CN111138289B - 一种化合物及使用该化合物合成5-乙酰基-1h-吡唑-3-羧酸的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于物质化学合成领域，公开一种化合物、用途以及使用该化合物合成5‑乙酰基‑1H‑吡唑‑3‑羧酸的工艺，以化合物2,3‑丁二酮为起始原料，合成该化合物中间体III，并从体系析出，促进了产品转化，并可以通过过滤达到了纯化目的，转化率达到95%，提高了收率；中间体IV的合成，以中间体III和肼的化合物为原料，调节体系pH，提高收率，减少杂质生产，反应结束，浓缩过滤，收率达到98%，HPLC纯度大于98.5%；通过所述操作，得到高纯度V。本发明工艺简单安全，收率高，适合工业化，有利于杂质控制，降低质量风险。
Description
技术领域
本发明属于物质化学合成领域，具体涉及一种化合物以及使用该化合物合成5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸的工艺。
背景技术
吡唑类化合物具有广泛的生物活性，许多吡唑类的杀菌剂、除草剂、杀虫剂已经被开发和应用，例如：吡螨胺（MK-239）。在生物学和药学领域，代表性的吡唑药物有：塞来昔布，西地那非，利莫那班，以及2019年7月被美国FDA批准治疗前列腺癌（NMCRPC）的药物Darolutamide，该药物为口服非类固醇雄激素受体拮抗剂。除此之外，吡唑类化合物做为N-杂环卡宾前体和金属配体也被广泛的关注，因此，开发新的、有效的、适合工业化生产的合成方法有着非常重要的意义和应用前景。
5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸（V），做为分子片段可以用来合成多种杂环化合物，其衍生物也具有良好的生物活性，如衍生物5-取代-1氢-吡唑-3-羧酸作为烟酸受体RUP25激动剂治疗血脂异常及相关疾病。5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸及其衍生物5-（1-（叔丁基二甲基硅氧基）乙基）-1H-吡唑-3-羧酸是合成Darolutamide的重要片段（WO2011051540，WO2016162604，WO2016120530）
5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸的合成，有相关的专利和文献进行报道。例如WO2004032928公开，在乙醇溶剂中，使用草酸二乙酯与3,3-二甲氧基丁-2-酮回流反应，得到中间体4，随后加入盐酸肼和H2O，得到目标产物5的粗品。目标产物5的粗品经制备液相纯化，只得到了26%的分离收率。化合物V的制备，WO2004032928报道通用方法：5-取代-1H-吡唑-3-羧酸酯（2.56mmol）水解后，使用乙酸乙酯（200vol）萃取、干燥、浓缩，整个合成路线的合成，化合物5体系杂乱，产物分离困难，收率低，使用大量溶剂，不适合工业化生产。
WO2012139930报道，重氮乙酸乙酯在InCl3催化下与3-丁炔-2-酮反应制备吡唑化合物，该工艺过程不仅用到了易爆试剂重氮乙酸乙酯，而且还使用了毒性易燃的3-丁炔-2-酮。此外，使用过渡金属催化剂InCl3会产生工业污水，后处理增加大量成本。最后的水解反应，专利报道的投料量只有50mg，对工业化生产不具有参考性。我们研究发现水解后化合物V易溶于水，难以通过萃取的方法实现分离。
WO201808130报道，使用易爆试剂重氮乙酸乙酯为原料，经过两个重氮中间体11和12，合成化合物V。众所周知，重氮化合物不稳定，遇热极易分解甚至爆炸。此工艺如用于工业化生产，将有极大的安全风险。该路线有两步反应需要低温下进行（-78℃），需要低温设备并产生很大能耗，也不利于生产成本控制。
Tetrahedron Letters, 2018，59(51)，4462-4465报道，使用含重氮基的酮15与丙烯酸酯16进行反应合成化合物V。该反应只做到了1mmol规模，并用到氧化试剂Oxone，而且仍无法避免使用重氮类化合物。另一个底物丙烯酸乙酯属于2B类致癌物，且丙烯酸酯类化合物易燃易爆易聚合。因此，此方法也不适合工业化生产。
上述已报道的关于化合物V的制备方法，存在使用易燃、易爆、有毒试剂，工艺条件苛刻，产品收率低，产品难以纯化等诸多缺陷。本发明旨在提供一种简单、安全、成本低、适合工业生产的制备化合物V的合成工艺。
