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CN111110626A - 一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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CN111110626A
CN111110626A CN201911228075.4A CN201911228075A CN111110626A CN 111110626 A CN111110626 A CN 111110626A CN 201911228075 A CN201911228075 A CN 201911228075A CN 111110626 A CN111110626 A CN 111110626A
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CN
China
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gel
drug
polymer
gemcitabine
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俞麟
杨孝伟
丁建东
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Zhuhai Fudan Innovation Research Institute
Fudan University
Original Assignee
Zhuhai Fudan Innovation Research Institute
Fudan University
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Abstract

本发明属药物制备技术领域，具体涉及一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂及其在制备肿瘤药物中的应用，本发明公开的凝胶药物缓释制剂主要由凝胶载体材料、有效量的疏水改性吉西他滨衍生物和溶媒组成；通过利用长脂肪酸链对吉西他滨分子进行修饰，再通过PEG/聚酯嵌段共聚物热致水凝胶载体包载，利用药物与聚合物载体的疏水相互作用实现药物在凝胶载体中的缓慢释放，提高药物利用率，取得长效化疗效果的同时，将其与放疗联用，能够实现一次注射、持续化疗及多次放疗增敏的目的，因此，本发明公开的凝胶药物缓释制剂适于推广与应用。

Description

一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂及其 制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种基于疏水改性吉西他滨前药的长效放疗增敏的凝胶药物缓释制剂及其制备方法与应用。
背景技术
癌症可以说是全球第一大疾病，危害各国人民的生命健康，临床上癌症的治疗方式仍以手术切术、化疗和放疗为主。而临床证明，单一的化疗或放疗往往不能达到最佳的疗效，反而具有较大的毒副作用。寻求高效的联合治疗方式已成为当下的研究热点，因为联合疗法不仅能够提高疗效，同时也能降低药物或辐射剂量，减少毒副作用。
吉西他滨是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，一种强效的化疗药物，临床上对多种实体瘤具有抵抗作用，如胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞性肺癌等等，更是治疗胰腺癌的“金标准”。吉西他滨的抗肿瘤机制取决于其在体内的一系列的磷酸化过程，吉西他滨三磷酸盐能够并入细胞的DNA链中，终止DNA的合成，导致细胞凋亡，从而杀死肿瘤细胞。然而，进入细胞后，超过90％的吉西他滨会被脱氧胞苷脱氨酶快速脱氨而失活，因此吉西他滨的体内半衰期极短，不超过15分钟。为了保证药效，临床上往往需要重复高剂量注射(1000mg/m2，每周进行一次30分钟的静脉灌输，连续7周)，因而带来了严重的毒副作用，同时也会引起吉西他滨的药物抵抗。此外，临床证明，吉西他滨也是一种强效的放疗增敏剂，与放疗联用可显著改善肿瘤的治疗效果，其放疗增敏机制与吉西他滨二磷酸盐抑制脱氧腺苷三磷酸的合成以及吉西他滨导致的细胞再分配进入早S期有关。对吉西他滨进行疏水链修饰能够显著延长其血浆半衰期，同时利用胶束包载，改变其细胞内吞方式，大大增加细胞内吞量，从而有效解决吉西他滨的药物抵抗问题。
此外，长效缓释制剂已经进行了数十年的深入研究，其能够降低给药频率、减少副作用，维持血药水平平稳，提高患者顺应性等优点。PEG/聚酯热致水凝胶是一类具有良好生物相容性和注射微创性的药物长效缓释载体。其在低温下处于可流动的溶胶状态，药物可通过简单的物理混合进行负载，随温度的升高发生溶胶-凝胶转变形成物理水凝胶。这一便利的药物包裹过程几乎可实现药物100％的负载。
