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CN111138419A - 一种4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物及其合成方法 - Google Patents

一种4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物及其合成方法 Download PDF

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CN111138419A
CN111138419A CN202010077775.4A CN202010077775A CN111138419A CN 111138419 A CN111138419 A CN 111138419A CN 202010077775 A CN202010077775 A CN 202010077775A CN 111138419 A CN111138419 A CN 111138419A
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CN
China
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tetrazolyl
substituted
benzoxazine
phch
synthetic method
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熊俊
姚刚
章佳安
余海峰
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Hubei University of Science and Technology
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Hubei University of Science and Technology
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明公开了一种4‑四唑基取代‑苯并噁嗪衍生物，其结构如式I所示：
Figure DDA0002379037740000011
其中，R1选自H、4‑CH3、5‑Cl中的一种；R2选自Ph、t‑Bu、PhCH2中的一种；R3选自t‑Bu、PhCH2、c‑C6H11、1‑adamantyl、Ph、4‑CH3OC6H4、4‑BrC6H4中的一种。制备方法如下：(1)将邻叠氮基苯甲醛、三甲基叠氮硅烷和异腈I溶解于二氯甲烷中，搅拌反应完全后脱去溶剂得到反应物A；(2)将反应物A溶于四氢呋喃中，再加入Pd(PPh3)4、异腈II，升温反应完全后出除去溶剂得到产物B；(3)产物B经柱层析分离即得4‑四唑基取代‑苯并噁嗪衍生物。本发明提供的合成路线原料易得、工艺简单、条件温和，一锅两步即可得到目标产物，简单高效。目标产物产物得率高，且结构新颖，在药物研发中具有潜在的应用价值。

Description

一种4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物及其合成方法。
背景技术
苯并噁嗪类化合物展现出广泛的生物活性，许多天然产物及合成药物中都包含该类杂环骨架，如一些苯并噁嗪类衍生物表现出良好的杀菌活性，抗惊厥活性，除草活性等等。此外，苯并噁嗪分子还可以作为强效非甾体孕激素受体激动剂，C1r丝氨酸蛋白酶抑制剂，DNA结合蛋白抗肿瘤药物等。
目前关于合成苯并噁嗪衍生物的方法有很多，具有代表性的方法包括：(1)由简单原料邻氨基苄醇与醛在强氧化剂NaClO条件下环合成4H-3,1苯并噁嗪类化合物(Adv.Synth.Catal.2010,352,341-346)；(2)由2-氨基苯甲腈作为起始原料，以DMF作为溶剂，与酮在ZnCl2的催化下高温回流环合得到苯并噁嗪化合物(Tetrahedron,2006,62,7999-8005)。上述合成方法需要强氧化剂以及高温环境，限制了其应用。因此一种反应条件温和、步骤简单且产率良好的合成该类化合物的方法亟需开拓。
四唑类骨架具有优良的生理和药物活性，应用于制备抗癌药、PDE3抑制剂、抗炎药和抗高血压药等。然而，苯并噁嗪4位上连有四唑基团的结构目前鲜有报道。除此以外缺乏一种反应简单、反应条件温和、得率高的合成4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的合成方法。该方法利用简单、易得的原料参与Passerini多组分反应，设计并合成一种结构新颖的4-四唑基取代-苯并噁嗪类化合物。
本发明以邻叠氮基苯甲醛(式II)、三甲基叠氮硅烷、异腈I(R2NC)为原料，在二氯甲烷作溶剂常温经过Passerini三组分反应，得到叠氮中间体(式III)，不经分离，改用四氢呋喃作溶剂，往体系中加入催化量的Pd(PPh3)4和异腈I(R3NC)，加热反应至反应结束，再减压除去溶剂，残余物用柱层析分离纯化得到4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物(式I)。
本发明提供的技术方案如下：
一种4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物，其结构如式I所示：
Figure BDA0002379037730000021
其中，
R1选自H、4-CH3、5-Cl中的一种；
R2选自Ph、t-Bu、PhCH2中的一种；
R3选自t-Bu、PhCH2、c-C6H11、1-adamantyl、Ph、4-CH3OC6H4、4-BrC6H4中的一种。
一种4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将邻叠氮基苯甲醛、三甲基叠氮硅烷和异腈I溶解于二氯甲烷中，搅拌反应完全后脱去溶剂得到反应物A；
(2)将反应物A溶于四氢呋喃中，再加入Pd(PPh3)4、异腈II，升温反应完全后出除去溶剂得到粗产物B；
