羰基化剂。可替代地，还可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂(例如2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson试剂)等)代替五硫化二磷。
当在每个步骤中进行卤化反应时，所用的卤化剂的实例包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯等。此外，通过向反应系统反应中加入自由基引发剂，诸如热、光、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等可以加速反应。
当在每个步骤中进行羟基的卤化反应时，所用的卤化剂的实例包括氢卤酸和无机酸的酰卤，具体地，用于氯化的盐酸、亚硫酰氯、磷酰氯等，和用于溴化的48％氢溴酸等。此外，可以采用通过使醇与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等反应产生烷基卤化物的方法。可替代地，还可以采用经由两步产生烷基卤化物的方法，所述两步包括将醇转化成相应的磺酸盐，并且然后使磺酸盐与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
当在每个步骤中进行Arbuzov反应时，所用的试剂的实例包括烷基卤化物，诸如溴乙酸乙酯等；和亚磷酸酯，诸如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等。
当在每个步骤中进行磺酸盐酯化反应时，所用的磺化剂的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。
当在每个步骤中进行水解反应时，使用酸或碱作为试剂。对于叔丁酯的酸水解反应，可以加入甲酸、三乙基硅烷等以还原收集副产物叔丁基阳离子。
当在每个步骤中进行脱水反应时，所用的脱水剂的实例包括硫酸、五氧化二磷、磷酰氯、N,N’-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸等。
当在每个步骤中进行羰基化反应时，所使用的试剂的实例包括三光气、1,1’-羰基双-1H-咪唑、双光气、氯甲酸苯酯等。
可以根据以下方案合成化合物(I)。除非另有说明，否则方案的式中的每个符号如上文所定义。P1是氨基的保护基。除如上述的氨基的保护基举例说明的那些之前，“氨基的保护基”的实例还包括叔丁氧羰基等。R4是任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
可以通过使化合物(2)和化合物(3)进行羰基化反应来产生化合物(I)。
(方案1)
Figure BDA0002425828850000591
此外， 当需要时，可以通过进行脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、Mitsunobu反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延伸反应、卤化反应、取代基交换反应、偶联反应、碳负离子的亲核加成反应、Grignard反应、脱氧氟化反应等(单一地或以其两种或更多种的组合)来合成化合物(I)。
在用于反应方案1中的化合物(3)之中，作为其中X是-O-的化合物(3)的化合物(3-1)可以根据以下方法由化合物(4)产生。
(方案2)
Figure BDA0002425828850000601
可以通过使化合物(4)进行亲核取代反应来产生化合物(5)。亲核试剂的实例包括亚硝酸钠等。
可以通过在碱存在下使化合物(5)与化合物(6)进行羟醛反应来产生化合物(7)。碱的实例包括三乙胺等。
可以通过使化合物(7)进行还原反应来产生化合物(8)。
可以通过在碱存在下使化合物(8)进行采用羰基化反应的环化反应来产生化合物(9)。碱的实例包括三乙胺等。
可以通过使化合物(9)进行脱保护反应来产生化合物(3-1)。
在用于反应方案1中的化合物(3)之中，作为其中X是-CH2-的化合物(3)的化合物(3-2)可以根据以下方法由化合物(5)产生。
(方案3)
Figure BDA0002425828850000602
可以通过在碱存在下使化合物(5)与化合物(10)进行Michael加成反应来产生化合物(11)。碱的实例包括DBU、碳酸钾等。
可以通过使化合物(11)进行还原反应来产生化合物(12)。作为反应条件，可以采用硼氢化钠和六水合氯化镍(II)的组合使用、在氢气氛下的雷尼镍的使用等。
可以通过在碱存在下使化合物(12)进行环化反应来产生化合物(13)。碱的实例包括碳酸钾等。
可以通过使化合物(13)进行脱保护反应来产生化合物(3-2)。
在用于反应方案1中的化合物(3)之中，作为其中X是-NR3-的化合物(3)的化合物(3-3)可以根据以下方法由化合物(7)产生。R5是甲基、对甲基苯基或三氟甲基。
(方案4)
Figure BDA0002425828850000611
可以通过在碱存在下使化合物(7)进行磺酸盐酯化反应来产生化合物(14)。碱的实例包括三乙胺、吡啶等。
可以通过使化合物(7)与化合物(15)进行Mitsunobu反应来产生化合物(16)。还可以通过在碱存在下使化合物(14)与化合物(15)进行烷基化反应来产生化合物(16)。碱的实例包括上述的有机碱、无机碱、金属醇盐、碱金属氢化物和金属酰胺。
可以通过在碱存在下使化合物(14)与化合物(17)进行烷基化反应来产生化合物(18)。碱的实例包括如在上述烷基化反应中举例说明的碱。还可以通过在碱和亲核试剂存在下使化合物(16)进行脱保护反应来产生化合物(18)。所使用的亲核试剂的实例包括巯基乙酸、苯硫酚等。碱的实例包括三乙胺、氢氧化锂、碳酸钾等。
可以通过使化合物(19)进行环化反应来产生化合物(20)。可以通过使用碱进行环化反应。所使用的碱的实例包括三乙胺等。
在每个方案中用作起始物质的化合物(2)、(4)、(6)、(10)、(15)和(17)可以是可商购获得的产品或可以根据本身已知的方法产生。
用于化合物(I)的起始化合物和/或产生中间体可以形成盐。所述盐没有特别限制，只要可以进行反应。其实例包括与任选地通过化合物(I)形成的盐类似的那些盐等。
关于化合物(I)的构型异构体(E型、Z型)，当发生异构化时可以例如根据常规的分离手段诸如萃取、重结晶、蒸馏、色谱法等它们将它们分离和纯化以获得纯的化合物。此外，还可以通过利用加热、酸催化剂、过渡金属络合物、金属催化剂、自由基催化剂、光辐射、强碱催化剂等，根据Shin Jikken Kagaku Kouza 14(The Chemical Society of Japan编辑),第251至253页,第4版Jikken Kagaku Kouza 19(The Chemical Society of Japan编辑),第273至274页中所述的方法或与其类似的方法使双键异构化来获得相应的纯异构体。
化合物(I)包括根据取代基的种类的立体异构体，并且每种立体异构体及其混合物涵盖在本发明中。
化合物(I)可以是水合物或非水合物。
当通过上述反应以游离形式获得目标产物时，可以根据常规方法将其转化为盐，或者当以盐形式获得目标产物时，可以根据常规方法将其转化为游离形式或其他盐。也可以根据已知方法，诸如转移、浓缩、溶剂萃取、蒸馏、结晶、重结晶、色谱法等从反应混合物中分离和纯化由此获得的化合物(I)。
当化合物(I)包括构型异构体、非对映异构体、构象异构体等时，如果需要，可以根据上述分离和纯化方法分离每一种。另外，当化合物(I)为外消旋时，可以根据常规的光学拆分法分离出d-型和l-型。
可以根据本身已知的方法，例如萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、柱色谱法、薄层色谱法、制备型高效液相色谱法(制备型HPLC)、中压制备型液相色谱法(中压制备型LC)等从反应混合物中分离和纯化由此获得的化合物(I)、用于其的其他反应中间体及其起始化合物。
可以根据本身已知的方法产生化合物(I)的盐。例如，当化合物(I)是碱性化合物时，可以通过加入无机酸或有机酸来产生盐，或者当化合物(I)是酸性化合物时，可以通过加入有机碱或无机碱来产生盐。
当化合物(I)包括光学异构体时，每种光学异构体及其混合物都涵盖在本发明的范围内，并且如果需要，可以根据本身已知的方法将这些异构体进行光学拆分或可以分别产生。
当化合物(I)包括构型异构体、非对映异构体、构象异构体等时，如果需要，可以根据上述分离和纯化方法分离每一种。另外，当化合物(I)为外消旋时，可以根据常规的光学拆分法分离出S-型和R-型。
当化合物(I)包括立体异构体时，每种立体异构体及其混合物涵盖在本发明中。
预期本发明化合物可作为用于预防或治疗以下疾病的药剂用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴、人等)：例如，
(1)精神疾病[例如，抑郁症、重度抑郁症、双相抑郁症、心境障碍、情绪障碍(季节性情感障碍等)、复发性抑郁症、产后抑郁症、应激障碍、抑郁症状、躁狂症、焦虑性障碍、广泛性焦虑性障碍、焦虑综合征、惊恐性障碍、恐惧症、社交恐惧症、社交焦虑性障碍、强迫性障碍、创伤后应激综合征、创伤后应激障碍、Tourette综合征、自闭症、脆弱X综合征、Rett综合征、适应障碍、双相障碍、神经症、精神分裂症(例如，阳性症状、阴性症状、认知损害)、慢性疲劳综合征、焦虑神经症、强迫性神经症、惊恐性障碍、癫痫症、焦虑性障碍、焦虑性障碍、焦虑心理状态、情绪异常、心律失常、神经异常兴奋、昏厥、成瘾、性欲低下、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神病性重度抑郁症、难治性抑郁症、抑郁障碍、僵住症、青春型精神分裂症、偏执型精神分裂症]，
(2)神经退行性疾病[例如，阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏型老年性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发梗死性痴呆、额颞叶痴呆、帕金森氏型痴呆、进行性核上性麻痹、皮克氏综合征(Pick’s syndrome)、尼曼-皮克综合征(Niemann-Pick syndrome)、皮质基底节变性、唐氏疾病(Down’s disease)、血管性痴呆、脑炎后帕金森症、路易体痴呆、HIV痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、运动神经发生疾病(MND)、克雅二氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)或朊病毒病、脑性瘫痪、进行性核上性麻痹、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化症、视神经脊髓炎(NMO)、术后认知功能障碍(POCD)、术后谵妄(POD)、谵妄]，
(3)年龄相关的认知记忆障碍[例如，年龄相关的记忆障碍、老年性痴呆]，
(4)睡眠障碍[例如，内因型睡眠障碍(例如，心理生理性失眠等)、外因型睡眠障碍、昼夜节律型障碍(例如，时区变化综合征(时差感)、轮班工作型睡眠障碍、不规律的睡眠-醒觉模式、睡眠相位延迟综合征、睡眠相位前移综合征、非24小时睡眠-觉醒等)、深眠状态、与内科或精神障碍相关的睡眠障碍(例如，慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑血管性痴呆、精神分裂症、抑郁症、焦虑性神经症)、应激性失眠、失眠、失眠神经症、睡眠呼吸暂停综合征]，
(5)由麻醉药、创伤性疾病或神经退行性疾病等引起的呼吸抑制，
(6)外伤性脑损伤、脑中风、神经性食欲缺乏(neurotic anorexia)、进食障碍、神经性厌食症(anorexia nervosa)、食欲过剩(hyperorexia)、其他进食障碍、酒精依赖、酒精滥用、酒精性健忘症、酒精性偏执狂、酒精偏爱、酒精戒断、酒精中毒性精神病(alcoholicinsanity)、酒精中毒、酒精性嫉妒症、酒精中毒躁狂症、酒精依赖型精神障碍、酒精中毒性精神病、嗜药症、药物恐惧症、药物癖、药物戒断、应激性头痛、紧张性头痛、糖尿病性神经病变、肥胖症、糖尿病、肌肉痉挛、美尼尔氏病(Meniere’s disease)、自主神经性共济失调、脱发、青光眼、高血压、心脏病、心动过速、充血性心力衰竭、换气过度、支气管哮喘、呼吸暂停、婴儿猝死综合征、炎症性疾病、变应性疾病、阳痿、更年期障碍、不育症、肿瘤(例如，癌症、肝肿瘤、结肠肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、神经母细胞瘤、骨骼肿瘤、口腔肿瘤、肥大细胞瘤、胆管癌、路易斯肺癌(Lewis lung carcinoma)等)、由HIV感染引起的免疫缺陷综合征、由应激力引起的免疫缺陷综合征、脑脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、代谢综合征、骨质疏松症、消化性溃疡、肠易激综合征、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、应激性胃肠道障碍、应激性呕吐、腹泻、便秘、术后肠梗阻、类风湿关节炎、骨关节炎、功能性消化不良、痛觉过敏、胰岛素抵抗、拳击家痴呆(dementia pugilistica)、恶心、呕吐、肿瘤转移、脑损伤、癫痫发作、体重变化、体重增加、体重减轻、结肠炎、酒精中毒、体温过低、脂肪肝、动脉粥样硬化、感染、肌肉痉挛、高血压、中风、婴儿恶性游走性部分性癫痫、糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、内脏型肥胖、低眼压症、厌食症、纤维化、心肌梗塞、恶病质、诱发的精神障碍、共济失调、AIDS消瘦综合征、肝硬化心肌病、尿毒症性瘙痒症、神经行为学表现、肾小管间质性肾炎和葡萄膜炎综合征、间质性膀胱炎、色素性视网膜炎、自身免疫性疾病、冠状动脉疾病、阿司匹林诱发的哮喘、血小板贮积池缺乏症、糖尿病性胚胎病、阿蒂斯型荨麻疹(Arthus type urticaria)、哮喘、有毒油综合征、耳炎等，
(7)疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、与周围神经病相关的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、镰状细胞病中的血管闭塞性疼痛危机、多发性硬化症介导的痉挛或疼痛、功能性胸痛、复杂的区域性疼痛综合征等)，
(8)偏头痛，
(9)脑水肿，
(10)脑缺血、局部缺血等。
由于本发明化合物具有优异的MAGL抑制作用，因此可以预期对上述疾病具有优异的预防或治疗作用。
由于本发明化合物具有优异的MAGL抑制作用，因此可以预期对神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化症等)、焦虑性障碍、疼痛(例如，炎症性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛等)、癫痫症、抑郁症等、特别是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、焦虑性障碍、疼痛、癫痫症或抑郁症具有优异的预防或治疗作用。
化合物(I)可以用作前药。
化合物(I)的前药意指通过由于在活体内的生理条件下酶、胃酸等的反应而转化为化合物(I)的化合物，即，通过根据酶进行的氧化、还原、水解等而转化为化合物(I)的化合物；通过由于胃酸的水解而转化为化合物(I)的化合物等。
化合物(I)的前药可以为通过使化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的氨基进行二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化等获得的化合物)；通过使化合物(I)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等获得的化合物)；通过使化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化获得的化合物等)等。这些化合物中的任一种可以通过本身已知的方法由化合物(I)产生。化合物(I)的前药可以为在如Development ofPharmaceutical Products,第7卷,Molecule Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)中所述的生理条件下转化成化合物(I)的化合物。
本发明化合物在体内动力学(例如，血浆药物半衰期、脑内可转移性、代谢稳定性)方面是优异的，显示出低毒性(例如，在急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等方面作为药物更优异)。本发明化合物直接用作药物或与药学上可接受的载体等混合的药物组合物，以安全地经口服或肠胃外施用于哺乳动物(例如人、猴、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、绵羊和山羊)。“肠胃外”的实例包括静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和肿瘤内施用、施用至肿瘤等的附近以及直接施用至病变。
虽然本发明化合物的剂量根据施用途径、症状等而变化，但是例如当将化合物经口服施用于阿尔茨海默氏病患者(成人，体重40-80kg，例如60kg)时，所述剂量例如为0.001-1000mg/kg体重/天、优选0.01-100mg/kg体重/天、更优选0.1-10mg/kg体重/天。该量可以每天分1至3批施用。
含有本发明化合物的药物可以根据本身作为药物制剂的生产方法已知的方法(例如，在日本药典等中描述的方法)单独地或作为含有本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物使用。含有本发明化合物的药物可以以下述形式安全地施用：例如片剂(包括糖片剂、膜衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、含片等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊剂、微胶囊剂)、锭剂、糖浆剂、液体剂、乳剂、混悬剂、释放控制制剂(例如，立即释放制剂、持续释放制剂、持续释放微胶囊)、气雾剂、膜(例如，口腔崩解膜、口腔粘膜粘附膜)、注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂)、静脉滴注剂、经皮吸收型制剂、软膏剂、洗剂、粘合剂制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、药丸、鼻腔制剂、肺部制剂(吸入剂)、滴眼剂等、口服或胃肠外(例如静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内施用和施用至病变)。
作为前述的“药学上可接受的载体”，可以使用常规用作制剂材料(起始物质)的各种有机或无机载体。例如，对于固体制剂，使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等；对于液体制剂，使用溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等。如果需要，还可以使用制剂添加剂，诸如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
粘合剂的实例包括结晶纤维素、白糖、D-甘露醇、葡聚糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
溶剂的实例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
增溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
悬浮剂的实例包括表面活性剂，诸如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物，诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。
等渗剂的实例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。
缓冲剂的实例包括缓冲溶液，诸如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
安抚剂的实例包括苄醇等。
防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
虽然药物组合物根据剂型、施用方法等而变化，但是所述药物组合物可以根据常规方法通过以占制剂的总量的通常0.01％-100％(w/w)、优选0.1％-95％(w/w)添加本发明化合物来产生。
本发明化合物可以与其他成分(在下文中简称为并用药物)组合使用。
并用药物的实例包括以下。苯二氮
Figure BDA0002425828850000701
(氯氮
Figure BDA0002425828850000702
地西泮、氯氮
Figure BDA0002425828850000703
钾、劳拉西泮、氯硝西泮、阿普唑仑等)、L型钙通道抑制剂(普加巴林等)、三环或四环抗抑郁剂(盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明等)、选择性血清素再摄取抑制剂(马来酸氟伏沙明(fluvoxamine)、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰等)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法辛、盐酸度洛西汀、盐酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine)等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine)等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸安非他酮等)、米氮平(mirtazapine)、盐酸曲唑酮、盐酸奈法唑酮、盐酸安非他酮、马来酸司普替林、5-HT1A激动剂、(盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮、盐酸奥莫佐坦(osemozotan)等)、5-HT3拮抗剂(氰美马嗪等)、非心选择性β阻断剂(盐酸普奈洛尔、盐酸心得平等)、组胺H1拮抗剂(盐酸羟嗪等)、精神分裂症的治疗药物(氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、氯氮平、盐酸三氟啦嗪、盐酸氟奋乃静、奥氮平、富马酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑等)、CRF拮抗剂、其他抗焦虑药物(安宁等)、速激肽拮抗剂(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等)、作用于代谢型谷氨酸受体的药物、CCK拮抗剂、β3肾上腺素拮抗剂(盐酸阿米贝隆(amibegron)等)、GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾等)、N型钙通道抑制剂、碳酸酐酶II抑制剂、NMDA甘氨酸位点激动剂、NMDA拮抗剂(美金刚(memantine)等)、外周苯二氮
Figure BDA0002425828850000704
