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CN111148512A - 包含渗透增强剂的递送药物组合物 - Google Patents

包含渗透增强剂的递送药物组合物 Download PDF

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CN111148512A CN201880062678.9A CN201880062678A CN111148512A CN 111148512 A CN111148512 A CN 111148512A CN 201880062678 A CN201880062678 A CN 201880062678A CN 111148512 A CN111148512 A CN 111148512A
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CN
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CN201880062678.9A
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S.P.沃加基
R.K.坎森
A.M.肖贝尔
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Aquistever Medical Co ltd
Original Assignee
Aquistever Medical Co ltd
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Abstract

描述了具有增强的活性成分渗透性质的药物组合物。

Description

包含渗透增强剂的递送药物组合物
优先权的要求
本申请要求2017年9月26日提交的美国临时专利申请号62/563,534的优先权，其全部内容通过引用并入本申请。
技术领域
本发明涉及药物组合物。
技术领域
本发明涉及药物组合物。
背景技术
活性成分，例如药物或药品，以慎重的方式递送给患者。使用薄膜经皮或经粘膜递送药物或药品可需要药物或药品以有效和有效力的方式渗透或以其他方式穿过生物膜。
发明内容
在通常情况下，药物组合物包含聚合物基质，在所述聚合物基质中的包含肽的药物活性成分和包含表面活性剂的渗透增强剂。
在其他实施方式中，药物活性成分可以是奥曲肽。
在某些实施方式中，所述表面活性剂是阳离子表面活性剂，其结构是
Figure BDA0002426602300000011
其中：
A是氮或磷；
C是可裂解的键；
B是将A与C连接的基团，并且可以是亚烷基、亚烯基、亚环烷基或亚芳烷基及其衍生物，其任选地含有一个或多个杂原子；
R1、R2和R3的每一个独立地选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基和芳烷基，其任选地具有一个或多个杂原子；
R4选自下组：烷基、烯基、炔基、环烷基和芳烷基，其任选地具有一个或多个杂原子；
D-是A+的阴离子抗衡离子。
在某些实施方式中，R1、R2和R3的每一个可以独立地是C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-10芳烷基或其衍生物，其任选地具有一个或多个杂原子。
在某些实施方式中，B可以是C1-20亚烷基、C2-20亚烯基、C2-20亚炔基、C3-20亚环烷基、C4-20亚芳烷基或其衍生物，其任选地具有一个或多个杂原子。
在某些实施方式中，R4可以是C1-30烷基、C2-30烯基、C2-30炔基、C3-30环烷基、C4-30芳烷基或其衍生物，其任选地具有一个或多个杂原子。
在某些实施方式中，C可以是通过酸/碱水解、酶促反应或自由基裂解的可降解基团。例如，C可以选自下组，但不限于：碳酸酯键、酰胺键、酯键、乙缩醛键、半缩醛键、原酸酯键、碳酰胺、磺酸酯、膦酸酯、硫酯、脲、异氰酸酯键、腙、二硫键及其组合。
在某些实施方式中，D可以是氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根或氢氧根离子。
在某些实施方式中，表面活性剂可以包含多个氨基，例如，2、3、4个或更多个氨基作为取代基。
在某些实施方式中，表面活性剂可以包括十二烷基三甲基溴化铵。
阳离子表面活性剂可以包括十六烷基三甲基溴化铵(HDTMAB或CTAB)。
阳离子表面活性剂可以包括苯扎氯铵(BAC)。
在某些实施方式中，渗透增强剂(如阳离子表面活性剂)可以与非离子或阴离子表面活性剂组合。
在其他实施方式中，阳离子表面活性剂可以与螯合剂组合。在又一个实施方式中，表面活性剂可以与环糊精组合。
在其他实施方式中，表面活性剂可以与脂肪酸组合。
在某些实施方式中，渗透增强剂可以是可生物降解的。
在其他实施方式中，渗透增强剂可以是甘氨酸甜菜碱衍生物。
在一些实例中，奥曲肽由药物组合物薄膜递送。
例如，奥曲肽可以由具有闭塞层和活性层的药物薄膜递送。奥曲肽和渗透增强剂可以包埋在药物组合物薄膜的活性层中。
在某些实施方式中，如离体渗透模型所示的，(十二烷基三甲基溴化铵)DDTMAB的渗透活性是浓度依赖性的。例如，渗透增强剂可以是5％wt DDTMAB。渗透增强剂也可以是1％wt DDTMAB、0.5％wt DDTMAB或0.1％wt DDTMAB。
在某些实施方式中，渗透增强剂可以是10％wt甘氨酸甜菜碱酯(C12)。渗透增强剂也可以是5％wt甘氨酸甜菜碱酯、0.5％wt甘氨酸甜菜碱酯或0.15％wt甘氨酸甜菜碱酯。
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括聚氧化乙烯。
在某些实施方式中，可以包括纤维素聚合物的聚合物基质选自下组：羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素以及羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括羟丙基甲基纤维素。
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括聚氧化乙烯和羟丙基甲基纤维素。
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括聚氧化乙烯和聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括聚氧化乙烯和多糖。
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素和多糖。
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素、多糖和聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括至少一种选自下组的聚合物：普鲁兰多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、胶原、白蛋白、聚氨基酸、聚磷腈、多糖、甲壳质、壳聚糖、及其衍生物。
聚合物基质可以包括树枝状聚合物。聚合物基质可以包括超支化聚合物。
制备药物组合物的方法可以包括将包含表面活性剂的渗透增强剂与包含奥曲肽的药物活性成分混合，并将包含奥曲肽的药物活性成分包埋在药物薄膜中。
在通常情况下，药物组合物可从装置分配。该装置可以包括容纳一定量药物组合物的壳体，所述药物组合物包含：聚合物基质；在聚合物基质中包含奥曲肽的药物活性成分；和包含表面活性剂的渗透增强剂；以及分配预定量的药物组合物的开口。
在某些实施方式中，药物组合物可以包含稳定剂。
在又一个方面中，药物组合物具有适宜的无毒性、非离子烷基糖苷与选自下述的粘膜递送增强剂的组合，所述烷基糖苷具有通过连接与亲水性糖连接的疏水性烷基：(a)聚集抑制剂；(b)电荷改性剂；(c)pH控制剂；(d)降解酶抑制剂；(e)粘液溶解剂或粘液清除剂；(f)抗静电剂；(g)选自下述的膜渗透增强剂：(i)表面活性剂；(ii)胆盐；(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体；(iii)醇；(iv)烯胺；(v)NO供体化合物；(vi)长链两亲性分子；(vii)小疏水性渗透增强剂；(viii)钠或水杨酸衍生物；(ix)乙酰乙酸甘油酯；(x)环糊精或β-环糊精衍生物；(xi)中链脂肪酸；(xii)螯合剂；(xiii)氨基酸或其盐；(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐；(xv)降解为所选择的膜成分的酶；(ix)脂肪酸合成抑制剂；(x)胆固醇合成抑制剂；和(xi)(i)-(x)中所述的膜渗透增强剂的任意组合；(h)上皮连接生理调节剂；(i)血管扩张剂；(j)选择性转运增强剂；和(k)稳定的递送载剂、载体、粘膜粘附剂、支持物或形成复合物的物质，化合物与之有效地组合、缔合、包含、包封或结合，从而稳定化合物以增强其粘膜递送，其中化合物与所述跨粘膜递送增强剂的制剂提供了化合物在对象血浆中增加的生物利用度。
在某些实施方式中，药物组合物可以包含聚合物基质；在聚合物基质中的药物活性成分；和相互作用剂，其产生增加的血流或使组织潮红以改善药物活性成分的经粘膜摄取。
在某些实施方式中，药物组合物可以包含聚合物基质；在聚合物基质中的药物活性成分；和相互作用剂，其具有正的或负的溶液热，以作为助剂用于改变(增加或减少)经粘膜摄取。
在其他实施方式中，药物组合物包含聚合物基质；在聚合物基质中的药物活性成分；和相互作用剂，在多层薄膜中含有所述组合物，所述多层薄膜具有至少一个侧边，其中边缘是共边。
在通常情况下，治疗医学病况的方法可以包括施用药物组合物，其包含聚合物基质；在聚合物基质中的有效量的包含奥曲肽的药物活性成分；和包含表面活性剂的渗透增强剂。奥曲肽可以用于抑制从垂体腺释放生长激素。可以将其用于治疗产生生长激素的肿瘤(例如，肢端肥大症和巨人症)，分泌甲状腺刺激激素的垂体瘤(例如，促甲状腺素瘤)，与类癌综合征相关的腹泻和潮红发作，或者血管活性肠肽分泌性肿瘤(VIPoma)患者的腹泻。也可以将其用于治疗肝硬化食管静脉曲张引起的急性出血。根据以下描述、附图和权利要求，其他方面、实施方式和特征将是显而易见的。
附图说明
参考图1，Franz扩散池100包括供体化合物101、供体室102、膜103、取样口104、接收室105、搅拌棒106和加热器/循环器107。
参考图2，药物组合物是包含聚合物基质200的薄膜100，药物活性成分300分散在聚合物基质中。该薄膜可以包含渗透增强剂400，其可以是表面活性剂。
参考图3，该图显示了奥曲肽浓度对DDTMAB渗透的影响。
参考图4，该图显示了根据Fick第一定律扩散的奥曲肽的渗透。
参考图5，该图显示了脂肪族三甲基溴化铵表面活性剂的结构-活性关系。
参考图6，该图显示了使用猪颊组织的微针对奥曲肽渗透的影响。
参考图7，该图显示了临床前研究的结果，其中在应用微针后将奥曲肽溶液应用于颊部和舌下腔。
参考图8，该图像显示了使用奥曲肽作为活性药物成分的药物组合物双层薄膜。
参考图9A，该图表明了十二烷基三甲基溴化铵的浓度依赖性渗透活性。参考图9B，该图表明了渗透增强剂(DDTMAB)对奥曲肽从双层薄膜的离体渗透的影响。
参考图10，该图表明了舌下或皮下施用后奥曲肽的血浆浓度。
参考图11A，该图显示了甘氨酸甜菜碱酯的浓度依赖性渗透活性。
参考图11B，该图显示了烷基链对甘氨酸甜菜碱酯渗透活性的影响。
参考图12，该图显示了甘氨酸甜菜碱酯C12与DDTMAB渗透活性的比较。
参考图13，该图显示了在离体渗透模型中十六烷基氯化吡啶鎓四己基溴化铵对奥曲肽渗透的影响。
参考图14，该图显示了在离体渗透模型中四己基溴化铵对奥曲肽渗透的影响。
参考图15，该图显示了在离体渗透模型中苯扎氯铵浓度对奥曲肽渗透的影响，将苯扎氯铵作为渗透增强剂。
参考图16，该图显示了对雄性小型猪舌下或静脉内(IV)给药后奥曲肽的血浆浓度(ng/ml)对时间曲线。
参考图17，该图显示了使用10mg奥曲肽/25mg BAC的人类研究的第1组。
参考图18A-18C，这些图分别显示了THE-C12在胃液、肠液和组织提取物中的降解研究结果。
详细说明
粘膜表面，如口腔粘膜，是将药物递送到机体的便利途径，因为其具有高度血管化和渗透性，提供了增加的生物利用度和快速起效，因为其不通过消化系统，从而避免了首过代谢。特别地，口腔和舌下组织为药物递送提供了有利的位置，因为它们是口腔粘膜的高渗透性区域，允许药物从口腔粘膜扩散以直接进入体循环。这也提供了更多的便利性，因此增加了患者的顺应性。对于一些药物或药物活性成分，渗透增强剂可有助于克服粘膜屏障并改善渗透性。渗透增强剂可逆地调节阻挡层的渗透性，有利于药物吸收。渗透增强剂促进分子通过上皮的运输。可以通过多种参数来控制和调节吸收曲线及其速率，例如但不限于膜尺寸、药物负载、增强剂类型/负载、聚合物基质释放速率和粘膜停留时间。
可以设计药物组合物以有意和定制的方式递送药物活性成分。然而，药物活性成分在体内，特别是在对象口中的溶解度和渗透性可以极大地变化。特定类别的渗透增强剂可以改善体内药物活性成分的摄取和生物利用度。特别地，当通过膜递送至口腔时，渗透增强剂可以改善药物活性成分通过粘膜和进入对象血流的渗透性。渗透增强剂可改善吸收率和药物活性成分的量达：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％或更多，这取决于组合物中的其他成分。
