CN111084777A - 一种吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂及其制备方法，其特征在于所述的片剂为三层缓释片剂，第一片层活性成分为吡贝地尔，第二片层为隔离层，第三片层活性成分为左旋多巴与苄丝肼。制备工艺为第一片层湿法制粒，第二片层和第三片层干法制粒，三层压片机压片，包覆缓释半透膜，打孔后再包速释衣膜。本发明可制备出吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释制剂，实现同时给药的可行性，可保障各活性成分的稳定性，同时保证有效成分稳定释放。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂及其制备方法。
背景技术
吡贝地尔是一种多巴胺能激动剂，可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提供有效的多巴胺效应。临床药理学研究已明确其作用机制：1、刺激清醒和睡眠状态下多巴胺能型皮质电发生。2、多巴胺控制下的不同临床功能，已经通过行为或心理测定量表的测试证明。此外，吡贝地尔增加股动脉血流量(股血管床多巴胺能受体的存在解释了吡贝地尔对周围循环的作用)。用于帕金森病的治疗：可作为单一用药，特别治疗以震颤为主要症状的病人。亦可与左旋多巴合并使用，作为初期或后期治疗。
结构式：
化学名称：[(亚甲二氧基—3，4苄基)-4哌嗪基-1]-2嘧啶
分子式：C16H18N4O2
分子量：298.3
左旋多巴是由酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，即多巴胺的前体。被吸收入血的L-多巴约95％被外围组织中多巴脱羧酶脱羧，形成儿茶酚胺，不易通过血脑屏障，反而引起许多不良反应。仅有1％的L-多巴进入脑循环，而达中枢神经系统，转变为儿茶酚胺发挥治疗作用。其本身并无显著药理作用，而是间接通过儿茶酚胺发挥疗效。为了减少左旋多巴在外周的转化，常同时加服DDC抑制剂如卡比多巴、苄丝肼等。DDC抑制剂本身不易通过血-脑脊液屏障，但在外周通过减少左旋多巴的降解，使进入脑内的左旋多巴量增加。t1/2β为1～3h。80％以代谢物随尿排出，极少量随粪便排出，也可经乳汁分泌。
结构式：
化学名称：3-羟基-L-酪氨酸。
分子式：C9H11NO4
分子量：197.19
比旋光度：-11.7(c＝5.3,1N HCl)
熔点：295℃
盐酸苄丝肼是外周脱羧酶抑制药,与左旋多巴联合应用制成复方制剂多巴丝肼。左旋多巴是治疗帕金森病的有效药物，其药理作用是通过在脑中经脱羧酶作用转化为多巴胺实现的，脑中的多巴胺可改善帕金森病症。但是大多数左旋多巴在外Chemicalbook周经芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)作用转化为多巴胺，只有少量能进入脑内，盐酸苄丝肼作为AADC抑制剂与左旋多巴联合使用，可抑制左旋多巴在外周转化为多巴胺，从而使进入脑内的左旋多巴的量增多，有效地改善帕金森病症状。
化学名称：2-氨基-3-羟基-N'-(2,3,4-三羟基苄基)丙酰肼盐酸盐
分子式：C10H16ClN3O5
分子量：293.7
熔点：146℃
左旋多巴自1908年以后世界各国广泛应用于临床，目前是治疗震颤麻痹最有效的药物。左旋多巴对强直、运动障碍、流涎、动脉危象等均有疗效。尽管左旋多巴是治疗帕金森病的良药，但由于其疗效衰减和严重不良反应，目前许多医师都尽量不用多巴胺类治疗初发患者而选择其他药物如多巴胺受体激动药作为治疗首选。因该药物由酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，即多巴胺的前体。被吸收入血的L-多巴约95％被外围组织中多巴脱羧酶脱羧，形成儿茶酚胺，不易通过血脑屏障，反而引起许多不良反应。仅有1％的L-多巴进入脑循环，而达中枢神经系统，转变为儿茶酚胺发挥治疗作用。其本身并无显著药理作用，而是间接通过儿茶酚胺发挥疗效。为了减少左旋多巴在外周的转化，常同时加服DDC抑制剂如卡比多巴、苄丝肼等。DDC抑制剂本身不易通过血-脑脊液屏障，但在外周通过减少左旋多巴的降解，使进入脑内的左旋多巴量增加。多巴丝肼是左旋多巴与苄丝肼复方制剂，具有较高的生物利用度，是世界抗帕金森病药物市场上的领先品种。由瑞士罗氏研制开发，1973年获FDA批准，商品名Madopar(美多芭)。美多芭在国内抗帕金森病药物市场上的主要产品。
吡贝地尔作为多巴胺能激动剂，属抗帕金森病药物市场中比较重要的一类药物，通常用于初始治疗，其单独使用的疗效不如左旋多巴显著，当左旋多巴疗效不足时作为辅助治疗药，以减少高剂量左旋多巴对其神经元的影响。故吡贝地尔通常与多巴丝肼联用，对治疗帕金森病有显著疗效。