受体激动剂、加压素拮抗剂、加压素V1b拮抗剂、加压素V1a拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、阿片样物质拮抗剂、阿片样物质激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制剂(硫酸苯乙基肼、反苯环丙胺硫酸酯、吗氯贝胺等)、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反向激动剂、COMT抑制剂(恩他卡朋等)、双相障碍的治疗药物(碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪、利鲁唑(riluzole)、非氨酯等)、大麻素CB1拮抗剂(利莫那班等)、FAAH抑制剂、钠通道抑制剂、抗ADHD药物(盐酸哌甲酯、盐酸脱氧麻黄碱等)、酒精依赖的治疗药物、孤独症的治疗药物、慢性疲劳综合征的治疗药物、痉挛的治疗药物、肌纤维痛综合征的治疗药物、头痛的治疗药物、失眠的治疗药物(依替唑仑、佐匹克隆、三唑仑、唑吡坦、瑞美替昂(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)等)、戒烟的治疗药物、重症肌无力的治疗药物、脑梗塞的治疗药物、躁狂症的治疗药物、嗜睡的治疗药物、疼痛的治疗药物、情绪不良的治疗药物、自发性共济失调的治疗药物、男性和女性性功能障碍的治疗药物、偏头痛的治疗药物、病理性赌博的治疗药物、多动腿综合征的治疗药物、物质成瘾的治疗药物、酒精相关综合征的治疗药物、肠易激综合征的治疗药物、阿尔茨海默氏病的治疗药物(多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、卡巴拉汀等)、帕金森氏病的治疗药物(左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司立吉林、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索(talipexole)、普拉克索、阿朴吗啡、卡麦角林、溴麦角环肽、伊曲茶碱(istradefylline)、三己芬迪、异丙嗪、培高利特等)、亨廷顿氏病的治疗药物(盐酸氯丙嗪、氟哌啶醇、利血平等)、ALS的治疗药物(利鲁唑(riluzole)等、神经营养因子等)、多发性硬化症的药物(分子靶标药物诸如芬戈莫德、干扰素β1b、那他珠单抗)、抗癫痫药物(苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、普里米酮、唑尼沙胺、丙戊酸钠、乙琥胺、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氯巴占、加巴喷丁、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、斯利潘托、卢非酰胺等)、脂质异常的治疗药物，诸如降低胆固醇的药物(他汀系列(普伐他汀钠、阿托伐他汀(atrovastatin)、辛伐他汀、罗苏伐他汀等)、贝特类(fibrate)(氯贝特等)、角鲨烯合成酶抑制剂)、异常行为的治疗药物或由于痴呆造成的漫游症的抑制剂(镇静剂、抗焦虑药物等)、细胞凋亡抑制剂、抗肥胖药物、糖尿病的治疗药物、高血压的治疗药物、低血压的治疗药物、风湿病的治疗药物(DMARD)、抗癌症药剂、甲状旁腺的治疗药物(PTH)、钙受体拮抗剂、性激素或其衍生物(黄体酮、雌二醇、苯甲酸雌二醇等)、神经元分化促进剂、神经再生促进剂、非甾体抗炎药物(美洛昔康、替诺昔康、吲哚美辛、布洛芬、塞来考昔、罗非考昔、阿司匹林等)、甾体(地塞米松、醋酸可的松等)、抗细胞因子药物(TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂等)、抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体药物等。
通过将本发明化合物和并用药物组合，可以实现优异的效果，诸如
(1)与单一施用本发明化合物或并用药物相比，可以减少剂量，
(2)与本发明化合物组合的药物可以根据患者的病状(轻度病例、重度病例等)进行选择，
(3)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的并用药物，可以将治疗期设定得更长，
(4)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的并用药物，可以设计持续的治疗效果，
(5)通过组合使用本发明化合物和并用药物等可以提供协同效应。
在下文中，将组合使用的本发明化合物和并用药物称为“本发明的组合药剂”。
当使用本发明的组合药剂时，本发明化合物和并用药物的施用时间没有限制，并且本发明化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物可以同时施用于施用受试者，或可以在不同时间施用。并用药物的剂量可以根据临床使用的剂量来确定，并且可以根据施用受试者、施用途径、疾病、组合等适当地选择。
本发明的并用药物的施用方式没有特别限制，并且将本发明化合物和并用药物组合施用即可。这种施用方式的实例包括以下方法：
(1)施用通过同时处理本发明化合物和并用药物获得的单一制剂的，(2)通过相同的施用途径同时施用分别产生的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同的施用途径以交错的方式施用分别产生的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同的施用途径同时施用分别产生的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)通过不同的施用途径以交错的方式(例如，以本发明化合物和并用药物的顺序，或以相反的顺序施用)施用分别产生的本发明化合物和并用药物的两种制剂等。
本发明的组合药剂表现出低毒性。例如，可以根据已知方法将本发明化合物或(和)上述并用药物与药理学上可接受的载体组合以制备药物组合物，诸如片剂(包括糖衣片剂和膜衣片剂)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊剂)、液体剂、注射剂、栓剂、持续释放剂等。这些组合物可以经口服或非口服安全地施用(例如局部、直肠、静脉内施用等)。注射剂可以经静脉内、肌内、皮下施用，或通过器官内施用进行施用或直接施用于病变。
可用于产生本发明的组合药剂的药学上可接受的载体的实例包括与上述载体类似的那些。
本发明的组合药剂中的本发明化合物和并用药物的混合比率可以根据施用受试者、施用途径、疾病等适当确定。
例如，本发明的组合药剂中的本发明化合物的含量根据制剂的形式而不同，并且基于制剂通常为约0.01重量％至约100重量％，优选约0.1重量％至约50重量％、进一步优选约0.5重量％至约20重量％。
例如，本发明的组合药剂中的伴随药物的含量根据制剂的形式而不同，并且基于制剂通常为约0.01重量％至约100重量％，优选约0.1重量％至约50重量％、进一步优选约0.5重量％至约20重量％。
实施例
在下面通过参考实施例、实验实施例和配制品实施例详细说明本发明，但所述实施例不被认为是限制性的，并且可以在本发明的范围内修改本发明。
在以下实施例中，“室温”通常意指约10℃至约35℃。除非另有说明，否则对于混合溶剂所指出的比率为体积混合比。除非另有说明，否则％意指重量％。
除非另有说明，否则实施例中的柱色谱法的洗脱在TLC(薄层色谱法)的观察下进行。在TLC的观察中，使用由Merck制造的60F254作为TLC板，使用柱色谱法中用作洗脱溶剂的溶剂作为显影溶剂，并且使用UV检测器用于检测。在硅胶柱色谱法中，NH的指示意指使用氨基丙基硅烷键合的硅胶，并且Diol的指示意指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶。在制备型HPLC(高效液相色谱法)中，C18的指示意指使用十八烷基键合的硅胶。除非另有说明，否则洗脱溶剂的比率为体积混合比。
对于1H NMR分析，使用ACD/SpecManager(商品名)软件等。有时没有描述具有非常轻微的质子峰的羟基、氨基等的峰。
MS通过LC/MS测量。作为电离方法，使用ESI方法或APCI方法。数据指示实际的测量值(实测值)。虽然通常观察到分子离子峰，但是有时观察到碎片离子。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
使用来自Rigaku Ultima IV的Cu-Kα特征辐射测量粉末X射线衍射图，并且描述了特征峰。
在实施例中，使用以下缩写。
mp：熔点
MS：质谱
M：mol浓度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
1H NMR：质子核磁共振
LC/MS：液相色谱质谱仪
ESI：电喷雾电离
APCI：大气压化学电离
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DMSO：二甲基亚砜
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
TBAF：四丁基氟化铵
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
实施例1
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁酯
A)叔丁基((顺式-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氧基)二甲基硅烷
在0℃下向顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁醇(500mg)、1,2-二氟-4-(三氟甲基)苯(0.383mL)和THF(10mL)的混合物中加入叔丁醇钾(333mg)。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液通过NH硅胶，用乙酸乙酯洗脱，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈粗产物的标题化合物(900mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.05(6H,s),0.86(9H,s),1.90-2.04(2H,m),2.87-3.00(2H,m),3.98-4.11(1H,m),4.41-4.54(1H,m),7.18(1H,t,J＝8.4Hz),7.50(1H,d,J＝8.5Hz),7.67(1H,dd,J＝11.3,2.1Hz)。
B)顺式-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁醇
向叔丁基((顺式-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)氧基)二甲基硅烷(粗产物，900mg)和THF(10mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，3.7mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液通过NH硅胶，用乙酸乙酯洗脱，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(486mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.89-2.02(2H,m),2.81-2.92(2H,m),3.79-3.93(1H,m),4.37-4.49(1H,m),5.24(1H,d,J＝6.8Hz),7.19(1H,t,J＝8.5Hz),7.50(1H,d,J＝8.7Hz),7.67(1H,dd,J＝11.3,2.1Hz)。
C)3-(羟基甲基)-3-硝基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-硝基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(90g)和乙腈(1.25L)的混合物中加入甲醛(37％水溶液，73mL)，并且然后在室温下向其中逐滴加入TEA(60mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，得到标题化合物(85g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),2.68(1H,brs),4.11(2H,d,J＝10.4Hz),4.19-4.21(2H,m),4.39-4.46(2H,m)。
D)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
使3-(羟基甲基)-3-硝基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(85g)、雷尼镍(9g)和甲醇(1.5L)的混合物在室温下在60psi下进行氢化16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且减压浓缩滤液，得到中间体(68g)。在0℃下向所获得的中间体(68g)、TEA(100mL)和THF(1.5L)的混合物中加入三光气(40g)，并且将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，得到标题化合物(58g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),4.03(2H,d,J＝10.1Hz),4.13(2H,d,J＝9.5Hz),4.53(2H,s),6.52(1H,brs)。
E)7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐
在室温下向6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(58g)和乙酸乙酯(1.2L)的混合物中加入对甲基苯磺酸水合物(58g)，并且将混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入对甲基苯磺酸水合物(14.5g)，并且再将混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并通过过滤收集固体、将其用二乙醚洗涤，并且减压干燥，得到标题化合物(62g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.29(3H,s),4.05-4.15(4H,m),4.54(2H,s),7.13(2H,d,J＝7.8Hz),7.50(2H,d,J＝7.8Hz),8.51-8.54(3H,m)。
F)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁酯
向顺式-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁醇(486mg)、TEA(1.08mL)和乙腈(16mL)的混合物中加入三光气(202mg)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(583mg)。将混合物在相同温度下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液通过NH硅胶，用乙酸乙酯洗脱，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(605mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.06-2.21(2H,m),2.93-3.07(2H,m),3.92-4.17(4H,m),4.47(2H,s),4.54-4.71(2H,m),7.20(1H,t,J＝8.5Hz),7.51(1H,d,J＝7.7Hz),7.69(1H,dd,J＝11.4,2.0Hz),8.40(1H,s)。
实施例2
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(苄氧基)环丁酯
向顺式-3-(苄氧基)环丁醇(328mg)、TEA(1.03mL)和乙腈(15mL)的混合物中加入三光气(191mg)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(553mg)。将混合物在相同温度下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液通过NH硅胶，用乙酸乙酯洗脱，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从二异丙醚中固化，得到标题化合物(436mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.95(2H,m),2.59-2.72(2H,m),3.65-3.78(1H,m),3.89-4.16(4H,m),4.36(2H,s),4.43-4.45(3H,m),7.24-7.40(5H,m),8.39(1H,s)。
实施例3
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)环丁酯
A)叔丁基((顺式-3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)环丁基)氧基)二甲基硅烷
在0℃下向顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁醇(500mg)和DMF(9.3mL)的混合物中加入氢化钠(60％，109mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌10min，并且向其中加入4-(溴甲基)-2-氯-1-甲基苯(597mg)和DMF(3.1mL)的混合物。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌16小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(782mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.00(6H,s),0.83(9H,s),1.67-1.81(2H,m),2.30(3H,s),2.52-2.64(2H,m),3.55(1H,五重峰,J＝7.0Hz),3.88(1H,五重峰,J＝7.1Hz),4.29(2H,s),7.16(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),7.26-7.37(2H,m)。
B)顺式-3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)环丁醇
向叔丁基((顺式-3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)环丁基)氧基)二甲基硅烷(782mg)和THF(12mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，4.6mL)。将混合物在室温下搅拌64小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(461mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.80(2H,m),2.31(3H,s),2.45-2.58(2H,m),3.46-3.59(1H,m),3.60-3.74(1H,m),4.30(2H,s),4.99(1H,d,J＝6.6Hz),7.13-7.20(1H,m),7.27-7.36(2H,m)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)环丁醇(461mg)、TEA(1.13mL)和乙腈(10mL)的混合物中加入三光气(211mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(641mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(575mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.88(2H,dtd,J＝9.8,7.3,2.9Hz),2.31(3H,s),2.65(2H,dtd,J＝9.7,6.6,2.9Hz),3.71(1H,五重峰,J＝6.8Hz),3.89-4.01(2H,m),4.08(2H,d,J＝8.7Hz),4.33(2H,s),4.40-4.57(3H,m),7.18(1H,dd,J＝7.6,1.4Hz),7.32(1H,d,J＝7.7Hz),7.35(1H,d,J＝1.5Hz),8.38(1H,s)。
实施例4
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((4-氯-3-甲基苄基)氧基)环丁酯
A)叔丁基((顺式-3-((4-氯-3-甲基苄基)氧基)环丁基)氧基)二甲基硅烷
在0℃下在氩气氛下向顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁醇(500mg)和DMF(9.3mL)的混合物中加入氢化钠(60％，109mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌10min，并且在0℃下向其中加入4-(溴甲基)-1-氯-2-甲基苯(597mg)和DMF(3.1mL)的混合物。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌16小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(833mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.01(6H,s),0.85(9H,s),1.67-1.83(2H,m),2.32(3H,s),2.59(2H,dtd,J＝9.0,6.4,2.9Hz),3.57(1H,五重峰,J＝7.0Hz),3.89(1H,五重峰,J＝7.1Hz),4.30(2H,s),7.15(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),7.28(1H,s),7.36(1H,d,J＝8.1Hz)。
B)顺式-3-((4-氯-3-甲基苄基)氧基)环丁醇
向叔丁基((顺式-3-((4-氯-3-甲基苄基)氧基)环丁基)氧基)二甲基硅烷(833mg)和THF(12mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，4.9mL)。将混合物在室温下搅拌64小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(511mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.80(2H,m),2.32(3H,s),2.47-2.59(2H,m),3.47-3.59(1H,m),3.60-3.75(1H,m),4.29(2H,s),4.99(1H,d,J＝6.6Hz),7.14(1H,dd,J＝8.1,1.7Hz),7.28(1H,s),7.36(1H,d,J＝8.1Hz)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((4-氯-3-甲基苄基)氧基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((4-氯-3-甲基苄基)氧基)环丁醇(511mg)、TEA(1.26mL)和乙腈(11mL)的混合物中加入三光气(234mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(711mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(651mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.95(2H,m),2.32(3H,s),2.65(2H,dtd,J＝9.7,6.6,3.0Hz),3.71(1H,五重峰,J＝6.8Hz),3.91-4.01(2H,m),4.08(2H,d,J＝9.3Hz),4.32(2H,s),4.42-4.57(3H,m),7.16(1H,dd,J＝8.1,1.7Hz),7.29(1H,d,J＝1.5Hz),7.37(1H,d,J＝8.1Hz),8.38(1H,s)。
