CN111072686B - 一种硫酸头孢喹肟的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硫酸头孢喹肟的制备方法。本申请中利用7‑ACQ和AE‑活性酯或新型活性酯DAMA反应，先合成盐酸头孢喹肟，将盐酸头孢喹肟结晶后，再制备硫酸头孢喹肟，由本申请所述方法制备的产品纯度高、收率高和稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及动物专用头孢类抗生素的技术领域，尤其是涉及一种硫酸头孢喹肟的制备方法。
背景技术
头孢喹肟 ( c e f q u i n o m e ， 1 ) ，化学名为1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6,7,8-四氢喹啉内鎓盐，是德国Hoechst Roussel Vet公司研发上市的头孢菌素类兽用抗生素，于1993年在德国首次批准上市。头孢喹肟为一种具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点的药用硫酸盐。
而硫酸头孢喹肟则是上世纪八十年代由德国赫斯特公司研制成功的，是一种动物专用药，属于头孢类第四代产品，是CVMP确定的用于动物呼吸道、下呼吸道感染等多种严重感染疾病的药物。其硫酸盐性质稳定，可制成制剂，便于保存及运输，非常适合于临床应用。硫酸头孢喹肟优点如下：抗菌活性高、低毒性、药动学特征优良等；可以被机体快速吸收，在许多组织均可达到较高的浓度；残留低；对β-内酰胺酶亲和力低，稳定性高，可以快速从周质间隙穿过，具有耐酶性；对多种菌有效，特别是在低浓度时就可以强烈抑制金黄色葡萄球菌、巴氏杆菌、链球菌和多种肠道菌，甚至对某些对青霉素有拮抗作用的细菌也有高度的抑制作用。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种硫酸头孢喹肟的制备方法。
一种硫酸头孢喹肟的制备方法，包括以下步骤：
1）盐酸头孢喹肟的制备：将水、丙酮、7-ACQ混合后搅拌，降温至1～3℃，加入三丙胺，匀速搅拌，搅拌速度为300～400r/min，加入活性酯和亚硫酸，搅拌3h，过滤，用浓盐酸调滤液pH 值至4.0～6.0，向滤液中加白鹭A活性炭，搅拌30min，搅拌速度为270～310r/min，抽滤，滤饼用丙酮水溶液洗滤，滤液经结晶、离心、洗涤、干燥得盐酸头孢喹肟；
2）将甲醇、丙酮、盐酸头孢喹肟混合后搅拌，用无机碱调混合溶液pH 值至3.0～3.5，搅拌1h，补加丙酮、白鹭A活性炭，搅拌30min，抽滤，微孔过滤，将滤液用硫酸调pH 值至1.0～2.0，加入晶种，搅拌养晶2h，离心、洗涤、干燥得硫酸头孢喹肟产品，其中，搅拌养晶过程中搅拌速度为100～300r/min。
优选地，步骤1）中，滤液的结晶过程为：向滤液中加入浓盐酸调滤液pH 值至1.0，升温至20～30℃，降低搅拌速度至100～280r/min，待有大量晶体析出后养晶30min，补加丙酮，再养晶2h。
优选地，步骤1）中，活性酯为AE-活性酯或活性酯DAMA。
优选地，步骤1）中，水、丙酮、7-ACQ、三丙胺、AE-活性酯与亚硫酸的质量比为：15～30：260～360：38～55：71～215：175～710：0.82～1.3，白鹭A活性炭占7-ACQ质量的5%～13%，补加丙酮占丙酮总质量的30%～70%。
优选地，步骤1）中，丙酮水溶液中水与丙酮的质量比为1:10。
优选地，步骤2）中，甲醇、丙酮与盐酸头孢喹肟的质量比为150～180：600～800：50～70，白鹭A活性炭占盐酸头孢喹肟质量的5%～15%，补加丙酮占丙酮总质量的70%～85%。
优选地，步骤2）中，无机碱为碳酸钠、醋酸钠、磷酸钠中的一种或多种，所述无机碱采用分批投入的方式。
本申请中以7-ACQ、AE-活性酯和三丙胺为反应物合成硫酸头孢喹肟的路线，如下所示：
本申请中以7-ACQ、活性酯DAMA和三丙胺为反应物合成硫酸头孢喹肟的路线，如下所示：
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