现市售药物中基本为吡贝地尔缓释片及左旋多巴和苄丝肼复方制剂多巴丝肼，未见方便患者服用的吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方制剂。申请人前期研究发现吡贝地尔与左旋多巴、苄丝肼间混合存放时存在有效成分间相互影响的现象，药物储存过程中各有效成分明显减少，杂质含量显著增加，且复方制剂中有效成分难以长效释放，因此亟待发明一种保证药物长效释放、性质稳定的吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方制剂。
发明内容
本发明的目的在于制备一种吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方制剂。克服吡贝地尔与左旋多巴、苄丝肼相互影响的不足，保证药物长效释放，复方制剂服用方便，提高患者顺应性，并提供了该复方制剂的制备方法。
依照多巴丝肼复方制剂工艺，将吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼混合制成复方制剂，辅料和有效成分间相互影响，杂质超标，药物有效成分降解迅速，不能保证药物安全性和有效性，且因吡贝地尔所用辅料中含有增溶剂，依该处方工艺制得药物左旋多巴和苄丝肼，溶出释放较快，不能保证长效释放，达不到长效缓释治疗目的。
为避免药物相互作用，本发明将吡贝地尔与左旋多巴、苄丝肼分层压片以保证药物稳定性。药物分层压片可一定程度避免有效成分的相互作用，但片层面接触处仍会产生相互作用，药物长期稳定性无法保证。因此该发明在两片层中间增加隔离层，即可有效隔离各有效成分保证稳定性，又可将隔离层作为助推层，保证药物的长效释放。该隔离层所选辅料应与吡贝地尔与左旋多巴、苄丝肼活性成分相容，不会影响药物稳定性，且需具有吸水性、膨胀性，保证进入体内后起到助推层作用，保证药物长效稳定释放。该缓释片剂需双面打孔，因该缓释片剂为三层片，中间层为隔离助推层，第一层和第三层为含药层，进入体内后一、三层有效成分分别从药片上下面释放，以达到联合用药的目的。
具体而言，本发明的目的是通过如下方案实现的：
本发明为三层缓释片剂，该片剂由片芯、缓释层、薄膜衣层组成。缓释层、薄膜衣层依次包覆在片芯表面，薄膜衣层增重1-3％，缓释层需增重至片芯重量6～12％，三层片芯依次为第一片层，第二片层，第三片层。第一片层活性成分为吡贝地尔，还包括填充剂、润滑剂、崩解剂、增溶剂、稳定剂、粘合剂等药用辅料；第二片层为隔离层，亦作为缓释释放的助推层，此片层主要用于隔离吡贝地尔和左旋多巴、苄丝肼，避免活性成分、辅料间的相互影响，保证药物稳定性，该片层主要成分为乙基纤维素、甘油单油酸酯、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、红氧化铁，混合物在进入体内后通过缓释层吸水膨胀，挤压两边含药层药物溶出释放；第三层活性成分为左旋多巴和苄丝肼或其药学可接受的盐，还含有填充剂、崩解剂、润滑剂等药用辅料。
作为优选，每片片剂第一片层中吡贝地尔含量为30～70mg，进一步优选50mg。
作为优选，每片片剂第三片层中左旋多巴含量为150～250mg，进一步优选200mg；苄丝肼或其药学可接受的盐含量为25～80mg，以苄丝肼计进一步优选50mg。
作为优选，每片片剂包含的吡贝地尔、左旋多巴、苄丝肼或其药学可接受的盐的质量比为50：200：50，其中苄丝肼或其药学可接受的盐以苄丝肼计。
作为优选，第一片层以质量计包括以下成分：
作为优选第二片层以质量计包括以下成分：
作为优选第三片层以质量计包括以下成分：
按质量计包衣膜组成如下：
缓释半透膜：醋酸纤维素 28～70份
聚乙二醇 2～6份
速释衣膜：胃溶型包衣粉 5～20份
该片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将配方量的吡贝地尔原料药与第一片层崩解剂、填充剂、稳定剂在混合机中混合均匀，加入配制好的含有增溶剂的粘合剂溶液，湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后，加入润滑剂混合均匀得到混匀后第一片层颗粒；
(2)将配方量的第二片层聚氧乙烯、氯化钠、红氧化铁、羟丙甲纤维素在混合机中混匀后，干法制粒，加入硬脂酸镁混合均匀得第二片层颗粒；
(3)将配方量的左旋多巴原料药、盐酸苄丝肼原料药与第三片层崩解剂、填充剂、粘合剂在混合机中混合均匀，干法制粒，加入润滑剂混合均匀得第三片层颗粒；
(4)将上述所得颗粒分别加入对应片层加料斗中，压制三层片，制得片芯；
(5)在片芯包覆缓释半透膜，适当老化后，用激光打孔机在片芯上下面打孔；
(6)最后包覆速释衣膜。
本发明相对于现有技术而言，具有以下有益效果：
本发明的目的在于制备一种吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓三层片，为治疗帕金森病(原发性震颤麻痹)以及脑炎后、动脉硬化性或中毒性帕金森综合征提供一种联合给药新复方，方便克服吡贝地尔与左旋多巴、苄丝肼相互影响的不足，方便患者给药。该缓释制剂即可以保证药物长效释放，又能保证药物之间稳定，经6个月的测试，该片剂在40℃相对湿度75％的环境下仍具有良好的稳定性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。
实施例1：