吉西他滨是一种亲水性的小分子，如若简单的混合到PEG/聚酯水凝胶体系中将会由于药物的快速扩散导致其初期的暴释，不但降低药物的生物利用度，而且无法取得长效的抗肿瘤效果。然而，对吉西他滨进行脂肪酸疏水链修饰，得到吉西他滨脂肪酸衍生物，大大提高了其疏水性，利用PEG/聚酯水凝胶包载后，该药物与聚合物载体之间发生疏水相互作用，从而有效地降低药物早期的暴释，通过药物的缓慢扩散及凝胶降解实现缓慢持续释放的效果。通过调节聚合物的组成、药物修饰的疏水链长度与载药量等可以调控药物的释放动力学，实现按照需求来设计药物的缓释周期。进一步，该凝胶药物缓释制剂与放疗联用，具有长期放疗增敏作用，可实现单次注射，长期化疗，多次放疗增敏的效果，提高抗肿瘤疗效的同时，也减少了化放疗的剂量，提高药物利用率，降低了毒副作用，改善病人的用药顺应性。
发明内容
本发明公开提供了一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂，针对吉西他滨体内半衰期短这一固有的问题，提出对其进行疏水改性，利用长脂肪酸链对吉西他滨分子进行修饰，再通过PEG/聚酯嵌段共聚物热致水凝胶载体包载，利用药物与聚合物载体的疏水相互作用实现药物在凝胶载体中的缓慢释放，提高药物利用率，取得长效化疗效果的同时，与放疗联用，实现一次注射，持续化疗，多次放疗增敏的目的。为实现本发明的目的，具体方案为：
一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂，是以聚乙二醇为亲水嵌段、聚酯为疏水嵌段组成的嵌段共聚物为凝胶载体材料，以吉西他滨饱和或不饱和脂肪酸衍生物为所载药物以及溶媒三者共同组成，该凝胶药物缓释制剂的成分组成及重量百分比例为：
聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物10-40wt％，优选为15-30wt％；
吉西他滨脂肪酸衍生物0.3-30μmol/L，优选为1-10μmol/L；
余量为溶媒；
本发明的嵌段共聚物组成：
(1)聚乙二醇的平均分子量为600至20000，含量为10-90wt％，优选为25-50wt％，记为A聚合物嵌段；
(2)聚酯的含量为10-90wt％，优选为50-75wt％，记为B聚合物嵌段；
(3)聚酯为聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一种或者上述各类脂肪族聚酯的任何形式的共聚物；
(4)凝胶材料由上述两种或两种以上嵌段共聚物组成，且单一组分的聚合物并不一定具有热敏凝胶化的性质。
示范性的，嵌段共聚物可为ABA型或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及(AB)n型多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。
优选的，本发明中的凝胶药物缓释制剂具备可注射性，其在低温时处于溶液状态，在4-37℃时能够在1分钟内转变成为凝胶状态，优选的凝胶转变温度为25-37℃。
此外，本发明中组成凝胶材料的聚合物比例可以予以调节，从而得到所需要的凝胶机械强度、溶胶－凝胶转变温度和降解速率等。
以及本发明中组成凝胶材料的聚合物可以为各类脂肪族聚酯的任何形式的共聚物，其共聚单体比例可以予以调节，从而得到所需的凝胶机械强度、溶胶－凝胶转变温度和降解速率等。
优选的，所述凝胶药物缓释制剂所载药物为吉西他滨饱和或不饱和脂肪酸衍生物，脂肪酸链修饰位点位于吉西他滨分子的氨基位置，脂肪酸长度为8-20个碳链长。
优选的，所述溶媒是纯水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液、细胞培养液、动植物或人体的体液、或者为其它水溶液或其它不以有机溶剂为主体的溶剂介质。
优选的，所述凝胶药物缓释制剂还包括调节剂，该调节剂在缓释制剂中的重量百分含量为0.01-15wt％；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种或几种的组合。
此外，本发明还公开一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂的制备方法，所述的制备方法选自下列之一：
(1)首先混合两种或两种以上聚合物，然后在低温溶解聚合物混合物于溶媒中；最后加入药物，溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
(2)首先在低温时用溶媒分别溶解两种或两种以上聚合物，然后混合各自的溶液；最后加入药物，溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