在某些实施方式中，药物组合物具有适宜的无毒性、非离子烷基糖苷与选自下述的粘膜递送增强剂的组合，所述烷基糖苷具有通过连接与亲水性糖连接的疏水性烷基：(a)聚集抑制剂；(b)电荷改性剂；(c)pH控制剂；(d)降解酶抑制剂；(e)粘液溶解剂或粘液清除剂；(f)抗静电剂；(g)选自下述的膜渗透增强剂：(i)表面活性剂；(ii)胆盐；(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体；(iii)醇；(iv)烯胺；(v)NO供体化合物；(vi)长链两亲性分子；(vii)小疏水性渗透增强剂；(viii)钠或水杨酸衍生物；(ix)乙酰乙酸甘油酯；(x)环糊精或β-环糊精衍生物；(xi)中链脂肪酸；(xii)螯合剂；(xiii)氨基酸或其盐；(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐；(xv)降解为所选择的膜成分的酶；(ix)脂肪酸合成抑制剂；(x)胆固醇合成抑制剂；和(xi)(i)-(x)中所述的膜渗透增强剂的任意组合；(h)上皮连接生理调节剂；(i)血管扩张剂；(j)选择性转运增强剂；和(k)稳定的递送载剂、载体、粘膜粘附剂、支持物或形成复合物的物质，化合物与之有效地组合、缔合、包含、包封或结合，从而稳定化合物以增强其粘膜递送，其中化合物与所述跨粘膜递送增强剂的制剂提供了化合物在对象血浆中增加的生物利用度。
“烷基”是指含有1至24个碳原子的直链或支链，非环状或环状的饱和脂肪烃。代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而饱和的支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。代表性的饱和环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和环烷基包括环戊烯基和环己烯基等。已发现，包含不饱和烷基链的带电脂质对于形成膜流动性增加的脂质核酸颗粒特别有用。参见例如美国专利申请公开号2013/0338210，其通过引用并入本文。
渗透增强剂
已在J.Nicolazzo等，J.of Controlled Disease，105(2005)1-15中描述了渗透增强剂，其通过引用并入本文。关于口腔粘膜是将治疗剂递送到体循环中的有吸引力的部位是有很多原因的。由于血液从颊上皮直接排入颈内静脉，可以避免肝脏和肠道中的首过代谢。当口服给药时，首过效应可以是一些化合物生物利用度差的主要原因。另外，口腔内的粘膜易于接近，这确保剂型可以应用于所需部位并且在紧急情况下可以容易地移除。然而，与皮肤一样，颊粘膜充当了外源性物质(xenobiotic)吸收的屏障，这可阻碍化合物穿过该组织。因此，鉴定安全有效的渗透增强剂已成为寻求改善口腔粘膜药物递送的主要目标。
化学渗透增强剂是控制共同施用药物通过生物膜的渗透速率的物质。虽然广泛的研究集中在更好地理解渗透增强剂如何改变肠道和透皮渗透性，但是对于口腔和舌下渗透增强所涉及的机制知之甚少。
颊粘膜为脸颊的内衬以及牙龈和上唇和下唇之间的区域，并且其平均表面积为100cm2。颊粘膜的表面由分层的鳞状上皮组成，其通过起伏的基底膜(厚度约1-2Am的连续细胞外物质层)与下面的结缔组织(固有层和粘膜下层)分离。这种分层的鳞状上皮由分化的细胞层组成，当它们从基底区域移动到细胞脱落的表面区域时，细胞层的大小、形状和含量发生变化。大约有40-50个细胞层，导致颊粘膜厚度为500-600Am。
颊粘膜的渗透性大于皮肤的渗透性，但小于肠粘膜的渗透性。渗透性的差异是每种组织之间结构差异的结果。与角质化的皮肤上皮细胞相比，在颊粘膜的细胞间隙中不存在有组织的脂质层，这导致外源性化合物的更大渗透性；而增加的厚度和缺乏紧密连接导致颊粘膜比肠组织渗透性差。
颊粘膜的主要屏障性质归因于颊上皮的三分之一至四分之一。研究人员已经了解到，在表面上皮之外，非角化口腔粘膜的渗透屏障也可归因于从膜包衣颗粒挤出到上皮细胞间隙中的内容物。
口腔的非角化区域的细胞间脂质具有比表皮、腭和牙龈的脂质更极性的性质，并且脂质的化学性质的这种差异可造成在这些组织之间观察到的渗透性的差异。因此，不仅角质化上皮的角质层中较大程度的细胞间脂质堆积会产生更有效的屏障，该屏障内存在的脂质的化学性质也会产生更有效的屏障。
口腔粘膜中亲水和亲脂区域的存在使得研究人员假定通过颊粘膜-细胞旁(细胞之间)和跨细胞(穿过细胞)存在两种药物转运途径。
由于通过颊粘膜的药物递送受到上皮的屏障性质和可用于吸收的区域的限制，因此需要各种增强策略以将治疗相关量的药物递送至体循环。可以采用多种方法，包括使用化学渗透增强剂、前药和物理方法来克服颊粘膜的屏障性质。
化学渗透增强剂或吸收促进剂是添加到药物制剂中的物质，以增加共同施用药物的膜渗透或吸收率，而不损害膜和/或引起毒性。已经有许多研究调查了化学渗透促进剂对跨越皮肤、鼻粘膜和肠道的化合物递送的影响。近年来，这些药剂对颊粘膜渗透性的影响越来越受到关注。由于颊粘膜的渗透性被认为是被动扩散过程，因此根据Fick的第一扩散定律，稳态通量(Jss)应随着供体室浓度(CD)的增加而增加。
表面活性剂和胆盐已经显示出在体外和体内增强各种化合物穿过颊粘膜的渗透性。从这些研究中获得的数据强烈表明渗透性的增强是由于表面活性剂对粘膜细胞间脂质的影响。表面活性剂通常通过扰动细胞间脂质和蛋白结构域起作用。表面活性剂可以是阳离子、非离子或阴离子的。阳离子表面活性剂的实例包括DDTMA、CTAB和BAC。阴离子表面活性剂的实例包括甘氨脱氧胆酸钠(GDC)和脱氧胆酸钠(DOC)。非离子表面活性剂的实例包括泊洛沙姆F127、Azone/二甲基环糊精(DMCD)、Peceol、Labrasol和TDM。
已经显示脂肪酸增强了许多药物通过皮肤的渗透，并且已经通过DSC和FTIR显示这与细胞间脂质的流动性的增加有关。脂肪酸的实例是油酸。
环糊精也已用于通过包含复合物和提取膜化合物来增强渗透性。环糊精的实例包括二甲基环糊精和β-环糊精。
螯合剂也已用于通过干扰Ca2+钙离子来增强渗透性。螯合剂的实例包括EDTA和EGTA。
此外，乙醇预处理已显示可增强氚化水和白蛋白穿过舌腹侧粘膜的渗透性，并提高咖啡因穿过猪颊粘膜的渗透性。还有一些关于
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对化合物通过口腔粘膜的渗透性的增强效果的报道。此外，壳聚糖(一种生物相容的和可生物降解的聚合物)已经显示出增强药物通过各种组织(包括肠和鼻粘膜)的递送。
口服透粘膜药物递送(OTDD)是通过口腔粘膜施用药物活性剂以实现全身效应。OTDD的渗透途径和预测模型，描述于例如M.Sattar，Oral transmucosal drug delivery-Current status and future prospects，Int’l.Journal of Pharmaceutics，47(2014)498-506，其通过引用并入本文。OTDD继续吸引学术和工业科学家的注意。尽管与皮肤和鼻腔递送途径相比，对口腔中渗透途径的表征有限，但是由于我们对离子化分子渗透颊上皮的理解程度的最新进展，以及用于研究口腔的新分析技术的出现，以及预测颊和舌下渗透的计算机模型的进展，前景令人鼓舞。
为了通过颊粘膜递送更广泛类别的药物，应采用降低该组织屏障潜能的可逆方法。这一必要条件促进了渗透促进剂的研究，该研究将安全地改变颊粘膜的渗透性限制。已经表明，通过使用各种类型的透粘膜和透皮渗透增强剂，如胆盐、表面活性剂、脂肪酸及其衍生物、螯合剂、环糊精和壳聚糖，可以改善口腔渗透。在用于药物渗透增强的这些化学品中是包括胆盐的。
胆盐对化合物口腔渗透的增强作用的体外研究在Sevda Senel，Drug permeationenhancement via buccal route：possibilities and limitations，Journal ofControlled Release 72(2001)133-144中讨论，其通过引用并入本文。该文章还讨论了关于二羟胆盐、甘氨脱氧胆酸钠(GDC)和牛磺脱氧胆酸钠(TDC)和三羟基胆盐、甘氨胆酸钠(GC)和牛磺胆酸钠(TC)的颊上皮渗透性在100mM浓度的影响的最近研究，包括与组织学效应相关的渗透性变化。异硫氰酸荧光素(FITC)、硫酸吗啡各自被用作模型化合物。
壳聚糖还显示在动物模型和人类志愿者中促进小极性分子和肽/蛋白药物通过鼻粘膜的吸收。其他研究已表明对化合物穿过肠粘膜和培养的Caco-2细胞的渗透增强作用。
渗透增强剂可为植物提取物。植物提取物可以是精油或包含通过蒸馏植物材料提取的精油的组合物。在一些情况下，植物提取物可包括从植物材料中提取的化合物的合成类似物(即，通过有机合成制备的化合物)。植物提取物可包括类苯丙烷，例如苯丙氨酸、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、肉桂酸、肉桂酸酯、肉桂醛、氢化肉桂酸、佳味酚或黄樟脑或其组合。植物提取物可为丁香植物的精油提取物，例如，来自丁香植物的叶、茎或花芽。丁香植物可以是丁香(Syzygium aromaticum)。植物提取物可以包含60-95％丁子香酚，例如，80-95％丁子香酚。提取物还可以包含5％至15％乙酸丁子香酚酯。提取物还可以包含丁香烯。提取物还可以包含高达2.1％的α-律草烯。在丁香精油中包含的较低浓度的其他挥发性化合物可以是β-蒎烯、柠檬烯、法尼醇、苯甲醛、2-庚酮和己酸乙酯。
可以加入其他渗透增强剂以改善药物的吸收。适宜渗透增强剂包括天然或合成的胆盐，如夫西地酸钠；甘氨胆酸酯或脱氧胆酸酯；脂肪酸和衍生物，如月桂酸钠、油酸、油醇、油酸单甘油酯和棕榈酰肉碱；螯合剂如EDTA二钠、EGTA、柠檬酸钠和十二烷基硫酸钠、氮酮(azone)、胆酸钠、5-甲氧基水杨酸钠、脱水山梨糖醇月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、辛氧基壬基-9、月桂醇聚醚-9、聚山梨醇酯、甾醇或甘油酯，如辛酰己酰聚乙二醇甘油酯，例如，Labrasol。
已知一些植物来源的天然产物具有血管舒张作用。有几种机制或模式可以使基于植物的产品引起血管舒张。有关综述，参见McNeill，J.R.和Jurgens，T.M.，Can.J.Physiol.Pharmacol.84：803-821(2006)，其通过引用并入本文。具体地，在许多动物研究中已经报道了丁子香酚的血管舒张作用。参见，Lahlou，S.等，J.Cardiovasc.Pharmacol.43：250-57(2004)，Damiani，C.E.N.等，VascularPharmacol.40：59-66(2003)，Nishijima，H.等，Japanese J.Pharmacol.79：327-334(1998)，和Hume W.R.，J.Dent Res.62(9)：1013-15(1983)，其每一篇均通过引用并入本文。钙通道阻滞被认为是由植物精油或其主要成分丁子香酚诱导的血管舒张的原因。参见Interaminense L.R.L.等，Fundamental&Clin.Pharmacol.21：497-506(2007)，其通过引用并入本文。
脂肪酸可用作药物制剂或药物载体中的非活性成分。脂肪酸由于其一些功效和其生物相容性也可以用作配方成分。脂肪酸，无论是游离脂质还是复合脂质的一部分，都是主要的代谢燃料(储存和运输能量)，是所有膜和基因调控因子的必需成分。有关综述，参见Rustan A.C.和Drevon，C.A.，Fatty Acids：Structures and Properties，Encyclopediaof Life Sciences(2005)，其通过引用并入本文。有两个必需脂肪酸家族在人体内代谢：ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸(PUFA)。如果在距ω碳的第三和第四碳原子之间存在第一个双键，则其被称为ω-3脂肪酸。如果第一个双键是在第六个和第七个碳原子之间，则其被称为ω-6脂肪酸。PUFA通过添加碳原子和通过去饱和(氢的提取)在体内进一步代谢。亚油酸是一种ω-6脂肪酸，其代谢成γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、肾上腺酸、二十四碳四烯酸、二十四碳五烯酸和二十二碳五烯酸。作为ω-3脂肪酸的α-亚麻酸代谢为十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸和二十二碳六烯酸(DHA)。
据报道，脂肪酸，如棕榈酸、油酸、亚油酸和二十碳五烯酸，通过涉及激活Na+K+-APT酶泵和脂肪酸的机制诱导猪冠状动脉平滑肌细胞的松弛和超极化，且顺式不饱和度的增加具有更高的效力。参见Pomposiello，S.I.等，Hypertension 31：615-20(1998)，其通过引用并入本文。有趣的是，肺血管对花生四烯酸(亚油酸的代谢物)有反应，可以是血管收缩或血管舒张的，这取决于剂量、动物种类、花生四烯酸给药方式和肺循环的状况。例如，据报道花生四烯酸会引起环氧合酶依赖性和非依赖性肺血管舒张。参见Feddersen，C.O.等，J.Appl.Physiol.68(5)：1799-808(1990)；以及参见Spannhake，E.W.等，J.Appl.Physiol.44：397-495(1978)和Wicks，T.C.等，Circ.Res.38：167-71(1976)，其分别通过引用并入本文。
很多研究报告了EPA和DHA在作为可摄入形式给药后对血管反应性的作用。一些研究发现EPA-DHA或EPA单独抑制去甲肾上腺素的血管收缩作用或增加前臂微循环中乙酰胆碱的血管舒张反应。参见Chin，J.P.F等，Hypertension 21：22-8(1993)，和Tagawa，H.等，JCardiovasc Pharmacol 33：633-40(1999)，其分别通过引用并入本文。另一项研究发现，EPA和DHA均增加全身动脉顺应性，并倾向于降低脉压和总血管阻力。参见Nestel，P.等，AmJ.Clin.Nutr.76：326-30(2002)，其通过引用并入本文。同时，一项研究发现，DHA但不是EPA，增强血管扩张机制，且减弱高脂血症超重男性前臂微循环中的缩窄反应。参见Mori，T.A.等，Circulation 102：1264-69(2000)，其通过引用并入本文。另一项研究发现DHA对体外分离的人冠状动脉节律性收缩的血管舒张作用。参见Wu，K.-T.等，ChineseJ.Physiol.50(4)：164-70(2007)，其通过引用并入本文。
