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CN111148507A - 改进治疗活性剂从弹性基质中的释放的方法 - Google Patents

改进治疗活性剂从弹性基质中的释放的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种改进治疗活性剂从弹性基质中的释放的方法，其包括提供包含弹性基质和治疗活性剂的芯；将芯浸入弹性体的涂覆溶液中，其中所述弹性体包含20‑35重量％的填料，基于填料和弹性体的总量计算；固化经浸涂的芯以提供涂覆芯。在该方法中，浸涂通过将芯牵引通过涂覆溶液的连续方法进行，其中使用适用于提供5‑100μm涂层厚度的牵引速度；填料选自二氧化硅、二氧化钛、硫酸钡、碳及其混合物；包含在芯中的弹性体和包含在涂覆溶液中的弹性体独立地选自聚(二甲基)硅氧烷、聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、聚氨酯(PU)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。

Description

改进治疗活性剂从弹性基质中的释放的方法
技术领域
本发明涉及改进治疗活性剂从弹性基质中的释放，例如从宫内系统(intrauterine system)的贮存器(reservoir)弹性基质中的释放。
背景技术
弹性基质被用作治疗活性剂(即药物)的贮存器已有一段时间。这些贮存器用在例如皮下植入物和宫内系统(IUS)中。治疗活性剂的释放速率可通过选择合适的弹性基质材料来控制，还可通过涂覆由弹性体制成并包含治疗活性剂的芯来控制。涂层通常还控制治疗活性剂的初始释放，即其限制了突释作用。取决于所使用的治疗活性剂以及贮存器的预期用途，涂覆材料可由各种弹性体制成。通常，聚二甲基硅氧烷(PDMS)及其衍生物用于贮存器和/或涂层。
涂覆芯的常规方法是将薄涂层挤出为管，并将其“拉”到芯上。这可通过用压缩空气或真空使膜膨胀，或通过在合适的溶剂中使膜溶胀并在将含药物的芯插入膜管中之后除去溶剂来完成。另一种可行的涂覆方法是挤出涂覆。然而，这些众所周知的方法仅适用于具有较大厚度(例如约150μm以上)的硅树脂膜，但是如果需要非常薄的膜(低于100μm)，则这些方法不可行。因此，除了膜材料之外，添加诸如二氧化硅的填料和膜厚度也是影响药物释放速率的重要因素。特别是对于难溶于硅聚合物的药物如非甾体抗炎药(NSAID)，对于厚膜可能无法获得足够的释放速率。
此外，这种类型的制备方法可能很复杂，并且产生各种问题。另一个问题是，涂层可能不会完全粘附在芯的外表面上，这会影响药物的释放，从而在使用过程中可能引起麻烦。
发明内容
因此，需要提供一种改进治疗活性剂从弹性基质中的释放的替代方法。这种方法需要适用于在释放系统中需要非常薄的膜的情况。
因此，需要提供一种将薄的硅弹性体膜施加到含药物的芯上的方法，所述硅弹性体膜完全粘附至芯材料上。
由于药物释放取决于药物的物理化学性质，例如分子量和疏水性，因此本发明的另一个目的是提供一种改进治疗活性剂从弹性基质(芯)中的药物释放的方法。
本发明的另一个目的涉及一种制备药物递送系统的方法以及通过该方法获得的产物，所述药物递送系统涂覆有膜厚度小于100μm的硅基膜。
本发明的另一个目的涉及一种具有膜厚度为10至100μm的硅基膜的药物递送系统。
本发明的另一个目的涉及一种药物递送系统，其在涂覆有膜厚度为10至100μm的PDMS弹性体膜的弹性基质(芯)中含有作为治疗活性剂的吲哚美辛(Indomethacin)。
附图说明
图1示意性地示出了本发明的方法中可使用的设备。
图2-5示出了药物释放实验的一些结果。
术语和定义
在本发明的上下文中，使用以下术语：
PDMS＝聚二甲基硅氧烷
弹性体＝含有填料的硅树脂
PDMS弹性体＝含有填料的PDMS