实施例5
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,3-二氟-4-甲基苄基)氧基)环丁酯
A)叔丁基((顺式-3-((2,3-二氟-4-甲基苄基)氧基)环丁基)氧基)二甲基硅烷
在0℃下向顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁醇(400mg)和DMF(5mL)的混合物中加入氢化钠(60％，87mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且在室温下向其中加入1-(溴甲基)-2,3-二氟-4-甲基苯(481mg)。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(636mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.00-0.02(6H,m),0.84(9H,s),1.65-1.81(2H,m),2.27(3H,d,J＝2.1Hz),2.54-2.66(2H,m),3.58(1H,五重峰,J＝7.0Hz),3.89(1H,五重峰,J＝7.1Hz),4.38(2H,d,J＝7.1Hz),7.01-7.18(2H,m)。
B)顺式-3-((2,3-二氟-4-甲基苄基)氧基)环丁醇
在室温下向叔丁基((顺式-3-((2,3-二氟-4-甲基苄基)氧基)环丁基)氧基)二甲基硅烷(636mg)和THF(10mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，2.8mL)。将混合物在相同温度下搅拌3小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(302mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.79(2H,m),2.27(3H,d,J＝2.1Hz),2.51-2.58(2H,m),3.54(1H,五重峰,J＝7.1Hz),3.61-3.74(1H,m),4.38(2H,d,J＝1.1Hz),5.00(1H,d,J＝6.8Hz),6.88-7.29(2H,m)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,3-二氟-4-甲基苄基)氧基)环丁酯
在0℃下向3-((2,3-二氟-4-甲基苄基)氧基)环丁醇(302mg)、TEA(0.74mL)和乙腈(10mL)的混合物中加入三光气(137mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(417mg)。将混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(300mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.77-1.92(2H,m),2.27(3H,d,J＝2.1Hz),2.59-2.71(2H,m),3.60-3.81(1H,m),3.89-4.02(2H,m),4.02-4.13(2H,m),4.41(2H,s),4.45-4.54(3H,m),6.96-7.20(2H,m),8.38(1H,s)。
实施例6
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,3,4-三氟苄基)氧基)环丁酯
A)叔丁基(二甲基)((顺式-3-((2,3,4-三氟苄基)氧基)环丁基)氧基)硅烷
在0℃下向顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁醇(400mg)和DMF(6.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，95.0mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌10min，并且在0℃下向其中加入1-(溴甲基)-2,3,4-三氟苯(534mg)。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(716mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.01(6H,s),0.84(9H,s),1.64-1.90(2H,m),2.53-2.67(2H,m),3.59(1H,五重峰,J＝7.1Hz),3.90(1H,五重峰,J＝7.1Hz),4.40(2H,s),7.23-7.40(2H,m)。
B)顺式-3-((2,3,4-三氟苄基)氧基)环丁醇
在0℃下向叔丁基(二甲基)((顺式-3-((2,3,4-三氟苄基)氧基)环丁基)氧基)硅烷(715mg)和THF(7.0mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，3.1mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(413mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.79(2H,m),2.51-2.60(2H,m),3.50-3.61(1H,m),3.61-3.78(1H,m),4.40(2H,s),5.02(1H,d,J＝6.4Hz),7.23-7.38(2H,m)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,3,4-三氟苄基)氧基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((2,3,4-三氟苄基)氧基)环丁醇(250mg)、TEA(0.898mL)和乙腈(5.0mL)的混合物中加入三光气(112mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(340mg)。将混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(176mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.76-1.98(2H,m),2.57-2.79(2H,m),3.74(1H,五重峰,J＝6.8Hz),3.87-4.21(4H,m),4.36-4.61(5H,m),7.21-7.43(2H,m),8.39(1H,s)。
实施例7
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)环丁酯
A)叔丁基(二甲基)((顺式-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)环丁基)氧基)硅烷
在0℃下向顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁醇(500mg)和DMF(5mL)的混合物中加入氢化钠(60％，109mg)。将反应混合物在室温下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯(0.358mL)。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌3小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(428mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.01(6H,s),0.85(9H,s),1.69-1.80(2H,m),2.54-2.65(2H,m),3.54-3.65(1H,m),3.84-3.95(1H,m),4.35(2H,s),7.47-7.59(2H,m)。
B)顺式-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)环丁醇
在室温下向叔丁基(二甲基)((顺式-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)环丁基)氧基)硅烷(428mg)和THF(8mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，1.5mL)。将混合物在相同温度下搅拌1小时。在室温下向混合物中加入饱和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(126mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.79(2H,m),2.51-2.59(2H,m),3.56(1H,五重峰,J＝7.0Hz),3.62-3.75(1H,m),4.35(2H,s),5.01(1H,d,J＝6.6Hz),7.52(2H,ddt,J＝10.8,9.5,6.7Hz)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((2,4,5-三氟苄基)氧基)环丁醇(126mg)、TEA(0.333mL)和乙腈(3mL)的混合物中加入三光气(56.4mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(163mg)。将混合物在室温下搅拌3小时。在0℃下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(77.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.81-1.94(2H,m),2.60-2.72(2H,m),3.74(1H,五重峰,J＝6.8Hz),3.92-4.14(4H,m),4.34-4.55(5H,m),7.48-7.61(2H,m),8.39(1H,s)。
实施例8
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,4,6-三氟苄基)氧基)环丁酯
A)叔丁基(二甲基)((顺式-3-((2,4,6-三氟苄基)氧基)环丁基)氧基)硅烷
在0℃下向顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁醇(400mg)和DMF(7.4mL)的混合物中加入氢化钠(60％，87mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌10min，并且在0℃下向其中加入2-(溴甲基)-1,3,5-三氟苯(489mg)和DMF(2.5mL)的混合物。将混合物在室温下搅拌16小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(682mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.00(6H,s),0.84(9H,s),1.63-1.77(2H,m),2.52-2.65(2H,m),3.57(1H,五重峰,J＝6.9Hz),3.90(1H,五重峰,J＝7.1Hz),4.36(2H,s),7.13-7.27(2H,m)。
B)顺式-3-((2,4,6-三氟苄基)氧基)环丁醇
向叔丁基(二甲基)((顺式-3-((2,4,6-三氟苄基)氧基)环丁基)氧基)硅烷(682mg)和THF(9.8mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，3.9mL)。将混合物在室温下搅拌16小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(397mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.75(2H,m),2.44-2.57(2H,m),3.53(1H,五重峰,J＝7.0Hz),3.60-3.75(1H,m),4.35(2H,s),5.00(1H,d,J＝6.8Hz),7.13-7.27(2H,m)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,4,6-三氟苄基)氧基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((2,4,6-三氟苄基)氧基)环丁醇(397mg)、TEA(0.953mL)和乙腈(8.5mL)的混合物中加入三光气(178mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(539mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从二异丙醚中固化，得到标题化合物(218mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.71-1.91(2H,m),2.56-2.78(2H,m),3.71(1H,五重峰,J＝6.8Hz),3.89-4.01(2H,m),4.02-4.15(2H,m),4.39(2H,s),4.43-4.56(3H,m),7.15-7.28(2H,m),8.38(1H,s)。
实施例9
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((3,4-二氯苄基)氧基)环丁酯
A)叔丁基((顺式-3-((3,4-二氯苄基)氧基)环丁基)氧基)二甲基硅烷
在0℃下向顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁醇(270mg)和DMF(3mL)的混合物中加入氢化钠(60％，58.7mg)。将反应混合物在室温下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(0.213mL)。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌3小时。在0℃下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(240mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.01(6H,s),0.85(9H,s),1.71-1.83(2H,m),2.54-2.65(2H,m),3.53-3.64(1H,m),3.90(1H,五重峰,J＝7.1Hz),4.35(2H,s),7.31(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.57(1H,d,J＝1.9Hz),7.60(1H,d,J＝8.3Hz)。
B)顺式-3-((3,4-二氯苄基)氧基)环丁醇
在室温下向叔丁基((顺式-3-((3,4-二氯苄基)氧基)环丁基)氧基)二甲基硅烷(240mg)和THF(3mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，0.66mL)。将混合物在相同温度下搅拌1小时。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.80(2H,m),2.51-2.59(2H,m),3.49-3.61(1H,m),3.61-3.75(1H,m),4.35(2H,s),4.97-5.03(1H,m),7.31(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.56(1H,d,J＝1.9Hz),7.60(1H,d,J＝8.1Hz)。
C)顺式-6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸3-((3,4-二氯苄基)氧基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((3,4-二氯苄基)氧基)环丁醇(100mg)、TEA(0.186mL)和乙腈(2mL)的混合物中加入三光气(42.0mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌10min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(122mg)。将混合物在0℃下搅拌2小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且然后通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))进行纯化。向所获得的级分中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(18.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.89(2H,dtd,J＝9.8,7.3,2.9Hz),2.60-2.71(2H,m),3.73(1H,五重峰,J＝6.9Hz),3.92-4.14(4H,m),4.35-4.56(5H,m),7.32(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.56-7.64(2H,m),8.39(1H,s)。
实施例10
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁酯
A)顺式-3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁醇
在0℃下向顺式-3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环丁醇(352mg)和DMF(4.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，51.8mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌10min，并且在0℃下向其中加入1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(277mg)和DMF(1.5mL)的混合物。将混合物在室温下搅拌3天。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈粗产物的中间体(315mg)。在室温下向所获得的中间体(粗产物，310mg)和THF(4.0mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，0.27mL)。将混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(132mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70(1H,d,J＝6.4Hz),1.88-2.03(2H,m),2.69-2.85(2H,m),3.67(1H,五重峰,J＝6.9Hz),3.96(1H,sxt,J＝7.0Hz),4.52(2H,s),7.31(1H,d,J＝9.8Hz),7.42(1H,d,J＝7.9Hz),7.52-7.64(1H,m)。
B)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁醇(131mg)、TEA(0.275mL)和乙腈(3.5mL)的混合物中加入三光气(51.3mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(156mg)。将混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(73.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.82-2.03(2H,m),2.61-2.78(2H,m),3.78(1H,五重峰,J＝6.9Hz),3.90-4.19(4H,m),4.41-4.61(5H,m),7.57-7.77(3H,m),8.39(1H,s)。
实施例11
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁酯
A)叔丁基((顺式-3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁基)氧基)二甲基硅烷
在0℃下向顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁醇(416mg)和DMF(7.7mL)的混合物中加入氢化钠(60％，90mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌10min，并且在0℃下向其中加入甲磺酸3-氯-4-(三氟甲基)苄酯(653mg)和DMF(2.6mL)的混合物。将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(549mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.02(6H,s),0.85(9H,s),1.72-1.86(2H,m),2.55-2.68(2H,m),3.62(1H,五重峰,J＝7.0Hz),3.91(1H,五重峰,J＝7.1Hz),4.45(2H,s),7.49(1H,d,J＝8.1Hz),7.64(1H,s),7.83(1H,d,J＝8.1Hz)。
B)顺式-3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁醇
向叔丁基((顺式-3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁基)氧基)二甲基硅烷(549mg)和THF(7.0mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，2.8mL)。将混合物在室温下搅拌16小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(293mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.83(2H,m),2.50-2.61(2H,m),3.52-3.76(2H,m),4.45(2H,s),5.03(1H,d,J＝6.6Hz),7.49(1H,dd,J＝8.1,0.8Hz),7.64(1H,s),7.83(1H,d,J＝8.1Hz)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁醇(293mg)、TEA(0.582mL)和乙腈(5.2mL)的混合物中加入三光气(108mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(329mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(46.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.83-2.03(2H,m),2.60-2.79(2H,m),3.76(1H,五重峰,J＝6.9Hz),3.89-4.02(2H,m),4.09(2H,d,J＝8.7Hz),4.39-4.59(5H,m),7.50(1H,d,J＝7.9Hz),7.66(1H,s),7.84(1H,d,J＝8.3Hz),8.39(1H,s)。