发明内容
本发明所解决的技术问题是为了克服现有5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸制备方法中，涉及到易燃、易爆、毒性试剂，中间体及产品收率低，杂质多，难以纯化，难以工业化生产等缺陷。
基于上述目的，本发明首先提供一种化合物，结构式如下：
本发明还提供上述化合物的制备方法，以化合物2,3-丁二酮为起始原料，反应过程如下：
合成上述化合物Ⅲ的工艺，具体操作步骤如下：
S-1.将2,3-丁二酮，原甲酸三烷基酯，对甲苯磺酸一水合物混合，体系加热到20℃-60℃，反应；
S-2.反应体系浓缩，控制体系压力15-75mmHg，体系温度15-45℃，剩余体系为中间体I；
S-3.将化合物II，溶剂，碱混合；
S-4.向S-3中加入S-2所获得的中间体I，于温度5-80℃，反应；
S-5.向体系加入水，搅拌，过滤，洗涤滤饼，烘干，得到化合物III。
本发明还提供采用上述化合物Ⅲ合成5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸的工艺，反应过程如下：
采用上述化合物Ⅲ合成5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸的工艺，具体操作步骤如下：
S-6.将化合物III、溶剂、肼的化合物混合，调pH小于7，加热反应，温度控制在30-110℃；或者将化合物III、溶剂混合，调节pH小于7，得到化合物III'，加入肼的化合物，加热反应，温度控制在30-110℃；
S-7.调pH至7-8，浓缩体系，加水，过滤，水洗，得到中间体IV；
S-8.将中间体IV，溶剂，氢氧化钠水溶液混合，温度控制在5-80℃，反应；
S-9反应结束，分液除去有机相，调pH至1-5，固体析出，过滤，干燥得产品。
上述技术方案，以化合物2,3-丁二酮为起始原料，中间体III的合成，III从体系析出，促进了产品转化，并可以通过过滤达到了纯化目的，转化率达到95%，提高了收率；中间体IV的合成，以III和肼的化合物为原料，调节体系pH，提高收率，减少杂质生产，反应结束，浓缩过滤，收率达到98%，HPLC纯度大于98.5%；通过所述操作，得到高纯度V。本发明工艺简单安全，收率高，适合工业化，有利于杂质控制，降低质量风险。
作为优选，2,3-丁二酮与原甲酸三烷基酯的摩尔比为1：1-1：5进一步优选1：1.1。
作为优选，对甲苯磺酸一水合物的质量浓度为1wt%-2wt%。
作为优选，步骤S-2中的体系压力为15-75mmHg，优选50-60mmHg。
作为优选，步骤S-2中的体系温度为15-45℃，优选20-30℃。
作为优选，步骤S-3中的溶剂指正庚烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，乙醇，优选正庚烷或甲基叔丁基醚。
作为优选，步骤S-3中溶剂与中间体I的体积比为5-20，优选10-15。
作为优选，步骤S-3中碱与中间体I的摩尔比为3：1-1：1，优选2：1；更优选1.8：1；此处碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钾、氢化钠、氢化钙、
乙醇镁对应的中间体III为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
作为优选，步骤S-4中的反应温度为5-80℃，优选15-20℃。
作为优选，化合物II与中间体I的摩尔比为3：1-1：1，进一步优选1.5：1。
作为优选，步骤S-4中反应时间为4-36小时，进一步优选5-8小时。
作为优选，步骤S-5中烘干方式采用45-55℃真空干燥。
作为优选，步骤S-6中溶剂可以是醇、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合溶剂，优选乙醇，溶剂与中间体III的体积比是10。
作为优选，步骤S-6中肼的化合物指水合肼，单盐酸肼，二盐酸肼，硫酸肼。
作为优选，步骤S-6中肼的化合物与中间体III的摩尔比为1.5：1-1：1，优选1.15：1-1：1，更优选1.1：1，摩尔比超过1.15会产生明显杂质。
作为优选，步骤S-8中溶剂为甲基叔丁基醚，四氢呋喃，水中的一种或几种的混合溶剂，进一步优选四氢呋喃、水。