芯：芯含有治疗活性剂(药物)。
同义使用术语材料2。
基质＝用于治疗活性剂的载体材料->含有治疗活性剂的基质＝芯
涂覆溶液：涂覆溶液为弹性体(其为一种含有填料和任选地其他添加剂的硅氧烷)的溶液
添加剂：交联剂和催化剂。
具体实施方式
本说明书涉及一种改进治疗活性剂从弹性基质中的释放的方法。
该方法包括
-提供包含弹性基质和治疗活性剂的芯；
-将芯浸入含有5-40重量％弹性体和95-60重量％溶剂的涂覆溶液中；
-固化经浸涂的芯以提供涂覆芯；
其中
-溶解在溶剂中的弹性体包含20-35重量％填料，基于填料和弹性体的总量计算；-浸涂通过将芯牵引通过涂覆溶液的连续方法进行，其中使用适用于提供5-100μm涂层厚度的牵引速度；
-填料选自二氧化硅、二氧化钛、硫酸钡、碳及其混合物；和
-包含在芯中的弹性体和包含在涂覆溶液中的弹性体独立地选自聚(二甲基)硅氧烷、聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、聚氨酯(PU)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
因此，本发明的方法涉及一种涂覆包含弹性基质和治疗活性剂的芯的浸涂方法。浸涂通过将芯牵引通过涂覆溶液的连续方法进行，其中使用适用于提供5-100μm涂层厚度的牵引速度。本领域技术人员能够容易地通过进行一些简单的实验而确定合适的牵引速度。常规的牵引速度为2.5至25mm/s。特别优选的牵引速度为6-15mm/s。方法条件的一些具体组合也在下文和实验部分示出。实际上，所获得的涂层的厚度不仅受牵引速度的影响(膜厚度随牵引速度而增加)，而且还受涂覆溶液(例如其粘度)的影响，并且在一定程度上还受芯在涂覆溶液中通过的长度的影响。取决于涂覆溶液的粘度，包含涂覆溶液的容器与固化设备之间的距离也会影响最终涂层的厚度。
芯通过涂覆溶液后，将其进行固化。就此，固化意指聚合和/或交联，这取决于所使用的弹性体。固化可以以一步、两步、三步或更多步进行，通常以一步或两步进行。当固化以多于一步进行时，优选基本上在芯已经通过涂覆溶液之后立即进行第一固化步骤，以防止涂覆溶液从芯上滴落。然后，固化步骤的目的是将涂覆溶液固化到足以将涂层固定在芯上的程度，从而使其可被进一步处理并移至例如单独的设备中进行后固化。
根据一个实施方案，使用光和/或热进行固化，即通过红外辐射、紫外辐射、热或其任何组合来引发固化。根据待使用的固化步骤的数量以及设备的其他特性(例如，是用于连续方法还是用于间歇方法)来选择设备的固化部件的尺寸和位置。设备的实例在附图1中示意性地示出，并在下文更详细地解释。
如果弹性体的流动性足够，则浸涂方法可在没有溶剂的情况下进行。然而，优选使用溶剂，其中溶剂中弹性体的浓度为5-40重量％的弹性体(60-95重量％溶剂)。弹性体包含选自二氧化硅、二氧化钛(TiO2)、硫酸钡(BaSO4)、碳及其混合物的填料。这些填料中的一些还称为着色剂。
弹性体——其为填料和硅树脂的混合物——包含20-35重量％的填料和65-80重量％的硅树脂。换言之，填料的量使得固化的涂层包含20-35重量％的填料。
在本发明的一个优选实施方案中，在涂覆溶液中还使用溶剂。在该情况下，涂覆溶液中的溶剂的量可为60-95重量％，并且所述溶剂选自非极性溶剂。溶剂可为例如二甲苯、乙酸叔丁酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、己烷、环己烷、甲苯、乙腈、苯、氯仿、二氯甲烷或其混合物。优选二甲苯。此外，在该情况下，涂覆溶液包含60-95重量％的溶剂以及5-40重量％的弹性体和任选地其他添加剂(交联剂和催化剂)的混合物。
优选含有85-90重量％溶剂的涂覆溶液。
此外，根据一个实施方案，涂覆溶液中弹性体的量为1-25重量％。涂覆溶液中弹性体的量可例如从1、2、5、7、9、10、14、15、19、20或22重量％变化至2、5、7、9、10、14、15、19、20、22或25重量％。