实施例12
顺式-6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸3-((2-氟-4-甲基苯氧基)甲基)环丁酯
A)4-甲基苯磺酸(顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲酯
在0℃下向(顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲醇(1.78g)、4-甲基苯磺酰氯(1.94g)和乙腈(20mL)的混合物中逐滴加入TEA(1.93mL)，并且向其中加入三甲胺盐酸盐(88mg)。将混合物在相同温度下搅拌40min，并且在盐水与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(2.97g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.46-1.63(2H,m),2.02-2.28(3H,m),2.42(3H,s),3.86(1H,五重峰,J＝7.2Hz),3.99(2H,d,J＝6.0Hz),4.31(2H,s),7.21-7.39(5H,m),7.48(2H,d,J＝7.9Hz),7.70-7.85(2H,m)。
B)1-((顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-2-氟-4-甲基苯
将4-甲基苯磺酸(顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲酯(300mg)、2-氟-4-甲基苯酚(131mg)、碳酸钾(239mg)和DMF(3.0mL)的混合物在80℃下搅拌16小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液通过NH硅胶，用乙酸乙酯洗脱，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(260mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.80(2H,m),2.15-2.39(6H,m),3.88-3.99(3H,m),4.37(2H,s),6.86-6.93(1H,m),6.97-7.06(2H,m),7.23-7.39(5H,m)。
C)顺式-3-((2-氟-4-甲基苯氧基)甲基)环丁醇
将1-((顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-2-氟-4-甲基苯(260mg)、钯/碳(Pd10％，50％水合，184mg)和甲醇(20mL)的混合物在室温下在氢气氛的常压下搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，并且减压浓缩滤液。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并且将溶液通过NH硅胶，并用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(182mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.69(2H,m),2.01-2.18(1H,m),2.23(3H,s),2.24-2.35(2H,m),3.90-4.07(3H,m),5.00(1H,d,J＝6.4Hz),6.86-6.93(1H,m),6.96-7.05(2H,m)。
D)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2-氟-4-甲基苯氧基)甲基)环丁酯
向顺式-3-((2-氟-4-甲基苯氧基)甲基)环丁醇(182mg)、TEA(0.483mL)和乙腈(9mL)的混合物中加入三光气(90mg)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(260mg)。将混合物在相同温度下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液通过NH硅胶，并用乙酸乙酯洗脱。将溶液浓缩，并且将残余物从乙酸乙酯/己烷(3/1)中固化，得到标题化合物(238mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.93(2H,m),2.23(3H,s),2.26-2.47(3H,m),3.90-4.14(6H,m),4.47(2H,s),4.70-4.85(1H,m),6.86-6.95(1H,m),6.97-7.06(2H,m),8.34-8.42(1H,m)。
实施例13
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((4-氟-2-甲基苯氧基)甲基)环丁酯
A)1-((顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-4-氟-2-甲基苯
在室温下向4-氟-2-甲基苯酚(120mg)、碳酸钾(263mg)和DMA(5mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酸(顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲酯(300mg)。将混合物在80℃下搅拌3小时。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(215mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.88(2H,m),2.15(3H,s),2.19-2.41(3H,m),3.79-4.01(3H,m),4.38(2H,s),6.79-7.07(3H,m),7.18-7.46(5H,m)。
B)顺式-3-((4-氟-2-甲基苯氧基)甲基)环丁醇
将1-((顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-4-氟-2-甲基苯(215mg)、钯/碳(Pd10％，50％水合，100mg)和甲醇(20mL)的混合物在室温下在氢气氛的常压下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂，并且减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(145mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57-1.74(2H,m),2.03-2.14(1H,m),2.15(3H,s),2.23-2.35(2H,m),3.87(2H,d,J＝6.0Hz),3.91-4.05(1H,m),5.00(1H,brs),6.72-7.13(3H,m)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((4-氟-2-甲基苯氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((4-氟-2-甲基苯氧基)甲基)环丁醇(145mg)、TEA(0.38mL)和乙腈(5mL)的混合物中加入三光气(71.6mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(217mg)。将混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(125mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.98(2H,m),2.17(3H,s),2.26-2.45(3H,m),3.91(2H,d,J＝5.1Hz),3.94-4.02(2H,m),4.03-4.12(2H,m),4.47(2H,s),4.66-4.88(1H,m),6.80-7.10(3H,m),8.38(1H,s)。
实施例14
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)环丁酯
A)顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁烷甲酸乙酯
在0℃下向2,6-二甲基吡啶(9.44mL)、顺式-3-羟基环丁烷甲酸乙酯(5.84g)和DMF(50mL)的混合物中加入三氟甲磺酸叔丁基(二甲基)甲硅烷基酯(11mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(10.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.02(6H,s),0.85(9H,s),1.17(3H,t,J＝7.1Hz),1.89-2.02(2H,m),2.37-2.47(2H,m),2.53-2.65(1H,m),4.05(2H,q,J＝7.2Hz),4.11-4.22(1H,m)。
B)(顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇
在0℃下向顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁烷甲酸乙酯(10.4g)和THF(100mL)的混合物中加入氢化铝锂(1.69g)。将混合物在相同温度下搅拌30min。在0℃下向混合物中加入十水合硫酸钠，并且将混合物在室温下搅拌30min。将混合物通过硅藻土过滤，并且减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(5.66g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.01(6H,s),0.85(9H,s),1.48-1.62(2H,m),1.71-1.86(1H,m),2.11-2.24(2H,m),3.27-3.38(2H,m),4.03-4.15(1H,m),4.42(1H,t,J＝5.5Hz)。
C)4-甲基苯磺酸(顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲酯
在0℃下向(顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(3.25g)、TEA(2.71mL)和乙腈(35mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(3.01g)和三甲胺盐酸盐(144mg)。将混合物在相同温度下搅拌10min，并且然后在室温下搅拌1小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(5.12g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-0.02(6H,s),0.82(9H,s),1.40-1.54(2H,m),1.92-2.07(1H,m),2.10-2.29(2H,m),2.42(3H,s),3.97(2H,d,J＝6.4Hz),4.08(1H,五重峰,J＝7.3Hz),7.48(2H,d,J＝7.9Hz),7.73-7.84(2H,m)。
D)叔丁基((顺式-3-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)环丁基)氧基)二甲基硅烷
将4-甲基苯磺酸(顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲酯(678mg)、2-氯-4-氟苯酚(349mg)、碳酸钾(379mg)和DMF(5.0mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(338mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.00(6H,s),0.83(9H,s),1.65-1.80(2H,m),2.05-2.20(1H,m),2.24-2.40(2H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),4.15(1H,五重峰,J＝7.3Hz),7.07-7.18(2H,m),7.33-7.45(1H,m)。
E)顺式-3-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)环丁醇
在室温下向叔丁基((顺式-3-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)环丁基)氧基)二甲基硅烷(337mg)和THF(4.0mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，1.5mL)。将混合物在相同温度下搅拌2小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(214mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.58-1.74(2H,m),2.04-2.21(1H,m),2.22-2.39(2H,m),3.87-4.09(3H,m),5.01(1H,d,J＝6.4Hz),7.07-7.26(2H,m),7.31-7.52(1H,m)。
F)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)环丁醇(213mg)、TEA(0.770mL)和乙腈(4.0mL)的混合物中加入三光气(96.0mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(291mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化。将所获得的固体通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))进行纯化。将所获得的级分在减压下部分浓缩，并且将残余物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(235mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.81-2.01(2H,m),2.24-2.46(3H,m),3.89-4.15(6H,m),4.47(2H,s),4.69-4.88(1H,m),7.03-7.24(2H,m),7.34-7.56(1H,m),8.39(1H,s)。
实施例15
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)环丁酯
A)顺式-3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环丁烷甲酸乙酯
向顺式-3-羟基环丁烷甲酸乙酯(500mg)、咪唑(283mg)、DMAP(21.2mg)和DMF(12mL)的混合物中加入叔丁基(二苯基)氯硅烷(1.05g)。将混合物在室温下搅拌5小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(1.23g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.98(9H,s),1.12-1.22(3H,m),2.05-2.18(2H,m),2.27-2.41(2H,m),2.52-2.59(1H,m),3.94-4.09(2H,m),4.10-4.22(1H,m),7.36-7.52(6H,m),7.53-7.66(4H,m)。
B)(顺式-3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇
在0℃下向顺式-3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环丁烷甲酸乙酯(4.3g)和THF(50mL)的混合物中逐滴加入氢化铝锂(469mg)和THF(50mL)的混合物。将混合物在相同温度下搅拌15min。向混合物中加入十水合硫酸钠，并且将混合物搅拌15min。通过过滤除去不溶性物质，并且减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(3.54g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.97(9H,s),1.64-1.82(3H,m),2.06-2.17(2H,m),3.31-3.36(2H,m),4.04-4.16(1H,m),4.43(1H,t,J＝5.4Hz),7.31-7.51(6H,m),7.55-7.67(4H,m)。
C)(4-甲基苯磺酸顺式-3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲酯
在0℃下向(顺式-3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(900mg)、4-甲基苯磺酰氯(554mg)和乙腈(9.0mL)的混合物中加入TEA(0.551mL)和三甲胺盐酸盐(25.3mg)。将混合物在相同温度下搅拌1小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(1.29g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.95(9H,s),1.54-1.73(2H,m),1.82-1.97(1H,m),2.03-2.21(2H,m),2.39(1H,s),2.42(3H,s),3.98(2H,d,J＝6.0Hz),7.37-7.51(8H,m),7.53-7.62(4H,m),7.77(2H,d,J＝8.3Hz)。
D)叔丁基((顺式-3-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)环丁基)氧基)二苯基硅烷
在80℃下将(4-甲基苯磺酸((顺式-3-叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲酯(500mg)、4-氯-2-氟苯酚(178mg)、碳酸钾(210mg)和DMF(4.0mL)的混合物搅拌4小时。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(439mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.98(9H,s),1.74-1.94(2H,m),2.01-2.15(1H,m),2.17-2.35(2H,m),4.00(2H,d,J＝6.0Hz),4.17(1H,五重峰,J＝7.2Hz),7.08-7.24(2H,m),7.35-7.52(7H,m),7.56-7.71(4H,m)。
E)顺式-3-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)环丁醇
在室温下向叔丁基((顺式-3-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)环丁基)氧基)二苯基硅烷(430mg)和THF(4.0mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，0.41mL)。将混合物在相同温度下搅拌2小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(202mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52-1.72(2H,m),2.02-2.20(1H,m),2.22-2.40(2H,m),3.89-4.08(3H,m),5.03(1H,d,J＝6.4Hz),7.10-7.23(2H,m),7.35-7.46(1H,m)。
F)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)环丁醇(200mg)、TEA(0.723mL)和乙腈(4.0mL)的混合物中加入三光气(90.0mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(273mg)。将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化。将所获得的固体通过HPLC(柱：CHIRALPAK AD，50mmIDx 500mmL，由Daicel公司制造，流动相：己烷/乙醇(400/600(v/v)))进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(170mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.76-1.94(2H,m),2.22-2.46(3H,m),3.88-4.23(6H,m),4.47(2H,s),4.66-4.91(1H,m),7.11-7.27(2H,m),7.37-7.50(1H,m),8.39(1H,s)。
实施例16
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁酯
A)叔丁基(二甲基)((顺式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁基)氧基)硅烷
在室温下将4-甲基苯磺酸(顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲酯(53.3g)、2,3,4-三氟苯酚(22.6g)、碳酸铯(70.3g)和DMF(290mL)的混合物搅拌过夜。在室温下向该混合物中加入2,3,4-三氟苯酚(8.52g)在DMF(50mL)中的溶液，并且将混合物搅拌3天。将混合物用水稀释，并且用甲苯/乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(45.6g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.05(6H,s),0.88(9H,s),1.70-1.89(2H,m),2.09-2.30(1H,m),2.37-2.52(2H,m),3.97(2H,d,J＝6.4Hz),4.12-4.25(1H,m),6.56-6.73(1H,m),6.77-6.96(1H,m)。
B)顺式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁醇
在0℃下向叔丁基(二甲基)((顺式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁基)氧基)硅烷(46.6g)和THF(270mL)的混合物中分批加入TBAF水合物(42.2g)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，并且用水和饱和盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯再萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(31.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52-1.72(2H,m),2.03-2.21(1H,m),2.24-2.38(2H,m),3.91-4.09(3H,m),5.04(1H,d,J＝6.4Hz),6.94-7.10(1H,m),7.13-7.35(1H,m)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁醇(2.25g)、TEA(6.73mL)和乙腈(24mL)的混合物中加入三光气(1.01g)，并且将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。在0℃下向该混合物中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(2.91g)，并且将反应混合物温热至室温。将混合物在室温下搅拌16小时，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化。将所获得的固体从乙醇/水/庚烷中重结晶，得到标题化合物(2.54g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.78-2.00(2H,m),2.24-2.47(3H,m),3.91-4.20(6H,m),4.47(2H,s),4.72-4.87(1H,m),6.96-7.09(1H,m),7.19-7.32(1H,m),8.39(1H,s)。
