CN111138334A - 一种维格列汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维格列汀的制备方法，其制备方法：L‑脯氨酰胺经氯乙酰氯酰化得(S)‑N‑氯乙酰基‑2‑氨甲酰基吡咯烷，经脱水得(S)‑N‑氯乙酰基‑2‑氰基吡咯烷，后与3‑氨基‑1‑金刚烷醇发生亲核取代反应制得1‑[2‑(3‑羟基金刚烷‑1‑基氨基)乙酰基]吡咯烷‑2(S)‑甲腈；制备公式：
Description
技术领域
本发明涉及维格列汀制备领域，尤其涉及一种维格列汀的制备方法。
背景技术
维格列汀(英文名称：Vildagliptin)，化学名为(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，维格列汀是由瑞士诺华公司(Novartis)2008年上市的一种选择性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹喝餐后内源性血糖素GLP-1(胰高血糖素多肽-1)和GLP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的水平升高，进而增加B细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌，通过增加内源性GLP-1水平，维格列汀还能增加A细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量之间的契合度提高。在高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加胰岛素-胰高血糖素的比率，导致空腹喝餐后肝脏葡糖糖生成量减少，进而降低血糖，适用于治疗2型糖尿病。当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受量仍不能有效控制血糖时，可与二甲双胍联合使用。
关于维格列汀的合成方法，文献报道的方法主要有：专利WO2011101861A1采用碳酸钾作碱，碘化钾做催化剂，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇在四氢呋喃溶液中60～65℃反应5h，通过乙酸乙酯和甲醇重结晶之后得到产品，收率约为60％。在这一步最后的对接反应中，金刚烷的氮原子上的单取代产物和双取代杂质的选择性难以控制，所以需要非常苛刻的控制条件才能实现，且粗品较难实现纯化，纯化收率不到30％。同时，该关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈的合成路线存在诸如“合成路线较长，收率不高；副产物难移去除，终产品纯度指标不高；操作工序较为复杂”等缺陷。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供了一种维格列汀的制备方法，该合成方法除了具有“步骤简便，收率高，副产物量少”等优点之外，还可以显著减低生产成本。
为了达到上述发明目的，本发明采用的具体方案为：
一种维格列汀的制备方法，其制备方法：L-脯氨酰胺经氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，经脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷，后与3-氨基-1-金刚烷醇发生亲核取代反应制得1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；制备公式：
制备(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷时，将L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的投料比1：3，制备(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷时，反应时间为8h，制备3-氨基-1-金刚烷醇时，将98％硫酸和68％硝酸用量为3：1。
进一步，所述氯乙酰氯用量少时，L-脯氨酰胺反应不完全，难与产物分离，而过量的氯乙酰氯可通过减压蒸馏除去。
进一步，制备1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈时，以THF为溶剂，反应温度为60℃，反应时间为6h，后处理用甲基叔丁醚作为沉淀剂，10min内析出固体。
本发明的有益效果为：
该合成方法除了具有“步骤简便，收率高，副产物量少”等优点之外，还可以显著减低生产成本，并且能够在胺基上不使用保护基的情况下，有避地免生成金刚烷氮原子上的双取代杂质。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
一种维格列汀的制备方法，其制备方法：L-脯氨酰胺经氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，经脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷，后与3-氨基-1-金刚烷醇发生亲核取代反应制得1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；制备公式：
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进一步，所述氯乙酰氯用量少时，L-脯氨酰胺反应不完全，难与产物分离，而过量的氯乙酰氯可通过减压蒸馏除去。
进一步，制备1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈时，以THF为溶剂，反应温度为60℃，反应时间为6h，后处理用甲基叔丁醚作为沉淀剂，10min内析出固体。
以上所述仅为本发明专利的较佳实施例而已，并不用以限制本发明专利，凡在本发明专利的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明专利的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，其制备方法：L-脯氨酰胺经氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，经脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷，后与3-氨基-1-金刚烷醇发生亲核取代反应制得1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；制备公式：
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2.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述氯乙酰氯用量少时，L-脯氨酰胺反应不完全，难与产物分离，而过量的氯乙酰氯可通过减压蒸馏除去。
3.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，制备1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈时，以THF为溶剂，反应温度为60℃，反应时间为6h，后处理用甲基叔丁醚作为沉淀剂，10min内析出固体。
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