其制备方法为：
(1)将配方量的吡贝地尔原料药与第一片层交联羧甲基纤维素钠、蔗糖、碳酸钙在混合机中混合均匀，加入配制好的含有聚山梨酯80的粘合剂溶液，湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后，加入胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀得到混匀后第一片层颗粒；
(2)将配方量的第二片层聚氧乙烯、氯化钠、红氧化铁、羟丙甲纤维素在混合机中混匀后，干法制粒，加入硬脂酸镁混合均匀得第二片层颗粒；
(3)将配方量的左旋多巴原料药、盐酸苄丝肼原料药与第三片层乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、内加胶态二氧化硅在混合机中混合均匀，干法制粒，加入胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀得第三片层颗粒；
(4)将上述所得颗粒分别加入对应片层加料斗中，压制三层片，制得片芯；
(5)在片芯包覆缓释半透膜，适当老化后，用激光打孔机在片芯上下面打孔；
(6)最后包覆速释衣膜。
对比例1：
其制备方法为
(1)将配方量的吡贝地尔原料药与交联羧甲基纤维素钠、蔗糖、碳酸钙在混合机中混合均匀，加入配制好的含有聚山梨酯80的粘合剂溶液，湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后，得到干燥后吡贝地尔含药颗粒；将配方量的左旋多巴原料药、盐酸苄丝肼原料药与乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、内加胶态二氧化硅在混合机中混合均匀，干法制粒，再加入吡贝地尔含药颗粒、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀得第三片层颗粒；
(2)将配方量的第二片层聚氧乙烯、氯化钠、红氧化铁、羟丙甲纤维素在混合机中混匀后，干法制粒，加入硬脂酸镁混合均匀得第二片层颗粒；
(3)将上述所得颗粒分别加入对应片层加料斗中，压制双层片，制得片芯；
(4)在片芯包覆缓释半透膜，适当老化后，用激光打孔机在片芯含药层打孔；
(5)最后包覆速释衣膜。
对比例2：
其制备方法为
(1)将配方量的吡贝地尔原料药与第一片层交联羧甲基纤维素钠、蔗糖、碳酸钙在混合机中混合均匀，加入配制好的含有聚山梨酯80的粘合剂溶液，湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后，加入胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀得到混匀后第一片层颗粒；
(2)将配方量的第二片层聚氧乙烯、氯化钠、红氧化铁、羟丙甲纤维素在混合机中混匀后，干法制粒，加入硬脂酸镁混合均匀得第二片层颗粒；
(3)将上述所得颗粒分别加入对应片层加料斗中，压制双层片，制得片芯；
(4)在片芯包覆缓释半透膜，适当老化后，用激光打孔机在片芯含药层打孔；
(5)最后包覆速释衣膜。
对比例3：
其制备方法为：
(1)将配方量的左旋多巴原料药、盐酸苄丝肼原料药与第一片层乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、内加胶态二氧化硅在混合机中混合均匀，干法制粒，加入胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀得第一片层颗粒；
(2)将配方量的第二片层聚氧乙烯、氯化钠、红氧化铁、羟丙甲纤维素在混合机中混匀后，干法制粒，加入硬脂酸镁混合均匀得第二片层颗粒；
(3)将上述所得颗粒分别加入对应片层加料斗中，压制双层片，制得片芯；
(4)在片芯包覆缓释半透膜，适当老化后，用激光打孔机在片芯含药层打孔；
(5)最后包覆速释衣膜。
实施例1与对比例1～3溶出曲线数据对比结果如下：
表1：吡贝地尔溶出数据
| 吡贝地尔溶出量％ | 1h | 2h | 4h | 8h | 12h |
| 实施例1 | 18.96 | 35.29 | 58.67 | 85.66 | 98.21 |
| 对比例1 | 13.54 | 25.68 | 47.03 | 77.19 | 97.24 |
| 对比例2 | 19.25 | 38.72 | 60.24 | 89.64 | 99.57 |
表2：左旋多巴溶出数据
| 左旋多巴溶出量％ | 1h | 2h | 4h | 8h | 12h |
| 实施例1 | 15.27 | 33.58 | 70.29 | 91.58 | 101.53 |
| 对比例1 | 13.54 | 48.51 | 86.49 | 98.51 | 103.4 |
| 对比例3 | 16.38 | 35.60 | 68.33 | 94.37 | 99.79 |
表3：苄丝肼溶出数据
| 苄丝肼溶出量％ | 1h | 2h | 4h | 8h | 12h |
| 实施例1 | 11.58 | 30.89 | 60.37 | 87.55 | 101.11 |