mp 145℃
粉末X射线晶体衍射图(衍射角2θ)：9.8°、13.6°、14.4°、15.2°、18.2°、19.6°、22.0°、24.3°、25.4°和29.1°
实施例17
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,4,5-三氟苯氧基)甲基)环丁酯
A)1-((顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-2,4,5-三氟苯
在室温下向2,4,5-三氟苯酚(282mg)、碳酸钾(527mg)和DMF(6mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酸(顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲酯(600mg)。将混合物在80℃下搅拌3小时。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(455mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.80(2H,m),2.16-2.40(3H,m),3.94(1H,五重峰,J＝7.3Hz),4.02(2H,d,J＝6.0Hz),4.37(2H,s),7.23-7.45(6H,m),7.57(1H,td,J＝10.9,7.9Hz)。
B)顺式-3-((2,4,5-三氟苯氧基)甲基)环丁醇
将1-((顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-2,4,5-三氟苯(455mg)、钯/碳(Pd10％，50％水合，100mg)和甲醇(5mL)的混合物在室温下在氢气氛的常压下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂，并且减压浓缩滤液。向残余物中加入钯/碳(Pd 10％，50％水合，100mg)和甲醇(5mL)，并且将混合物在室温下在氢气氛的常压下搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物(307mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.68(2H,m),2.02-2.19(1H,m),2.24-2.35(2H,m),3.94-4.02(3H,m),5.03(1H,brs),7.38(1H,dt,J＝12.4,8.0Hz),7.56(1H,td,J＝11.0,7.9Hz)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,4,5-三氟苯氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((2,4,5-三氟苯氧基)甲基)环丁醇(307mg)、TEA(0.737mL)和乙腈(6mL)的混合物中加入三光气(157mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(397mg)。将混合物在室温下搅拌4小时。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(219mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.78-1.92(2H,m),2.27-2.47(3H,m),3.94-4.13(6H,m),4.47(2H,s),4.72-4.85(1H,m),7.39(1H,dt,J＝12.3,8.0Hz),7.58(1H,td,J＝10.9,7.5Hz),8.39(1H,s)。
实施例18
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,4,6-三氟苯氧基)甲基)环丁酯
A)2-((顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-1,3,5-三氟苯
在室温下向4-甲基苯磺酸(顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲酯(350mg)、2,4,6-三氟苯酚(180mg)和DMF(4.0mL)的混合物中加入碳酸钾(209mg)。将混合物在80℃下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(298mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.84(2H,m),2.07-2.24(1H,m),2.24-2.41(2H,m),3.86-3.97(1H,m),4.01(2H,d,J＝6.0Hz),4.36(2H,s),7.17-7.40(7H,m)。
B)顺式-3-((2,4,6-三氟苯氧基)甲基)环丁醇
将2-((顺式-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-1,3,5-三氟苯(294mg)、氢氧化钯/碳(Pd 20％，50％水合，30.0mg)和乙酸乙酯(4.0mL)的混合物在室温下在氢气氛的常压下搅拌4小时。通过过滤除去催化剂，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物(211mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52-1.73(2H,m),1.96-2.15(1H,m),2.17-2.35(2H,m),3.89-4.07(3H,m),4.99(1H,d,J＝6.4Hz),7.02-7.40(2H,m)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,4,6-三氟苯氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-((2,4,6-三氟苯氧基)甲基)环丁醇(209mg)、TEA(0.751mL)和乙腈(4.0mL)的混合物中加入三光气(93.0mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(284mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(266mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-2.02(2H,m),2.17-2.46(3H,m),3.89-4.20(6H,m),4.47(2H,s),4.76(1H,五重峰,J＝7.3Hz),7.16-7.37(2H,m),8.38(1H,s)。
mp 111℃
粉末X射线晶体衍射图(衍射角2θ)：3.7°、7.4°、14.8°、18.1°、20.6°、22.3°和24.4°
实施例19
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁酯
A)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(乙氧基羰基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-羟基环丁烷甲酸乙酯(324mg)、TEA(1.04mL)和乙腈(19mL)的混合物中加入三光气(233mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌10min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(562mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(370mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17(3H,t,J＝7.1Hz),2.04-2.18(2H,m),2.44-2.57(2H,m),2.69-2.84(1H,m),3.90-4.15(6H,m),4.47(2H,s),4.78(1H,五重峰,J＝7.6Hz),8.39(1H,s)。
B)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向氢化铝锂(70.6mg)和THF(6.2mL)的混合物中逐滴加入6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(乙氧基羰基)环丁酯(370mg)和THF(6.2mL)的混合物。将混合物在相同温度下在氩气氛下搅拌30min。在0℃下向混合物中连续加入水、15％氢氧化钠水溶液和水，并且将混合物在室温下搅拌30min。通过过滤除去不溶性物质，并且减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈粗产物的中间体(67.7mg)。向所获得的中间体(粗产物，67.7mg)、2-氟-4-(三氟甲基)苯酚(47.6mg)和THF(5.3mL)的混合物中加入三苯基膦(聚合物负载的，3mmol/g，440mg)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯(124mg)。将混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤除去不溶性物质，并且将滤液在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/二异丙醚中固化，得到标题化合物(28.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.79-1.95(2H,m),2.27-2.46(3H,m),3.90-4.02(2H,m),4.03-4.19(4H,m),4.47(2H,s),4.72-4.87(1H,m),7.30-7.40(1H,m),7.53(1H,d,J＝8.9Hz),7.67(1H,dd,J＝11.2,2.0Hz),8.39(1H,s)。
实施例20
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁酯
A)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((((4-甲基苯基)磺酰基)氧基)甲基)环丁酯
向6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(羟基甲基)环丁酯(67.9mg)和吡啶(2mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(60.6mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸和饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液通过NH硅胶，用乙酸乙酯洗脱，并且减压浓缩，得到呈粗产物的标题化合物(109mg)。
MS：[M+H]+411.2。
B)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁酯
将6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((((4-甲基苯基)磺酰基)氧基)甲基)环丁酯(粗产物，109mg)、2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(78mg)、碳酸钾(110mg)和DMF(3mL)的混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物在室温下用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液通过NH硅胶，用乙酸乙酯洗脱，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从二异丙醚中固化，得到标题化合物(19.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.85-2.02(2H,m),2.30-2.54(3H,m),3.91-4.19(6H,m),4.47(2H,s),4.71-4.87(1H,m),7.32(1H,d,J＝8.7Hz),7.68(1H,dd,J＝8.9,2.1Hz),7.84(1H,d,J＝1.9Hz),8.39(1H,s)。
实施例21
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁酯
A)4-甲基苯磺酸(反式-3-(苄氧基)环丁基)甲酯
在0℃下向(反式-3-(苄氧基)环丁基)甲醇(236mg)、TEA(0.256mL)和乙腈(4.0mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(281mg)和三甲胺盐酸盐(11.7mg)。将混合物在相同温度下搅拌45min。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(425mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.99-2.24(4H,m),2.45(3H,s),2.48-2.64(1H,m),4.02(2H,d,J＝6.8Hz),4.05-4.16(1H,m),4.36(2H,s),7.27-7.44(7H,m),7.72-7.84(2H,m)。
B)1-((反式-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-2,3,4-三氟苯
将4-甲基苯磺酸(反式-3-(苄氧基)环丁基)甲酯(417mg)、2,3,4-三氟苯酚(214mg)、碳酸钾(250mg)和DMF(4.0mL)的混合物在80℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入2,3,4-三氟苯酚(428mg)和碳酸钾(499mg)，并且将混合物在100℃下搅拌6小时，并且然后在80℃下搅拌14小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯/甲苯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且然后通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(352mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.12(4H,t,J＝6.6Hz),2.61(1H,dt,J＝13.5,6.6Hz),4.08(2H,d,J＝6.8Hz),4.21(1H,五重峰,J＝6.7Hz),4.36(2H,s),7.04(1H,tdd,J＝9.2,4.9,2.6Hz),7.18-7.43(6H,m)。
C)反式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁醇
将1-((反式-3-(苄氧基)环丁基)甲氧基)-2,3,4-三氟苯(346mg)、氢氧化钯/碳(Pd 20％，50％水合，35.0mg)和乙酸乙酯(5.0mL)的混合物在室温下在氢气氛的常压下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂，并且减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(212mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.92-2.16(4H,m),4.05(2H,d,J＝7.2Hz),4.27(1H,sxt,J＝6.8Hz),5.03(1H,d,J＝6.0Hz),6.97-7.10(1H,m),7.18-7.34(1H,m)。
D)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向反式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁醇(100mg)、TEA(0.299mL)和乙腈(4.0mL)的混合物中加入三光气(44.7mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(136mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，并且从乙酸乙酯/二异丙醚中固化，得到标题化合物(130mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.13-2.31(4H,m),2.58-2.77(1H,m),3.92-4.22(6H,m),4.48(2H,s),5.02(1H,五重峰,J＝7.1Hz),6.98-7.12(1H,m),7.19-7.34(1H,m),8.40(1H,s)。
实施例22
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁酯
A)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-(乙氧基羰基)环丁酯
在0℃下向反式-3-羟基环丁烷甲酸乙酯(329mg)、TEA(1.04mL)和乙腈(19mL)的混合物中加入三光气(233mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌10min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(562mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(330mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07-1.27(3H,m),2.19-2.36(2H,m),2.38-2.48(2H,m),2.98-3.13(1H,m),3.88-4.19(6H,m),4.47(2H,s),4.96(1H,五重峰,J＝7.1Hz),8.40(1H,s)。
B)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向氢化铝锂(63.0mg)和THF(5.5mL)的混合物中逐滴加入6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-(乙氧基羰基)环丁酯(330mg)和THF(5.5mL)的混合物。将混合物在0℃下在氩气氛下搅拌30min。在0℃下向混合物中连续加入水、15％氢氧化钠水溶液和水，并且将混合物在室温下搅拌30min。通过过滤除去不溶性物质，并且减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到呈粗产物的中间体(49.3mg)。向所获得的中间体(粗产物，49.3mg)、2-氟-4-(三氟甲基)苯酚(34.6mg)和THF(3.9mL)的混合物中加入三苯基膦(聚合物负载的，3mmol/g，320mg)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯(90mg)。将混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤除去不溶性物质，并且将滤液在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)进行纯化，并且从乙酸乙酯/二异丙醚中固化，得到标题化合物(5.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.17-2.31(4H,m),2.59-2.78(1H,m),3.92-4.03(2H,m),4.05-4.14(2H,m),4.19(2H,d,J＝6.8Hz),4.48(2H,s),5.04(1H,五重峰,J＝6.9Hz),7.31-7.43(1H,m),7.54(1H,d,J＝8.5Hz),7.61-7.73(1H,m),8.40(1H,s)。
实施例23
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(顺式-3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁基)甲酯
A)3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁烷甲酸乙酯
将3-((甲基磺酰基)氧基)环丁烷甲酸乙酯(1.5g)、碘化钠(2.53g)和丙酮(15mL)的混合物用130℃下的微波辐射2小时。通过过滤除去不溶性物质，并且减压浓缩滤液。向残余物中加入二异丙醚，通过过滤除去不溶性物质，并且浓缩滤液。向残余物中加入DMF(7mL)，并且在室温下向其中加入2,4,6-三氟苯酚(999mg)、碳酸钾(2.05g)和DMF(7mL)的混合物。将混合物在80℃下搅拌3小时。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(1.04g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.18(3H,t,J＝7.2Hz),2.19-3.17(5H,m),4.03-4.13(2H,m),4.48-4.80(1H,m),7.19-7.34(2H,m)。
B)(3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁基)甲醇
在0℃下向氢化铝锂(215mg)和THF(10mL)的混合物中逐滴加入3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁烷甲酸乙酯(1.04g)和THF(10mL)的混合物。将混合物在相同温度下在氩气氛下搅拌2小时。在0℃下向混合物中加入10％酒石酸钾钠水溶液和乙酸乙酯，并且通过过滤除去不溶性物质。将滤液的有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(566mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.81-1.93(1H,m),2.05-2.40(4H,m),3.33-3.43(2H,m),4.41-4.75(2H,m),7.17-7.31(2H,m)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁基)甲酯