(3)首先在低温溶解具有水溶性的聚合物于溶媒中，然后再加入不具有或不完全具有水溶性的聚合物进行增溶，从而制备水凝胶组合物；最后加入药物，溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
(4)分别配制嵌段共聚物组合物水溶液和药物制剂，单独分装储存，注射前将嵌段共聚物组合物水溶液和药物制剂充分混匀后制成凝胶药物缓释制剂；
(5)先配制得到药物注射液，然后与嵌段共聚物组合物混合成为凝胶注射剂，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
(6)将嵌段共聚物组合物与药物混合，然后加溶媒制成凝胶缓释注射剂；储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用。
需要说明的是，以上四种制备方法其制备效果无明显差异。
示范性的，本发明公开的凝胶药物缓释制剂的制备方法具体为：
将所述两亲性嵌段共聚物混合物低温溶解于所述溶媒中，在-20℃以下储存备用，使用前放于4℃冰箱内复溶后，加入所述的疏水改性后的吉西他滨衍生物，混合均匀后得到所述的吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂；亦可将所述的吉西他滨衍生物与共聚物混合，然后加溶媒低温溶解制成凝胶缓释注射剂。
优选的，所述低温为不高于所述两亲性嵌段共聚物混合物的溶胶-凝胶转变温度的温度。
本发明还请求保护上述凝胶药物缓释制剂或由上述制备方法制得的凝胶药物缓释制剂在制备肿瘤药物中的应用。
需要说明的是，所述凝胶药物缓释制剂在低温时处于溶液状态，在4-37℃时转变为凝胶状态。以及本发明中的凝胶组合物缓释制剂可单独作为化疗使用，或与放疗联用，可增加癌细胞对X射线或伽马射线的敏感性，辐射剂量为1-100Gy，可单次或多次分段照射。
本发明的凝胶组合物缓释注射剂经皮下、腔内、腹腔、胸腔、椎管内、瘤内、瘤周、动脉、淋巴结及骨髓内注射。
以及本发明中的凝胶组合物缓释制剂可以用于治疗多种实体瘤，如脑肿瘤、肝癌、口腔癌、胆囊癌、皮肤癌、血管瘤、骨癌、淋巴癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、头颈部癌等原发或继发的肿瘤。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂及其制备方法与应用，具有如下优异效果：
(1)本发明提出的凝胶药物缓释制剂具有可逆的温敏性，在低温或室温下呈自由流动的溶液状态，在热血动物生理条件下能够进行热可逆凝胶化，从而使得制剂的制备过程简单实用，实际操作和应用非常方便。
(2)本发明提出的凝胶药物缓释制剂所载药物为疏水改性的吉西他滨衍生物，吉西他滨药物疏水性的增加也提高了药物的体内稳定性，同时能与凝胶载体发生疏水相互作用，达到缓释的目的，可以通过调节脂肪酸疏水链的碳链长度、共聚物组成及亲疏水比例，控制药物疏水性的强弱，进而调控药物的释放动力学。
(3)本发明提出的凝胶药物缓释制剂所载药物为吉西他滨衍生物，吉西他滨除了可作为单独的化疗药物外，也是一种强效的放疗增敏剂，疏水改性并不影响其放疗增敏性质。该凝胶组合物缓释制剂可单独作为化疗使用，或与放疗联用，可增加癌细胞对X射线或伽马射线的敏感性，在获得长效缓释效果的同时也具有长期放疗增敏作用，可实现单次注射，长期化疗，多次放疗增敏的效果，提高抗肿瘤疗效，显著减少化放疗的剂量，提高药物利用率，降低了毒副作用，改善病人的用药顺应性。
(4)本发明提出的凝胶药物缓释制剂可以通过注射方式给药，制剂在体内原位凝胶化之后，包裹的药物不仅可以缓慢释放还可维持较高的药物浓度，并能增加药物的敏感性，释药周期可以调控从数小时到数周。这种负载有吉西他滨衍生物的可注射性温敏性水凝胶制剂可以在术后瘤腔内给药，能够有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防肿瘤细胞扩散也有较好的预防效果；也可以在瘤内或瘤周注射，具有被动靶向的功能，能够有效降低药物的全身毒性，可用于不同阶段的肿瘤治疗。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例9中25wt％Polymer-1嵌段共聚物溶液的变温动态流变曲线。
图2为本发明实施例10中25wt％Mixture-1嵌段共聚物溶液的变温动态流变曲线。
图3为本发明实施例11中25wt％Mixture-2嵌段共聚物溶液的变温动态流变曲线。
图4为本发明实施例12中25wt％Mixture-3嵌段共聚物溶液的变温动态流变曲线。
图5为本发明实施例23中25wt％Mixture-1嵌段共聚物溶液中混入等摩尔浓度的吉西他滨或其不同链长的脂肪酸衍生物后溶液的变温动态流变曲线。
图6为本发明载吉西他滨(Gem)浓度为3μmol/L的Mixture-1(25wt％)凝胶制剂的释放曲线。
图7为本发明载吉西他滨辛酸衍生物(GemC8)浓度为3μmol/L的Mixture-1(25wt％)凝胶制剂的释放曲线。