肾上腺素能受体(或肾上腺素受体)是一类G蛋白偶联受体，其是儿茶酚胺的靶点，尤其是去甲肾上腺素(降正肾上腺素)和肾上腺素(副肾素)。肾上腺素与α-和β-肾上腺素受体反应，分别引起血管收缩和血管舒张。尽管α受体对肾上腺素的敏感性较低，但当它们被激活时，它们会超越β-肾上腺素受体介导的血管舒张，因为外周α1受体比β-肾上腺素受体更多。结果是高水平的循环肾上腺素引起血管收缩。在较低水平的循环肾上腺素下，β-肾上腺素受体刺激占优势，产生血管舒张，随后降低外周血管阻力。α1-肾上腺素受体已知用于平滑肌收缩、瞳孔放大、皮肤、粘膜和腹部脏器的血管收缩以及胃肠(GI)道和膀胱的括约肌收缩。α1-肾上腺素能受体是Gq蛋白偶联受体超家族的成员。激活后，异源三聚体G蛋白Gq激活磷脂酶C(PLC)。作用机制涉及与钙通道的相互作用和改变细胞中的钙含量。有关综述，参见Smith R.S.等，Journal of Neurophysiology 102(2)：1103-14(2009)，其通过引用并入本文。很多细胞都有这些受体。
α1-肾上腺素能受体可以是脂肪酸的主要受体。例如，据报道，广泛用于治疗良性前列腺增生(BPH)的锯棕榈提取物(SPE)可与α1-肾上腺素能、毒蕈碱和1，4-二氢吡啶(1，4-DHP)钙通道拮抗剂受体结合。参见Abe M.等，Biol.Pharm.Bull.32(4)646-650(2009)，和Suzuki M.等，Acta Pharmacologica Sinica 30：271-81(2009)，其分别通过引用并入本文。SPE包括多种脂肪酸，包括月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和亚油酸。月桂酸和油酸可以非竞争性地结合α1-肾上腺素能、毒蕈碱和1，4-DHP钙通道拮抗剂受体。
在某些实施方式中，渗透增强剂可以是肾上腺素能受体阻断剂。肾上腺素能受体阻断剂可以是萜(例如，植物精油中的挥发性不饱和烃，衍生自异戊二烯单元)或C10-C22醇或酸。在某些实施方式中，肾上腺素能受体阻断剂可以包括法尼醇、亚油酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、和/或二十二碳五烯酸。酸可以是羧酸、磷酸、硫酸、异羟肟酸或其衍生物。该衍生物可以是酯或酰胺。例如，肾上腺素能受体阻断剂可以是脂肪酸或脂肪醇。
C10-C20醇或酸可以是具有直链C10-C22烃链，其任选地含有至少一个双键、至少一个三键、或者至少一个双键和一个三键的醇或酸；所述烃链任选取代有C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C3-5环烷基、3-5元杂环烷基、单环芳基、5-6元杂芳基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基氧基羰基、C1-4烷基羰基或甲酰基；且进一步任选地插入-O-、-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-N(Rb)-或-O-C(O)-O-。Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、羟基或卤代烷基。
本文所述的组合物可以包括带电脂质或带电脂质的混合物。如在本文中所使用的，术语“带电脂质”是指包括具有一个或两个脂肪酰基或脂肪烷基链和季氨基首基的那些脂质。季胺带有永久的正电荷。头部基团可以任选地包含可在生理pH下质子化的可电离基团，如伯胺、仲胺或叔胺。相对于缺少季胺的结构相似化合物(例如，季胺被叔胺取代)中该基团的pKa，季胺的存在可以改变可电离基团的pKa。在一些实施方式中，将带电脂质称为“氨基脂质”。举例来说，组合物可以包含具有季胺的脂质，以及具有季胺的脂质和不具有季胺但具有可质子化的胺基的脂质。包含季胺的脂质可以形成盐，并且可以由包含叔胺的相应脂质制备。叔胺可以通过例如使用适宜卤代烷的烷基化反应转化为季胺。其他带电脂质可以包括具有替代的脂肪酸基团和其他季基的那些，包括其中烷基取代基不同的那些(例如，N-乙基-N-甲基氨基-、N-丙基-N-乙基氨基-等)。对于其中R1和R2均为长链烷基或酰基的那些实施方式，其可以是相同的或不同的。在通常情况下，具有较短饱和酰基链的脂质(例如，带电脂质)更容易确定尺寸，特别是出于过滤灭菌的目的当复合物的尺寸小于约0.3微米时。含有碳链长度范围为C10至C20的不饱和脂肪酸的带电脂质是典型的。也可以使用其他支架来分离氨基(例如，带电脂质的氨基)和带电脂质的脂肪酸或脂肪烷基部分。
具有较高不饱和度的脂肪酸是增强药物渗透的有效候选物。不饱和脂肪酸比饱和脂肪酸具有更高的增强作用，并且随着双键数的增加，增强作用增强。参见A.Mittal等，Status of Fatty Acids as Skin Penetration Enhancers-A Review，Current DrugDelivery，2009，6，pp.274-279。双键的位置也影响脂肪酸的增强活性。源自双键位置差异的脂肪酸的物理化学性质的差异最可能决定这些化合物作为皮肤渗透增强剂的功效。随着双键的位置向亲水端移动，皮肤分布增加。还报道了在偶数位置具有双键的脂肪酸比在奇数位置具有双键的脂肪酸更快地影响角质层和真皮的结构的扰动。链中的顺式不饱和度可倾向于增加活性。
肾上腺素能受体相互作用剂可以是萜。已报道了精油中的萜的降压活性。参见Menezes I.A.等，Z.Naturforsch.65c：652-66(2010)，其通过引用并入本文。在某些实施方式中，渗透增强剂可以是倍半萜。倍半萜是一类由三个异戊二烯单元组成的萜，且具有经验式C15H24。如同单萜一样，倍半萜可为非环的或包含环，包括许多独特的组合。生物化学修饰如氧化或重排产生相关的类倍半萜烯。
肾上腺素能受体相互作用剂可以是不饱和脂肪酸如亚油酸。在某些实施方式中，渗透增强剂可以是法尼醇。法尼醇是一种15-碳有机化合物，其是一种无环倍半萜烯醇，是法呢基焦磷酸酯的天然去磷酸化形式。在标准条件下，其是无色液体。其是疏水性的，因此不溶于水，但可与油混溶。法尼醇可以从植物油例如香茅、橙花、仙客来和晚香玉中提取。其是从脊椎动物中的甲羟戊酸生物合成胆固醇的中间步骤。其具有柔和的花香或微弱的柑橘-酸橙气味，可用于表演者。据报道，法尼醇选择性地杀死急性髓性白血病母细胞和白血病细胞系，而不是原发性造血细胞。参见Rioja A.等，FEBS Lett 467(2-3)：291-5(2000)，其通过引用并入本文。已经报道了法呢基类似物的血管活性特性。参见Roullet，J.-B.等，J.Clin.Invest.，1996，97：2384-2390，其通过引用并入本文。法尼醇和N-乙酰基-S-反式、反式法呢基-L-半胱氨酸(AFC)，即法尼基化蛋白质的羧基末端的合成模拟物，均抑制大鼠主动脉环中的血管收缩。
在某些实施方式中，相互作用剂可以是阿朴啡类生物碱。例如，相互作用剂可以是荷包牡丹碱。
在通常情况下，相互作用剂也可以是血管扩张剂或治疗性血管扩张剂。血管扩张剂可以是打开或拓宽血管的药物。其通常用于治疗高血压、心力衰竭和心绞痛，但也可以用于治疗其他疾病，例如青光眼。一些主要作用于阻力血管的血管扩张剂(动脉扩张剂)用于治疗高血压、心力衰竭和心绞痛；然而，反射性心脏刺激使一些动脉扩张剂不适于心绞痛。静脉扩张剂对心绞痛非常有效，有时可用于心力衰竭，但不能用作高血压的主要疗法。血管扩张剂可以是混合(或平衡)的血管扩张剂，因为其扩张动脉和静脉，因此可以在高血压、心力衰竭和心绞痛中广泛应用。一些血管扩张剂由于其作用机制还具有其他重要作用，在某些情况下可以增强其治疗作用或提供一些其他治疗益处。例如，一些钙通道阻滞剂不仅能扩张血管，还能抑制心脏的机械和电功能，从而能够增强其降压作用并赋予其他治疗益处，如阻断心律失常。
可以基于其作用位点(动脉对比静脉)或通过作用机制对血管扩张剂药物进行分类。一些药物主要扩张阻力血管(动脉扩张剂；例如，肼屈嗪)，而其他药物主要影响静脉容量血管(静脉扩张剂；例如，硝化甘油)。很多血管扩张剂药物具有混合的动脉和静脉扩张剂性质(混合扩张剂；例如，α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂)，如苯妥拉明。
然而，更常见的是根据血管扩张剂的主要作用机制对其进行分类。右图描绘了血管扩张剂的重要机制类别。这些类别的药物以及其他产生血管舒张的药物包括：α-肾上腺素受体拮抗剂(α-受体阻断剂)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；血管紧张素受体阻断剂(ARB)；β2-肾上腺素受体激动剂(β2-激动剂)；钙通道阻断剂(CCB)；中枢作用的交感神经药；直接作用的血管扩张剂；内皮素受体拮抗剂；神经节阻断剂；硝基扩张剂；磷酸二酯酶抑制剂；钾通道开放剂；肾素抑制剂。
在通常情况下，活性或非活性成分或组分可以是产生增加的血流或使组织潮红以便能够改善或改变(增加或减少)API的经粘膜摄取，和/或具有正的或负的溶液热，以用于辅助改变(增加或减少)经粘膜摄取的物质或化合物。
药物组合物可以是喷雾剂、口香糖、凝胶、乳膏、片剂、液体或薄膜。组合物可以包括例如在表面的纹理，例如微针或微突起。最近，已经显示使用微米级针来增加皮肤渗透性，从而显著增加透皮递送，包括且尤其用于大分子。大多数药物递送研究都强调了固体微针，已经证明其可以在体外增加皮肤对广泛分子和纳米颗粒的渗透性。体内研究已证明寡核苷酸的递送、胰岛素降低血糖水平、以及诱导蛋白质和DNA疫苗的免疫应答。对于这样的研究，已经使用针阵列将孔刺入皮肤以通过扩散或离子电渗疗法增加运输，或者作为从微针表面涂层将药物释放到皮肤中的药物载体。还开发了空心微针并显示其向糖尿病大鼠显微注射胰岛素。为了解决微针的实际应用，发现微针断裂力与皮肤插入力的比率(即，安全边界)对于具有小尖端半径和较大壁厚度的针是最佳的。据报道，插入人类对象皮肤的微针是无痛的。总之，这些结果表明，微针代表了一种将治疗性化合物递送到皮肤中以用于一系列可能应用的有前途的技术。使用微电子工业的工具，已经制造出具有各种尺寸、形状和材料的微针。微针可以是例如聚合的微观针，其以微创方式递送包封的药物，但是可以使用其他合适的材料。
申请人已发现微针可用于增强药物通过口腔粘膜的递送，特别是对于要求保护的组合物。微针在口腔粘膜中产生微米尺寸的孔，这可以增强药物穿过粘膜的递送。固体、中空或溶解的微针可由合适的材料制成，包括但不限于金属、聚合物、玻璃和陶瓷。微加工工艺可包括光刻、硅蚀刻、激光切割、金属电镀、金属电抛光和模塑。微针可以是固体，其用于预处理组织并在施加薄膜之前被移除。本申请中描述的载药聚合物薄膜可用作微针本身的基质材料。这些薄膜可以在其表面上制造微针或微突起，它们将在粘膜中形成微通道后溶解，药物可以通过该微通道渗透。
术语“薄膜”可以包括任何性状的薄膜或薄片，包括矩形、正方形或其他所需形状。薄膜可以是任何所需的厚度和尺寸。在优选的实施方式中，薄膜可以具有厚度和尺寸，使得其可以施用于使用者，例如，放入使用者的口腔中。薄膜可以具有约0.0025mm至约0.2501mm的相对薄的厚度，或者薄膜可以具有约0.250mm至约1.0mm的稍厚的厚度。对于一些薄膜，厚度可以更大，即大于约1.0mm或更薄，即小于约0.0025mm。薄膜可以是单层或薄膜可以是多层的，包括压层或多层流延膜(cast film)。
口服溶解膜可以分为三大类：快速溶解、中度溶解和缓慢溶解。快速溶解膜可在口腔中在约1秒至约30秒内溶解，或者在口腔中在约30秒至1分钟内溶解。中度溶解膜可在口腔中在约1分钟至约30分钟内溶解，以及缓慢溶解膜可在口腔中在超过30分钟溶解。作为一般趋势，快速溶解膜可包含(或由其组成)低分子量亲水聚合物(例如，分子量为约1,000至9,000的聚合物，或分子量高达200,000的聚合物)。相反，缓慢溶解的膜通常包括高分子量聚合物(例如，具有数百万的分子量)。中等溶解的膜可倾向于落入快速和慢速溶解膜之间。
可优选使用中度溶解膜的膜。中度溶解膜可以相当快速地溶解，但也具有良好水平的粘膜粘附。中度溶解膜也可以是柔性的，可快速润湿的，并且通常对使用者无刺激性。这种中度溶解的膜可以提供足够快的溶解速率，最理想的是在约1分钟和约20分钟之间，同时提供可接受的粘膜粘附水平，使得一旦将膜放入使用者的口腔中，膜就不容易除去。这可以确保将药学活性成分递送给使用者。
可以将药物组合物薄膜制成具有适宜制剂的闭塞层和活性层。在一个实例中，申请人制备了一种具有闭塞层和活性层的薄膜。闭塞层可以包含例如适宜的纤维素聚合物、纤维素、增稠剂、多元醇化合物、液体载剂(例如，peceol)、调味剂或掩味剂和/或颜色添加剂。活性层可以包括例如活性药物成分(在这种情况下，奥曲肽)、水溶性成分或树脂(如Sentry Polyox)、调味剂或掩味剂，如糖或糖替代物，以及渗透增强剂(在这种情况下，表面活性剂)。
药物活性成分
药物组合物可以包含一种或多种药物活性成分。药物活性成分可以是单一药物成分或药物成分的组合。药物活性成分可以是抗炎镇痛剂、甾体抗炎剂、抗组胺药、局部麻醉剂、杀菌剂、消毒剂、血管收缩剂、止血剂、化学治疗药、抗生素、角质层分离剂、烧灼剂、抗病毒药、抗风湿药、抗高血压药、支气管扩张剂、抗胆碱能药、抗焦虑药、止吐化合物、激素、肽、蛋白或疫苗。药物活性成分可以是化合物、药物的药学上可接受的盐、前药、衍生物、药物复合物或药物类似物。术语“前药”是指生物学上无活性的化合物，其可在体内代谢以产生生物活性药物。
奥曲肽
在一个实例中，药物活性成分可以是肽，如环肽。药物活性成分可以是模拟或天然激素。药物活性成分可以是奥曲肽，其是一种八肽，在药理学上模拟天然的生长抑素，但比天然激素更有效地抑制生长激素胰高血糖素和胰岛素。奥曲肽用于治疗产生生长激素的肿瘤(肢端肥大症和巨人症)，分泌甲状腺刺激激素的垂体瘤(促甲状腺素瘤)，与类癌综合征相关的腹泻和潮红发作，和血管活性肠肽分泌性肿瘤(VIPoma)患者的腹泻。奥曲肽通常输注给药，用于控制肝硬化食管静脉曲张引起的急性出血，因为其可以降低门静脉压力，但目前的证据表明，这种作用是短暂的，不会改善生存率。奥曲肽通过使用铟-111(Octreoscan)进行标记而用于核医学成像，以非侵入性方式成像神经内分泌和其他表达生长抑素受体的肿瘤。最近，已经使用碳11和镓68对其进行放射性标记，从而能够使用正电子发射断层扫描(PET)成像，从而提供更高的分辨率和灵敏度。还可以使用多种放射性核素(例如钇-90或镥-177)对奥曲肽进行标记，以使肽受体放射性核素疗法(PRRT)能够用于治疗不可切除的神经内分泌肿瘤。奥曲肽也可以用于治疗肢端肥大症，一种生长激素(GH)过度的疾病。奥曲肽是一种生长抑素类似物，通常通过与负反馈相关的过程抑制GH从垂体腺释放。