在0℃下向(3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁基)甲醇(251mg)、TEA(0.497mL)和乙腈(6mL)的混合物中加入三光气(112mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(325mg)。将混合物在相同温度下搅拌1小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.82-1.94(1H,m),2.01-2.19(2H,m),2.19-2.38(2H,m),3.94-4.01(4H,m),4.05-4.13(2H,m),4.42-4.56(2H,m),4.73(1H,五重峰,J＝6.5Hz),7.18-7.32(2H,m),8.39(1H,d,J＝2.6Hz)。
D)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(顺式-3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁基)甲酯
将6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁基)甲酯(150mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ(商品名)，50mmID×500mmL，由Daicel公司制造，流动相：己烷/乙醇＝45/55)进行拆分，并且将具有较短保留时间的级分浓缩。将残余物从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(26.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.95(2H,m),1.98-2.16(1H,m),2.27-2.39(2H,m),3.92-4.03(4H,m),4.03-4.13(2H,m),4.45-4.56(3H,m),7.18-7.33(2H,m),8.40(1H,s)。
实施例24
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(顺式-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)甲酯
A)顺式-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷甲酸乙酯
在0℃下向顺式-3-羟基环丁烷甲酸乙酯(1g)和DMF(10mL)的混合物中加入氢化钠(60％，305mg)。将反应混合物在室温下在氩气氛下搅拌30min，并且在0℃下向其中逐滴加入1,2-二氟-4-(三氟甲基)苯(1.26g)和DMF(10mL)的混合物。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌4小时。在0℃下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(386mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19(3H,t,J＝7.2Hz),2.18-2.33(2H,m),2.72-2.95(3H,m),4.09(2H,q,J＝7.1Hz),4.77-4.89(1H,m),7.21(1H,t,J＝8.5Hz),7.51(1H,d,J＝8.7Hz),7.69(1H,dd,J＝11.5,2.1Hz)。
B)(顺式-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)甲醇
在0℃下向氢化铝锂(52.6mg)和THF(4mL)的混合物中逐滴加入顺式-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷甲酸乙酯(386mg)和THF(4mL)的混合物。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌2小时。在室温下向混合物中加入10％酒石酸钾钠水溶液和乙酸乙酯，并且通过过滤除去不溶性物质。将滤液的有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈粗产物的标题化合物(367mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.94(2H,m),2.01-2.16(1H,m),2.43-2.56(2H,m),3.40(2H,t,J＝5.5Hz),4.58(1H,t,J＝5.4Hz),4.75(1H,五重峰,J＝7.2Hz),7.20(1H,t,J＝8.5Hz),7.50(1H,dd,J＝8.6,0.8Hz),7.66(1H,dd,J＝11.4,2.0Hz)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(顺式-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)甲酯
在0℃下向(顺式-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)甲醇(215mg)、TEA(0.374mL)和乙腈(5mL)的混合物中加入三光气(85mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(244mg)。将混合物在室温下搅拌3小时。在0℃下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(45.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.95(2H,m),2.19-2.35(1H,m),2.53-2.68(2H,m),3.93-4.14(6H,m),4.47(2H,s),4.77(1H,五重峰,J＝7.1Hz),7.20(1H,t,J＝8.5Hz),7.50(1H,d,J＝8.7Hz),7.67(1H,dd,J＝11.4,2.0Hz),8.39(1H,s)。
实施例25
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(反式-3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁基)甲酯
将6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁基)甲酯(150mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ(商品名)，50mmID×500mmL，由Daicel公司制造，流动相：己烷/乙醇＝45/55)进行拆分，并且将具有较长保留时间的级分减压浓缩。将残余物从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(66.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07-2.19(2H,m),2.19-2.32(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.92-4.02(4H,m),4.05-4.12(2H,m),4.47(2H,s),4.73(1H,五重峰,J＝6.5Hz),7.18-7.34(2H,m),8.39(1H,s)。
实施例26
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(顺式-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)甲酯
A)顺式-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷甲酸乙酯
在0℃下向顺式-3-羟基环丁烷甲酸乙酯(1g)和THF(20mL)的混合物中加入氢化钠(60％，305mg)。将反应混合物在室温下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入2-氯-1-氟-4-(三氟甲基)苯(0.950mL)。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌2小时。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(352mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19(3H,t,J＝7.1Hz),2.19-2.30(2H,m),2.74-2.95(3H,m),4.09(2H,q,J＝7.1Hz),4.81-4.91(1H,m),7.17(1H,d,J＝8.7Hz),7.66(1H,dd,J＝8.7,1.5Hz),7.84(1H,d,J＝1.7Hz)。
B)(顺式-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)甲醇
在0℃下向顺式-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷甲酸乙酯(352mg)和THF(4mL)的混合物中加入氢化铝锂(62.1mg)和THF(4mL)的混合物。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌4小时。在0℃下向混合物中加入10％酒石酸钾钠水溶液和乙酸乙酯，并且通过过滤除去不溶性物质。将滤液的有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(195mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.93(2H,m),2.01-2.17(1H,m),2.44-2.56(2H,m),3.41(2H,t,J＝5.4Hz),4.59(1H,t,J＝5.5Hz),4.76(1H,五重峰,J＝7.2Hz),7.17(1H,d,J＝8.5Hz),7.64(1H,dd,J＝8.7,1.7Hz),7.82(1H,d,J＝2.1Hz)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(顺式-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)甲酯
在0℃下向(顺式-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)甲醇(195mg)、7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(230mg)、TEA(0.320mL)和THF(12mL)的混合物中加入三光气(72.2mg)。将混合物在0℃下搅拌2小时。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且然后通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))进行纯化。向所获得的级分中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(13.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.05-2.12(2H,m),2.28-2.44(1H,m),2.58-2.71(2H,m),4.09-4.13(4H,m),4.20-4.26(2H,m),4.54(2H,s),4.61-4.73(1H,m),6.73(1H,s),6.81(1H,d,J＝8.5Hz),7.44(1H,dd,J＝8.6,1.6Hz),7.63(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例27
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(反式-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)甲酯
A)反式-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷甲酸乙酯
在室温下向顺式-3-(((4-甲基苯基)磺酰基)氧基)环丁烷甲酸乙酯(1g)、2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(725mg)和DMF(20mL)的混合物中加入碳酸钾(695mg)。将混合物在80℃下搅拌16小时。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(473mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22(3H,t,J＝7.1Hz),2.36-2.48(2H,m),2.68-2.79(2H,m),3.14-3.26(1H,m),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),5.02(1H,五重峰,J＝6.6Hz),7.11(1H,d,J＝8.7Hz),7.61-7.68(1H,m),7.85(1H,d,J＝1.7Hz)。
B)(反式-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)甲醇
在0℃下向反式-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁烷甲酸乙酯(473mg)和THF(5mL)的混合物中加入氢化铝锂(61.2mg)和THF(5mL)的混合物。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌1小时。在0℃下向混合物中加入10％酒石酸钾钠水溶液和乙酸乙酯。通过过滤除去不溶性物质，将滤液的有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(277mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10-2.24(2H,m),2.28-2.45(3H,m),3.48(2H,t,J＝5.8Hz),4.69(1H,t,J＝5.3Hz),4.94(1H,五重峰,J＝6.5Hz),7.08(1H,d,J＝8.5Hz),7.61-7.68(1H,m),7.83(1H,d,J＝1.7Hz)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(反式-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)甲酯
在0℃下向7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(296mg)、(反式-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)环丁基)甲醇(277mg)、TEA(0.454mL)和THF(6mL)的混合物中加入三光气(103mg)。将混合物在室温下搅拌2小时。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/二异丙醚/己烷中固化，得到标题化合物(29.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.19-2.29(2H,m),2.31-2.40(2H,m),2.54-2.66(1H,m),3.97-4.17(6H,m),4.49(2H,s),5.00(1H,五重峰,J＝6.6Hz),7.10(1H,d,J＝8.7Hz),7.66(1H,dd,J＝8.7,1.7Hz),7.84(1H,d,J＝1.9Hz),8.42(1H,s)。
实施例28
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(((3-氯-4-甲基苄基)氧基)甲基)环丁酯
A)顺式-3-(((3-氯-4-甲基苄基)氧基)甲基)环丁醇
在0℃下向(顺式-3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(395mg)和DMF(5mL)的混合物中加入氢化钠(60％，60.3mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌15min，并且向其中加入4-(溴甲基)-2-氯-1-甲基苯(280mg)和DMF(2mL)的混合物。将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈粗产物的中间体(317mg)。在0℃下向所获得的中间体(粗产物，316mg)和THF(6.6mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，0.79mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且在0℃下向其中加入TBAF(1M THF溶液，0.33mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(83.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42-1.58(2H,m),1.80-1.99(1H,m),2.10-2.28(2H,m),2.31(3H,s),3.34(2H,d,J＝6.2Hz),3.85-3.99(1H,m),4.41(2H,s),4.92(1H,d,J＝6.6Hz),7.17(1H,dd,J＝7.6,1.4Hz),7.28-7.41(2H,m)。
B)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(((3-氯-4-甲基苄基)氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-(((3-氯-4-甲基苄基)氧基)甲基)环丁醇(83mg)、TEA(0.192mL)和乙腈(3.5mL)的混合物中加入三光气(43.0mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(104mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(69.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.82(2H,m),2.11(1H,d,J＝6.8Hz),2.25-2.40(5H,m),3.38(2H,d,J＝5.9Hz),3.87-4.15(4H,m),4.44(4H,d,J＝10.0Hz),4.72(1H,t,J＝7.5Hz),7.13-7.22(1H,m),7.28-7.38(2H,m),8.37(1H,s)。
实施例29
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(((4-氯-3-甲基苄基)氧基)甲基)环丁酯
A)顺式-3-(((4-氯-3-甲基苄基)氧基)甲基)环丁醇
在0℃下向(顺式-3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(0.8g)和DMF(20mL)的混合物中加入氢化钠(60％，122mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌15min，并且向其中加入4-(溴甲基)-1-氯-2-甲基苯(567mg)和DMF(2mL)的混合物。将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈粗产物的中间体(770mg)。在0℃下向所获得的中间体(粗产物，769mg)和THF(16mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，2.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且向其中加入TBAF(1M THF溶液，0.80mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(241mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41-1.61(2H,m),1.81-2.02(1H,m),2.10-2.27(2H,m),2.32(3H,s),3.35(2H,d,J＝6.2Hz),3.81-4.02(1H,m),4.40(2H,s),4.92(1H,d,J＝6.6Hz),7.15(1H,dd,J＝8.1,1.7Hz),7.28(1H,d,J＝1.1Hz),7.37(1H,d,J＝8.1Hz)。
B)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(((4-氯-3-甲基苄基)氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-(((4-氯-3-甲基苄基)氧基)甲基)环丁醇(241mg)、TEA(0.558mL)和乙腈(10mL)的混合物中加入三光气(125mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(301mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(291mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.84(2H,m),2.03-2.20(1H,m),2.24-2.40(5H,m),3.38(2H,d,J＝5.9Hz),3.87-4.15(4H,m),4.42(2H,s),4.46(2H,s),4.72(1H,t,J＝7.6Hz),7.15(1H,dd,J＝8.2,1.6Hz),7.28(1H,s),7.38(1H,d,J＝8.1Hz),8.37(1H,s)。
实施例30
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(((2-氯-4-氟苄基)氧基)甲基)环丁酯
A)叔丁基((顺式-3-(((2-氯-4-氟苄基)氧基)甲基)环丁基)氧基)二甲基硅烷
在0℃下向(顺式-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(400mg)和DMF(4.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，89.0mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌10min，并且在0℃下向其中加入1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯(496mg)。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(602mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.01(6H,s),0.84(9H,s),1.49-1.73(2H,m),1.86-2.13(1H,m),2.19-2.38(2H,m),3.43(2H,d,J＝6.0Hz),4.12(1H,五重峰,J＝7.3Hz),4.49(2H,s),7.16-7.33(1H,m),7.39-7.55(2H,m)。
B)顺式-3-(((2-氯-4-氟苄基)氧基)甲基)环丁醇