(3)粗产物B经柱层析分离即得4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物。
优选的，步骤(1)中邻叠氮基苯甲醛、三甲基叠氮硅烷和异腈I的摩尔比为1:1:1。
优选的，步骤(2)中反应物A、Pd(PPh3)4和异腈II的摩尔比为1:0.1:1.5。
进一步，所述邻叠氮基苯甲醛的结构如式II所示：
Figure BDA0002379037730000022
其中，R1选自H、4-CH3、5-Cl中的一种。
进一步，所述异腈I的结构为R2NC，其中R2选自Ph、t-Bu、PhCH2中的一种。
进一步，所述步骤(1)中反应温度为室温，利用TLC监测反应完全。
进一步，所述反应物A的结构如式III所示：
Figure BDA0002379037730000023
其中，R1选自H、4-CH3、5-Cl中的一种；
R2选自Ph、t-Bu、PhCH2中的一种。
进一步，所述异腈II的结构为R3NC，其中R3选自t-Bu、PhCH2、c-C6H11、1-adamantyl、Ph、4-CH3OC6H4、4-BrC6H4中的一种。
进一步，所述步骤(2)的反应温度为60℃，反应时间为6-12小时。
进一步，所述步骤(3)的柱层析分离的溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液，其中乙酸乙酯与石油醚体积比为1:20～1:10。
进一步，所述步骤(3)中的4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的结构如式I所示：
Figure BDA0002379037730000031
其中，
R1选自H、4-CH3、5-Cl中的一种；
R2选自Ph、t-Bu、PhCH2中的一种；
R3选自t-Bu、PhCH2、c-C6H11、1-adamantyl、Ph、4-CH3OC6H4、4-BrC6H4中的一种。
合成路线如下：
Figure BDA0002379037730000032
本发明的有益效果：
本发明提供的合成路线原料易得、工艺简单、条件温和，一锅两步即可得到目标产物，提供了一种简单高效的4-四唑基取代-苯并噁嗪类化合物的合成方法。目标产物产物得率高，且结构新颖，在药物研发中具有潜在的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明，本发明的内容完全不限于此。
实施例
合成通法：
(1)在50mL的圆底烧瓶中加入邻叠氮基苯甲醛(式II，2mmol)、三甲基叠氮硅烷(2mmol)和异腈I(R2NC，2mmol)，溶解于二氯甲烷中，常温搅拌反应2～3天，TLC监测直至反应完全，减压蒸馏脱去溶剂得到反应物A(式III)；
(2)在圆底烧瓶中加入5ml四氢呋喃溶液，随后加入Pd(PPh3)4(0.2mmol)，异腈II(R3NC，3mmol)，将温度升高到60℃并反应12小时得到粗产物B；
(3)粗产物B经柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:10v/v)得到目标产物4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物I。
合成路线如下：
Figure BDA0002379037730000041
制备4-四唑基取代-苯并噁嗪I
Figure BDA0002379037730000042
核磁归属：
N-(tert-butyl)-4-(1-(tert-butyl)-1H-tetrazol-5-yl)-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine(Ⅰa):yellow solid(84％),mp 145-146℃；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)7.26(t,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝7.2Hz,2H),6.46(d,J＝7.8Hz,1H),4.40(s,1H),1.68(s,9H),1.40(s,9H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm)151.9,150.3,141.8,130.0,123.6,123.0,122.7,119.8,70.0,62.6,51.5,30.4,29.2.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:329.Anal.Calcd for C17H24N6O:C,62.17；H,7.37；N,25.59；Found:C,62.49；H,7.81；N,25.72.
N-(tert-butyl)-4-(1-(tert-butyl)-1H-tetrazol-5-yl)-6-methyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine(Ⅰb):yellow solid(81％),mp 136-137℃；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.08-7.05(m,2H),6.87(s,1H),6.27(s,1H),4.37(br,1H),2.19(s,3H),1.73(s,9H),1.38(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)152.0,150.0,139.1,132.4,130.7,124.1,122.7,119.5,70.1,62.6,51.5,30.4,29.3,20.8.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:343.Anal.Calcd for C18H26N6O:C,63.13；H,7.65；N,24.54；Found:C,62.74；H,7.95；N,24.90.