Franz扩散池
Franz扩散池是用于制剂开发的离体组织渗透测定装置，以对大多数活性渗透增强剂进行鉴定。Franz扩散池装置由两个腔室组成，这两个腔室由例如动物或人体皮肤的膜隔开。通过顶室将测试产品施加到膜上。底部腔室包含流体，从该流体中定期取样以进行分析以确定渗透膜的活性物质的量。
参考图1，Franz扩散池100包括供体化合物101、供体室102、膜103、取样口104、接收室105、搅拌棒106和加热器/循环器107。
参考图2，药物组合物是包含聚合物基质200的薄膜100，药物活性成分300分散在聚合物基质中。该薄膜可以包含渗透增强剂400，其可以是表面活性剂，如阳离子表面活性剂。表面活性剂还可以是非离子或阴离子表面活性剂，或者阳离子、非离子和/或阴离子表面活性剂的组合。
实施例1-奥曲肽增强剂的性能等级
某些渗透增强剂通常导致药物活性成分和/或渗透增强剂沉淀。对于渗透增强剂而言，申请人发现某些增强剂显示出与奥曲肽在溶解度方面相对改善的相容性，同时不会导致奥曲肽和渗透增强剂沉淀。这些包括某些阳离子表面活性剂(例如，DDTMAB、CTAB和BAC)、在较高浓度下的某些阴离子表面活性剂(GDC、DOC)、某些非离子表面活性剂(例如，泊洛沙姆F127、Azone/DMCD、Labrasol、TDM)、某些螯合剂(例如，EDTA)、某些环糊精(例如，二甲基环糊精)。下表显示了与奥曲肽的相对相容性和相对渗透等级。
表1
Figure BDA0002426602300000191
*剧烈搅拌后10％w/w奥曲肽是可溶的
如表1中所示，阳离子表面活性剂令人吃惊地显示出较强的奥曲肽相容性和渗透增强作用，其等级评分为3(高渗透)。因此，使用与奥曲肽具有相容性的一种阳离子表面活性剂或阳离子表面活性剂的组合将使奥曲肽对对象的渗透增强。作为替代，可以将任何阳离子表面活性剂与同奥曲肽具有相容性的任何2级或1级增强剂(例如，GDC、氮酮、EDTA和二甲基环糊精)组合。这将提供向对象提供增强的奥曲肽递送的药物组合物。
实施例2
申请人还研究了下述渗透增强剂以及增强剂的浓度，并对从离体渗透模型中获得的平均通量进行了比较，如下表2中所示。
表2
Figure BDA0002426602300000192
Figure BDA0002426602300000201
Figure BDA0002426602300000211
Figure BDA0002426602300000221
图例
AS 阴离子表面活性剂
CS 阳离子表面活性剂
Z 两性离子
SM 小分子
NS 中性表面活性剂
FA 脂肪酸
C 螯合剂
MA 多胺
IC 包含复合体
从上面可以看出，甘氨酸甜菜碱烷基酯和十二烷基三甲基溴化铵提供了令人吃惊的提高的平均通量。癸基三甲基溴化铵(GDC)、氮酮(Azone)和苯扎氯铵(BAC)也具有提高的平均通量结果。
这些增强剂的示例性结果如下文所示
Figure BDA0002426602300000222
Figure BDA0002426602300000231
实施例3
DDTMAB渗透活性
参考图3，申请人研究了以5wt％DDTMAB作为增强剂的奥曲肽浓度对渗透的影响。该图显示了作为时间的函数的通量(μg/cm2*min)。方形数据点表示使用DDTMAB增强剂的3mg奥曲肽。菱形数据点表示使用DDTMAB增强剂的1.5mg奥曲肽。交叉线数据点表示使用DDTMAB增强剂的0.6mg奥曲肽。三角形数据点表示使用DDTMAB增强剂的0.3mg奥曲肽。
如图中所示，5％DDTMAB在约50-100分钟内(包括大于50分钟、大于60分钟、大于70分钟、大于80分钟、大于90分钟和约100分钟)达到至多0.5通量(包括大于0.1、大于0.2、大于0.3、大于0.4和约0.5通量)。3mg奥曲肽在约175min内的通量达到约2-2.5。1.5mg奥曲肽在约175min内的通量达到约1.5。较低浓度下大约需要125分钟才能达到0.25通量。总之，数据表明在恒定的DDTMAB浓度下，渗透取决于奥曲肽的浓度。
参考图4，奥曲肽的渗透遵循Fick第一扩散定律。假设供体室中的药物浓度是恒定的，而接收室中的药物浓度是零，则数据点显示了通量与药物浓度之间的线性关系。在奥曲肽浓度约5mg/ml时，达到了约0.500ug/cm2*min的通量。在奥曲肽浓度15-20mg/ml之间(包括大于15mg/ml、大于16mg/ml、大于17mg/ml、大于18mg/ml、大于19mg/ml和约20mg/ml)达到了通量处于和高于2.0-2.5ug/cm2*min(包括大于2.0、大于2.1、大于2.2、大于2.3、大于2.4和约2.5ug/cm2*min)。
实施例4
参考图5，申请人研究了脂肪族三甲基溴化铵表面活性剂(例如，n＝5、7、9、11、15)的结构-活性关系。该图显示了作为时间的函数的平均通量。数据表明渗透活性取决于烷基链的长度，最佳长度为12左右。如图所示，己基、辛基和癸基衍生物在1wt％时无活性。癸基三甲基溴化铵(CMC～1.7wt％)在5wt％时具有活性。在1wt％时，含C12和C16链的化合物的活性最强。
下面的数据也表明季胺部分对于活性是至关重要的。
表4
Figure BDA0002426602300000241
实施例5
参考图6，申请人研究了使用新鲜猪颊组织的微针对奥曲肽渗透的影响。在本研究中，申请人使用0.75mm的微针和约1μm厚的组织，在暴露于3mg奥曲肽之前冲压3次。图中显示了随着时间的推移(以分钟计)渗透的奥曲肽的平均量。三角形数据点表示使用微针和0％EDTA的数据。菱形数据点表示微针和2％EDTA。方形数据点为不使用微针。数据标明，使用2％EDTA，在约1000-1250分钟内(包括大于1000分钟、大于1100分钟、大于1200分钟和约1250分钟)达到20-30ug的渗透(包括大于20ug、大于25ug、和约30ug、小于30ug、小于35ug和小于20ug)。
在约1250-1500分钟内(包括大于1250分钟、大于1300分钟、大于1350分钟、大于1400分钟、大于1450分钟和约1500分钟)达到30-40ug之间(包括大于30ug、大于35ug、和约40ug、小于40ug、小于35ug和小于30ug)的渗透。
申请人还发现在颊组织上应用微针不会导致奥曲肽降解。如下表中所示，使用微针处理颊组织(10次)，并使用奥曲肽溶液(2ml，1mg/ml)在37摄氏度下孵育4小时。
表5
样品 剩余％
奥曲肽对照 100
奥曲肽+组织 86
奥曲肽+使用微针处理的组织 98
实施例6
参考图7，该图显示了使用检测溶液在小型猪中的POC研究结果，暴露时间为2小时，检测溶液为含12mg奥曲肽和5wt％十二烷基三甲基溴化铵的500μl PBS缓冲液。在先用刮刀刮下粘蛋白，然后使用微针处理该区域之后(颊部750um和舌下500um)，将其置于溶液中。将Methocel(40％的水溶液)作为粘附在保持器上的胶水，以便使溶液保持在组织上。对检测材料进行染色，以便可以容易地监测实验过程中的任何药物损失。
圆形数据点表示颊部腔。方形数据点表示舌下腔。在所有动物中观察到在血液中存在奥曲肽。
下面是图7中反映的平均数据值的总结：数据表明在临床前模型中DDTMAB是奥曲肽有效的渗透增强剂。与颊部相比，通过舌下粘膜的吸收更有效。
Figure BDA0002426602300000251
Figure BDA0002426602300000261
实施例8
可以将药物组合物薄膜制成具有适宜制剂的闭塞层和活性层。在一个实例中，闭塞层可以包含适宜的纤维素(如metalose 90-SH 4000)、增稠剂(如纤维素醚，例如methocel E15)、多元醇化合物(如甘油)、peceol、颜色添加剂和/或味道添加剂(FD&C)。参考图8，其显示了示例性药物组合物薄膜的图像。在某些实施方式中，薄膜具有适于在颊部和/或舌下腔分配适量药物成分的纵横比。例如，纵横比约1∶1-1∶2，包括大于1∶1.9、大于1∶1.8、大于1∶1.7、大于1∶1.6、大于1∶1.5、大于1∶1.4、大于1∶1.3、大于1∶1.2、大于1∶1.1、约1∶1、小于1∶1.2、小于1∶1.3、小于1∶1.4、小于1∶1.5、小于1∶1.6、小于1∶1.7、小于1∶1.8和小于1∶1.9。在一个实例中。将薄膜制成宽22mm、长25.6mm，且背层宽度为3mm。
闭塞层
材料 干Wt％
Metalose 90-SH 4000 46.72
Methocel E15 46.73
甘油 6.000
Peceol 0.500
FD&C# 0.050
活性层
材料 干Wt％
奥曲肽 24.00
Sentry Polyox WSR N10 7.59
Sentry Polyox WSR N80 22.78
Maltitol 5.79
DDTMAB 39.84
实施例9
参考图9A，该图表明了使用在PBS pH 7.4中的3mg奥曲肽时，DDTMAB的活性具有浓度依赖性。三角形数据点表示使用5％DDTMAB作为渗透增强剂的渗透的量。菱形数据点表示使用1％DDTMAB作为渗透增强剂的渗透的量。
使用5％DDTMAB，6小时后渗透的奥曲肽大于500ug，包括大于510ug、大于520ug和大于530ug±240ug。稳态通量为3.24±1.24ug/(cm2*min)。而且，使用5％DDTMAB，在100-150分钟之间，渗透的量的范围为100-200ug。
参考图9B，该图表明了对于在双层薄膜中的3mg奥曲肽随着时间的推移渗透的奥曲肽的平均量。三角形数据点表示具有DDTMAB增强剂的双层薄膜。菱形数据点表示无增强剂的数据。数据表明使用DDTMAB增强剂时随着时间的推移渗透的奥曲肽的量大于170ug，包括大于150ug、大于160ug和大于100ug±122ug。稳态通量为1.0±0.45ug/(cm2*min)。而相比之下，不使用增强剂，渗透的量显著更低，且小于25ug，包括小于20ug和小于15ug。数据表明使用增强剂时渗透的量开始显著增加，包括大于25ug和高达150-200ug，包括大于25ug、大于50ug、大于75ug、大于100ug、大于150ug和大于200ug、约200ug、小于200ug、小于150ug、小于100ug、小于75ug、小于50ug和小于25ug。治疗窗的范围可以从100-350分钟，包括大于100分钟、大于110分钟、大于120分钟、大于130分钟、大于150分钟、大于200分钟、大于250分钟、大于300分钟、约350分钟、小于350分钟、小于300分钟、小于250分钟、小于200分钟、小于150分钟和小于130分钟、小于120分钟和小于110分钟。
实施例10
参考图10，该图显示了来自使用和不使用微针的利用舌下薄膜的体内研究结果。向雄性小型猪舌下或皮下给药后，奥曲肽的血浆浓度以ng/ml表示。圆形数据点表示以皮下施用的100微克奥曲肽溶液。方形数据点表示以药物组合物薄膜施用的15mg奥曲肽。三角形数据点表示使用微针施用的15mg奥曲肽。数据表明使用药物组合物薄膜时奥曲肽浓度(以ng/ml计)达到10-55ng/ml之间的范围，包括大于10ng/ml、大于15ng/ml、大于20ng/ml、大于25ng/ml、大于30ng/ml、大于35ng/ml、大于40ng/ml、大于45ng/ml、大于50ng/ml、约55ng/ml、小于55ng/ml、小于50ng/ml、小于45ng/ml、小于40ng/ml、小于35ng/ml、小于30ng/ml、小于25ng/ml、小于20ng/ml、小于15ng/ml和小于10ng/ml。在约50-100分钟内达到这些浓度，包括大于5分钟、大于10分钟、大于15分钟、大于20分钟、大于25分钟、大于30分钟、大于35分钟、大于40分钟、大于45分钟、大于50分钟、大于60分钟、大于70分钟、大于80分钟、大于90分钟和大于100分钟、小于200分钟、小于150分钟、小于100分钟、小于90分钟、小于80分钟、小于70分钟、小于60分钟、小于50分钟、小于45分钟、小于40分钟、小于35分钟、小于30分钟。
Figure BDA0002426602300000281
上述数据表明，在体内实现了奥曲肽从溶液和薄膜中的显著吸收。在此特定的研究中未观察到微针(500um)预处理的效果。
实施例11
申请人确定了具有可生物降解性质的阳离子表面活性剂将比不可降解的阳离子表面活性剂对粘膜具有更小的刺激性。这些脂质可以通过酸/碱水解或酶促方式降解。通过在阳离子基团与长烷基链之间放置可降解接头设计和制备了若干脂质。申请人认为，如果降解物是天然存在的，则其将具有更高的生物相容性。例如，甘氨酸甜菜碱烷基酯的降解产物将是甘氨酸甜菜碱和长链醇。甘氨酸甜菜碱是一种天然存在的胞内有机渗透剂，应是生物相容且无毒的。良性和天然存在的脂肪醇将通过酶长链醇脱氢酶转化为天然存在的脂肪酸。
Figure BDA0002426602300000282
甘氨酸甜菜碱(2-(十二烷氧基)-N，N，N，-三甲基-2-氧代乙烷-1-碳酸铵)的结构
申请人对奥曲肽递送的渗透增强剂进行了一项离体筛选。使用离体猪组织，组织厚度为300um，使用3mg奥曲肽以及时间长达6小时。
参考图11A，研究结果表明甘氨酸甜菜碱酯-C12的渗透活性是浓度依赖性的。图中显示了作为时间的函数的平均通量(μg/cm2*min)，其中将甘氨酸甜菜碱酯(GBE)作为奥曲肽的渗透增强剂。
方形数据点表示GBE 5wt％时的结果。三角形数据点表示GBE 1wt％时的结果。交叉线数据点表示甘氨酸甜菜碱0.5wt％时的结果。渗透活性依赖于GBE C12的浓度。
如图中所示，针对GBE 5％在小于100分钟时，针对GBE 1％在约200分钟时和针对GBE 0.5％在约270min时，获得的平均通量约1(μg/cm2*min)。在50-400分钟之间达到平均通量1-3.5(μg/cm2*min)，包括大于50分钟、大于75分钟、大于100分钟、大于150分钟、大于200分钟、大于250分钟、大于300分钟、大于350分钟和约400分钟、小于400分钟、小于350分钟、小于300分钟、小于250分钟、小于200分钟、小于150分钟、小于100分钟、小于75分钟和小于50分钟。