在室温下向叔丁基((顺式-3-(((2-氯-4-氟苄基)氧基)甲基)环丁基)氧基)二甲基硅烷(600mg)和THF(5.0mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，2.0mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(364mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.46-1.63(2H,m),1.85-2.03(1H,m),2.16-2.31(2H,m),3.42(2H,d,J＝6.4Hz),3.78-3.99(1H,m),4.49(2H,s),4.94(1H,d,J＝6.4Hz),7.24(1H,td,J＝8.5,2.6Hz),7.44(1H,dd,J＝8.7,2.6Hz),7.52(1H,dd,J＝8.7,6.4Hz)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(((2-氯-4-氟苄基)氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-(((2-氯-4-氟苄基)氧基)甲基)环丁醇(240mg)、TEA(0.818mL)和乙腈(4.0mL)的混合物中加入三光气(102mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(309mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(301mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.85(2H,m),2.06-2.23(1H,m),2.26-2.42(2H,m),3.46(2H,d,J＝6.0Hz),3.89-4.18(4H,m),4.49(4H,d,J＝12.1Hz),4.73(1H,五重峰,J＝7.5Hz),7.24(1H,td,J＝8.5,2.6Hz),7.40-7.61(2H,m),8.38(1H,s)。
实施例31
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(((2,3,4-三氟苄基)氧基)甲基)环丁酯
A)顺式-3-(((2,3,4-三氟苄基)氧基)甲基)环丁醇
在0℃下向(顺式-3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(1.01g)和DMF(15mL)的混合物中加入氢化钠(60％，154mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌15min，并且向其中加入1-(溴甲基)-2,3,4-三氟苯(734mg)。将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈粗产物的中间体(1.08g)。在0℃下向所获得的中间体(粗产物，1.08g)和THF(22mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，3.3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(291mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39-1.60(2H,m),1.77-2.00(1H,m),2.14-2.33(2H,m),3.38(2H,d,J＝6.2Hz),3.79-3.98(1H,m),4.50(2H,s),4.92(1H,d,J＝6.6Hz),7.13-7.45(2H,m)。
B)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(((2,3,4-三氟苄基)氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-(((2,3,4-三氟苄基)氧基)甲基)环丁醇(290mg)、TEA(0.657mL)和乙腈(12mL)的混合物中加入三光气(147mg)。将反应混合物在室温下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(354mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(351mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.83(2H,m),1.99-2.19(1H,m),2.21-2.43(2H,m),3.37-3.52(2H,m),3.83-4.19(4H,m),4.36-4.58(4H,m),4.72(1H,五重峰,J＝7.5Hz),7.17-7.42(2H,m),8.38(1H,s)。
实施例32
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(((2,4,5-三氟苄基)氧基)甲基)环丁酯
A)叔丁基(二苯基)((顺式-3-(((2,4,5-三氟苄基)氧基)甲基)环丁基)氧基)硅烷
在0℃下向(顺式-3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(1.00g)和DMF(15mL)的混合物中加入氢化钠(60％，129mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌15min，并且向其中加入1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯(793mg)。将混合物在室温下搅拌3小时。在0℃下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(981mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.97(9H,s),1.61-1.80(2H,m),1.81-1.97(1H,m),2.07-2.25(2H,m),3.40(2H,d,J＝6.0Hz),4.06-4.19(1H,m),4.45(2H,s),7.36-7.67(12H,m)。
B)顺式-3-(((2,4,5-三氟苄基)氧基)甲基)环丁醇
在室温下向叔丁基(二苯基)((顺式-3-(((2,4,5-三氟苄基)氧基)甲基)环丁基)氧基)硅烷(981mg)和THF(4mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，3.0mL)。将混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(296mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40-1.59(2H,m),1.85-1.98(1H,m),2.13-2.31(2H,m),3.39(2H,d,J＝6.2Hz),3.82-3.98(1H,m),4.45(2H,s),4.92(1H,d,J＝6.6Hz),7.38-7.64(2H,m)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(((2,4,5-三氟苄基)氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-(((2,4,5-三氟苄基)氧基)甲基)环丁醇(301mg)、TEA(0.68mL)和乙腈(5mL)的混合物中加入三光气(127mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(385mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(105mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.81(2H,m),2.02-2.20(1H,m),2.26-2.37(2H,m),3.42(2H,d,J＝5.9Hz),3.90-4.00(2H,m),4.02-4.12(2H,m),4.46(2H,s),4.47(2H,s),4.72(1H,五重峰,J＝7.4Hz),7.35-7.71(2H,m),8.37(1H,s)。
实施例33
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(((2,4,6-三氟苄基)氧基)甲基)环丁酯
A)顺式-3-(((2,4,6-三氟苄基)氧基)甲基)环丁醇
在0℃下向(顺式-3-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(804mg)和DMF(10mL)的混合物中加入氢化钠(60％，123mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌15min，并且向其中加入2-(溴甲基)-1,3,5-三氟苯(584mg)和DMF(2mL)的混合物。将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈粗产物的中间体(1.11g)。在0℃下向所获得的中间体(粗产物，1.1g)和THF(11mL)的混合物中加入TBAF(1M THF溶液，4.5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。在室温下向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(82mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.56(2H,m),1.77-1.95(1H,m),2.12-2.30(2H,m),3.35(2H,d,J＝6.2Hz),3.79-4.05(1H,m),4.44(2H,s),4.90(1H,d,J＝6.6Hz),7.21(2H,dd,J＝9.3,8.0Hz)。
B)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(((2,4,6-三氟苄基)氧基)甲基)环丁酯
在0℃下向顺式-3-(((2,4,6-三氟苄基)氧基)甲基)环丁醇(352mg)、TEA(0.797mL)和乙腈(14mL)的混合物中加入三光气(178mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(429mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(409mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.59-1.78(2H,m),2.01-2.17(1H,m),2.22-2.36(2H,m),3.39(2H,d,J＝6.0Hz),3.90-3.98(2H,m),4.01-4.13(2H,m),4.42-4.50(4H,m),4.70(1H,五重峰,J＝7.6Hz),7.11-7.34(2H,m),8.37(1H,s)。
实施例39
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-(2,3,4-三氟苯氧基)环丁酯
A)1-((反式-3-(苄氧基)环丁基)氧基)-2,3,4-三氟苯
在室温下向顺式-3-(苄氧基)环丁醇(250mg)、2,3,4-三氟苯酚(249mg)、三苯基膦(552mg)和THF(5.0mL)的混合物中加入DIAD(40％甲苯溶液，1.14mL)。将混合物在60℃下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(426mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28-2.41(2H,m),2.46(2H,dd,J＝6.8,4.5Hz),4.28(1H,tt,J＝7.0,4.7Hz),4.40(2H,s),4.94(1H,tt,J＝6.9,4.2Hz),6.84(1H,tdd,J＝9.2,4.5,2.6Hz),7.12-7.48(6H,m)。
B)反式-3-(2,3,4-三氟苯氧基)环丁醇
将1-((反式-3-(苄氧基)环丁基)氧基)-2,3,4-三氟苯(417mg)、氢氧化钯/碳(Pd20％，50％水合，40.0mg)和乙酸乙酯(6.0mL)的混合物在室温下在氢气氛的常压下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂，并且减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(287mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.19-2.41(4H,m),4.28-4.44(1H,m),4.85-4.97(1H,m),5.20(1H,d,J＝5.3Hz),6.80(1H,tdd,J＝9.2,4.8,2.6Hz),7.12-7.31(1H,m)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-(2,3,4-三氟苯氧基)环丁酯
在0℃下向反式-3-(2,3,4-三氟苯氧基)环丁醇(280mg)、TEA(0.892mL)和THF(6.0mL)的混合物中加入三光气(133mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(385mg)。将混合物在室温下搅拌2天。将混合物通过NH硅胶，用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗脱，并且从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶，得到标题化合物(405mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.44-2.77(4H,m),4.05-4.28(4H,m),4.56(2H,s),4.78-4.93(1H,m),5.19(1H,tt,J＝7.2,4.5Hz),6.02(1H,s),6.33-6.58(1H,m),6.71-6.96(1H,m)。
实施例44
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(2-氯-4-氟苯氧基)环丁酯
A)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-(苄氧基)环丁酯
将反式-3-(苄氧基)环丁醇(9.65g)、TEA(37.6mL)和THF(120mL)的混合物在冰盐浴中冷却至-10℃。在将反应混合物的内部温度保持为5℃或以下的同时，经30min向其中逐滴加入三光气(5.62g)和THF(40mL)的混合物。向反应混合物中加入THF(50mL)，将混合物在-10℃下搅拌30min，并且向其中逐渐地加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(16.3g)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后在室温下搅拌3天。将反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/二异丙醚中固化，得到标题化合物(15.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.15-2.41(4H,m),3.91-4.13(4H,m),4.15-4.27(1H,m),4.37(2H,s),4.47(2H,s),4.87-5.02(1H,m),7.21-7.46(5H,m),8.39(1H,s)。
B)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-羟基环丁酯
在室温下在氮气氛下向6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-(苄氧基)环丁酯(7.50g)、乙酸乙酯(50mL)和甲醇(50mL)的混合物中加入氢氧化钯/碳(Pd20％，50％水合，750mg)。将反应混合物在氩气氛的常压下在室温下搅拌4小时。通过过滤除去催化剂，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物(5.47g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07-2.27(4H,m),3.91-4.15(4H,m),4.22-4.36(1H,m),4.47(2H,s),4.85-4.99(1H,m),5.11(1H,d,J＝5.3Hz),8.40(1H,s)。
C)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(2-氯-4-氟苯氧基)环丁酯
在室温下向6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-羟基环丁酯(250mg)、2-氯-4-氟苯酚(0.165mL)、三苯基膦(聚合物负载的，3mmol/g，1.03g)和THF(5.0mL)的混合物中加入DIAD(0.305mL)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物通过NH硅胶，并且用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗脱，并且减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，从乙酸乙酯/二异丙醚中固化，用乙酸乙酯/二异丙醚(1/10)洗涤，并且在80℃下减压干燥2小时，得到标题化合物(245mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99-2.20(2H,m),2.90-3.06(2H,m),3.88-4.22(4H,m),4.40-4.53(3H,m),4.63(1H,五重峰,J＝7.1Hz),6.94-7.07(1H,m),7.15(1H,td,J＝8.6,3.0Hz),7.44(1H,dd,J＝8.3,3.0Hz),8.39(1H,s)。
实施例46
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁酯
在室温下向6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-羟基环丁酯(250mg)、2,4,6-三氟苯酚(229mg)、三苯基膦(聚合物负载的，3mmol/g，1.03g)和THF(5.0mL)的混合物中加入DIAD(0.305mL)。将混合物在相同温度下搅拌1小时，并且然后在60℃下搅拌1小时。将反应混合物通过NH硅胶，并且用乙酸乙酯/甲醇(9/1)洗脱，并且减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶，得到标题化合物(327mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05-2.25(2H,m),2.67-2.86(2H,m),3.90-4.19(4H,m),4.34(1H,五重峰,J＝6.9Hz),4.43-4.56(3H,m),7.20-7.40(2H,m),8.40(1H,s)。
mp 160℃
粉末X射线晶体衍射图(衍射角2θ)：4.1°、8.2°、12.3°、16.4°、18.6°、21.5°、23.4°和24.7°
实施例50
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(4-氟-3-甲基苯氧基)环丁酯
在室温下向6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸反式-3-羟基环丁酯(250mg)、4-氟-3-甲基苯酚(0.172mL)、三苯基膦(聚合物负载的，3mmol/g，1.03g)和THF(5.0mL)的混合物中加入DIAD(0.305mL)。将混合物在相同温度下搅拌1小时，并且然后在60℃下搅拌1小时。将反应混合物通过NH硅胶，并且用乙酸乙酯/甲醇(9/1)洗脱，并且减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且从乙酸乙酯/二异丙醚中固化，得到粗产物(257mg)。将所获得的粗产物(243mg)从乙醇/水中重结晶，得到标题化合物(216mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.92-2.11(2H,m),2.19(3H,d,J＝1.9Hz),2.83-3.05(2H,m),3.92-4.21(4H,m),4.36(1H,五重峰,J＝6.7Hz),4.47(2H,s),4.61(1H,五重峰,J＝7.2Hz),6.66(1H,dt,J＝8.7,3.6Hz),6.76(1H,dd,J＝6.5,2.9Hz),7.02(1H,t,J＝9.2Hz),8.40(1H,s)。
实施例63
6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(2-氯-4-氟苯氧基)-3-甲基环丁酯
A)1-((3-(苄氧基)-1-甲基环丁基)氧基)-4-氟-2-硝基苯
在0℃下在氩气氛下向3-(苄氧基)-1-甲基环丁醇(0.89g)和DMF(10mL)的混合物中加入氢化钠(60％，204mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入1,4-二氟-2-硝基苯(0.552mL)。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌3小时，并且然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入0.1M盐酸，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并且然后通过NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(629mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(3H,s),2.17-2.27(2H,m),2.61-2.70(2H,m),3.89(1H,五重峰,J＝6.9Hz),4.39(2H,s),7.17(1H,dd,J＝9.4,4.5Hz),7.24-7.39(5H,m),7.43-7.52(1H,m),7.86(1H,dd,J＝7.9,3.2Hz)。
B)2-((3-(苄氧基)-1-甲基环丁基)氧基)-5-氟苯胺
将1-((3-(苄氧基)-1-甲基环丁基)氧基)-4-氟-2-硝基苯(629mg)、钯/碳(乙二胺络合物，Pd 3.5-6.5％，202mg)和甲醇(12mL)的混合物在室温下在氢气氛的常压下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物(483mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33-1.41(3H,m),2.14-2.24(2H,m),2.42-2.48(2H,m),3.81(1H,五重峰,J＝6.9Hz),4.36(2H,s),4.97(2H,s),6.19(1H,td,J＝8.6,3.1Hz),6.43(1H,dd,J＝10.9,3.1Hz),6.61(1H,dd,J＝8.7,5.7Hz),7.24-7.37(5H,m)。
C)1-((3-(苄氧基)-1-甲基环丁基)氧基)-2-氯-4-氟苯