图8为本发明载吉西他滨棕榈酸衍生物(GemC16)浓度为3μmol/L的Mixture-1(25wt％)凝胶制剂的释放曲线。
图9为本发明实施例38中的不同治疗组与空白对照组中4T1荷瘤小鼠的肿瘤体积变化曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在250mL三口烧瓶中加入双羟基聚乙二醇(PEG1500)，120℃真空除水3小时。通氩气冷却至80℃，加入丙交酯(LA)，乙交酯(GA)和辛酸亚锡(含少量甲苯)，120℃抽真空30分钟。通氩气，升温至150℃反应12小时。反应完毕，真空抽滤2h除去体系中未反应的单体和低沸点产物。趁热将产物倒入至80℃去离子水，重复洗涤三次，冷冻干燥后，得BAB型三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA，产率约81％。通过凝胶渗透色谱(GPC，聚苯乙烯为标样)测得上述BAB型三嵌段聚合物(PLGA-PEG-PLGA，Copolymer-1)的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为5280和6340，分子量分布系数(Mn/Mw，
Figure BDA0002302787510000081
)为1.20，其聚合物水体系不具有热致凝胶化性能。
实施例2
在250mL三口烧瓶中加入双羟基聚乙二醇(PEG1000)，120℃真空除水3小时。通氩气冷却至80℃，加入丙交酯(LA)，乙交酯(GA)和辛酸亚锡(含少量甲苯)，120℃抽真空30分钟。通氩气，升温至150℃反应12小时。反应完毕，真空抽滤2h除去体系中未反应的单体和低沸点产物。趁热将产物倒入至80℃去离子水，重复洗涤三次，冷冻干燥后，得BAB型三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA，产率约87％。通过凝胶渗透色谱(GPC，聚苯乙烯为标样)测得上述BAB型三嵌段聚合物(PLGA-PEG-PLGA，Copolymer-9)的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为5210和6760，分子量分布系数(Mn/Mw，
Figure BDA0002302787510000082
)为1.30，其聚合物水体系不具有热致凝胶化性能。
实施例3
在250mL三口烧瓶中加入单甲氧基聚乙二醇(mPEG550)，120℃真空除水3小时。通氩气冷却至80℃，加入丙交酯，乙交酯和辛酸亚锡(含少量甲苯)，120℃抽真空30分钟。通氩气，升温至150℃反应12小时。反应结束后把初产物溶于二氯甲烷溶液中，乙醚沉淀，经真空干燥48小时得到AB型两嵌段聚合物mPEG-PLGA，产率约80％。通过凝胶渗透色谱(GPC，聚苯乙烯为标样)测得上述AB型两嵌段聚合物(mPEG-PLGA，Copolymer-11)的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为4680和6100，分子量分布系数(Mn/Mw，
Figure BDA0002302787510000083
)为1.30，其聚合物水体系不具有热致凝胶化性能。
实施例4
在250mL三口烧瓶中加入单甲氧基聚乙二醇(mPEG550)，120℃真空除水3小时。通氩气冷却至80℃，加入丙交酯，乙交酯和辛酸亚锡(含少量甲苯)，120℃抽真空30分钟。通氩气，升温至150℃反应12小时。随后将上述两嵌段共聚物溶于无水甲苯，并投入mPEG的1/2当量的HDMI，60℃回流反应8小时，旋蒸浓缩后在大量的冰乙醚中沉降，经真空干燥48小时后得到ABA型三嵌段聚合物mPEG-PLGA-mPEG，产率约70％。通过凝胶渗透色谱(GPC，聚苯乙烯为标样)测得上述ABA型三嵌段聚合物(mPEG-PLGA-mPEG，Copolymer-4)的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为3150和3800，分子量分布系数(Mn/Mw,
Figure BDA0002302787510000092
)为1.21，其聚合物水体系具有热致凝胶化性能。
实施例5
按照实施例1-4给出的基本步骤，用不同分子量的PEG或mPEG与不同的单体合成其它嵌段共聚物，其性能列于表1、表2及表3：
表1
Figure BDA0002302787510000091
Figure BDA0002302787510000101
上述聚合物水体系不具有热致凝胶化性质，只能在0-50℃下溶解于水中形成稳定的溶液，但不能发生溶胶-凝胶转变。
表2
Figure BDA0002302787510000102
Figure BDA0002302787510000111
上述表中聚合物在各个温度下均不能溶解于水中或只能部分溶解于水中，因而也不具有热致凝胶化性质。
表3
