CN111116604B - 一种制备荧光胺的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备荧光胺的工艺方法，包括以下步骤：步骤一：以茚三酮为原料，与苯乙醛在适量催化剂催化下，反应得到三环中间体；步骤二：以三环中间体为原料，在适量氧化剂氧化下，反应得到荧光胺。其合成路线短，工艺简单，反应条件温和，反应收率高。
Description
技术领域
本发明涉及了生化试剂领域，具体的是一种制备荧光胺的工艺方法。
背景技术
荧光胺是一种非平面结构的螺环化合物，其本身不具有荧光，但是与伯胺反应后可以形成稳定的高荧光化合物。由于其与伯胺反应后荧光突增的性质，其被用来对含有伯胺基团的化合物进行特性检测。目前被广泛应用于氨基酸、蛋白质和蛋白水解酶的荧光测定。
荧光胺对伯胺类化合物的检测具有背景低，灵敏度高等显著优点，其测定灵敏度可以达到10-12摩尔。
荧光胺目前已经报道的合成路线只有1条，就是《有机化学》(Journal of OrganicChemistry,41(2),388-9；1976)于1976年所报道的如下路线：
该路线采用的是7步合成法，以邻苯二甲酯二乙酯为起始原料，依次与乙酸乙酯缩合，与盐酸脱酯基，与苯甲醛缩合，与双氧水环氧化，与氢氧化钠开环，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合，再关环得到荧光胺。
该方法存在两个比较严重的问题：第一，反应路线长，需要进行7步反应，整个过程中需要不断地关环开环再关环，合成操作非常繁琐；第二，反应条件比较苛刻，第一步、第六步和第七步都需要在无水条件下进行反应，并且总体收率也比较低，7步反应的总收率低于10％，导致产品合成成本很高。这两个问题使得该产品进行公斤级和十公斤放大会非常困难。
为了解决荧光胺现有工艺路线合成步骤长，反应条件苛刻，操作繁琐的问题，寻找一种路线设计合理，反应条件温和，安全可靠的荧光胺合成方法具有非常重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种制备荧光胺的工艺方法，其合成路线短，工艺简单，反应条件温和，反应收率高。
为实现上述目的，本申请实施例公开了一种制备荧光胺的工艺方法，包括以下步骤：
步骤一：以茚三酮为原料，与苯乙醛在适量催化剂催化下，反应得到三环中间体；
步骤二：以三环中间体为原料，在适量氧化剂氧化下，反应得到荧光胺。
优选的，所述催化剂是乙酸。
优选的，所述茚三酮与所述苯乙醛在适量催化剂催化下的反应在溶剂中进行，所述溶剂是以下物质中的一种或者多种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、DMF、DMSO。
优选的，所述苯乙醛的用量为：0.5～3.5当量；所述催化剂的用量为：0.01～50当量；所述步骤一的反应温度为50～200℃。
优选的，所述氧化剂是以下物质中的一种或者多种：高碘酸钠、钨酸钠、高锰酸钾。
优选的，所述三环中间体在适量氧化剂氧化下的反应在溶剂中进行，其中所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙醇、甲醇、乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、DMF、DMSO。
优选的，所述氧化剂的用量为：0.1～3.5当量；所述步骤二的反应温度为-20～200℃。
本发明的有益效果如下：
1、合成路线短，只需要2步反应，简化了工艺；
2、工艺简单，反应条件温和，不需要使用极端反应条件；
3、反应收率高，产品纯度高，大大降低了生产成本，能充分满足产品大规模工业化生产的需求。
为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例中实施例1的核磁谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“上”、“下”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或隐含地包括一个或者更多个该特征。
为达到上述目的，本发明提供一种制备荧光胺的工艺方法，包括以下步骤：
步骤一：以茚三酮为原料，与苯乙醛在适量催化剂催化下，反应得到三环中间体；
步骤二：以三环中间体为原料，在适量氧化剂氧化下，反应得到荧光胺。
优选的，所述催化剂是乙酸。
优选的，所述茚三酮与所述苯乙醛在适量催化剂催化下的反应在溶剂中进行，所述溶剂是以下物质中的一种或者多种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、DMF、DMSO。
优选的，所述苯乙醛的用量为：0.8～1.2当量；所述催化剂的用量为：0.1～5当量；所述步骤一的反应温度为50～100℃。
优选的，所述氧化剂是以下物质中的一种或者多种：高碘酸钠、钨酸钠、高锰酸钾。
优选的，所述三环中间体在适量氧化剂氧化下的反应在溶剂中进行，其中所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙醇、甲醇、乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、DMF、DMSO。
优选的，所述氧化剂的用量为：0.5～1.5当量；所述步骤二的反应温度为20～100℃。
实施例1
步骤一：三环中间体的制备
室温搅拌下，向20L玻璃反应釜中依次加入3.2Kg茚三酮、2.4Kg苯乙醛、2Kg乙酸、和10L四氢呋喃，搅匀，得到反应液。
进一步的，将反应液加热到70度搅拌反应6小时，反应完成。
进一步的，将反应液减压蒸馏回收溶剂和催化剂，剩余物用水打浆洗涤，再用乙酸乙酯重结晶，最后使用烘箱真空烘干得到5.3Kg黄色固体(三环中间体)，收率94％。
步骤二：荧光胺的制备
室温搅拌下，向50L玻璃反应釜中依次加入5.3Kg上一步得到的三环中间体、4.1Kg高碘酸钠和20Kg水，搅匀，得到反应液。