参考图11B，显示了甘氨酸甜菜碱酯的烷基链对渗透活性的影响。与含有C16烷基链的GBE相比，在具有C12烷基链的GBE中观察到了最高的活性。发现在烷基链中存在不饱和基团对活性没有影响。以方形数据点表示的GBE-十二烷基5wt％在250-300min之间达到通量3-3.5(μg/cm2*min)，包括大于250、大于260、大于270、小于280和小于290和小于300分钟。GBE-十六烷基5wt％显示出在250-300min之间达到通量3-3.5，包括大于250、大于260、大于270、小于280和小于290和小于300分钟。GBE-油烯基5wt％显示出在250-300min之间达到通量3-3.5，包括大于250、大于260、大于270、小于280和小于290和小于300分钟。
实施例12
参考图12，该图显示了对GBE C12与DDTMAB(1wt％)渗透活性的比较。其均在200-300min之间达到约4的平均通量(μg/cm2*min)，包括大于220min、大于230min、大于240min、大于250分钟、大于260min、大于270min、小于300分钟、小于290min、小于280min、小于270mins和小于260min。如图中所示，可生物降解的渗透增强剂与DTMAB具有相当的功效。
实施例13
参考图13，该图以作为时间的函数的平均通量(μg/cm2*min)显示了以氯化十六烷基吡啶(CPC)作为渗透增强剂的结果。CPC是一种阳离子表面活性剂，其中季氮是环结构的一部分。如所示的，菱形数据点表示CPC 5wt％时的结果。方形数据点表示CPC 1wt％时的结果。三角形数据点表示CPC 0.5wt％时的结果。交叉线数据点表示CPC 0.1wt％时的结果。
实施例14
参考图14，该图显示了使用四己基溴化铵作为渗透增强剂的结果，其是一种具有附接在季氮上的多个长链烷基的阳离子表面活性剂。菱形数据点表示四己基溴化铵5wt％时的结果。四己基溴化铵5wt％在50-300分钟之间达到约0.3-0.4的通量。方形数据点显示了四己基溴化铵1wt％时的结果。四己基溴化铵1wt％在250-300分钟之间达到约0.2的通量。
实施例15
参考图15，该图显示了苯扎氯铵(BAC)作为渗透增强剂的结果。菱形数据点表示5wt％BAC时的结果。方形数据点表示1wt％BAC时的结果。三角形数据点表示0.1wt％BAC时的结果。米字线数据点表示0.01％BAC时的结果。交叉线数据点表示0.05％wt BAC时的结果。结果表明渗透活性是浓度依赖性的。使用5wt％BAC达到平均通量1.8μg/cm2*min。
数据表明，在150-300min之间，5wt％BAC达到平均通量1.5-2，包括大于150、大于160、大于170、大于180和大于200、大于220、大于240、大于250、大于260、大于260、大于270、大于280、小于300、小于290、小于280、小于270、小于260分钟。
在50-100分钟之间，1％BAC达到通量约1，包括大于50、大于60、大于70、大于80、大于90、小于100、小于90、小于80、小于70和小于60分钟。
在300-350分钟之间，0.01％BAC达到通量约1，包括大于300、大于310、大于320、大于330、大于340、大于350、小于350、小于340、小于330、小于320和小于310分钟。
在300-350分钟之间，0.01％BAC达到通量约0.25，包括大于300、大于310、大于320、大于330、大于340、大于350、小于350、小于340、小于330、小于320和小于310分钟。
在300-350分钟之间，0.05％BAC达到通量约0.25，包括大于300、大于310、大于320、大于330、大于340、大于350、小于350、小于340、小于330、小于320和小于310分钟。
实施例16
参考图16，该图显示了在向雄性小型猪舌下或静脉内(IV)给药后奥曲肽的血浆浓度(ng/ml)对时间曲线。
Figure BDA0002426602300000301
Figure BDA0002426602300000311
圆形数据点表示100微克善宁(iv)(n＝1)的结果。方形数据点(8-1-1)表示11mg薄膜(舌下，每片薄膜平均含32mg苯扎氯铵作为渗透增强剂，n＝4)的结果。该双层薄膜具有减慢溶出的背层，以增加药物在舌下腔的停留时间。三角形数据点(3-1-1)表示11.5mg单层薄膜(舌下，每片薄膜平均含35mg十二烷基三甲基溴化铵作为渗透增强剂，n＝4)的结果。对于3-1-1而言，将活性湿物质涂布在安慰剂薄膜上，该安慰剂薄膜的涂层间隙为5mil。实心三角形数据点(9-1-1)表示16.1mg双层薄膜(舌下，每片薄膜平均含25mg十二烷基三甲基溴化铵作为渗透增强剂，n＝4)的结果。所使用的薄膜尺寸为22x 12.8mm。16.1mg薄膜在约50-150分钟内达到奥曲肽浓度为约10-30mg/ml，包括大于50、大于60、大于70、大于80、大于90、大于100、大于110、大于120、大于130、大于140、小于150、小于140、小于130、小于120、小于110、小于100、小于90、小于80、小于70、小于60分钟。
11.5mg薄膜在约50-150分钟内达到奥曲肽浓度为约10-18，包括大于50、大于60、大于70、大于80、大于90、大于100、大于110、大于120、大于130、大于140、小于150、小于140、小于130、小于120、小于110、小于100、小于90、小于80、小于70、小于60分钟。
11mg薄膜在50-200分钟达到奥曲肽浓度约10-18，包括大于50、大于60、大于70、大于80、大于90、大于100、大于110、大于120、大于130、大于140、小于150、大于160、大于170、大于180、大于190、大于200、小于190、小于180、小于170、小于160、小于150、小于140、小于130、小于120、小于110、小于100、小于90、小于80、小于70、小于60分钟。
发现苯扎氯铵和十二烷基三甲基溴化铵均是非常有效的渗透增强剂，奥曲肽的平均生物利用度为约8-10％。
实施例17
在一个实例中，发明人使用了高强度聚焦超声(HIFU)作为物理渗透增强剂。HIFU可能会对组织产生机械、空化或热效应，具体取决于超声参数，如强度、占空比、脉冲重复频率和暴露时间。在这项实验中，使用HIFU处理颊组织30秒(功率180瓦、占空比5％、PRF为10Hz)。在上文描述的离体渗透模型中(但是使用包含粘膜下结缔组织的全层组织)监测2小时奥曲肽通过组织的情况。结果表明，几乎有60μg奥曲肽渗透通过组织，而在未使用HIFU处理的情况下未观察到奥曲肽的渗透。
在人体内匹配0.5mg参考上市药物(RLD)的目标是15mg奥曲肽/40mg BAC。将人类研究设计为有2个组：10mg/25mg BAC和15mg/40mg BAC。参考图17，该图显示了人类研究的第1组(10mg奥曲肽/25mg BAC)。具有最高生物利用度的最佳曲线显示出生物利用度为3.1％，最低生物利用度为0.3％，平均值/平均曲线表示的生物利用度为1.3％。结果出乎意料地显示出改善的生物利用度的数量级差异。两条最高的曲线显示刺激增加，这表示出现渗透作用，证实了增强剂正在工作。四条最低的曲线仅显示出轻微刺激(变红)。通过其在血浆中迅速被利用证实了奥曲肽的跨粘膜递送。
跨粘膜吸收的统计学总结
申请人已经首次证实了通过跨粘膜吸收的肽递送。相关血浆浓度显示出平均Cmax为4600.55pg/mL和平均Tmax为2.33hr。这是对渗透增强剂机制的验证。刺激水平与最高PK曲线相关。参见下表，提供了统计数据和初始含义的总结。
Figure BDA0002426602300000321
相比之下，善宁(口服片剂)0.1mg SC注射报告的Cmax＝～4100pg/mL；AUC＝13700pg/mL和BA＞1％(最大曲线＞3％)(数据来自Chiasma概述，2018年9月)。令人吃惊的是，数据表明，与口服片剂相比，申请人通过跨粘膜吸收的递送提供的Cmax具有可比性和AUC是改善的。
降解研究
参考图18A-18C，申请人在生物介质中对GBE-C12进行了降解研究。所检测的生物学相关介质是血浆(人BioIVT，K2-EDTA)、酯酶溶液、模拟胃液(胃蛋白酶/低pH)、模拟肠液(胰液素)和组织匀浆(1克组织+6mL PBS溶液→匀浆器(FastPrep)→离心→上清液)。预计在这些条件下，GBE-C12酯会在37摄氏度下水解，生成甘氨酸甜菜碱+十二烷醇。如图18A-18C中所示的，研究表明，通过对甘氨酸甜菜碱的定量分析可知，新型渗透增强剂GBE-C12具有较高的可生物降解性。如针对酯基所预期的那样，其在酸性环境中不能降解。结果表明可以使用酸敏感性接头，如乙缩醛。
Figure BDA0002426602300000331
药物活性成分
在一些实施方式中，在薄膜中可以包含一种以上药物活性成分。药物活性成分可以是ACE-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗胆甾醇药、镇痛药、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制品、解毒药、抗组胺剂、抗高血压药、消炎药、抗脂药、抗狂躁药、抗恶心药、抗中风药、抗甲状腺制品、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制品、镇咳药、抗痛风药(anti-uricemic drug)、抗病毒药、促合成代谢制品、全身和非全身性抗感染药、抗恶性肿瘤药、抗帕金森症药、抗风湿药、食欲刺激剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、食品添加剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、致育因子、胃肠药、顺势疗法剂、激素、高血钙和低血钙症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制品、运动病治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖症控制剂、骨质疏松剂、催产药、副交感神经阻滞药、拟副交感神经药、前列腺素、心理治疗剂、呼吸剂、镇静剂、戒烟药、交感神经阻滞药、震颤药、泌尿道药、血管扩张剂、轻泻药、解酸剂、离子交换树脂、解热剂、食欲抑制药、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡药、抗炎药、冠状动脉扩张剂、脑扩张剂、外周血管扩张剂、拟神经药物、兴奋剂、抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、镇静剂、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血药、抗血栓药、安眠药、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药、升血糖和降血糖药、甲状腺和抗甲状腺药、利尿剂、镇痉剂、子宫驰缓剂、抗肥胖药、促红细胞生成药、抗哮喘药、镇咳剂、粘液溶解药、DNA和基因修饰药物及其组合。
药物薄膜
用于递送奥曲肽的药物组合物薄膜和/或其组分可为水溶性、水溶胀性或水不溶性。术语“水溶性”可意指至少部分可溶于水性溶剂中的物质，包括但不限于水。术语“水溶性”不必指物质为100％溶于水性溶剂。术语“水不溶性”是指不溶于水性溶剂中的物质，包括但不限于水。溶剂可包括水，或者替代地可包括其他溶剂(优选地，极性溶剂)本身或与水的组合。
组合物可以包含聚合物基质。可以使用任何所需的聚合物基质，条件是其可口服溶解或可蚀。理想地，剂型应具有足够的生物粘附性以不易除去，并且当施用时应形成凝胶状结构。其可以在口腔中适度溶解并且特别适合于递送药物活性组分，但快速释放、延迟释放、控释和持续释放组合物也在所考虑的各种实施方式中。
递送至所需粘膜表面的一种或多种渗透增强剂和活性药物成分(API)的排布、顺序或序列可以变化，以递送所需的药代动力学性质。例如，可以先通过薄膜，通过拭子、喷雾、凝胶、漱口水或通过薄膜的第一层应用一种或多种渗透增强剂，然后通过单一薄膜，通过拭子或通过薄膜的第二层应用一种或多种API。可以颠倒或改变顺序，例如首先通过薄膜，通过拭子或通过薄膜的第一层应用一种或多种API，然后通过薄膜，通过拭子、喷雾、凝胶、漱口水或通过薄膜的第二层应用一种或多种渗透增强剂。在另一个实施方式中，可以通过薄膜应用一种或多种渗透增强剂，并通过不同薄膜应用药物。例如，一种或多种渗透增强剂薄膜位于含有一种或多种API的薄膜下面，或者含有一种或多种API的薄膜位于含有一种或多种渗透增强剂的薄膜下面，这取决于所需的药代动力学性质。
例如，一种或多种渗透促进剂可以单独或与至少一种API结合用作预处理，以预处理粘膜以进一步吸收一种或多种API。处理之后可以使用一种或多种纯渗透增强剂进行另一项处理，随后向粘膜应用至少一种API。可以将该预处理可以作为单独的处理(薄膜、凝胶、溶液、拭子等)，或者作为一层或多层的多层膜结构中的一层应用。类似地，预处理可包含在单个薄膜的不同区域内，该薄膜被设计为在释放具有或不具有一种或多种渗透促进剂或API的第二区域之前溶出并释放至粘膜。然后可以将活性成分单独或与另外的一种或多种渗透促进剂的组合从第二处理中递送。也可以存在第三处理或区域，其以相对于彼此或相对于其他处理的总载量不同的比例递送一种或多种其他渗透增强剂和/或至少一种API或前药。这使得能够获得定制的药代动力学性质。这样，产品可以具有单个或多个区域，一种或多种渗透促进剂和API的粘膜施用顺序、组成、浓度或总载量可能会变化，从而导致所需的吸收量和/或吸收速率达到预期的药代动力学性质和/或药效学作用。
可以将薄膜格式定向为使得没有明显的侧边，或者使得薄膜具有多层薄膜的至少一个侧边，其中边缘是共同末端的(具有共同的边界或界限或在此处相遇)。
支化聚合物
构造成递送奥曲肽的药物组合物薄膜可以包含树枝状聚合物，其可以包含具有各种结构的高度支化的大分子，并且其包括树枝状聚合物、树枝化聚合物(树枝状接枝聚合物)、线性树枝状杂化物、多臂星形聚合物和超支化聚合物。