包含在芯中的弹性体和包含在涂覆溶液中的弹性体独立地选自聚(二甲基)硅氧烷(PDMS)、聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、聚氨酯(PU)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，其中优选PDMS。因此，弹性体是这样的：其可溶解于上述溶剂中，并且其可优选地保持溶解状态持续相当长的一段时间(通常约1至2小时)，从而消除在涂覆过程中必须将涂覆溶液进行混合的必要性。治疗活性剂可选自吲哚美辛(indomethacine)、双氯芬酸(diclofenac)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)和酮洛芬(ketoprofen)。优选的治疗活性剂为吲哚美辛(IND)。
根据本领域已知的标准方法制备含有治疗活性剂(药物)的芯，例如通过使用叶片式混合器将药物粉末与(硅)弹性体混合并将混合物挤出以形成中空棒来进行。
根据一个实施方案，包含在芯中的弹性体与包含在涂覆溶液中的弹性体相同。根据一个优选的实施方案，芯和涂层中的弹性体均为聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
根据另一个实施方案，牵引速度为1-30mm/s。优选的牵引速度为5至20mm/s。然后，可容易地计算出芯暴露于固化介质(辐射和/或热)的时间，即固化时间(当固化设备的尺寸已知时)，并且其可为例如10-60s。例如，对于一米高的固化设备，停留时间可为例如25-30s，这取决于固化设备(在本申请的上下文中，也使用术语固化烘箱或固化通道)的加热功率。实际上，提高固化功率(例如加热)可缩短固化所需的时间，但其也会对固化过程中在芯中形成的杂质产生影响。
如上所述，牵引速度影响涂层的厚度，但不是影响涂层厚度的唯一因素。芯暴露于涂覆溶液的时间取决于芯在涂覆溶液中移动的距离，即取决于涂覆溶液浴的尺寸。在一个实例中，在涂覆溶液浴或容器中的停留时间可为约7-15秒。
当需要厚的涂层时，可用三种不同的方法实现。例如，可通过减少溶剂的量使涂覆溶液更粘稠。
改变涂层厚度的另一种选择是改变牵引速度。在更高的牵引速度下，得到更厚的膜，因为涂覆溶液更快地到达固化(烘箱)通道，因此在到达固化通道时，更少的涂覆溶液从芯中排出。
第三种选择是施加两层或更多层涂层，即使芯通过涂覆设备两次、三次、四次等。优选地，在每次施加涂覆溶液之间，前一层完全固化。在某些情况下，还可在预固化步骤之后才施加第二层涂层。
附图详述
图1示意性地示出了本发明的方法中可使用的设备。该设备包括位于设备底部的待涂覆材料2的第一线圈1(在本申请的上下文中，也使用术语管或芯)。该材料还含有治疗活性剂。然后，将材料2引导至包含涂覆溶液的容器3中。此后，将材料2引导至固化部件4(固化通道)，在该实施方案中其由两个彼此相对布置的红外辐射器组成，使得材料2可在箭头5所示的方向上通过固化部件4。在固化部件4中固化之后，将材料2(现已涂覆)布置在第二线圈6上。
同一设备(如图1所示)可用于(a)间歇模式和(b)连续模式制备。在两种模式中，材料2(芯)被牵引通过包含涂覆溶液的容器3。
然而，在间歇模式中，当在固化部件4(固化通道)内时，涂覆芯通过暂停第二线圈6而被停止。也就是说，在涂覆芯的固化期间，运动5被中断。
与此相反，在连续模式中，不仅涂覆而且固化都是连续的。因此，在连续模式下需要更长的固化通道(烘箱)，以对涂覆芯施加与间歇模式中相同的辐射。
图2-5将在下文的实验部分中更详细地讨论。
实验部分
所使用的材料
根据本说明书，待涂覆的样品聚(二甲基)硅氧烷芯(连续管)包含作为活性剂的吲哚美辛(购自Esteve Quimica)和R972(pharma)二氧化硅(购自Evonik)。芯为中空的，内径为1.0mm且外径为2.4mm。