进一步的，将反应液室温搅拌反应8小时，反应完成。
进一步的，将反应液减压抽滤，滤饼用2Kg水洗涤后，再用叔丁基甲醚重结晶，最后使用烘箱真空烘干得到5.1Kg黄色固体粉末状产品，收率96％。
产品HPLC纯度：99.1％。
产品熔点：157～158℃。
请参考图1，实施例1的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，8.03(d，1H)，7.75(m，4H)，7.42(m，4H)。
本实施例所采用的合成路线短，只需要2步反应，简化了工艺；工艺简单，反应条件温和，不需要使用极端反应条件；反应收率高，产品纯度高，大大降低了生产成本，能充分满足产品大规模工业化生产的需求。
本实施例所采用的合成路线短，只需要2步反应，简化了工艺；工艺简单，反应条件温和，不需要使用极端反应条件；反应收率高，产品纯度高，大大降低了生产成本，能充分满足产品大规模工业化生产的需求。
本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (7)
1.一种制备荧光胺的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：以茚三酮为原料，与苯乙醛在适量催化剂催化下，反应得到三环中间体；
步骤二：以三环中间体为原料，在适量氧化剂氧化下，反应得到荧光胺
2.如权利要求1所述的一种制备荧光胺的工艺方法，其特征在于，所述催化剂是乙酸。
3.如权利要求1所述的一种制备荧光胺的工艺方法，其特征在于，所述茚三酮与所述苯乙醛在适量催化剂催化下的反应在溶剂中进行，所述溶剂是以下物质中的一种或者多种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、DMF、DMSO。
4.如权利要求1所述的一种制备荧光胺的工艺方法，其特征在于，所述苯乙醛的用量为：0.5～3.5当量；所述催化剂的用量为：0.01～50当量；所述步骤一的反应温度为50～100℃。
5.如权利要求1所述的一种制备荧光胺的工艺方法，其特征在于，所述氧化剂是以下物质中的一种或者多种：高碘酸钠、钨酸钠、高锰酸钾。
6.如权利要求1所述的一种制备荧光胺的工艺方法，其特征在于，所述三环中间体在适量氧化剂氧化下的反应在溶剂中进行，其中所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙醇、甲醇、乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、DMF、DMSO。
7.如权利要求1所述的一种制备荧光胺的工艺方法，其特征在于，所述氧化剂的用量为：0.1～3.5当量；所述步骤二的反应温度为-20～200℃。
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| Title |
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| A new, one-pot, efficient method for the synthesis of 5-methyl- 3H,30H-spiro[furan-2,10-isobenzofuran]-3,30-dione derivatives in water;Mohammad Reza Mohammadizadeh, 等;《Tetrahedron Letters》;20151130;第57卷(第3期);264-267 * |
| Facile Chemoselective synthesis of 2-(2-(Methoxycarbonyl)-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)benzoic acids and 3H,3H-Spiro[benzofuran-2,1-isobenzofuran]-3,3-dione derivatives;Neda Firoozi,等;《Applied Organometallic Chemistry》;20171231;第32卷;e3963 * |
| Mohammad Reza Mohammadizadeh, 等.A new, one-pot, efficient method for the synthesis of 5-methyl- 3H,30H-spiro[furan-2,10-isobenzofuran]-3,30-dione derivatives in water.《Tetrahedron Letters》.2015,第57卷(第3期),264-267. * |
| Unprecedented reaction of ninhydrin with ethyl cyanoacetate and diethyl malonate on ultrasonic irradiation;Yeshwinder Saini, 等;《Tetrahderon》;20151202;第72卷(第2期);257-263 * |
| Vasarene and vasarene-analogues: synthesis and characterization of self-assembled, voluminous ligands with specific affinity to M+F- ion-pairs;Ravell Bengiat,等;《Tetrahedron》;20160323;第72卷(第19期);2429-2439 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111116604A (zh) | 2020-05-08 |
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