CN111116364B - 2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法 - Google Patents
2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111116364B CN111116364B CN201911392168.0A CN201911392168A CN111116364B CN 111116364 B CN111116364 B CN 111116364B CN 201911392168 A CN201911392168 A CN 201911392168A CN 111116364 B CN111116364 B CN 111116364B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- temperature
- polyhaloacetyl
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- MEPCGFXSAAWOCW-UHFFFAOYSA-N trihexyl-hydroxy-tetradecyl-lambda5-phosphane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCP(O)(CCCCCC)(CCCCCC)CCCCCC MEPCGFXSAAWOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPNHCZHNVOCMHS-UHFFFAOYSA-M trimethyl(tetradecyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C PPNHCZHNVOCMHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 14
- WXMSGMOIAQWILS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=C)C(=O)OCC WXMSGMOIAQWILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CRLSHTZUJTXOEL-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroacetyl fluoride Chemical compound FC(F)C(F)=O CRLSHTZUJTXOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 trifluoro Chemical group 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RNONQEYAHNKSFG-UHFFFAOYSA-M trihexyl(tetradecyl)phosphanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCCCC)(CCCCCC)CCCCCC RNONQEYAHNKSFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 4
- BTTXESIFAHCXMK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxyprop-2-enoate Chemical compound COC(=C)C(=O)OC BTTXESIFAHCXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCEPGADSNJKOJK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetyl fluoride Chemical compound FC(=O)C(F)(F)F DCEPGADSNJKOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAWDFEHKWQJRPW-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-1H-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound FC1=C(C(=NN1)C(=O)N)F SAWDFEHKWQJRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTDZGXBTXBEZDN-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-N-(9-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalen-5-yl)-1-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)C1C2CCC1C1=C2C=CC=C1NC(=O)C1=CN(C)N=C1C(F)F XTDZGXBTXBEZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005738 Bixafen Substances 0.000 description 1
- 239000005758 Cyprodinil Substances 0.000 description 1
- 239000005782 Fluopicolide Substances 0.000 description 1
- 239000005799 Isopyrazam Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- LDLMOOXUCMHBMZ-UHFFFAOYSA-N bixafen Chemical compound FC(F)C1=NN(C)C=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LDLMOOXUCMHBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N cyprodinil Chemical compound N=1C(C)=CC(C2CC2)=NC=1NC1=CC=CC=C1 HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RBVLUTAXWVILBT-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-eneperoxoate Chemical compound CCOOC(=O)C=C RBVLUTAXWVILBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOYJIHYACSLGN-UHFFFAOYSA-N fluopicolide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CN=C1CNC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl GBOYJIHYACSLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BSDQITJYKQHXQR-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-eneperoxoate Chemical compound COOC(=O)C=C BSDQITJYKQHXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2‑多卤代乙酰基‑3‑烷氧基丙烯酸酯的制备方法，将化学结构式为II的化合物溶解在有机溶剂中，降温到‑30℃‑0℃下，在缚酸剂作用下，滴加化学结构式为I的化合物,进行第一阶段反应，反应0.5‑4h，然后升温至0‑50℃，进行第二阶段反应，反应一定时间后生成化学结构式为III的2‑多卤代乙酰基‑3‑烷氧基丙烯酸酯。