1、本申请中先合成盐酸头孢喹肟，盐酸头孢喹肟结晶后，再制备硫酸头孢喹肟，有利于提高产品的纯度、收率和稳定性，其中，依据本申请所述的硫酸头孢喹肟的制备方法利用活性酯DAMA制备出的硫酸头孢喹肟纯度均在99%以上，收率高达96%，存放24个月，含量仅降低0.1%，稳定性非常好；
2、本申请工艺简单、成本低且环保；
具体实施方式
实施例一：
1）在500L缩合釜中依次加入水15kg、丙酮150kg及7-ACQ 100mol，搅拌，降温至3℃，加入100mol三丙胺，匀速搅拌，搅拌速度为400r/min，加入100mol AE-活性酯和1mol亚硫酸，搅拌反应3h，过滤，用1:1盐酸调滤液的pH 值至4.5，向滤液中加4.2kg白鹭A活性炭，搅拌30min，搅拌速度为310r/min，抽滤得滤饼，滤饼用70kg丙酮水溶液洗滤，得滤液，将滤液投放至盐酸盐结晶罐；加入7kg浓盐酸调滤液pH 值至1.0，升温至25度，降低搅拌速度至280r/min，待有大量晶体析出后养晶30min，而后补加丙酮150kg，再养晶2h，离心、洗涤、干燥得盐酸头孢喹肟58kg，纯度98%。
2）硫酸头孢喹肟的合成
将160kg甲醇、90kg丙酮、58kg盐酸头孢喹肟分别投入1000L反应釜中搅拌，分批投入醋酸钠调混合溶液pH 值至3.0，搅拌1h，再补加丙酮500kg、白鹭A活性炭4.2kg，搅拌30min，抽滤，微孔过滤，将滤液用35%硫酸调pH 值至2.0，加入晶种200g，搅拌养晶2h，离心、洗涤、干燥得硫酸头孢喹肟产品56kg，其中，搅拌养晶过程中的搅拌速度为250r/min。经检测，实施例一中制备出的硫酸头孢喹肟产品的纯度为99.1%，由于硫酸头孢喹肟的分子量为626，故干燥所得硫酸头孢喹肟的理论质量应为62.6kg，因此，实施例一中硫酸头孢喹肟的收率为89.4%。另外，经对该实施一中制备的硫酸头孢喹肟的稳定性测试可知，硫酸头孢喹肟在存放24个月后，其含量平均下降0.9%。
实施例二：
1）盐酸头孢喹肟的合成
在500L缩合釜中依次加入水15kg、丙酮150kg及7-ACQ100mol，搅拌，降温至2℃，加入100mol三丙胺，匀速搅拌，搅拌速度为370r/min，加入100mol活性酯DAMA和1mol亚硫酸，搅拌反应3h，过滤，用1:1盐酸调滤液pH 值至4.5，向滤液中加4.2kg白鹭A活性炭，搅拌30min，搅拌速度为290r/min，抽滤得滤饼，滤饼用70kg丙酮水溶液洗滤，滤液投入盐酸盐结晶罐，加入7kg浓盐酸调滤液pH 值至1.0，升温至25度，降低搅拌速度至240 r/min，待有大量晶体析出后养晶30min，补加丙酮150kg，再养晶2h，离心、洗涤、干燥得盐酸头孢喹肟60kg，纯度99%。
2）硫酸头孢喹肟的合成
将160kg甲醇、90kg丙酮、60kg盐酸头孢喹肟分别投入1000L反应釜中，搅拌，分批投入碳酸钠调混合溶液的pH 值至3.0，搅拌1h，补加丙酮500kg，白鹭A活性炭4.2kg，搅拌30min，抽滤，再微孔过滤，滤液用35%硫酸调pH 值至2，加入晶种200g，搅拌养晶2h，离心、洗涤、干燥得硫酸头孢喹肟60.1kg，其中，搅拌养晶过程中，搅拌速度为200r/min。经检测，该实施二中制备的硫酸头孢喹肟的纯度为99.5%，收率为96%，另外，经对该实施二中制备的硫酸头孢喹肟的稳定性测试可知，硫酸头孢喹肟在存放24个月后，其含量平均下降0.1%，稳定性非常好。
实施例三
1）盐酸头孢喹肟的合成
在500L缩合釜中依次加入水15kg、丙酮160kg及7-ACQ 100mol，搅拌，而后降温至2℃，加入130mol三丙胺，匀速搅拌，搅拌速度为340r/min，加入200mol AE-活性酯和1.5mol亚硫酸，搅拌反应3h，过滤，用1:1盐酸调调滤液pH 值至5.0，向滤液中加4.2kg白鹭A活性炭，搅拌30min，搅拌速度为280r/min，抽滤得滤饼，滤饼用70kg丙酮水溶液洗滤，将滤液投放至盐酸盐结晶罐，加入7kg浓盐酸调滤液pH 值至1.5，升温至25度，降低搅拌速度至190r/min，待有大量晶体析出后养晶30min，补加丙酮150kg，再养晶2h，离心、洗涤、干燥得盐酸头孢喹肟58.7kg，纯度98.5%。
2）硫酸头孢喹肟的合成