Figure BDA0002302787510000112
上述表中嵌段聚合物不但能溶解在水中，而且能够随着升温发生可逆的溶胶-凝胶转变，即具有热致凝胶化性质。
根据本发明所述的基本事实，从表1中选择一种或多种嵌段共聚物与表2中的一种或多种嵌段共聚物按照一定比例进行物理混合，该混合物低温下能溶于水中形成均相溶液，温度升高时能形成物理凝胶，具有本发明前文所述的可逆溶胶-凝胶相转变性质。同样，也可以从表1和/或表2中选取一种或多种嵌段共聚物与表3中的一种或多种嵌段共聚物按照一定的比例进行物理混合，也具有可逆溶胶-凝胶相转变性质，可用于包载吉西他滨脂肪酸衍生物，实现该系列药物的长效缓释效果。
实施例6
在100mL圆底烧瓶中将1mmol吉西他滨碱溶解于4mL去离子水中，完全溶解后，加入事先溶解于16mL 1,4-二氧六环的2mmol的辛酸酐，回流反应48h，反应结束后通过旋转蒸发除去溶剂，残液用硅胶柱进行淋洗(淋洗液：二氯甲烷/乙醇＝96/4)，收集滤液，通过旋蒸、真空干燥得到纯净的吉西他滨辛酸衍生物(GemC8)，产率78％。
实施例7
在100mL圆底烧瓶中将1mmol吉西他滨碱溶解于4mL去离子水中，完全溶解后，加入事先溶解于16mL 1,4-二氧六环的2mmol的棕榈酸酐，回流反应48h，反应结束后通过旋转蒸发除去溶剂，残液用硅胶柱进行淋洗(淋洗液：二氯甲烷/乙醇＝96/4)，收集滤液，通过旋蒸、真空干燥得到纯净的吉西他滨棕榈酸衍生物(GemC16)，产率83％。
实施例8
在100mL圆底烧瓶中将1mmol吉西他滨碱溶解于4mL去离子水中，完全溶解后，加入事先溶解于16mL 1,4-二氧六环的2mmol的二十烷酸酐，回流反应48h，反应结束后通过旋转蒸发除去溶剂，残液用硅胶柱进行淋洗(淋洗液：二氯甲烷/乙醇＝96/4)，收集滤液，通过旋蒸、真空干燥得到纯净的吉西他滨二十烷酸衍生物(GemC20)，产率87％。
实施例9
以生理盐水为溶媒，配制25wt％Polymer-1嵌段共聚物溶液，采用旋转流变仪测量聚合物水体系的储能模量和损耗模量等流变学性质随温度的变化。在固定剪切频率(f＝1.592Hz)下，以0.5℃/min的升温速率进行温度扫描，结果记录于图1。如图1所示，25wt％的Polymer-1聚合物溶液在测试温度下储能模量与损耗模量无交点，不能发生溶胶-凝胶相转变，因此不具有热致凝胶化的性质。
实施例10
将实施例1中所得聚合物Polymer-1与实施例2中的Polymer-9以1:2共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液Mixture-1。参照实施例9采用旋转流变仪测量聚合物水体系的储能模量和损耗模量等流变学性质随温度的变化，结果记录于图2。如图2所示，25wt％的Mixture-1聚合物溶液在测试温度下储能模量与损耗模量有交点，表明该聚合物溶液能发生溶胶-凝胶相转变，具有热致凝胶化的性质，相转变温度为储能模量与损耗模量的交点温度，即为28℃。
实施例11
将实施例1中所得聚合物Polymer-1与实施例2中的Polymer-9以1:1共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液Mixture-2。参照实施例9采用旋转流变仪测量聚合物水体系的储能模量和损耗模量等流变学性质随温度的变化，结果记录于图3。如图3所示，25wt％的Mixture-2聚合物溶液在测试温度下储能模量与损耗模量有交点，表明该聚合物溶液能发生溶胶-凝胶相转变，具有热致凝胶化的性质，相转变温度为32℃。
实施例12
将实施例1中所得聚合物Polymer-1与实施例2中的Polymer-9以2:1共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液Mixture-3。参照实施例9采用旋转流变仪测量聚合物水体系的储能模量和损耗模量等流变学性质随温度的变化，结果记录于图4。如图4所示，25wt％的Mixture-3聚合物溶液在测试温度下储能模量与损耗模量有交点，表明该聚合物溶液能发生溶胶-凝胶相转变，具有热致凝胶化的性质，相转变温度为37℃。
实施例13
将实施例5表1中聚合物Polymer-2与表3中的Polymer-16以1:1共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液Mixture-4。参照实施例9采用旋转流变仪测量聚合物水体系的储能模量和损耗模量等流变学性质随温度的变化。结果显示，25wt％的Mixture-4聚合物溶液在测试温度下储能模量与损耗模量有交点，表明该聚合物溶液能发生溶胶-凝胶相转变，具有热致凝胶化的性质，相转变温度为34℃。
实施例14