作为优选，步骤S-8中溶剂与中间体IV的体积比是10：1-2：1，优选6：1体积。
作为优选，步骤S-8中氢氧化钠与中间体IV的摩尔比为5：1-1：1，进一步优选3：1。
作为优选，步骤S-8中的反应温度为5-80℃。
通过实施上述技术方案，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明提供一种 5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸化合物的合成工艺。整个工艺过程适合工业化生产，避免了易燃、易爆、危险试剂的使用，反应条件温和，收率高，成本低。同时，工艺过程有利于杂质控制，降低了产品的质量风险。
2、中间体I：通过控制后处理浓缩的压力和温度，所得产品可以直接用于下一步反应。
3、中间体III：该反应可以在室温下操作，避免了能耗。产品可通过过滤、洗涤等方式进行纯化。
4、中间体IV：以98%的收率，大于98.5%的纯度得到IV。整个过程操作简单，收率高，纯度高，相比文献该方法制备IV的收率（26%）有大幅度提高。
5、化合物V：现有文献的报道只停留在毫克到克级规模，不具有代表性。我们使用所述操作，可高效率得到化合物V，HPLC纯度高达98.5%。
具体实施方式
结合以下具体实施，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1 中间体I的制备
1L三口瓶，依次加入2,3-丁二酮200.0g (2.32mol, 1.0eq.)，原甲酸三甲酯271.0g (2.56mol, 1.1eq.)和对甲苯磺酸一水合物4.0g (2.0wt%), 20-30℃反应24小时，NMR监控显示2,3-丁二酮：产品小于1.0%，停止反应，20-25℃减压（控制压力50-60mmHg）浓缩除去副产物甲酸甲酯，得到3,3-二甲氧基-2-丁酮269g，收率88.0%。
实施例2 中间体I的制备
1L三口瓶，依次加入2,3-丁二酮200.0g (2.32mol, 1.0eq.)，原甲酸三甲酯271.0g (2.56mol, 1.1eq.)和对甲苯磺酸一水合物4.0g (2.0wt%)，35-40℃反应6小时，NMR监控显示2,3-丁二酮：产品小于1.0%，停止反应，20-25℃减压（控制压力65-75mmHg）浓缩除去副产物甲酸甲酯，得到3,3-二甲氧基-2-丁酮274g，收率89.5%。
实施例3 中间体III的制备
2L三口瓶，加入甲基叔丁基醚510ml (10vol)，草酸二乙酯100.8g (0.69mol，1.8eq.)，于20-30℃搅拌下加入乙醇钠39.4g (0.58mol，1.5eq.)，滴加3,3-二甲氧基-2-丁酮51g (0.386mol)，加毕，15-20℃继续反应8小时，NMR监控原料小于3.0%，向体系加水150ml (3 vol)，搅拌1.0小时，停止反应，过滤，得到固体产品，50-55℃真空干燥7小时，得淡黄色固体84g，收率85%。
中间体III的制备其它实施例：
碱与I摩尔比为1.5:1，b碱与I摩尔比为1.0:1，c碱与I摩尔比为3.0:1
实施例15 中间体IV的制备
1L三口瓶，加入中间体III (M=Na) 50g (0.20mol，1.0eq.)，乙醇500ml (10vol)，单盐酸肼水溶液（单盐酸肼15.7g，0.23mol，1.15eq.，H2O 50ml，1vol)，搅拌，12N盐酸调节pH=2-3，加热至70-80℃，反应5小时，TLC监测反应完成，降温至20-30℃，30% NaOH水溶液调节pH=7-8，浓缩至2-3vol，加入H2O 250ml (5vol)，浓缩至6体积，过滤，1.5 vol水洗一次，50-55℃真空干燥8小时，得到灰白色固体35.8g，收率98.1%，纯度98.75%。
中间体IV的制备其它实施例：
实施例23 中间体IV的制备
1L三口瓶，加入中间体III (M=Na) 50g (0.20mol，1.0eq.)，乙醇500ml (10vol)，12N盐酸调节pH=2-3，得到III'的乙醇溶液，加入单盐酸肼水溶液（单盐酸肼15.7g，0.23mol，1.15eq.，H2O 50ml，1vol)，搅拌，加热至70-80℃，反应6小时，TLC监测反应完成，降温至20-30℃，30% NaOH水溶液调节pH=7-8，浓缩至2-3vol，加入H2O 250ml (5vol)，浓缩至6体积，过滤，1.5 vol水洗一次，50-55℃真空干燥8小时，得到灰白色固体35.1g，收率96.5%，纯度98.50%。