4-(1-(tert-butyl)-1H-tetrazol-5-yl)-7-chloro-N-cyclohexyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine(Ⅰc):yellow solid(80％),mp 182-183℃；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.09-6.86(m,3H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(br,1H),3.69(br,1H),2.00-1.98(m,2H),1.74-1.12(m,17H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)151.6,143.6,135.6,124.8,122.7,122.3,117.9,69.7,62.7,50.3,33.2,33.1,30.3,25.4,24.7,24.6.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:389.Anal.Calcd for C19H25ClN6O:C,58.68；H,6.48；N,21.61；Found:C,58.94；H,6.91；N,22.02.
4-(1-(tert-butyl)-1H-tetrazol-5-yl)-N-phenyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine(Ⅰd):yellow solid(70％),mp 190-191℃；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.33-6.98(m,8H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),1.71(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)151.6,148.3,140.2,138.2,128.9,124.0,123.8,123.7,120.4,119.5,118.7,70.5,62.8,30.3.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:349.Anal.Calcd for C19H20N6O:C,65.50；H,5.79；N,24.12；Found:C,65.27；H,5.35；N,24.01.
4-(1-(tert-butyl)-1H-tetrazol-5-yl)-N-(4-methoxyphenyl)-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine(Ⅰe):yellow solid(78％),mp 176-177℃；1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm)9.14(br,1H),7.54(br,2H),7.31-7.28(m,2H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),6.87(t,J＝9.0Hz,3H),3.71(s,3H),1.81(s,9H)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ(ppm)154.8,152.6,148.5,141.4,132.5,129.6,125.1,122.6,121.1,120.4,120.0,113.9,67.7,62.7,55.2,39.9,39.7,29.7.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:379.Anal.Calcd for C20H22N6O2:C,63.48；H,5.86；N,22.21；Found:C,62.77；H,6.17；N,21.67.
4-(1-(tert-butyl)-1H-tetrazol-5-yl)-7-chloro-N-phenyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine(Ⅰf):yellow solid(69％),mp 192-193℃；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.31-6.94(m,5H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),1.72(s,9H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)151.4,148.9,142.1,137.5,135.9,129.0,125.0,124.0,123.6,123.4,120.4,117.9,69.9,62.9,30.3.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:383.Anal.Calcd forC19H19ClN6O:C,59.61；H,5.00；N,21.95；Found:C,59.44；H,5.17；N,22.27.
N-(4-bromophenyl)-4-(1-(tert-butyl)-1H-tetrazol-5-yl)-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine(Ⅰg):yellow solid(62％),mp 195-196℃；1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm)9.46(br,1H),7.68(br,2H),7.47-7.32(m,4H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.03-6.91(m,2H),1.82(s,9H)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ(ppm)152.5,148.2,138.8,136.1,131.4,129.7,125.2,123.3,121.2,118.2,113.9,67.8,62.7,29.7.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:427.Anal.Calcd for C19H19BrN6O:C,53.41；H,4.48；N,19.67；Found:C,53.67；H,4.82；N,19.90.
4-(1-(tert-butyl)-1H-tetrazol-5-yl)-N-cyclohexyl-6-methyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine(Ⅰh):yellow solid(82％),mp 168-170℃；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.08-7.05(m,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.30(s,1H),4.35(br,0.7H),4.11(br,0.3H),4.35(br,0.7H),3.47(br,0.3H),2.01-1.98(m,2H),1.73-1.11(m,15H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)151.9,150.7,139.2,132.1,130.6,124.1,122.4,119.2,70.2,62.6,50.8,48.9(minor),33.8(minor),33.3,33.2,30.3,25.5(minor),25.4,24.9(minor),24.7,24.6,20.7.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:369.Anal.Calcd for C20H28N6O:C,65.19；H,7.66；N,22.81；Found:C,65.70；H,7.91；N,22.52.
N-benzyl-4-(1-(tert-butyl)-1H-tetrazol-5-yl)-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine(Ⅰi):yellow solid(78％),mp 143-145℃；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)7.32-7.25(m,7H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.93-6.90(m,2H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),4.55-4.49(m,2H),1.68(s,9H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm)151.8,141.5,138.1,130.2,128.7,128.5,127.5,127.4,123.8,123.0,122.8,119.5,70.2,62.6,45.5,30.3.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:363.Anal.Calcd for C20H22N6O:C,66.28；H,6.12；N,23.19；Found:C,66.59；H,6.44；N,23.55.
N-(tert-butyl)-4-(1-(tert-butyl)-1H-tetrazol-5-yl)-7-chloro-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine(Ⅰj):yellow solid(77％),mp 131-132℃；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.10-6.86(m,2H),6.83(s,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.44(br,1H),1.74(s,3H),1.40(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)151.6,150.6,143.4,135.5,124.7,123.0,122.4,118.1,69.5,62.6,51.7,30.4,29.1.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:363.Anal.Calcdfor C17H23ClN6O:C,56.27；H,6.39；N,23.16；Found:C,56.54；H,6.55；N,23.41.