在0℃下向2-((3-(苄氧基)-1-甲基环丁基)氧基)-5-氟苯胺(483mg)和盐酸(6M,10mL)的混合物中加入亚硝酸钠(133mg)和水(1mL)的混合物。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入氯化铜(I)(190mg)。将混合物在相同温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(209mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(3H,s),2.15-2.27(2H,m),2.55-2.65(2H,m),3.87(1H,五重峰,J＝6.9Hz),4.38(2H,s),6.98-7.05(1H,m),7.09-7.17(1H,m),7.25-7.38(5H,m),7.44(1H,dd,J＝8.5,3.0Hz)。
D)6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(2-氯-4-氟苯氧基)-3-甲基环丁酯
在0℃下向碘化钠(187mg)和乙腈(2mL)的混合物中加入三甲基氯硅烷(0.159mL)。将混合物在相同温度下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入1-((3-(苄氧基)-1-甲基环丁基)氧基)-2-氯-4-氟苯(200mg)和乙腈(2mL)的混合物。将混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到中间体(93mg)。在0℃下向所获得的中间体(93mg)、TEA(0.287mL)和乙腈(2mL)的混合物中加入三光气(64.8mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min，并且在0℃下向其中加入7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮甲苯磺酸盐(187mg)。将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化。将残余物通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))进行纯化。向所获得的级分中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物从乙酸乙酯/己烷中固化，得到标题化合物(74.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(3H,s),2.24-2.37(2H,m),2.65-2.76(2H,m),3.91-4.01(2H,m),4.01-4.13(2H,m),4.46(2H,s),4.68(1H,五重峰,J＝7.1Hz),6.97-7.05(1H,m),7.08-7.17(1H,m),7.45(1H,dd,J＝8.4,3.1Hz),8.37(1H,s)。
实施例的化合物示出在下表1中。表中的MS意指实际测量的值。下表中的实施例34至38、40至43、45、47至49、51至62和64的化合物根据上述实施例中描述的方法或与其类似的方法产生。
表1-1
Figure BDA0002425828850001351
表1-2
Figure BDA0002425828850001361
表1-3
Figure BDA0002425828850001371
表1-4
Figure BDA0002425828850001381
表1-5
Figure BDA0002425828850001391
表1-6
Figure BDA0002425828850001401
表1-7
Figure BDA0002425828850001411
表1-8
Figure BDA0002425828850001421
参考实施例1
(1r,3r)-3-(苄氧基)环丁-1-醇(与反式-3-(苄氧基)环丁醇相同)
A)4-硝基苯甲酸(1r,3r)-3-(苄氧基)环丁酯
在0℃下向3-(苄氧基)环丁酮(24.7g)和甲醇(300mL)的混合物中逐渐地加入硼氢化钠(5.30g)，并且将混合物在23℃下搅拌2小时。减压蒸发甲醇，并且将残余物用0.5M盐酸(200mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到粗产物(21.8g)。将该粗产物通过HPLC(柱：CHIRALPAK AD(商品名)，50mmID x 500mmL，由Daicel公司制造，流动相：己烷/乙醇(900/100(v/v)))进行拆分，得到(1s,3s)-3-(苄氧基)环丁-1-醇(17.7g)。在0℃下向所获得的(1s,3s)-3-(苄氧基)环丁-1-醇(10.0g)、4-硝基苯甲酸(14.07g)、三苯基膦(22.07g)和THF(125mL)的混合物中逐滴加入DIAD(18.91g)，并且将混合物温热至室温。将混合物在室温下搅拌过夜、用甲苯稀释，并且减压浓缩至约100mL。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(18.45g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.42-2.49(4H,m),4.34(1H,quin,J＝5.8Hz),4.42(2H,s),5.21-5.40(1H,m),7.18-7.42(5H,m),8.15-8.27(2H,m),8.30-8.46(2H,m)。
B)(1r,3r)-3-(苄氧基)环丁-1-醇
在0℃下向4-硝基(1r,3r)-3-(苄氧基)环丁酯(18.37g)和THF(100mL)/甲醇(20.0mL)的混合物中逐滴加入2M氢氧化钠水溶液(84mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发有机溶剂，并且将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。将萃取物用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(9.65g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.95-2.08(2H,m),2.12-2.25(2H,m),4.09-4.20(1H,m),4.27(1H,tq,J＝7.1,4.9Hz),4.33(2H,s),4.98(1H,d,J＝5.3Hz),7.21-7.42(5H,m)。
实验实施例1：人MGLL编码MAGL蛋白的克隆和表达质粒的构建
使用人ORF克隆(DNA形式；克隆编号：100004585)作为模板通过PCR获得人MGLLcDNA。对于PCR，使用两种引物：
5’-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCC CA-3’
[SEQ ID NO:1]
以及
5’-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGT TC-3’
[SEQ ID NO:2]
和PrimeSTAR MAX DNA聚合酶(Takara Bio Inc.)，并且进行以下项：(1)在98℃下持续1min的反应，(2)作为一个循环的在98℃下持续10秒且在68℃下持续10秒的25个循环的反应，和(3)在72℃下持续1min的反应。将所获得的PCR产物用Bam HI和Not I(TakaraBio Inc.)消化，通过使用Ligation High(Toyobo Co.,Ltd.)插入到pET21HH(V)(插入有His x6和TEV蛋白酶识别序列的pET21a(Novagen))的Bam HI/Not I位点中，并且引入到ECOSTM JM109(Nippon Gene Co.,Ltd.)中，由此构建大肠杆菌的表达质粒pET21HH(V)/His-hMGLLv2。
实验实施例2：重组多组氨酸标记的人MAGL蛋白的制备
通过用上文制备的pET21HH(V)/His-hMGLLv2质粒转化ECOSTM感受态大肠杆菌BL21(DE3)(Nippon Gene Co.,Ltd.)来制备重组His-hMAGL蛋白。将通过转化获得的大肠杆菌接种到10mL LB培养基(1％蛋白胨，0.5％酵母提取物，0.5％氯化钠，0.01％氨苄青霉素)中，并且在30℃下培养16小时。将所获得的培养基(5mL)转移到含有1L主发酵培养基(1.05％M9培养基肉汤(AMRESCO LLC)、0.5％酵母提取物、1.5％山梨醇、1.5％酪蛋白氨基酸、0.024％硫酸镁、0.01％消泡剂PE-L(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、0.01％氨苄青霉素)的2L Sakaguchi烧瓶中，并且开始在37℃和150rpm下摇荡培养基。当培养基的混浊度达到约500个Klett单位时，将培养温度降低至16℃，将异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)添加至1mM的终浓度，并且将混合物进一步培养19小时。在完成培养后，将培养基离心(4℃，6,000rpm，10min)，得到表达His-hMAGL的大肠杆菌。然后，将表达His-hMAGL的大肠杆菌悬浮于含有1％Triton X-100、20mM咪唑、3mM DTT、5U/mL全能核酸酶(Merck)和150mM NaCl的50mM Tris-HCl(pH 8.0，100ml)中，并且将悬浮液充分冷却，并且使用BRANSON数字Sonifier 450(Central Scientific Commerce,Inc.)的3/4”固体式破碎角在幅度＝60％，15s/开，30s/关下对其进行超声处理3min。此外，将匀浆离心(4℃，6,000rpm，20min)并且获得上清液。关于纯化装置，在4℃下使用AKTA探测器10s(GE Healthcare Japan公司)。向所获得的上清液中加入5M NaCl至0.3M的最终盐浓度，并且将混合物流动通过并且吸附至预先用缓冲液A(含有0.05％TritonX-100、1mM DTT、300mM NaCl的50mM Tris-HCl(pH 8.0))平衡的5mL Ni-NTA Superflow滤筒(QIAGEN)。将柱用含有20mM咪唑的缓冲液A充分洗涤，并且将用含有终浓度为250mM的咪唑的缓冲液A洗脱His-hMAGL。使用用含有10％甘油、0.05％TritonX-100、1mM DTT和150mM NaCl的50mM Tris-HCl pH 8.0平衡的HiLoad16/600Superdex 200pg(GE Healthcare Japan公司)对洗脱液进一步进行凝胶过滤。通过Amicon Ultra-15 10K(Merck Millipore)浓缩洗脱的级分，得到纯化的His-hMAGL蛋白。通过BCA蛋白质测定试剂盒(Thermo Fisher Scientific)使用BSA作为标准测量蛋白质浓度。
实验实施例3：MAGL抑制活性的测量
将上文获得的His-hMAGL用酶反应缓冲液(10mM Tris-HCl，pH7.5，1mM EDTA，0.025(w/v)％Triton X-100，0.01％牛血清白蛋白)稀释至7.5ng/mL的浓度。向384孔测定板(Greiner 781280)的每个孔中加入用上述酶反应缓冲液稀释的溶解于二甲基亚砜(DMSO)中的测试化合物溶液(5μL)中，然后加入稀释至7.5ng/mL的浓度的His-hMAGL溶液(5μL)，并且将混合物在室温下孵育60min。此后，向每个孔中加入5μL 150μM 2-花生四烯酰基甘油(Tocris Bioscience)，并且将混合物在室温下孵育10min。然后，加入10μL 2％甲酸(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)以终止反应。此外，加入含有3μM花生四烯酸-d8(Cayman Chemical公司)的乙腈(50μL)，并且搅拌混合物。
通过以下方式计算出所获得的酶反应混合物中花生四烯酸的量：通过RapidFire-质谱法进行测量并通过花生四烯酸-d8的量进行校正。使用RapidFire 300TM系统(AgilentTechnologies,Inc.)进行高通量在线固相萃取。将样品加载在SPE C4滤筒(AgilentTechnologies,Inc.)上，并且以1.5mL/min的流速用在超纯水/乙腈(70/30，v/v)中的0.2(v/v)％乙酸(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)脱盐，以0.5mL/min的流速用溶解于乙腈/超纯水(90/10，v/v)中的0.2(v/v)％乙酸洗脱，并且注射到质谱部件中。用超纯水(500毫秒)和乙腈(500毫秒)洗涤进样针，以最大程度地减少残留物。抽吸时间(进样环5μL)、加载/清洗时间、洗脱时间和重新平衡时间分别调整为300、3000、4250和1000毫秒，并且将总循环时间调整为约10.0秒。RapidFire300系统由RapidFire UI软件版本3.6(AgilentTechnologies,Inc.)控制。
使用配备有电喷雾离子源(TurboIon SprayTM)的API4000TM三重四极杆质谱仪(ABSCIEX)以负选择反应监测(SRM)模式进行所得产物的质谱。SRM的条件如下所示。仪器的参数优化如下：毛细管温度600℃，离子喷雾电压-4.5kV，碰撞气8，气帘气15psi，离子源气体160psi，离子源气体2 60psi。质谱仪由AnalystTM软件1.5.1版(AB SCIEX)控制。使用RapidFire积分器软件3.6版(Agilent Technologies,Inc.)分析峰面积积分。
根据以下计算公式计算MAGL抑制率(％)。
(1-(测试化合物加入组的花生四烯酸产生量-无酶组的花生四烯酸产生量)÷(无测试化合物组的花生四烯酸产生量-无酶组的花生四烯酸产生量))×100
结果示出在下表2中。
表2-1
Figure BDA0002425828850001471
Figure BDA0002425828850001481
表2-2
Figure BDA0002425828850001482
Figure BDA0002425828850001491
从表2可以清楚地看出，本发明的化合物具有MAGL抑制活性。
实验实施例4：对脑内2-AG和花生四烯酸浓度的测量
关于小鼠，使用8周龄雄性C57BL/6J小鼠(CLEA Japan,Inc.)(6只小鼠/组)。通过将测试化合物(化合物1(实施例16的化合物)、化合物2(实施例18的化合物)和化合物3(实施例46的化合物))悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)中来制备施用溶液。将测试化合物的剂量制备为1mg/体重kg/10mL。通过管饲法以1mg/体重kg施用测试化合物。施用测试化合物后分离大脑(施用测试化合物后的分离时间示出在表3中)，并且提取大脑半球。将所获得的大脑半球在干冰上冷冻，并且测量冷冻的组织重量。
将大脑组织用4倍(v/w)异丙醇(IPA)匀浆，并且用IPA双重稀释。向稀释的样品(200μL)中加入内标溶液(5μL)([5,6,8,9,11,12,14,15-D8]-(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-二十碳四烯酸(AA-d8，0.5nmol/mL IPA)和[5,6,8,9,11,12,14,15-D8]-(5Z,8Z,11Z,14Z)-5,8,11,14-二十碳四烯酰基-2-甘油酯(2-AG-d8，0.5nmol/mL IPA)，并且将混合物在15000rpm下离心5min。将上清液注射到液相色谱质谱仪中以进行定量分析。
对于液相色谱法，使用Shimadzu LC20A系统(Shimadzu公司)。通过梯度洗脱法使用Shim-pack XR-ODS(2.2μm，2.0×30mm，Shimadzu公司)，使用流动相A(10mmol/LHCOONH4/HCOOH(100:0.2，v/v))和流动相B(乙醇/IPA(3:2，v/v))进行分离，其中柱温为50℃，流速为0.5mL/min。梯度条件如下：0-1min，1％B；1-1.2min，1-55％B；1.2-2.7min，55-75％B；2.7-3.5min，75-99％B；3.5-6min，99％B；6-8min，1％B。
对于质谱仪，使用API5000(AB SCIEX)。将来自液相色谱的洗脱液通过涡轮喷雾电离方法直接电离，其中(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-二十碳四烯酸(AA)和AA-d8通过负电离模式测定，并且(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-二十碳四烯酰基-2-甘油酯(2-AG)和2-AG-d8通过正电离模式测定。质谱仪的检测条件示出于表4中。
将校准曲线溶液制备为乙腈浓度为2、5、10、20、50、100、200、500、1000nmol/mL。将这些溶液(10μL)与200μL IPA和5μL内标溶液混合，并且将混合物以15000rpm离心5min，并将上清液注射到液相色谱质谱仪中。对于校正曲线拟合，使用采用1/x2加权的线性回归，并且通过100±20％的精确度和R2>0.99确认定量性。
结果示出在表5中。
从表5可以清楚地看出，化合物1、2和3通过口服施用于C57BL/6J小鼠迁移到脑中，并且与对照相比，这些化合物增加了脑内2-AG浓度，并且同时降低了脑内花生四烯酸浓度。
表3
测试化合物 施用测试化合物后的分离时间(小时)
化合物1 1
化合物2 1
化合物3 1
表4
质谱仪参数
Figure BDA0002425828850001511
DP：去簇电位
EP：入口电位
CE：解离能
CXP：碰撞池出口电位
表5
Figure BDA0002425828850001512
Figure BDA0002425828850001521
配制品实施例
含有本发明化合物作为活性成分的药物可以例如根据以下配方产生。
1.胶囊
Figure BDA0002425828850001522
将总量的上述(1)、(2)和(3)和5mg(4)共混并造粒，并且加入剩余的5mg(4)。将全部混合物密封在明胶胶囊中。
2.片剂
Figure BDA0002425828850001523
Figure BDA0002425828850001531
将总量的上述(1)、(2)和(3)、20mg(4)和2.5mg(5)共混并造粒，并且加入剩余的10mg(4)和剩余的2.5mg(5)，并且将混合物压制成型以得到片剂。
工业实用性
根据本发明，可以提供具有MAGL抑制作用的化合物，预期所述化合物可用作用于预防或治疗神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化症等)、焦虑性障碍、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛等)、癫痫症、抑郁症等的药剂。
本申请基于在日本于2017年9月29日提交的专利申请号2017-190838，将其内容全文并入本文。
序列表
<110> 武田药品工业株式会社(TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED)
<120> 杂环化合物
<130> 092791
<150> JP 2017-190838
<151> 2017-09-29
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 41
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 引物
<400> 1
ccaccatcat cacggatcca tgccagagga aagttccccc a 41
<210> 2
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 引物
<400> 2
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Claims (11)

1.一种由式(I)表示的化合物：
Figure FDA0003628025500000011
其中
A是C3-6环烷基基团
所述C3-6环烷基基团被1至3个选自以下的取代基取代
(a)C6-14芳氧基基团，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基基团，
(b)C6-14芳氧基-C1-6烷基基团，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基基团，
(c)C7-16芳烷氧基基团，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基基团，以及
(d)C7-16芳烷氧基-C1-6烷基基团，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基基团，并且
任选地进一步被1至3个C1-6烷基基团取代；
L是键或C1-3亚烷基基团；
环D是4或5元含氮杂环；
n是1或2；
X是-O-或-CH2-；并且
Ra和Rb均是氢原子，
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
A是C3-6环烷基基团
所述C3-6环烷基基团被1至3个选自以下的取代基取代
(a)苯氧基基团，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基基团，
(b)苯氧基甲基基团，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基基团，
(c)苄氧基基团，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基基团，以及
(d)苄氧基甲基基团，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，以及
(ii)任选卤代的C1-6烷基基团，并且
任选地进一步被1至3个C1-6烷基基团取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
A是环丁基基团，所述环丁基被一个选自以下的取代基取代
(a)苯氧基基团，其被3个卤素原子取代，以及
(b)苯氧基甲基基团，其被3个卤素原子取代；
L是键；
环D是氮杂环丁烷环；
n是1；
X是-O-；并且
Ra和Rb均是氢原子。
4.6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)环丁酯或其盐。
5.6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-((2,4,6-三氟苯氧基)甲基)环丁酯或其盐。
6.6-氧代-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸顺式-3-(2,4,6-三氟苯氧基)环丁酯或其盐。
7.一种药物，其包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其盐。
8.根据权利要求7所述的药物，所述药物是单酰基甘油脂肪酶抑制剂。
9.根据权利要求7所述的药物，所述药物是用于预防或治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、焦虑性障碍、疼痛、癫痫症或抑郁症的药剂。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其盐，用于预防或治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、焦虑性障碍、疼痛、癫痫症或抑郁症。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其盐用于制造用于预防或治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、焦虑性障碍、疼痛、癫痫症或抑郁症的药剂的用途。
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