实施例24 化合物V的制备
1L三口瓶，加入中间体IV 50g (0.27mol，1.0eq.)，THF 300ml (6vol)，20%NaOH水溶液159g (0.81mol，3.0eq.)，加热至60-65℃，反应2小时，TLC监控反应原料消失，冷却至室温，分液，12N HCl水溶液调节水相pH=2，搅拌2小时，过滤，50-55℃真空干燥8小时，得到淡黄色固体V，35.4g，收率85.1%，CP纯度99.16%。
Claims (13)
1.合成5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸的工艺，其特征在于，包括如下操作步骤：
S-1.将2,3-丁二酮，原甲酸三烷基酯，对甲苯磺酸一水合物混合，体系加热到20℃-60℃，反应；
S-2.反应体系浓缩，控制体系压力15-75mmHg，体系温度15-45℃，剩余体系为中间体I；
S-3.将化合物II，溶剂，碱混合，所述碱为乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钙；
S-4.向S-3中加入S-2所获得的中间体I，于温度5-80℃，反应；
S-5.向体系加入水，搅拌，过滤，洗涤滤饼，烘干，得到化合物III；
S-6.将化合物III、溶剂、肼的化合物混合，调pH小于7，加热反应，温度控制在30-110℃；或者将化合物III、溶剂混合，调节pH小于7，得到化合物III'，加入肼的化合物，加热反应，温度控制在30-110℃；
S-7.调pH至7-8，浓缩体系，加水，过滤，水洗，得到中间体IV；
S-8.将中间体IV，溶剂，氢氧化钠水溶液混合，温度控制在5-80℃，反应；
S-9.反应结束，分液除去有机相，调pH至1-5，固体析出，过滤，干燥得产品；
反应式如下：
或者，
；
其中，M=Na,K,1/2Ca；R1=Me,Et；R2= Me,Et,Pr,i-Pr,Bn。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，2,3-丁二酮与原甲酸三烷基酯的摩尔比为1：1-1：5 。
3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，对甲苯磺酸一水合物的浓度为1wt%-2wt%。
4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤S-3中的溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，乙醇。
5.根据权利要求1或4所述的工艺，其特征在于，步骤S-3中溶剂与中间体I的体积比为5-20。
6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤S-3中碱与中间体I的摩尔
比为3：1-1：1。
7.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，化合物II与中间体I的摩尔比为3：1-1：1。
8.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤S-6中溶剂为醇、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤S-6中肼的化合物指水合肼，单盐酸肼，二盐酸肼，硫酸肼。
10.根据权利要求1或9所述的工艺，其特征在于，步骤S-6中肼的化合物与中间体III的摩尔比为1.5：1-1：1。
11.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤S-8中溶剂为甲基叔丁基醚，四氢呋喃，水中的一种或几种的混合溶剂。
12.根据权利要求1或11所述的工艺，其特征在于，步骤S-8中溶剂与中间体IV的体积比是10：1-2：1。
13.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤S-8中氢氧化钠与中间体IV的摩尔比为5：1-1：1。
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