4-(1-benzyl-1H-tetrazol-5-yl)-N-(tert-butyl)-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine(Ⅰk):yellow solid(78％),mp 140-142℃；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)7.26(t,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝7.2Hz,2H),6.46(d,J＝7.8Hz,1H),4.40(s,1H),1.68(s,9H),1.40(s,9H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm)151.9,150.3,141.8,130.0,123.6,123.0,122.7,119.8,70.0,62.6,51.5,30.4,29.2.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:329.Anal.Calcd for C17H24N6O:C,62.17；H,7.37；N,25.59；Found:C,62.49；H,7.81；N,25.72.
N-((1R,3S,5r,7r)-adamantan-2-yl)-4-(1-(tert-butyl)-1H-tetrazol-5-yl)-7-chloro-4H-benzo[d]-[1,3]oxazin-2-amine(Ⅰl):yellow solid(75％),mp 189-190℃；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)7.08(s,1H),6.87-6.83(m,2H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.35(br,1H),2.09(s,3H),2.04-1.99(m,6H),1.74(s,9H),1.68(s,6H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm)151.6,150.5,143.5,135.6,124.7,122.9,122.4,118.2,69.6,62.7,52.2,41.9,36.2,30.4,29.5.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:441.Anal.Calcd for C23H29ClN6O:C,62.65；H,6.63；N,19.06；Found:C,62.89；H,6.91；N,19.50.
N-(tert-butyl)-4-(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine(Ⅰm):yellow solid(59％),mp 128-129℃；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.27-7.18(m,3H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),4.24(s,1H),1.31(s,9H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm)153.1,149.9,141.3,133.7,130.5,130.1,129.5,125.4,123.8,123.1,122.6,117.8,69.4,51.3,29.1.LCMS(ESI)m/z[M+H]+:349.Anal.Calcd forC19H20N6O:C,65.50；H,5.79；N,24.12；Found:C,65.20；H,5.44；N,24.67.
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明保护的范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物，其结构如式I所示：
Figure FDA0002379037720000011
其中，
R1选自H、4-CH3、5-Cl中的一种；
R2选自Ph、t-Bu、PhCH2中的一种；
R3选自t-Bu、PhCH2、c-C6H11、1-adamantyl、Ph、4-CH3OC6H4、4-BrC6H4中的一种。
2.一种4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将邻叠氮基苯甲醛、三甲基叠氮硅烷和异腈I溶解于二氯甲烷中，搅拌反应完全后脱去溶剂得到反应物A；
(2)将反应物A溶于四氢呋喃中，再加入Pd(PPh3)4、异腈II，升温反应完全后出除去溶剂得到粗产物B；
(3)粗产物B经柱层析分离即得4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物。
3.根据权利要求2所述的4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述邻叠氮基苯甲醛的结构如式II所示：
Figure FDA0002379037720000012
其中，R1选自H、4-CH3、5-Cl中的一种。
4.根据权利要求2所述的4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述异腈I的结构为R2NC，其中R2选自Ph、t-Bu、PhCH2中的一种。
5.根据权利要求2所述的4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中反应温度为室温，利用TLC监测反应完全。
6.根据权利要求2所述的4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应物A的结构如式III所示：
Figure FDA0002379037720000021
其中，R1选自H、4-CH3、5-Cl中的一种；
R2选自Ph、t-Bu、PhCH2中的一种。
7.根据权利要求2所述的4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述异腈II的结构为R3NC，其中R3选自t-Bu、PhCH2、c-C6H11、1-adamantyl、Ph、4-CH3OC6H4、4-BrC6H4中的一种。
8.根据权利要求2所述的4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)的反应温度为60℃，反应时间为6-12小时。
9.根据权利要求2所述的4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)的柱层析分离的溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液，其中乙酸乙酯与石油醚体积比为1:20～1:10。
10.根据权利要求2所述的4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中的4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物的结构如式I所示：
Figure FDA0002379037720000022
其中，
R1选自H、4-CH3、5-Cl中的一种；
R2选自Ph、t-Bu、PhCH2中的一种；
R3选自t-Bu、PhCH2、c-C6H11、1-adamantyl、Ph、4-CH3OC6H4、4-BrC6H4中的一种。
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