将实施例5表2中聚合物Polymer-13与表3中的Polymer-21以1:1共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液Mixture-5。参照实施例9采用旋转流变仪测量聚合物水体系的储能模量和损耗模量等流变学性质随温度的变化。结果显示，25wt％的Mixture-5聚合物溶液在测试温度下储能模量与损耗模量有交点，表明该聚合物溶液能发生溶胶-凝胶相转变，具有热致凝胶化的性质，相转变温度为31℃。
实施例15
将实施例5表1中聚合物Polymer-4与表3中的Polymer-16以1:1共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液Mixture-6。参照实施例9采用旋转流变仪测量聚合物水体系的储能模量和损耗模量等流变学性质随温度的变化。结果显示，25wt％的Mixture-6聚合物溶液在测试温度下储能模量与损耗模量有交点，表明该聚合物溶液能发生溶胶-凝胶相转变，具有热致凝胶化的性质，相转变温度为35℃。
实施例16
将实施例5表2中聚合物Polymer-11与表3中的Polymer-15以1:1共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液Mixture-7。参照实施例9采用旋转流变仪测量聚合物水体系的储能模量和损耗模量等流变学性质随温度的变化。结果显示，25wt％的Mixture-7聚合物溶液在测试温度下储能模量与损耗模量有交点，表明该聚合物溶液能发生溶胶-凝胶相转变，具有热致凝胶化的性质，相转变温度为28℃。
实施例17
将实施例1中所得聚合物Polymer-2与实施例2中的Polymer-9以1:2共混，以生理盐水为溶媒，配制了25wt％的聚合物混合物水溶液Mixture-1，经0.22μm无菌滤头过滤灭菌。取上述溶液约0.2mL，以ICR小鼠为模型实验动物，将上述溶液注射到处于麻醉状态的小鼠背部皮下。每隔一定时间处死小鼠，跟踪观察组合物凝胶在小鼠体内的降解。结果表明，该注射材料可在体内降解持续七周，第八周以后已无明显可见的凝胶。同时，实验过程中注射部位没有发生水肿、组织坏死等现象。
实施例18
将实施例1中所得聚合物Polymer-1与实施例2中的Polymer-9以1:1共混，以生理盐水为溶媒，配制了25wt％的聚合物混合物水溶液Mixture-2，经0.22μm无菌滤头过滤灭菌。取上述溶液约0.2mL，以ICR小鼠为模型实验动物，将上述溶液注射到处于麻醉状态的小鼠背部皮下。每隔一定时间处死小鼠，跟踪观察组合物凝胶在小鼠体内的降解。结果表明，该注射材料可在体内降解持续五周，第六周以后已无明显可见的凝胶。同时，实验过程中注射部位没有发生水肿、组织坏死等现象。
实施例19
将实施例1中所得聚合物Polymer-1与实施例2中的Polymer-9以2:1共混，以生理盐水为溶媒，配制了25wt％的聚合物混合物水溶液Mixture-2，经0.22μm无菌滤头过滤灭菌。取上述溶液约0.2mL，以ICR小鼠为模型实验动物，将上述溶液注射到处于麻醉状态的小鼠背部皮下。每隔一定时间处死小鼠，跟踪观察组合物凝胶在小鼠体内的降解。结果表明，该注射材料可在体内降解持续三周，第四周以后已无明显可见的凝胶。同时，实验过程中注射部位没有发生水肿、组织坏死等现象。
实施例20
将实施例1中所得聚合物Polymer-1与实施例2中的Polymer-9以1:2共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液。然后加入3μmol/L的Gem药物，溶解均匀后成为凝胶药物缓释制剂，在-20℃或以下储存备用，使用前复溶。
实施例21
将实施例1中所得聚合物Polymer-1与实施例2中的Polymer-9以1:2共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液。然后加入3μmol/L的GemC8药物，溶解均匀后成为凝胶药物缓释制剂，在-20℃或以下储存备用，使用前复溶。
实施例22
将实施例1中所得聚合物Polymer-1与实施例2中的Polymer-9以1:2共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液。然后加入3μmol/L的GemC16药物，溶解均匀后成为凝胶药物缓释制剂，在-20℃或以下储存备用，使用前复溶。
实施例23
分别取实施例20、实施例21和实施例22中载药的聚合物溶液约1mL，参照实施例9采用旋转流变仪测量载药后聚合物水体系的储能模量和损耗模量等流变学性质随温度的变化。如图5所示，药物的加入没有改变聚合物水体系的热致凝胶化温度及凝胶强度。
实施例24
取0.5g实施例20中载Gem药物的聚合物溶液加入玻璃释放管中，于37℃水浴摇床中放置15min使其凝胶化，再缓慢加入5mL磷酸盐缓冲液(含1.0wt％吐温80，1.0wt％十二烷基磺酸钠和0.025wt％叠氮化钠，pH7.4)，定期取样，通过高效液相色谱检测释放样中药物的浓度，计算得到该药物的累积释放曲线如图6所示，Gem于三天内基本释放完全。
实施例25