本发明成本低、工艺合理、操作简便、原子经济性高，可满足工业应用的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法。
背景技术
21世纪以来，含氟吡唑甲酰胺类化合物在医药、农药中的应用引起了十分广泛的关注，并且研究发现，二氟代甲基取代基的吡唑甲酰胺类化合物更能显著地提高有机化合物的生物活性，从而吸引许多农药研发人员对这一新兴领域展开广泛而深入的探索研究，国外的先正达、巴斯夫和拜耳先后推出了推出的吡唑萘菌胺、环苯吡菌胺，氟苯吡菌胺、联苯吡菌胺等药物，均具有机制独特、高效的特点，具有十分广阔的前景。
在该类化合物的化学合成中，2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯，(多卤代为二氟，三氟，二氯，三氯的一种；烷氧基为甲氧基，乙氧基的一种)是合成吡唑萘菌胺等含氟吡唑甲酰胺类的低毒高效杀菌剂的重要中间体。随着二氟吡唑甲酰胺类杀菌剂的广泛使用，对2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的需求显著增加，其含量和收率直接影响到吡唑萘菌胺等含氟吡唑甲酰胺类杀菌剂的生产成本和产品质量。
通过对2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯合成路线的概述，我们可以发现:文献报道的合成2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的方法存在原料成本高、原子利用率低等缺陷。以2-二氟乙酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯为例，目前的合成工艺路线如下:
该合成路线在合成中使用了原甲酸三乙酯，价格较贵，原子利用率低，并且在使用甲醇钠和乙酸酐后，甲醇钠和乙酸酐难以循环利用，大大增加了后处理成本。
因此，就需要开发了更具备工业化价值的合成路线，降低生产成本，提高目标产物得率，以满足工业化需求。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法，开发了一条具备工业化价值的合成路线，其成本低、工艺合理、操作简便、原子经济性高、三废排放量少。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是一种2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法，将化学结构式为II的化合物溶解在有机溶剂中，降温到-30℃-0℃下，在缚酸剂作用下，滴加化学结构式为I的化合物,进行第一阶段反应，反应0.5-4h，然后升温至0-50℃，进行第二阶段反应，反应一定时间后生成化学结构式为III的2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯；
其中，式I中，R1、R2、R3、X同时为F或Cl；或者R1、R2、X同时为F或Cl，R3为H；式II中R4为甲基或乙基。式I的化合物为二氟乙酰氟或者三氟乙酰氟或者二氯乙酰氯或者三氯乙酰氯。式II的化合物为甲氧基丙烯酸酯或乙氧基丙烯酸酯。
第一反应阶段温度设计为-30℃-0℃，该反应在该低温温度范围内安全可靠，反应可控，反应选择性高。第二段反应温度设计为0℃-50℃是由于在当反应物在低温下反应一段时间后，受累于物质浓度降低，产物增多，反应速率急剧下降，提高温度有利于反应正向进行。
于本发明一实施例中，化学结构式为I的化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1-1.5。
于本发明一实施例中，化合物I与II的比为1:0.5-5。
于本发明一实施例中，所述有机溶剂与化学结构式为I的化合物的物质的量之比为1-10:1。
于本发明一实施例中，所述有机溶剂与化学结构式为I的化合物的物质的量之比为3:1。
于本发明一实施例中，第二阶段的反应时间为0.5-2h。
于本发明一实施例中，第一阶段的反应时间为1h，第二阶段的反应时间为1-2h。
于本发明一实施例中，化学结构式为II的化合物溶解在有机溶剂中，降温到-10℃进行第一阶段的反应，然后升温至10℃-15℃进行第二阶段的反应。
第一反应阶段更优选为-10℃，其原因在于反应低于-10℃后，生成的卤化物不能及时和缚酸剂发生反应，导致反应效果变差；而高于-10℃后，反应选择性变差，目标中间体产率降低。将第二反应阶段的反应温度更优选为10℃-15℃是由于在该温度范围内，优选的缚酸剂结合卤化氢的盐为不溶于反应溶剂的液体，流动性好，易于分离。同时，过高的反应温度会导致目标中间体在溶剂中部分解离，导致产率和选择性双重降低。
于本发明一实施例中，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
于本发明一实施例中，所述缚酸剂为所述缚酸剂为带有长碳链的缚酸剂,其中碳链长度为碳链长度为C≥8。通过使用具有适宜碳链的三己基(十四烷基)氢氧化磷或三甲基(十四烷基)氢氧化铵可以很大提高烷氧基丙烯酸酯和卤代乙酰卤之间的反应活性，以利于目标产物的获得。
本技术方案具有以下有益效果：
本发明反应路线简单，反应条件温和，反应过程安全可控，原子经济性高，在低温常压下即可得到高收率的目标化合物。反应为置换反应，除了反应产生的卤化氢，无其他的反应产物，原子效率高，目标化合物的收率高，降低了成本。
与现有使用价格昂贵的原甲酸三乙酯制备方法相比，降低了成本。同时通过使用长碳链的缚酸剂，提高了目标中间体的收率；并且缚酸剂结合卤化氢得到的盐为液体，该液体不溶于反应液，易于分离，并且可回收再利用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
本发明以烷氧基丙烯酸酯为原料，结构式为II，在有机溶剂中与结构式为I的化合物进行化学反应，制备得到结构式为III的2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯。反应式如下：
通过上述反应可有效降低生产成本，得到高收率的2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯，且该反应路线工艺合理、反应条件温和、反应过程易控，具有较好的工业化价值。