涂覆材料包含在二甲苯中稀释的PDMS(聚二甲基硅氧烷)(购自Trelyst的预制备的85重量％的二甲苯溶液)。已使用了三种不同的浓度，即85、90和95重量％。90和95重量％的溶液通过将另外的二甲苯(购自Merck)添加到85重量％的二甲苯溶液中来制备。另外，PDMS包含作为填料的二氧化硅，同样以三种不同的浓度(即22、27和32重量％)。涂覆溶液通过使用磁力搅拌器将各成分进行混合来制备。
1. 涂覆方法
1.1 以间歇模式的涂覆方法
使用根据图1所述的设备进行涂覆。设定通过含有涂覆溶液的容器3的牵引速度，并将预固化烘箱逐渐加热至135℃的温度(60、100、120和135℃)。使用两种不同的牵引速度进行涂覆，即2.5mm/s和25mm/s。
将连续管通过其一端附接至设备。由于该设备以间歇模式运行，因此将含有治疗活性剂的连续的聚(二甲基)硅氧烷管(芯)牵引通过涂覆溶液一定长度，该长度对应于固化烘箱的长度，即当连续管的全长度位于固化烘箱内时，牵引中止。在本发明的情况下，连续管的每个固化部分的长度为15cm。此后，将连续管在烘箱中放置约10分钟。
将已固化的连续管的部分从连续管的其余部分上切下，并将切下的部分转移至干燥架。此后，将干燥架转移到另一个烘箱中进行最终固化。后固化时间为90min，并且温度为80℃。
最终固化后，将管从烘箱中取出，从两端切下约3cm并丢弃。此后，从每一端切出薄样品，以使用显微镜测量涂层的厚度。
1.2 以连续模式的涂覆方法
使用根据图1所述的设备采用红外辐射进行涂覆。设定(通过容器3和固化通道4)牵引速度，并且将固化烘箱的功率设定为30％。使用几种不同的牵引速度进行涂覆，即7mm/s、12mm/s和15mm/s。
将含有治疗药物的连续的聚(二甲基)硅氧烷管(芯)通过其一端附接至设备，并牵引通过涂覆溶液。固化烘箱的长度为1.0m。后固化时间为60min，并且温度为105℃。此后，从每一端切出薄样品，以使用显微镜测量涂层的厚度。
制备其他的样品以研究涂层数量、即浸涂次数的影响。这些样品命名为A、B和C组。浸涂溶液如上文所述(购自Trelyst)，必要时通过添加二甲苯(购自Merck)来改变弹性体(PDMS和填料)的量。
当施加第二涂层或另一涂层时，如上所述，将连续管的一次(两次等)固化片段在最终固化之后进行第二(或另一)涂覆步骤，即各涂层在施加另一层之前固化。涂层彼此附接。已制备了三组来研究膜厚度和药物释放随涂覆步骤数量的变化。
A组由涂覆有预制备的溶液(购自Trelyst)的样品组成，所述溶液包含15重量％的于二甲苯中的含有27重量％作为填料的二氧化硅的PDMS弹性体。进行一次浸涂。涂层的总厚度为0.075mm。
B组由涂覆有购自Trelyst的a.m.溶液的样品组成，其中通过加入二甲苯将PDMS弹性体的浓度降低至10重量％。进行两次浸涂。涂层的总厚度为0.05mm。
C组由涂覆有与B组所用的相同的溶液的样品组成，但进行三次浸涂。涂层的总厚度为0.075mm。
2. IUS样品制备
2.2 IUS样品制备，间歇模式
从涂覆管(芯)上切下长度为6mm的片段。测量每个片段的重量、长度以及内径和外径。
此后，将涂覆管的每个片段放置在IUS的T形框架上。如果需要，在将所述片段放置在T形框架上之前，将其放置在环己烷中进行溶胀。如果使用环己烷，则将组装好的IUS样品静置至少2小时，以使环己烷蒸发。组装后，在两个不同的位置处测量每个片段的长度以及每个片段的内径和外径。同样地，在组装后，在两个不同的位置处测量涂层的厚度。
下表1和2示出了一些样品(样品1-20)的平均值，该平均值是基于三个平行样品计算得出的。XYL表示二甲苯，并且TBA表示乙酸叔丁酯。
表1示出了涂覆溶液的参数(溶剂、溶剂的量和二氧化硅含量)以及所使用的牵引速度。还示出了涂覆芯的重量以及涂层的厚度。
表2示出了在T形框架上组装之前和之后，涂覆芯的尺寸的测量结果，OD表示外径，且ID表示内径。