将160kg甲醇、90kg丙酮、58.7kg盐酸头孢喹肟分别投入1000L反应釜中，搅拌，分批投入碳酸钠、醋酸钠及磷酸钠的混合物调混合溶液的pH 值至3.5，搅拌1h，再补加丙酮500kg、白鹭A活性炭4.2kg，搅拌30min，抽滤，再微孔过滤，将滤液用35%硫酸调pH 至1.5，加入晶种200g，搅拌养晶2h，离心、洗涤、干燥得硫酸头孢喹肟产品59.7kg，其中，搅拌养晶过程中的搅拌速度为170r/min。经检测，实施例三中制备出的硫酸头孢喹肟产品的纯度为99.4%，收率为95.3%。另外，经对该实施三中制备的硫酸头孢喹肟的稳定性测试可知，硫酸头孢喹肟在存放24个月后，含量平均下降0.8%。
实施例四
1）盐酸头孢喹肟的合成
在500L缩合釜中依次加入水15kg、丙酮160kg及7-ACQ 100mol，搅拌，而后降温至1℃，加入120mol三丙胺，匀速搅拌，搅拌速度为300r/min，加入150mol 活性酯DAMA和1.5mol亚硫酸，搅拌反应3h，过滤，用1:1盐酸调滤液pH 值至5.0，向滤液中加4kg白鹭A活性炭，搅拌30min，搅拌速度为270r/min，抽滤得滤饼，滤饼用70kg丙酮水溶液洗滤，将滤液投放至盐酸盐结晶罐，加入7kg浓盐酸调pH 值至1.5，温度升高至20度，降低搅拌速度至100r/min，待有大量晶体析出后养晶30min，补加丙酮150kg，再养晶2h，离心、洗涤、干燥得盐酸头孢喹肟58.9kg，纯度98.6%。
2）硫酸头孢喹肟的合成
将160kg甲醇、90kg丙酮、58.9kg盐酸头孢喹肟分别投入1000L反应釜中搅拌，分批投入碳酸钠调混合溶液的pH 值至3.0，搅拌1h，再补加丙酮500kg、白鹭A活性炭4.2kg，搅拌30min，抽滤，再微孔过滤，将滤液用35%硫酸调pH 至1.5，加入晶种220g，搅拌养晶2h，离心、洗涤、干燥得硫酸头孢喹肟产品59.9kg，其中，搅拌养晶过程中的搅拌速度为100r/min。经检测，实施例四中制备出的硫酸头孢喹肟产品的纯度为99.5%，收率为95.7%。另外，经对该实施四中制备的硫酸头孢喹肟的稳定性测试可知，硫酸头孢喹肟在存放24个月后，含量平均下降0.15%，稳定性非常好。
另外，本申请中实施例一至四中所述的丙酮水溶液是将水和丙酮按照质量比为1:10的比例混合而成。
Claims (5)
1.一种硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）盐酸头孢喹肟的制备：将水、丙酮、7-ACQ混合后搅拌，降温至1～3℃，加入三丙胺，搅拌，加入活性酯DAMA和亚硫酸，搅拌3h，过滤，用浓盐酸调滤液pH 值至4.0～6.0，向滤液中加白鹭A活性炭，搅拌30min，抽滤，滤饼用丙酮水溶液洗滤，滤液经结晶、离心、洗涤、干燥得盐酸头孢喹肟；
2）将甲醇、丙酮、盐酸头孢喹肟混合后搅拌，用无机碱调混合溶液pH 值至3.0～3.5，搅拌1h，补加丙酮、白鹭A活性炭，搅拌30min，抽滤，微孔过滤，将滤液用硫酸调pH 值至1.0～2.0，加入晶种，搅拌养晶2h，离心、洗涤、干燥得硫酸头孢喹肟产品。
2.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤1）中，滤液的结晶过程为：向滤液中加入浓盐酸调滤液pH 值至1.0，升温至20～30℃，降低搅拌速度，待有大量晶体析出后养晶30min，补加丙酮，再养晶2h。
3.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤1）中丙酮水溶液中水与丙酮的质量比为1:10。
4.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤2）中，甲醇、丙酮与盐酸头孢喹肟的质量比为150～180：600～800：50～70，白鹭A活性炭占盐酸头孢喹肟质量的5%～15%，补加丙酮占丙酮总质量的70%～85%。
5.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤2）中，所述无机碱为碳酸钠、醋酸钠、磷酸钠中的一种或多种，所述无机碱采用分批投入的方式。
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