对比例1
常温下在反应瓶中加入乙氧基丙烯酸乙酯31.7g(0.22mol)、甲苯55g(0.60mol)，搅拌冷却至-10℃，保持温度下，将19.6g(0.20mol)二氟乙酰氟缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1小时，升温至10℃，在该温度下搅拌反应1小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2为F,R3为H，R4为乙基)。
实施例1
常温下在反应瓶中加入乙氧基丙烯酸乙酯31.7g(0.22mol)，保持缚酸剂物质的量为0.20mol，改变缚酸剂的种类，甲苯55g(0.60mol)，搅拌冷却至-10℃，保持温度下，将19.6g(0.20mol)二氟乙酰氟缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1小时，升温至10℃，在该温度下搅拌反应1小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2为F,R3为H，R4为乙基)。
对比例1和实施例1中所用缚酸剂的种类以及对应得到2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的收率如表1所示。
表1
| 缚酸剂种类 | 目标产物收率(％) |
| 无缚酸剂 | 8.9 |
| 三乙胺 | 34.8 |
| 吡啶 | 43.8 |
| 三己基(十四烷基)氢氧化磷 | 90.2 |
| 三甲基(十四烷基)氢氧化铵 | 86.7 |
通过使用新型的缚酸剂，可将烷氧基丙烯酸酯和卤代乙酰卤的反应活性完全激发出来。使用一般的缚酸剂如三乙胺，三丙胺，三丁胺，吡啶等缚酸剂，均不能得到好的收率。这是由于新型的缚酸剂有更长的碳链，使得烷氧基丙烯酸酯和卤代乙酰卤在该缚酸剂作用下容易发生有效碰撞，增加了反应活性。同时生成的卤化氢盐不与反应体系相溶，能迅速地从体系中分离出来，促进反应正向进行。
实施例2
常温下在反应瓶中加入乙氧基丙烯酸乙酯31.7g(0.22mol)，按比例加入不同物质的量的三己基(十四烷基)氢氧化磷，甲苯55g(0.60mol)，保持温度下，搅拌冷却至-10℃，将19.6g(0.20mol)二氟乙酰氟缓慢滴加至反应瓶中，在该温度下搅拌反应1小时，升温至10℃，搅拌反应1小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2为F,R3为H，R4为乙基)。本实施例中，加入不同物质的量的三己基(十四烷基)氢氧化磷时对应得到2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的收率如表2所示。
表2
实施例3
常温下在反应瓶中加入乙氧基丙烯酸乙酯31.7g(0.22mol)，加入三己基(十四烷基)氢氧化磷110.11g(0.22mol)，甲苯55g(0.60mol)，将温度降至T1，将19.6g(0.20mol)二氟乙酰氟缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1小时，升温至T2，在该温度下搅拌反应1小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2为F,R3为H，R4为乙基)。本实施例中，不同的反应温度下得到2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的收率如表3所示。
表3
| T1(℃) | T2(℃) | 目标产物收率(％) |
| -30 | 10 | 73.3 |
| -20 | 10 | 88.7 |
| -15 | 10 | 93.2 |
| -0 | 10 | 89.5 |
| -10 | 0 | 93.2 |
| -10 | 10 | 97.8 |
| -10 | 15 | 91.6 |
| -10 | 30 | 80.7 |
| -10 | 50 | 69.4 |
实施例4
常温下在反应瓶中加入乙氧基丙烯酸乙酯31.7g(0.22mol)，加入三己基(十四烷基)氢氧化磷110.11g(0.22mol)，甲苯92g(0.60mol)，搅拌冷却至-10℃，保持温度下，将19.6g(0.20mol)二氟乙酰氟缓慢滴加至反应瓶中，反应1小时，升温至10℃，在该温度下搅拌反应0.5小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2为F,R3为H，R4为乙基)41.8g,收率94.1％。
实施例5
常温下在反应瓶中加入乙氧基丙烯酸乙酯31.7g(0.22mol)，加入三己基(十四烷基)氢氧化磷110.11g(0.22mol)，甲苯55g(0.6mol)，搅拌冷却至-10℃，保持温度下，将19.6g(0.20mol)二氟乙酰氟缓慢滴加至反应瓶中，反应4小时，升温至10℃，在该温度下搅拌反应2小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2为F,R3为H，R4为乙基)43.2g,收率95.1％。
实施例6
常温下在反应瓶中加入乙氧基丙烯酸乙酯31.7g(0.22mol)，加入三己基(十四烷基)氢氧化磷110.11g(0.22mol)，二甲苯63.6g(0.60mol)，将温度降至-10℃，将化合物I与化合物II按不同物质的量比缓慢滴加二氟乙酰氟至反应瓶中，搅拌反应1小时，升温至10℃，搅拌反应1小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2为F,R3为H，R4为乙基)。本实施例中，化合物I与化合物II的物质的量比不同时对应得到2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的收率如表4所示。
表4
| 化合物I/化合物II | 目标产物收率(％) |
| 1:0.5 | 45.2 |
| 1:1.0 | 95.3 |
| 1:1.1 | 97.8 |
| 1:1.3 | 97.9 |
| 1:2.0 | 97.7 |
| 1:5.0 | 97.9 |
改变化合物I和化合物II的基团得到以下实施例：
实施例7
常温下在反应瓶中加入乙氧基丙烯酸乙酯31.7g(0.22mol)，加入三己基(十四烷基)氢氧化磷110.11g(0.22mol)，甲苯55g(0.6mol)，将温度降至-10℃，保持该温度下将23.2g(0.20mol)三氟乙酰氟缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1小时，升温至10℃，在该温度下搅拌反应1小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2、R3为F,R4为乙基)47.5g，收率99.0％；
实施例8
常温下在反应瓶中加入甲氧基丙烯酸甲酯25.5g(0.22mol)，加入三己基(十四烷基)氢氧化磷110.11g(0.22mol)，甲苯55g(0.6mol)，将温度降至-10℃，保持该温度下将19.6g(0.20mol)二氟乙酰氟缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1小时，升温至10℃，在该温度下搅拌反应1小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2为F,R3为H，R4为甲基)37.6g,收率97.0％；