取0.5g实施例21中载GemC8药物的聚合物溶液加入玻璃释放管中，于37℃水浴摇床中放置15min使其凝胶化，再缓慢加入5mL磷酸盐缓冲液(含1.0wt％吐温80，1.0wt％十二烷基磺酸钠和0.025wt％叠氮化钠，pH7.4)，定期取样，通过高效液相色谱检测释放样中药物的浓度，计算得到该药物的累积释放曲线如图7所示，GemC8释放周期延长至三周左右。
实施例26
取0.5g实施例22中载GemC16药物的聚合物溶液加入玻璃释放管中，于37℃水浴摇床中放置15min使其凝胶化，再缓慢加入5mL磷酸盐缓冲液(含1.0wt％吐温80，1.0wt％十二烷基磺酸钠和0.025wt％叠氮化钠，pH7.4)，定期取样，通过高效液相色谱检测释放样中药物的浓度，计算得到该药物的累积释放曲线如图8所示，GemC16释放周期长达一个月以上。
实施例27
将实施例1中所得聚合物Polymer-1与实施例2中的Polymer-9以1:2共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液。然后加入3μmol/L的GemC20药物，溶解均匀后成为凝胶药物缓释制剂，取0.5g载药聚合物溶液加入玻璃释放管中，于37℃水浴摇床中放置15min使其凝胶化，再缓慢加入5mL磷酸盐缓冲液(含1.0wt％吐温80，1.0wt％十二烷基磺酸钠和0.025wt％叠氮化钠，pH7.4)，定期取样，通过高效液相色谱检测释放样中药物的浓度，结果显示GemC20释放周期长达6周以上。
实施例28
将实施例1中所得聚合物Polymer-1与实施例2中的Polymer-9以1:2共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液。然后加入0.3μmol/L的GemC16药物，溶解均匀后成为凝胶药物缓释制剂，取0.5g载药聚合物溶液加入玻璃释放管中，于37℃水浴摇床中放置15min使其凝胶化，再缓慢加入5mL磷酸盐缓冲液(含1.0wt％吐温80，1.0wt％十二烷基磺酸钠和0.025wt％叠氮化钠，pH7.4)，定期取样，通过高效液相色谱检测释放样中药物的浓度，结果显示GemC16释放周期长达4周以上。
实施例29
将实施例1中所得聚合物Polymer-1与实施例2中的Polymer-9以1:2共混，以生理盐水为溶媒，配制25wt％的混合聚合物生理盐水溶液。然后加入30μmol/L的GemC16药物，溶解均匀后成为凝胶药物缓释制剂，取0.5g载药聚合物溶液加入玻璃释放管中，于37℃水浴摇床中放置15min使其凝胶化，再缓慢加入5mL磷酸盐缓冲液(含1.0wt％吐温80，1.0wt％十二烷基磺酸钠和0.025wt％叠氮化钠，pH7.4)，定期取样，通过高效液相色谱检测释放样中药物的浓度，结果显示GemC16释放周期长达6周以上。
实施例30
将实施例13中所得混合聚合物生理盐水溶液Mixture-4加入3μmol/L的GemC16药物，溶解均匀后成为凝胶药物缓释制剂，取0.5g载药聚合物溶液加入玻璃释放管中，于37℃水浴摇床中放置15min使其凝胶化，再缓慢加入5mL磷酸盐缓冲液(含1.0wt％吐温80，1.0wt％十二烷基磺酸钠和0.025wt％叠氮化钠，pH7.4)，定期取样，通过高效液相色谱检测释放样中药物的浓度，结果显示GemC16释放周期长达6周以上。
实施例31
将实施例14中所得混合聚合物生理盐水溶液Mixture-5加入3μmol/L的GemC16药物，溶解均匀后成为凝胶药物缓释制剂，取0.5g载药聚合物溶液加入玻璃释放管中，于37℃水浴摇床中放置15min使其凝胶化，再缓慢加入5mL磷酸盐缓冲液(含1.0wt％吐温80，1.0wt％十二烷基磺酸钠和0.025wt％叠氮化钠，pH7.4)，定期取样，通过高效液相色谱检测释放样中药物的浓度，结果显示GemC16释放周期长达4周以上。
实施例32
将实施例15中所得混合聚合物生理盐水溶液Mixture-6加入3μmol/L的GemC16药物，溶解均匀后成为凝胶药物缓释制剂，取0.5g载药聚合物溶液加入玻璃释放管中，于37℃水浴摇床中放置15min使其凝胶化，再缓慢加入5mL磷酸盐缓冲液(含1.0wt％吐温80，1.0wt％十二烷基磺酸钠和0.025wt％叠氮化钠，pH7.4)，定期取样，通过高效液相色谱检测释放样中药物的浓度，结果显示GemC16释放周期长达5周以上。
实施例33
将实施例26中的载药凝胶药物缓释制剂加入1％的蔗糖调节剂调节药物释放速率，可实现药物体外4周以上的释放。
实施例34
将实施例26中的载药凝胶药物缓释制剂加入5％的聚乙二醇400调节剂调节药物释放速率，可实现药物体外3周以上的释放。
实施例35
将实施例26中的载药凝胶药物缓释制剂加入2％的山梨醇调节剂调节药物释放速率，可实现药物体外30天以上的释放。
实施例36
将实施例26中的载药凝胶药物缓释制剂加入5％的甘露醇调节剂调节药物释放速率，可实现药物体外3周以上的释放。
实施例37