超支化聚合物是高度支化的聚合物，但其结构存在缺陷。然而，其可以在单步反应中合成，这是优于其他树枝状结构的优势，因此适于批量应用。除了它们的球状结构之外，这些聚合物的性质在于丰富的官能团、分子内空腔、低粘度和高溶解度。树枝状聚合物已经用于几种药物递送应用中(Dendrimers as Drug Carriers：Applications in DifferentRoutes of Drug Administration.J Pharm Sci，VOL.97，2008，123-143.)。
树枝状聚合物可具有内部空腔，其可包封药物。由高密度聚合物链引起的空间位阻可阻止药物结晶。因此，支化聚合物在配制聚合物基质中的可结晶药物方面可提供额外的优点。
适宜树枝状聚合物的实例包括基于聚(醚)的树枝状大分子(dendron)、树枝状分子和超支化聚合物，基于聚(酯)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物，基于聚(硫醚)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物，基于聚(氨基酸)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物，基于聚(芳基亚烷基醚)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物，基于聚(亚烷基亚胺)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物，基于聚(酰氨基胺)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物。
超支化聚合物的其他实例包括聚(胺)、聚碳酸酯、聚(醚酮)、聚氨酯、聚碳硅烷、聚硅氧烷、聚(酯胺)、聚(砜胺)、聚(脲氨基甲酸酯)和聚醚多元醇如聚甘油。
药物组合物薄膜可以通过至少一种聚合物和溶剂的组合来制备，任选地包含其他成分。溶剂可以是水、极性有机溶剂，包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮或其任何组合。在一些实施方式中，溶剂可以是非极性有机溶剂，例如二氯甲烷。可以通过使用选择的浇铸或沉积方法和受控的干燥方法来制备薄膜。例如，可以通过受控的干燥方法制备薄膜，其包括向湿膜基质施加热和/或辐射能量以形成粘弹性结构，从而控制薄膜内容物的均匀性。受控的干燥方法可以包括使单独的空气、单独的热量或热和空气一起，在干燥过程中的同一时间或不同时间接触薄膜的顶部或薄膜的底部或支撑所浇铸或沉积或挤出的薄膜的基材，或者接触一个以上的表面。在美国专利号8,765,167和美国专利号8,652,378中更详细地描述了一些这样的方法，这些专利通过引用并入本发明。或者，可以如美国专利公开号2005/0037055A1中所述的那样挤出薄膜，该专利公开通过引用结合到本发明中。
包含在薄膜中的聚合物可为水溶性、水可溶胀、水不溶性，或者一种或多种水溶性、水可溶胀或水不溶性聚合物的组合。该聚合物可包括纤维素、纤维素衍生物或胶。可用的水溶性聚合物的具体实例包括但不限于聚氧化乙烯、普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基甲基丙烯酸酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶、及其组合。可用的水不溶性聚合物的具体实例包括但不限于，乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及其组合。对于更高的剂量，需要掺入与较低剂量相比提供高水平粘度的聚合物。
如本文所使用的，短语“水溶性聚合物”及其变异是指至少部分地可溶于水，以及有利地全部或大部分可溶于水，或吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常被称为水可溶胀性聚合物。可与本发明一起使用的材料在室温下和其它温度(如超过室温的温度)下可为水溶性的或水可溶胀的。此外，所述材料在低于大气压的压力下可为水溶性的或水可溶胀的。在一些实施方式中，由此类水溶性聚合物形成的薄膜可具有足够的水溶性以及在与体液接触时可溶解。
可用于掺入薄膜中的其他聚合物包括可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其组合。应理解，术语“可生物降解的”旨在包括化学降解的材料，与物理分解的材料相对(即，生物可蚀性材料)。掺入薄膜中的聚合物还可包括生物可降解或生物可蚀性材料的组合。已知的满足上述标准的可用的聚合物或聚合物类别为：聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁烷、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酸酐、聚乙酸酯、聚己酸内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)以及其混合物和共聚物。其他可用的聚合物包括左旋乳酸和右旋乳酸的立体聚合物、双(对羧基苯氧基)丙烷酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯的共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-谷氨酸苄酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、多羟基-链烷酸酯及其混合物。聚合物基质可包含一种、两种、三种、四种或更多种成分。
尽管可以使用多种不同的聚合物，但是希望选择对薄膜提供粘膜粘附性质以及所需溶解和/或崩解速率的聚合物。具体而言，薄膜与粘膜组织接触的期望保持时段取决于在组合物中所包含的药物活性成分的类型。一些药物活性成分可能只需要几分钟便递送通过粘膜组织，而其他药物活性成分可能需要高达数小时或者甚至更长的时间。因此，在一些实施方式中，如上所述的一种或多种水溶性聚合物可用于形成薄膜。然而，在其他实施方式中，期望使用水溶性聚合物与水可溶胀、水不溶性和/或可生物降解的聚合物的组合，如以上所提供的。包含一种或多种水可溶胀、水不溶性和/或可生物降解的聚合物可提供溶解或崩解速率比单独由水溶性聚合物形成的薄膜更低的薄膜。因此，该薄膜可以粘附于粘膜组织并保持较长的时间，例如最高达数小时，这对于递送一些药物活性组分而言是有利的。
理想地，药物薄膜的单独薄膜剂型可具有较小尺寸，其在约0.0625-3英寸×约0.0625-3英寸之间。薄膜尺寸也可以在至少一个方面大于0.25英寸、大于0.5英寸、大于1英寸、大于2英寸、约3英寸和大于3英寸、小于3英寸、小于2英寸、小于1英寸、小于0.5英寸、小于0.0625英寸，和在另一个方面大于0.0625英寸、大于0.5英寸、大于1英寸、大于2英寸和大于3英寸、约3英寸、小于3英寸、小于2英寸、小于1英寸、小于0.5英寸、小于0.0625英寸。本领域普通技术人员可基于聚合物基质的化学和物理性质、活性药物成分、剂量、增强剂和所涉及的其他添加剂以及所需分配单元的尺寸来优化纵横比，包括厚度、长度和宽度。当放置在使用者的口腔中或舌下区域时，薄膜剂型应具有良好的粘附性。此外，薄膜剂型应以适中的速率分散和溶解，最理想的是在约1分钟内分散并在约3分钟内溶解。在一些实施方式中，薄膜剂型能够以约1至约30分钟的速率分散和溶解，例如，约1至约20分钟、或者大于1分钟、大于5分钟、大于7分钟、大于10分钟、大于12分钟、大于15分钟、大于20分钟、大于30分钟、约30分钟和小于30分钟、小于20分钟、小于15分钟、小于12分钟、小于10分钟、小于7分钟、小于5分钟和小于1分钟。舌下分散速率可以小于口腔分散速率。
例如，在一些实施方式中，薄膜可以包含单独的聚氧化乙烯或其与第二聚合物成分的组合。第二聚合物可为另一水溶性聚合物、水可溶胀聚合物、水不溶性聚合物、生物可降解的聚合物或其任意组合。合适的水溶性聚合物包括但不限于以上提供的任一种。在一些实施方式中，水溶性聚合物可包括亲水性纤维素聚合物，如羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，一种或多种水可溶胀、水不溶性和/或生物可降解的聚合物也可包含在基于聚氧化乙烯的薄膜中。可使用以上提供的水可溶胀、水不溶性或生物可降解的聚合物的任一种。第二聚合物成分在聚合物成分中可以使用的量为约0％至约80％重量，更具体约30％至约70％重量，甚至更具体约40％至约60％重量。
可以将添加剂包含在薄膜中。各类添加剂的实例包括防腐剂、抗微生物剂、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、颜料、着色剂、填充剂、增量剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、释放改善剂、佐剂、增塑剂、流动加速剂(flow accelerator)、脱模剂、多元醇、成粒剂、稀释剂、粘结剂、缓冲液、吸收剂、助流剂、粘合剂、抗粘附剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体、抗粘着剂、抗静电剂及其混合物。这些添加剂可与一种或多种药物活性成分一起加入。稳定剂可以是自由基清除剂、抗氧化剂、缓冲剂、抗微生物剂、抗真菌剂、螯合剂或防腐剂，例如，亚硫酸氢钠。
如在本文中所使用的，术语“稳定剂”是指能防止活性药物成分、其他赋形剂或其组合的聚集或其他物理降解以及化学降解的赋形剂。
也可以将稳定剂分类为抗氧化剂、螯合剂、pH调节剂、乳化剂和/或表面活性剂，以及UV稳定剂。
抗氧化剂(即，药学上兼容的一种或多种化合物或者组合物，其减慢、抑制、中断或者停止氧化过程)尤其包括下述物质：生育酚及其酯、芝麻油的芝麻酚、安息香树脂的松柏醇苯甲酸酯、去甲二氢愈创木树脂和去甲二氢愈创木酸(NDGA)、没食子酸酯(甲基-、乙基-、丙基-、戊基-、丁基-、月桂基-等的没食子酸酯)、丁基羟基茴香醚(BHA/BHT，还称作丁基对甲酚)；抗坏血酸及其盐和酯(例如，抗坏血酸棕榈酸酯)、异抗坏血酸(赤藻糖酸)及其盐和酯、单硫甘油、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯(BHT)、丙酸。典型的抗氧化剂为如α-生育酚的生育酚及其酯、丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚。术语“生育酚”也包括生育酚酯。已知的生育酚为α-生育酚。术语“α-生育酚”包括α-生育酚的酯(例如，α-生育酚-醋酸酯)。
螯合剂(即，可与其他化合物例如活性成分或另一种赋形剂形成主体-客体复合物的任何化合物；也称为螯合试剂)包括氯化钙、乙二胺四乙酸钙二钠、葡萄糖酸δ内酯、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钾、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠及其组合。螯合剂还包括环状低聚糖、例如环糊精、cyclomannin(通过α键在1，4位连接的5个或更多个α-D-吡喃甘露糖单元)、cyclogalactin(通过β键在1，4位连接的5个或更多个β-D-吡喃半乳糖单元)、cycloaltrin(通过α键在1，4位连接的5个或更多个α-D-吡喃阿卓糖单元)及其组合。
pH调节剂包括酸(例如，酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、磷酸、抗坏血酸、乙酸、琥珀酸、己二酸和马来酸)、酸性氨基酸(例如，谷氨酸、天冬氨酸等)、该酸性物质的无机盐(碱金属盐、碱土金属盐、铵盐等)、该酸性物质与有机碱(例如，碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等、葡甲胺等)的盐、和其溶剂合物(例如，水合物)。其他pH调节剂的实例包括硅化微晶纤维素、偏硅酸铝镁、磷酸的钙盐(例如，磷酸氢钙无水或水合物、钙、钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐和乳酸钙或其混合物)、羧基甲基纤维素的钠和/或钙盐、交联羧基甲基纤维素(例如，交联羧甲基纤维素钠和/或钙)、聚克立林钾、藻酸钠和/或藻酸钙、多库酯钠、镁、钙、铝或锌的硬脂酸盐、棕榈酸镁和油酸镁、硬脂基富马酸钠及其组合。
乳化剂和/或表面活性剂的实例包括泊洛沙姆或普朗尼克、聚乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚山梨酯、月桂基硫酸钠、聚乙氧基化和氢化的蓖麻油、烷基polyoside、疏水主链上的接枝水溶性蛋白质、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯/聚氧乙烯硬脂酸酯、酮硬脂醇/月桂基硫酸钠、卡波姆、磷脂、(C10-C20)-烷基和亚烷基羧酸酯、烷基醚羧酸酯、脂肪醇硫酸酯、脂肪醇醚硫酸酯、烷基酰胺硫酸酯和磺酸酯、脂肪酸烷基酰胺聚乙二醇醚硫酸酯、链烷烃磺酸酯和羟基链烷烃磺酸酯、烯烃磺酸酯、羟乙基磺酸的酰基酯、α-磺基脂肪酸酯、烷基苯磺酸酯、烷基酚乙二醇醚磺酸酯、磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸单酯和二酯、脂肪醇醚磷酸酯、蛋白质/脂肪酸缩合产物、烷基单甘油硫酸酯和磺酸酯、烷基甘油酯醚磺酸酯、脂肪酸氨基乙磺酸甲基、脂肪酸肌氨酸酯、磺基蓖麻醇酸酯、和酰基谷氨酸酯、季铵盐(例如、二-(C10-C24)-烷基-二甲基氯化或溴化铵)、(C10-C24)-烷基-二甲基乙基氯化或溴化铵、(C10-C24)-烷基-三甲基氯化或溴化铵(例如、鲸蜡基三甲基氯化或溴化铵)、(C10-C24)-烷基-二甲基苄基氯化或溴化铵(例如、(C12-C18)-烷基-二甲基苄基氯化铵)、N-(C10-C18)-烷基-吡啶鎓氯化物或溴化物(例如、N-(C12-C16)-烷基-吡啶鎓氯化物或溴化物)、N-(C10-C18)-烷基-异喹啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、N-(C12-C18)-烷基-多羟基氨基甲酰基甲基吡啶鎓氯化物、N-(C12-C18)-烷基-N-甲基吗啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、N-(C12-C18)-烷基-N-乙基吗啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、(C16-C18)-烷基-五氧乙基氯化铵、二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵、N，N-二乙基氨基乙基硬脂基酰胺和-油酰胺与盐酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、磷酸的盐、N-酰基氨基乙基-N，N-二乙基-N-甲基铵的氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、和N-酰基氨基乙基-N，N-二乙基-N-苄基铵的氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐(在上述之中，“酰基”表示，例如，硬脂基或油烯基)及其组合。