| 对比例1 | 5.61 | 16.87 | 48.31 | 76.66 | 99.64 |
| 对比例3 | 13.67 | 34.56 | 64.83 | 89.82 | 102.04 |
从上表的实验结果中可知，本发明实施例1制备的片剂吡贝地尔溶出趋势基本与吡贝地尔缓释片对比例2溶出趋势一致；左旋多巴、苄丝肼溶出趋势基本与对比例3溶出趋势一致。对比例1中吡贝地尔、左的旋多巴、苄丝肼溶出趋势均过慢，不能保证规定时间药物溶出量，即达不到药物的有效治疗效果。且对比例1中片间差异太大，前三个时间点RSD均超过10，不能保证每片片剂溶出合格。实施例1与对比例1～3加速稳定性数据对比结果如下：
表4：40℃加速条件含量稳定性数据
表4：40℃加速条件杂质稳定性数据
从上表的实验结果中可知，本发明实施例1制备的片剂在40℃加速试验条件下稳定性良好，基本与吡贝对比例2～3稳定性一致，明显优于对比例1的未加隔离层复方制剂；实施例1的杂质增量少，略优于对比例2～3，明显优于对比例1的未加隔离层的复方制剂。
Claims (10)
1.一种吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂，其特征在于所述片剂为渗透泵型缓释片剂，分为片芯、包衣膜，所述片芯分三层，依次为含有活性成分吡贝地尔的第一片层、作为隔离层或助推层的第二片层、含有活性成分左旋多巴与苄丝肼的第三片层。
2.根据权利要求1所述一种吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂，其特征在于第二片层即为隔离层用于分割吡贝地尔含药层与左旋多巴、苄丝肼含药层，又作为缓释片剂的助推层。
3.根据权利要求1所述吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂，其特征在于吡贝地尔、左旋多巴、苄丝肼三种有效成分的质量比为30～70：150～250：25-80。
4.根据权利要求1所述吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂，其特征在于苄丝肼在片剂中以盐酸盐形式存在。
5.根据权利要求1所述吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂，其特征在于所述包衣膜包括缓释半透膜和速释衣膜，所述速释衣膜包覆在缓释半透膜外部。
6.根据权利要求5所述吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂，其特征在于所述缓释半透膜材料选用乙基纤维素或醋酸纤维素，采用的致孔剂为聚乙二醇；缓释半透膜增重范围达片芯的6～12％。
7.根据权利要求5所述吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂，其特征在于所述速释衣膜包覆在缓释半透膜外部，采用胃溶型包衣粉，速释衣膜增重范围达片芯的1～3％。
8.根据权利要求1所述吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂，其特征在于所述的第一片层包括吡贝地尔及医药学上可接受的辅料，所述的第二片层包括聚氧乙烯、氯化钠、红氧化铁、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁；所述的第三片层包括左旋多巴、盐酸苄丝肼及医药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求1所述一种吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂，其特征在于按质量计第一片层组成如下：
按质量计第二片层组成如下：
按质量计第三片层组成如下：
按质量计包衣膜组成如下：
缓释半透膜：醋酸纤维素 28～70份
聚乙二醇 2～6份
速释衣膜：胃溶型包衣粉 5～20份。
10.一种权利要求9所述吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将配方量的吡贝地尔原料药与第一片层崩解剂、填充剂、稳定剂在混合机中混合均匀，加入配制好的含有增溶剂的粘合剂溶液，湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后，加入润滑剂混合均匀得到混匀后第一片层颗粒；
将配方量的第二片层聚氧乙烯、氯化钠、红氧化铁、羟丙甲纤维素在混合机中混匀后，干法制粒，加入硬脂酸镁混合均匀得第二片层颗粒；
将配方量的左旋多巴原料药、盐酸苄丝肼原料药与第三片层崩解剂、填充剂、粘合剂在混合机中混合均匀，干法制粒，加入润滑剂混合均匀得第三片层颗粒；
将上述所得颗粒分别加入对应片层加料斗中，压制三层片，制得片芯；
在片芯包覆缓释半透膜，适当老化后，用激光打孔机在片芯上下面打孔；
最后包覆速释衣膜。
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