将实施例26中的载药凝胶药物缓释制剂加入8％的木糖醇调节剂调节药物释放速率，可实现药物体外3周以上的释放。
实施例38
以Balb/c裸鼠为模型动物，将4T1鼠源乳腺癌细胞注入小鼠乳房垫内，形成荷瘤小鼠，待肿瘤长至约80mm3后，于瘤旁注射0.2mL实施例24中载Gem或实施例26中载GemC16药物的凝胶制剂，同时将不载药的空白凝胶作为对照，注射24h后，采用X射线对部分注射含有Gem和GemC16药物的凝胶药物缓释制剂的小鼠的肿瘤部位进行局部照射，X射线剂量为5Gy/只，每周一次，持续三周。本实施例结果表明，单独使用负载吉西他滨脂肪酸衍生物的凝胶药物缓释制剂能够有效抑制4T1肿瘤生长，与放疗联用时，具有明显的化放疗协同作用，表明其具有长效放疗增敏效果，结果记录于图9；通过免疫组化染色分析表明该复合物凝胶制剂无明显毒副作用。图中*代表两组数据具有显著性差异，且p<0.05，**代表两组数据具有显著性差异，且p<0.01；***代表两组数据具有显著性差异，且p<0.001；****代表两组数据具有显著性差异，且p<0.0001。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的方法而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂，其特征在于，包括：凝胶载体材料10-40wt％、疏水改性吉西他滨衍生物0.3-30μmol/L和余量溶媒；其中，所述凝胶载体材料为以聚乙二醇为亲水嵌段、聚酯为疏水嵌段组成的两亲性嵌段共聚物；所述疏水改性吉西他滨衍生物为吉西他滨脂肪酸衍生物，且脂肪酸链修饰位点位于吉西他滨分子的氨基位置，脂肪酸链长度为8到20个碳。
2.根据权利要求1所述的一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂，其特征在于，所述疏水改性吉西他滨衍生物在所述凝胶药物缓释制剂中的含量为1-10μmol/L。
3.根据权利要求1所述的一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂，其特征在于，所述凝胶载体材料在所述凝胶药物缓释制剂中的含量为15-30wt％；所述凝胶载体材料中，所述聚乙二醇的平均分子量为600～20000，含量为10-90wt％；所述聚酯的含量为10-90wt％，且所述聚酯选自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的一种；且所述凝胶载体材料由至少两种嵌段共聚物混合而成。
4.根据权利要求1所述的一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂，其特征在于，所述溶媒为纯水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液、细胞培养液、动植物体液或其它不以有机溶剂为主体的溶剂介质。
5.根据权利要求1所述的一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂，其特征在于，还包括调节剂；所述调节剂在所述凝胶药物缓释制剂中的含量为0.01-15wt％，所述调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种或多种。
6.一种如权利要求1所述的基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将所述凝胶载体材料低温溶解于所述溶媒中，在-20℃以下储存备用，使用前将溶于所述溶媒中的所述凝胶载体材料放于4℃冰箱内复溶后，加入所述疏水改性后的吉西他滨衍生物，混合均匀后得到吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂。
7.根据权利要求6所述的一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述低温为不高于所述两亲性嵌段共聚物混合物的溶胶-凝胶转变温度的温度。
8.如权利要求1所述的一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂或如权利要求6所述方法制备的凝胶药物缓释制剂在制备肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂的应用，其特征在于，所述肿瘤药物包括单独作为化疗药物使用或作为放化疗联用药物的两种应用形式。
10.根据权利要求8所述的一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂的应用，其特征在于，所述凝胶药物缓释制剂在低温时处于溶液状态，在4-37℃时转变为凝胶状态。
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