UV稳定剂的实例包括UV吸收剂(例如，二苯甲酮)、UV猝灭剂(即，将UV能量作为热量消散，而不是使能量具有降解效果的任何化合物)，清除剂(即，消除由暴露于UV辐射导致的自由基的任何化合物)，及其组合。
在其他实施方式中，稳定剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、α生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、半胱氨酸HC1、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、甲硫氨酸、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、单硫甘油、单线态氧猝灭剂、羟自由基清除剂、过氧化氢清除剂、还原剂、金属螯合剂、去污剂、离液剂及其组合。单线态氧猝灭剂包括但不限于烷基咪唑类(例如，组氨酸、L-肌肽、组胺、咪唑4-乙酸)、吲哚类(例如，色氨酸及其衍生物，如N-乙酰-5-甲氧基色胺、N-乙酰血清素、6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉)、含硫氨基酸(例如，甲硫氨酸、乙硫氨酸、黎豆氨酸、羊毛硫氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、猫尿氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-氨乙基-L-半胱氨酸)、酚化合物(例如，酪氨酸及其衍生物)、芳香酸(例如，抗坏血酸、水杨酸及其衍生物)、叠氮化物(例如，叠氮钠)、生育酚和相关的维生素E衍生物和胡萝卜素和相关的维生素A衍生物。“羟自由基清除剂”包括但不限于叠氮化物、二甲亚砜、组氨酸、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、水杨酸盐和L-半胱氨酸。“过氧化氢清除剂”包括但不限于过氧化氢酶、丙酮酸盐、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶类。在其他实施方式中，稳定剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、α生育酚、丁基羟基。“还原剂”包括但不限于半胱氨酸和巯基乙烯。“金属螯合剂”包括但不限于EDTA、EGTA、邻菲咯啉和柠檬酸盐。“去污剂”包括但不限于SDS和十二烷基肌氨酸钠。“离液剂”包括但不限于盐酸胍、异硫氰酸盐、脲和甲酰胺。
可用的添加剂可包括例如：明胶；植物蛋白，如向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、血蛋白、卵蛋白、丙烯酸化蛋白；水溶性多糖，如海藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯胶和相关胶(印度树胶、刺梧桐树胶、黄耆胶)、果胶；纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素，羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素，如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素；纤维素酯和羟烷基纤维素酯，如乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯，如羧甲基纤维素及其碱金属盐；水溶性合成聚合物，如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVA/乙酸乙烯酯共聚物，或聚巴豆酸；合适的还有邻苯二甲酸化明胶、明胶琥珀酸酯、交联的明胶、虫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、阳离子改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯(其具有例如叔氨基或季氨基，例如二乙基氨基乙基，需要时可以使其季铵化)；或其他类似聚合物。
其他组分的范围可高达约80％，理想地约0.005％至50％，且更理想地在1％至20％的范围内，基于所有组合物组分的重量，包括大于1％、大于5％、大于10％、大于20％、大于30％、大于40％、大于50％、大于60％、大于70％、约80％、大于80％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％、小于5％、约3％和小于1％。其他添加剂可包括抗粘着剂、流动剂和遮光剂，如镁铝、硅、钛的氧化物等，理想地浓度范围为，基于所有薄膜组分的重量，约0.005％至约5％重量，且理想地约0.02％至约2％，包括大于0.02％、大于0.2％、大于0.5％、大于1％、大于1.5％、大于2％、大于4％、约5％、大于5％、小于4％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.2％和小于0.02％。其他添加剂可包括抗粘着剂、流动剂和遮光剂，如镁铝、硅、钛的氧化物等，理想地浓度范围为，基于所有薄膜组分的重量，约0.01％至约5％重量，且理想地约0.02％至约1％。
在某些实施方式中，组合物可包含增塑剂，其可包括聚环氧烷、如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇、具有低分子量的有机增塑剂，如甘油、甘油的单乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、三乙酸甘油酯、聚山梨酯、鲸蜡醇、丙二醇、糖醇、山梨醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、植物提取物、脂肪酸酯、脂肪酸、油等，基于组合的重量，添加的浓度范围为约0.1％至约40％，且理想地范围从约0.5％至约20％。还可以加入化合物以改善薄膜材料如动物或植物脂肪的质地特性，理想的是其氢化形式。该组合物还可以包含改善产品质地特性的化合物。其他成分可包括粘合剂，其有助于形成的容易性和膜的一般质量。粘合剂的非限制性实例包括淀粉、天然树胶、预糊化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮和聚乙烯醇。
其他潜在的添加剂包括溶解度增强剂，例如形成具有活性组分的包合化合物的物质。此类试剂可用来改善难溶和/或不稳定活性物质的特性。通常而言，这些物质是具有疏水内腔和亲水外部的环形分子。不溶性和/或不稳定药物活性成分可以配置在该疏水腔内，从而产生可溶于水的包合配合物。因此，形成包合配合物使得难溶和/或不稳定的药物活性成分可溶于水中。此类试剂的一个特别有利的实例是环糊精，其是衍生自淀粉的环状碳水化合物。然而，其他类似物质也被视作完全属于本发明的范围。
合适的着色剂包括食品、药物和化妆品色素(FD&C)、药品和化妆品色素(D&C)，或外用药物和化妆品色素(Ext.D&C)。这些色素是染料、其相应的色淀以及一些天然着色剂和衍生的着色剂。色淀是吸收在氢氧化铝上的染料。着色剂的其它实例包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料、或天然来源的着色剂。优选无机颜料，如铁或钛的氧化物，以所有组分的重量计，这些氧化物的添加浓度范围为约0.001至约10％，并且优选约0.5％至约3％。
调味剂可选自天然和合成调味液。此类试剂的示例性清单包括挥发性油、合成调味油、调味芳香剂、油、液体、油树脂或植物、叶、花、果实、茎干的提取物，及其组合。非限制性的代表性实例清单包括薄荷油、可可油和柑橘(如柠檬、桔子、酸橙和葡萄柚)油，以及水果香精，包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、红莓、樱桃、李子、菠萝、杏或其他水果调味剂。其他可用的调味剂包括醛类和酯类，如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛，即α柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛，即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)、癸醛(桔子、柠檬)、C-8醛(柑橘类水果)、C-9醛(柑橘类水果)、C-12醛(柑橘类水果)、甲苯基醛(樱桃、杏仁)、2，6-二甲基辛醇(绿色水果)或2-十二醛(柑橘类、桔子)，它们的组合等。
甜味剂可选自以下非限制性清单：葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其组合；糖精及其各种盐，如钠盐；二肽类甜味剂，如阿司帕坦，纽甜、advantame；双氢查耳酮化合物、甘草素；甜叶菊(Stevia Rebaudiana)(甜叶菊苷)；蔗糖的氯化衍生物，如三氯蔗糖；糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。还涵盖氢化淀粉水解物和合成甜味剂3，6-二氢-6-甲基-1-1-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，特别是其钾盐(乙酰舒泛钾)、钠盐和钙盐，以及天然的强甜味剂，如罗汉果。也可使用其他甜味剂。
消泡和/或去泡组分也可与薄膜一起使用。这些组分有助于将空气如夹带的空气从成薄膜组合物中除去。此类夹带的空气可产生不均匀的薄膜。二甲基硅油是一种特别有用的消泡剂和/或去泡剂。然而，本发明不限于此，并且可使用其他合适的消泡剂和/或去泡剂。二甲硅油和相关试剂可用于致密化的目的。更具体而言，此类试剂有助于除去空隙、空气、水分和类似的不利组分，从而能提供更致密且因而更均匀的膜。执行此功能的试剂或组分可称为稠化剂或稠密剂。如上所述，夹带的空气或不利组分可产生不均匀的薄膜。
在上面提到的共同指定的美国专利号7,425,292和美国专利号8,765,167中描述的任何其他任选组分也可以包含在本发明所述的薄膜中。
薄膜组合物还优选含有缓冲剂以控制薄膜组合物的pH。可以将任何所需水平的缓冲剂掺入薄膜组合物中，以便当从组合物中释放药物活性组分时提供所需的pH水平。缓冲剂优选以足以控制药物活性成分从薄膜释放和/或吸收到体内的量提供。在一些实施方式中，缓冲剂可包括柠檬酸钠、柠檬酸、酒石酸氢盐及其组合。
本发明所述的药物膜可以通过任何所需的方法形成。合适的方法在美国专利号8,652,378、7,425,292和7,357,891中列出，其通过引用结合到本发明中。在一个实施方式中，通过首先制备湿组合物形成膜剂型组合物，所述湿组合物包含聚合物载体基质和治疗有效量的药物活性组分。将湿组合物浇铸成膜，然后充分干燥，形成自支撑膜组合物。湿组合物可以浇铸成单独的剂型，或者可以浇铸成片材，然后将片材切成单独的剂型。
药物组合物可粘附于粘膜表面。本发明特别用于局部治疗可具有潮湿表面并且易受体液影响的身体组织、疾病或伤口，例如口、阴道、器官或其他类型的粘膜表面。该器械携带药物，并且在施用和粘附于粘膜表面时，提供一层保护并将药物递送至治疗部位、周围组织和其他体液。考虑到控制水溶液或体液如唾液中的侵蚀，以及伴随递送或在递送后薄膜的缓慢、自然侵蚀，该器械提供了在治疗部位有效药物递送的适当停留时间。
组合物的停留时间取决于制剂中的水可蚀性聚合物的消融速率及其各自的浓度。可以通过例如以下方法调整消蚀速率：通过将具有不同溶解度特性或化学上不同的聚合物(如羟乙基纤维素，羟丙基纤维素)混合在一起；通过使用不同分子量级的相同聚合物(如混合低分子量和中等分子量的羟乙基纤维素)；通过使用具有各种不同亲脂性值或水溶解特性的赋形剂或增塑剂(包括基本上不溶的成分)；通过使用水溶性有机和无机盐；通过使用用于局部交联的交联剂(如乙二醛)与聚合物(如羟乙基纤维素)；或通过处理后照射或固化，这会改变所获得的膜的物理状态(包括其结晶或相变)。这些策略可以单独或组合使用，以改变膜的溶蚀动力学。在施用时，药物组合物膜粘附到粘膜表面并保持在适当位置。吸水使组合物软化，从而减少异物感。当组合物在粘膜表面上静止时，发生药物的递送。停留时间可以在很宽的范围内调节，这取决于所选药物的所需递送时间和载体的所需寿命。然而，通常，停留时间在约几秒至约几天之间调节。优选地，大多数药物的停留时间调节为约5秒至约24小时。更优选地，停留时间调节为约5秒至约30分钟。除了提供药物递送之外，一旦组合物粘附到粘膜表面，其还为治疗部位提供保护，充当可侵蚀的绷带。可以设计亲脂剂以减缓可蚀性以减少崩解和溶解。