实施例9
常温下在反应瓶中加入甲氧基丙烯酸甲酯25.5g(0.22mol)，加入三己基(十四烷基)氢氧化磷110.11g(0.22mol)，甲苯55g(0.6mol)，将温度降至-10℃，保持该温度下将23.2g(0.20mol)三氟乙酰氟缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1小时，升温至10℃，在该温度下搅拌反应1小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2、R3为F,R4为甲基)41.6g，收率98.1％；
实施例10
常温下在反应瓶中加入乙氧基丙烯酸乙酯31.7g(0.22mol)，加入三己基(十四烷基)氢氧化磷110.11g(0.22mol)，甲苯55g(0.6mol)，搅拌冷却至-10℃，保持该温度下将32.2g(0.20mol)二氯乙酰氯缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1小时，升温至10℃，在该温度下搅拌反应1小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2为Cl,R3为H，R4为乙基)49.3g，收率96.8％
实施例11
常温下在反应瓶中加入乙氧基丙烯酸乙酯31.7g(0.22mol)，加入三己基(十四烷基)氢氧化磷110.11g(0.22mol)，甲苯55g(0.6mol)，搅拌冷却至-10℃，保持该温度下，将36.3(0.20mol)三氯乙酰氯缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1小时，升温至10℃，在该温度下搅拌反应1小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2、R3为Cl，R4为乙基)56.3g，收率97.3％；
实施例12
常温下在反应瓶中加入甲氧基丙烯酸甲酯25.5g(0.22mol)，加入三己基(十四烷基)氢氧化磷110.11g(0.22mol)，甲苯55g(0.6mol)，搅拌冷却至-10℃，保持该温度下将32.2g(0.20mol)二氯乙酰氯缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1小时，升温至10℃，在该温度下搅拌反应1小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2为Cl，R3为H,R4为甲基)44.2g，收率97.5％；
实施例13
常温下在反应瓶中加入甲氧基丙烯酸甲酯25.5g(0.22mol)，加入三己基(十四烷基)氢氧化磷110.11g(0.22mol)，甲苯55g(0.6mol)，搅拌冷却至-10℃，保持该温度下，将36.3(0.20mol)三氯乙酰氯缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1小时，升温至10℃，在该温度下搅拌反应1小时，分层，取上层清液得到式III所示化合物(R1、R2、R3为Cl,R4为甲基)51.2g，收率97.9％。
上述具体实施例只是用来解释说明本发明，而并非是对本发明进行限制，在本发明构思和权利要求保护范围内对本发明做出的任何不付出创造性劳动的改变和替换，皆落入本发明专利的保护范围。
Claims (9)
1.一种2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法，其特征在于，将化学结构式为II的化合物溶解在有机溶剂中，降温到-30℃-0℃下，在缚酸剂三己基(十四烷基)氢氧化磷或三甲基(十四烷基)氢氧化铵的作用下，滴加化学结构式为I的化合物,进行第一阶段反应，反应0.5-4h，然后升温至0-50℃，进行第二阶段反应，反应一定时间后生成化学结构式为III的2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯；
其中，式I中，R1、R2、R3、X同时为F或Cl；或者R1、R2、X同时为F或Cl，R3为H；式II中R4为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法，其特征在于，化学结构式为I的化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1-1.5。
3.根据权利要求1所述的2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法，其特征在于，化合物I与II的摩尔比为1:0.5-5。
4.根据权利要求1所述的2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与化学结构式为I的化合物的物质的量之比为1-10:1。
5.根据权利要求4所述的2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与化学结构式为I的化合物的物质的量之比为3:1。
6.根据权利要求1所述的2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法，其特征在于，第二阶段的反应时间为0.5-2h。
7.根据权利要求6所述的2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法，其特征在于，第一阶段的反应时间为1h，第二阶段的反应时间为1-2h。
8.根据权利要求1所述的2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法，其特征在于，化学结构式为II的化合物溶解在有机溶剂中，降温到-10℃进行第一阶段的反应，然后升温至10℃-15℃进行第二阶段的反应。
9.根据权利要求1至8任一项所述的2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911392168.0A CN111116364B (zh) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | 2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911392168.0A CN111116364B (zh) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | 2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111116364A CN111116364A (zh) | 2020-05-08 |
| CN111116364B true CN111116364B (zh) | 2022-11-11 |
Family