表1
Figure BDA0002426713340000091
1重量％的二氧化硅含量是指PDMS弹性体中二氧化硅的含量，例如表1中的样品1意指90重量％的二甲苯和10重量％的PDMS弹性体，其中该弹性体含有27重量％的二氧化硅。
表2
Figure BDA0002426713340000092
Figure BDA0002426713340000101
2.2 IUS样品制备，连续模式
从涂覆管(芯)上切下长度为6mm的片段。测量每个片段的重量、长度以及内径和外径。
此后，使用组装工具将涂覆管(芯)的每个片段放置在IUS的T形框架上，其中通过细钢针吹动空气。组装后，在两个不同的位置处测量每个片段的长度以及每个片段的内径和外径。
下表3示出了一些样品(样品21-23)的平均值，该平均值是基于三个平行样品计算得出的。XYL表示二甲苯。表3示出了涂覆溶液的参数(溶剂、溶剂的量和二氧化硅含量)以及所使用的牵引速度。还示出了涂覆的聚(二甲基)硅氧烷芯的重量，以及涂层的厚度和芯中IND的浓度。
表3
Figure BDA0002426713340000102
2重量％的二氧化硅含量是指PDMS弹性体中二氧化硅的含量
表4示出了在T形框架上组装之前涂覆管(芯)的尺寸的测量结果，OD表示外径，且ID表示内径。
表4
Figure BDA0002426713340000111
3. IUS样品中的药物释放
如2中所述制备的IUS样品中的药物释放通过将各IUS样品[即，涂覆管(芯)的片段和T型体]放入含有150ml 1％环糊精(cyclodextrane)溶液的150ml瓶中来研究。定期抽取该溶液的样品，并采用以下参数进行超高效液相色谱(UHPLC)(标准UHPLC，例如Agilent1290UHPLC，用于吲哚美辛分析的方法)。
洗脱液：ACN(0.1％)/HCOOH(45:55)
洗脱速度：0.5ml/min
柱：UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50 mm
柱温：+30℃
检测波长：244nm
样品量：10μl
运行时间：3min
吲哚美辛的保留时间为约2分钟。
样品1-10的结果如图2所示，而样品11-20的结果如图3所示。样品21-22的释放如图4所示。结果以相对于以天表示的不同的测试的持续时间(纵坐标)的微克/天表示(横坐标)。
A、B和C组的结果如图5所示，以相对于不同的测试的持续时间(天，纵坐标)的微克/天(横坐标)表示。最上面的曲线对应于B组，中间的曲线(最长的)对应于A组。最低的曲线对应于C组。对于A组，测试的平行样品数量为10，对于B和C组各自均为6。图5中的结果为所有测试的平行样品的药物释放的平均值。对于A组，测试的持续时间为52天，对于B和C组各自均为24天。
还测量了释放的药物中杂质(即，吲哚美辛的降解产物)的总量，A组为0.12重量％，B组为0.09重量％且C组为0.10重量％。因此，尽管二次或三次固化使样品上的热负荷增加，但不会导致药物中的杂质增加。

Claims (18)

1.一种改进治疗活性剂从弹性基质中的释放的方法，其包括
-提供包含弹性基质和治疗活性剂的芯；
-将芯浸入包含弹性体的涂覆溶液中，所述弹性体含有20-35重量％的填料，基于填料和弹性体的总量计算；
-固化经浸涂的芯以提供涂覆芯；
其中
-浸涂通过将芯牵引通过涂覆溶液的连续方法进行，其中使用适用于提供5-100μm涂层厚度的牵引速度；
-填料选自二氧化硅、二氧化钛、硫酸钡、碳及其混合物；
-包含在芯中的弹性体和包含在涂覆溶液中的弹性体独立地选自聚(二甲基)硅氧烷、聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、聚氨酯(PU)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中包含在芯中的弹性体与包含在涂覆溶液中的弹性体相同。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述弹性体含有交联剂或催化剂作为添加剂。
4.根据权利要求1至3所述的方法，其中所述涂覆溶液还包含溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中涂覆溶液中溶剂的量为60-95重量％，并且所述溶剂选自二甲苯、乙酸叔丁酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、己烷、环己烷、甲苯、乙腈、苯、氯仿、二氯甲烷或其混合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中弹性基质中的治疗活性剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康、美洛昔康和酮洛芬。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中涂覆溶液中弹性体的量为5-25重量％。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中牵引速度为1-30mm/s。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用红外辐射、紫外辐射和热中的至少一种进行固化。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中弹性体为聚(二甲基)硅氧烷。
11.根据权利要求1所述的方法，其包括
-提供包含聚(二甲基)硅氧烷弹性基质和吲哚美辛的芯；
-将芯浸入包含15％PDMS弹性体的涂覆溶液中，所述PDMS弹性体含有27重量％的二氧化硅，基于填料和弹性体的总量计算；
-固化经浸涂的芯以提供涂覆芯；
其中
-浸涂通过将芯牵引通过涂覆溶液的连续方法进行，其中使用6mm/s的牵引速度，并且其中涂覆溶液的溶剂为二甲苯。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述芯含有25重量％的吲哚美辛，基于治疗活性药物和弹性基质的总量计算。
13.根据权利要求1所述的方法，其包括
-提供包含聚(二甲基)硅氧烷弹性基质和吲哚美辛的芯；
-将芯浸入包含10％PDMS弹性体的涂覆溶液中，所述PDMS弹性体含有27重量％的二氧化硅，基于填料和弹性体的总量计算；
-固化经浸涂的芯以提供涂覆芯；
其中
-浸涂通过将芯牵引通过涂覆溶液的连续方法进行，其中使用15mm/s的牵引速度，并且其中涂覆溶液的溶剂为二甲苯。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述芯含有45重量％的吲哚美辛，基于治疗活性药物和弹性基质的总量计算。
15.根据权利要求1所述的方法，其包括
-提供包含聚(二甲基)硅氧烷弹性基质和吲哚美辛的芯；
-将芯浸入包含15％PDMS弹性体的涂覆溶液中，所述PDMS弹性体含有27重量％的二氧化硅，基于填料和弹性体的总量计算；
-固化经浸涂的芯以提供涂覆芯；
其中
-浸涂通过将芯牵引通过涂覆溶液的连续方法进行，其中使用13mm/s的牵引速度，并且其中涂覆溶液的溶剂为二甲苯。
16.根据权利要求11-15所述的方法，其中涂层的厚度为0.03至0.09mm。
17.根据权利要求1-10所述的方法，其中固化时间以间歇模式进行，并且其中固化时间为10-60秒。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中固化时间以连续模式进行，并且其中固化时间为100-150秒。
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