还可以通过添加对酶(如淀粉酶)敏感的赋形剂来调节器械的可蚀性的动力学，所述赋形剂非常易溶于水，例如水溶性有机和无机盐。适宜的赋形剂可包括钠和钾的盐酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐、氟化物、硫酸盐或酒石酸盐。添加量可以根据侵蚀动力学的改变程度以及器械中其他组分的量和性质而变化。
通常用于上述水基乳剂中的乳化剂如果是选自以下的，则优选原位获得：亚油酸、棕榈酸、肉豆蔻脑酸、月桂酸、硬脂酸、鲸蜡烯酸或油酸和氢氧化钠或氢氧化钾，或者选自山梨醇和山梨醇酐的月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯或油酸酯、聚氧乙烯衍生物、包括单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、单月桂酸酯、脂肪醇、烷基酚、烯丙基醚、烷基芳基醚、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯。
待使用的药物活性成分的量取决于所需的治疗强度和层的组成，但优选地，药物成分占组合物重量的约0.001％至约99％，更优选约0.003％至约75％，且最优选约0.005％至约50％，包括大于0.005％、大于0.05％、大于0.5％、大于1％、大于5％、大于10％、大于15％、大于20％、大于30％、约50％、大于50％、小于50％、小于30％、小于20％、小于15％、小于10％、小于5％、小于1％、小于0.5％、小于0.05％和小于0.005％。其他组分的量可以根据药物或其他成分而变化，但通常这些成分占器械总重量的不超过50％，优选不超过30％，最优选不超过15％。
薄膜的厚度可以根据每层的厚度和层数而变化。如上所述，可以调节层的厚度和数量以改变侵蚀动力学。优选地，如果器械仅具有两层，则厚度范围为0.005mm至2mm，优选0.01至1mm，且更优选0.1至0.5mm，包括大于0.1mm、大于0.2mm、约0.5mm、大于0.5mm、小于0.5mm、小于0.2mm和小于0.1mm。每层的厚度可以为层状组合物总厚度的10％至90％，并且优选为30％至60％，包括大于10％、大于20％、大于30％、大于40％、大于50％、大于70％、大于90％、约90％、小于90％、小于70％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％和小于10％。因此，每层的优选厚度可以在0.01mm至0.9mm之间，和从0.03至0.5mm。
如本领域技术人员将理解的，当需要全身递送(例如，透粘膜或透皮递送)时，治疗部位可包括膜能够递送和/或维持血液、淋巴或其他体液中所需药物水平的任何区域。通常，这种治疗部位包括口腔、耳部、眼部、肛门、鼻腔和阴道的粘膜组织，以及皮肤。如果要将皮肤用作治疗部位，则通常其中运动不会破坏膜的粘附的较大的皮肤区域是优选的，例如上臂或大腿。
药物组合物也可用作伤口敷料。通过提供物理的、相容的、可透过氧气和水分的、可以被冲走的柔韧屏障，该膜不仅可以保护伤口，还可以递送药物，以促进愈合、无菌、划伤，缓解疼痛或改善患者的总体状况。下面给出的一些实例非常适合于皮肤或伤口的应用。如本领域技术人员将理解的，该制剂可需要掺入特定的亲水/吸湿赋形剂，这有助于在延长的时间段内保持对干燥皮肤的良好粘附。当以这种方式使用时，本发明的另一个优点是，如果不希望薄膜在皮肤上显眼，则不需要使用染料或有色物质。另一方面，如果人们希望膜是明显的，可以使用染料或有色物质。
虽然药物组合物可粘附于粘膜组织(其本质上是潮湿组织)，但其也可用于其他表面，如皮肤或伤口。如果在施用之前皮肤被水基流体如水、唾液、伤口引流或出汗弄湿，则药物薄膜可粘附到皮肤上。薄膜可以粘附在皮肤上，直到其因与水接触而被侵蚀，例如漂洗、淋浴、洗澡或洗涤。也可以通过剥离容易地除去膜而不会对组织造成显著损害。
本文引用的所有参考文献的全部内容均通过引用并入本文。
其他实施方式在下述权利要求的范围内。

Claims (48)

1.一种药物组合物，其包含：
聚合物基质；
在所述聚合物基质中包含奥曲肽的药物活性成分；和
包含表面活性剂的渗透增强剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是阳离子表面活性剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包括十二烷基三甲基溴化铵。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包括甘氨酸甜菜碱酯。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包括CTAB。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包括BAC。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包括CPC。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂与非离子或阴离子表面活性剂组合。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂与螯合剂组合。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂与环糊精组合。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂与脂肪酸组合。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是生物相容性的。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其具有适宜的无毒性、非离子烷基糖苷与选自下述的粘膜递送增强剂的组合，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基：(a)聚集抑制剂；(b)电荷改性剂；(c)pH控制剂；(d)降解酶抑制剂；(e)粘液溶解剂或粘液清除剂；(f)抗静电剂；(g)选自下述的膜渗透增强剂：(i)表面活性剂；(ii)胆盐；(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体；(iii)醇；(iv)烯胺；(v)NO供体化合物；(vi)长链两亲性分子；(vii)小疏水性渗透增强剂；(viii)钠或水杨酸衍生物；(ix)乙酰乙酸甘油酯；(x)环糊精或β-环糊精衍生物；(xi)中链脂肪酸；(xii)螯合剂；(xiii)氨基酸或其盐；(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐；(xv)降解为所选择的膜成分的酶；(ix)脂肪酸合成抑制剂；(x)胆固醇合成抑制剂；和(xi)(i)-(x)中所述的膜渗透增强剂的任意组合；(h)上皮连接生理调节剂；(i)血管扩张剂；(j)选择性转运增强剂；和(k)稳定的递送载剂、载体、粘膜粘附剂、支持物或形成复合物的物质，化合物与之有效地组合、缔合、被包含、包封或结合，从而稳定所述化合物以增强粘膜递送，其中所述化合物与所述跨粘膜递送增强剂的制剂提供了所述化合物在对象血浆中增加的生物利用度。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述奥曲肽由具有闭塞层和活性层的药物薄膜递送。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述奥曲肽和渗透增强剂包埋在药物组合物薄膜的活性层中。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中DDTMAB的渗透活性是浓度依赖性的。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是5％wt DDTMAB。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是1％wt DDTMAB。
19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是0.5％wt DDTMAB。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是0.1％wt DDTMAB。
21.根据权利要求1所述的药物组合物，其临界胶束浓度为0.3％。
22.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是10％wt甘氨酸甜菜碱酯。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是5％wt甘氨酸甜菜碱酯。
24.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是0.5％wt甘氨酸甜菜碱酯。
25.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是0.1％wt甘氨酸甜菜碱酯。
26.根据权利要求1所述的药物组合物，具有300分钟或更短的治疗窗。
27.根据权利要求1所述的药物组合物，具有200分钟或更短的治疗窗。
28.根据权利要求1所述的药物组合物，具有150分钟或更短的治疗窗。
29.根据权利要求1所述的药物组合物，具有100分钟或更短的治疗窗。
30.根据权利要求1所述的药物组合物，具有50分钟或更短的治疗窗。
31.根据权利要求1所述的药物组合物，具有50-400分钟的治疗窗。
32.根据权利要求1所述的药物组合物，在治疗窗中具有50-600ug的奥曲肽渗透。
33.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚合物基质包括至少一种选自下组的聚合物：普鲁兰多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、胶原、白蛋白、聚氨基酸、聚磷腈、多糖、甲壳质、壳聚糖、及其衍生物。
34.根据权利要求1所述的药物组合物，进一步包含稳定剂。
35.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚合物基质包括树枝状聚合物。
36.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚合物基质包括超支化聚合物。
37.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，包括：
将包含表面活性剂的渗透增强剂与包含奥曲肽的药物活性成分混合，和
将所述包含奥曲肽的药物活性成分包埋在药物薄膜中。
38.一种装置，其包含
容纳一定量的药物组合物的壳体，所述药物组合物包含：
聚合物基质；
在所述聚合物基质中包含奥曲肽的药物活性成分；和
包含表面活性剂的渗透增强剂；和
分配预定量的所述药物组合物的开口。
39.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂具有下述结构：
Figure FDA0002426602290000041
其中：
A是氮或磷；
C是可裂解的键；
B是将A与C连接的基团，并且是亚烷基、亚烯基、亚环烷基或亚芳烷基或其衍生物，其任选地具有一个或多个杂原子；
R1、R2和R3的每一个独立地选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基和芳烷基，其任选地具有一个或多个杂原子；
R4选自下组：烷基、烯基、炔基、环烷基和芳烷基，其任选地具有一个或多个杂原子；
D-是A+的阴离子抗衡离子。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中R1、R2和R3的每一个独立地是C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C4-10芳烷基或其衍生物，其任选地具有一个或多个杂原子。
41.根据权利要求39所述的药物组合物，其中B是C1-20亚烷基、C2-20亚烯基、C2-20亚炔基、C3-20亚环烷基、C4-20亚芳烷基或其衍生物，其任选地具有一个或多个杂原子。
42.根据权利要求39所述的药物组合物，其中R4是C1-30烷基、C2-30烯基、C2-30炔基、C3-30环烷基、C4-30芳烷基或其衍生物，其任选地具有一个或多个杂原子。
43.根据权利要求39所述的药物组合物，其中C是通过酸/碱水解、酶促反应或自由基裂解的可降解基团。
44.根据权利要求39所述的药物组合物，其中C选自下组：碳酸酯键、酰胺键、酯键、乙缩醛键、半缩醛键、原酸酯键、碳酰胺、磺酸酯、膦酸酯、硫酯、脲、异氰酸酯键、腙、二硫键或其任意组合。
45.根据权利要求39所述的药物组合物，其中D是氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根或氢氧根离子。
46.一种治疗医学病况的方法，包括：
施用药物组合物，包含：
聚合物基质；
在所述聚合物基质中的有效量的包含奥曲肽的药物活性成分；和
包含表面活性剂的渗透增强剂。
47.根据权利要求46所述的方法，其中治疗医学病况包括抑制生长激素的释放。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述医学病况包括产生生长激素的肿瘤和垂体瘤，与类癌综合症相关的腹泻和潮红发作，与血管活性肠肽分泌性肿瘤相关的腹泻或者肝硬化中食管静脉曲张引起的急性出血。
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CN111465391A (zh) * 2017-09-27 2020-07-28 阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司 具有增强的递送的肾上腺素和前药的组合物

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