ID=70504802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911392168.0A Active CN111116364B (zh) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | 2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111116364B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101535274A (zh) * | 2006-11-03 | 2009-09-16 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备二氟甲基吡唑基羧酸酯的方法 |
| CN106467492A (zh) * | 2015-08-14 | 2017-03-01 | 联化科技(盐城)有限公司 | 多氟甲基吡唑类化合物的制备方法、中间体及制备方法 |
| CN110577503A (zh) * | 2019-08-02 | 2019-12-17 | 宿迁市科莱博生物化学有限公司 | 一种卤素取代化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10349500A1 (de) * | 2003-10-23 | 2005-06-02 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern |
| CA2715668A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Basf Se | Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates |
-
2019
- 2019-12-30 CN CN201911392168.0A patent/CN111116364B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101535274A (zh) * | 2006-11-03 | 2009-09-16 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备二氟甲基吡唑基羧酸酯的方法 |
| CN106467492A (zh) * | 2015-08-14 | 2017-03-01 | 联化科技(盐城)有限公司 | 多氟甲基吡唑类化合物的制备方法、中间体及制备方法 |
| CN110577503A (zh) * | 2019-08-02 | 2019-12-17 | 宿迁市科莱博生物化学有限公司 | 一种卤素取代化合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸的合成研究;鲍志远 等;《化学试剂》;20180131;第40卷(第1期);26-30页 * |
| Discovery of novel 5-hydroxy-4-pyridone-3-carboxy acids as potent inhibitors of influenza Cap-dependent endonuclease;Masayoshi Miyagawa 等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20160818;第26卷;4739-4742页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111116364A (zh) | 2020-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102030770B (zh) | 一种芳香硼酸酯化合物的制备方法 | |
| US20070082950A1 (en) | Method for producing vitamin a acetate | |
| US4727142A (en) | Process for the preparation of imidates | |
| CN105330598A (zh) | 一种吡非尼酮的制备方法 | |
| CN111116364B (zh) | 2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法 | |
| EP0077501A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von in o-Stellung substituierten Fluoraromaten | |
| CN111763163A (zh) | 一种二苯二硫醚类化合物的制备方法 | |
| CN116621781B (zh) | 一种2-(3-硝基苯基)-4,5-二氢-1h-咪唑啉的制备方法 | |
| US7141693B2 (en) | Process for producing β-oxonitrile compound or alkali metal salt thereof | |
| CN117105845A (zh) | 一种亲电三氟甲硒化试剂及其制备方法和应用 | |
| CN115433093A (zh) | 一种3-氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法 | |
| CN1894198B (zh) | 生产α-氟代丙二酸二烷基酯的方法 | |
| JP4587202B2 (ja) | フェニルオキサジアゾール類の製造法 | |
| SK15832002A3 (sk) | Spôsob prípravy derivátov benzoovej kyseliny substituovanej trifluoretoxyskupinou | |
| CN106349170A (zh) | 一种1,3‑二甲基‑5‑苯基尿嘧啶的制备方法 | |
| JP4032861B2 (ja) | β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法 | |
| CN111303045A (zh) | 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 | |
| US11970507B2 (en) | Method for preparing 2-arylmalonic acid derivative and intermediate, and use thereof | |
| CN114249654B (zh) | 烷基苯胺类化合物的制备方法 | |
| CN107325075B (zh) | 一种泊马度胺的制备方法 | |
| JPH03167144A (ja) | フルオロベンゼンの製造方法 | |
| CN116655601B (zh) | 一种奥希替尼的合成方法 | |
| CN101837303A (zh) | 一种新型镍催化剂及其制备方法和应用 | |
| CN120943762A (zh) | 一种制备嘧草硫醚中间体的方法和应用 | |
| CN104262087B (zh) | 一种3，5-二氯-4-甲基苯甲酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |