CN111050767A - 预防或治疗睡眠障碍的组合物 - Google Patents

Abstract

公开了一种用于预防或治疗睡眠障碍的组合物，所述组合物包含(R)‑N‑[1‑(3,5‑二氟‑4‑甲磺酰基氨基‑苯基)‑乙基]‑3‑(2‑丙基‑6‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基)‑丙烯酰胺作为有效成分。本发明的组合物可以安全有效地预防或治疗伴随特应性皮炎的睡眠障碍。

Description

预防或治疗睡眠障碍的组合物

技术领域

本申请要求于2017年8月31日提交的申请号为10-2017-0110629的韩国专利申请和于2018年4月12日提交的申请号为10-2018-0042811的韩国专利申请的权益，其内容通过引用合并于此。

本发明涉及用于预防或治疗睡眠障碍的包含TRPV1拮抗剂的组合物。

背景技术

睡眠障碍通常在患有特应性皮炎(AD)的患者(尤其是儿童)中发现。患有特应性皮炎的患者中约47％至60％会出现睡眠障碍，这是降低患者及其家人生活质量的主要因素。已知，睡眠障碍会引起神经功能不稳定、注意力不集中、情绪和行为障碍，并且还会影响患者的身高。尚未明确阐明导致特应性皮炎患者睡眠障碍的病理机制。对病理机制的治疗策略大部分是根据专家的意见而建立的。

第一代抗组胺药最常用于调节睡眠障碍。但是，抗组胺药在其使用上具有局限性，因为患者在给药4至7天后可能变成有抗药性。还已经提出使用苯二氮卓、水合氯醛和氯压定。但是，这些方法具有尚未充分证明治疗效果的缺点。特别地，苯二氮卓在中断使用时，存在诸如出现抗性和更严重的睡眠障碍的问题。此外，苯二氮卓的副作用包括肌肉松弛、记忆力减退等，使儿童难以承受。

已经提出了将褪黑激素作为有希望的治疗剂，因为褪黑激素可以促进睡眠并具有免疫调节和抗氧化作用。但是，仍需要一种能够调节患有特应性皮炎患者的睡眠障碍的安全有效的方法。

发明内容

技术问题

本发明人已经对能够有效治疗睡眠障碍，特别是伴随特应性皮炎的睡眠障碍的方法进行了研究，并且出乎意料地发现了某些化合物，例如类香草素受体拮抗剂(属于瞬时受体电位类香草素亚家族成员1拮抗剂，TRPV1拮抗剂)，可用于非常安全有效地治疗伴随特应性皮炎的睡眠障碍患者。

为了解决与现有技术有关的问题并且提供一种能够安全有效地治疗睡眠障碍，特别是伴随特应性皮炎的睡眠障碍的药物组合物和方法，进行了本发明。

技术方案

为达成上述目的，本发明提供了用于预防或治疗睡眠障碍的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的下式1表示的化合物作为有效成分。

<式1>

本发明还提供了一种预防或治疗伴随特应性皮炎的睡眠障碍的方法，所述方法包括将有效量的上述药物组合物施用至需要这样的治疗的哺乳动物的皮肤上，所述哺乳动物包括人。

本发明还提供了一种上述药物组合物在制备用于预防或治疗睡眠障碍，特别是伴随特应性皮炎的睡眠障碍的药物中的用途。

有益效果

本发明的用于预防或治疗睡眠障碍的组合物可安全有效地预防或治疗伴随特应性皮炎的睡眠障碍。

附图说明

图1是示出在施用实施例1和比较例1中制备的组合物之前和之后评估的睡眠障碍评分相对于基线的平均变化的图。

图2A和2B示出了在根据实验例1经皮给药时体温变化的临床前实验结果。图2A是经皮给药作为TRPV1拮抗剂的AMG 517化合物(Amgen)时的体温变化结果，图2B是显示经皮给药式1的化合物的体温变化结果的图。

图3A和3B示出了在根据实验例1口服给药时体温变化的临床前实验结果。图3A是口服给药作为TRPV1拮抗剂的AMG 517化合物(Amgen)时的体温变化结果，图3B是显示口服给药式1的化合物时体温变化结果的图。

图4A和4B是当改变根据本发明的用于预防或治疗特应性皮炎的组合物的剂型时，特应性皮炎的症状变化的实验结果。图4A和4B分别是示出在乙醇溶媒和乳霜溶媒的情况下特应性症状的程度的图。

图5A和5B是当改变根据本发明的用于预防或治疗特应性皮炎的组合物的剂型时，IgE抗体表达量变化的实验结果。图5A和5B是分别示出在乙醇溶媒和乳霜溶媒的情况下IgE抗体表达量变化的图。

具体实施方式

在下文中，现在将详细参考本发明的各种实施方式，其示例在附图中示出并且在下文中进行描述。

尽管将结合示例性实施方式描述本发明，但是应当理解，本说明书并不旨在将本发明限制于那些示例性实施方式。相反，本发明旨在不仅覆盖示例性实施方式，而且覆盖可以包括在由所附权利要求书限定的本发明的精神和范围内的各种替代物、修改物、等同物和其他实施方式。

本发明提供了一种组合物，该组合物在给药至患有睡眠障碍，特别是伴随特应性皮炎的睡眠障碍的患者时能够预防或治疗睡眠障碍。另外，本发明提供了一种向患有睡眠障碍的患者给药本发明的组合物的具体方法，以及一种安全有效地预防或治疗睡眠障碍的方法，该方法包括调节本发明的组合物的剂量。

通常，在特应性皮炎患者中，皮肤刺激例如抓挠伤、鳞屑、水肿或红斑以及IgE抗体的表达会增加，此皮肤刺激导致各种并发症，包括睡眠障碍。本发明的方法提供了对睡眠障碍的预防或治疗。通过本发明的方法还显示皮肤刺激和IgE抗体的表达降低。

根据本发明的用于预防或治疗睡眠障碍，特别是伴随特应性皮炎的睡眠障碍的组合物包含由式1表示的化合物作为活性成分。

<式1>

由式1表示的化合物是瞬时受体电位类香草素1(TRPV1)拮抗剂，可用于治疗诸如疼痛、瘙痒、慢性炎症性皮肤病等疾病。在PCT国际公开WO 2008/013414号中具体公开了根据本发明的式1的化合物、其制备方法以及类香草素受体拮抗剂活性，其公开内容通过引用全文内容并入本文。

在本发明中，式1的化合物包括母体化合物及其药学上可接受的盐。式1的化合物的实例包括：(1)由无机酸形成或由有机酸形成的酸加成盐；或(2)取代母体化合物中存在的酸性质子时形成的盐。

作为根据本发明的用于预防或治疗睡眠障碍，特别是伴随特应性皮炎的睡眠障碍的组合物的活性成分，基于组合物的总重量，式1的化合物的含量可以为约0.1重量％至1.5重量％。在可供选择的实施方式中，组合物中的含量范围为约0.5重量％至1.2重量％，更优选为约0.8重量％至1.2重量％，其中优选含量为约1重量％。当式1表示的化合物的含量落入该含量范围内时，可以实现对特应性皮炎的最大预防和/或治疗作用。

给药根据本发明的预防或治疗睡眠障碍的组合物的优选对象是患有特应性皮炎的患者，即具有睡眠障碍的患者。

具体地，在本发明中，具有睡眠障碍的患者可以是视觉模拟标度(VAS)评分为3至10的患者。

VAS是一个连续的评分标度，可以通过要求患者对他们对睡眠障碍症状的不快程度进行评分来评估。通过考虑最近三天的症状，可以将睡眠障碍的程度量化为0到10的范围内的评分。在这种情况下，VAS评分为0表示患者没有睡眠障碍，而VAS分数为10表示患者遭受最严重的睡眠障碍，即完全无法入睡。

根据本发明的用于预防或治疗睡眠障碍，特别是伴有特应性皮炎的睡眠障碍的组合物可以口服或经皮给药。优选地，所述组合物经皮即局部给药。

本发明的组合物在简单地施用(即经皮给药)在需要这样的治疗的对象的感染部位或皮炎上时对睡眠障碍具有优异的治疗作用。

根据本发明的式1的化合物在施用于皮肤时可以对伴随特应性皮炎的睡眠障碍具有优异的治疗和缓和效果。

同时，还不充分了解伴随特应性皮炎的睡眠障碍的原因和病理机制，以及它们之间的关系。另外，尚未发现由于TRPV1拮抗作用而对特应性皮炎患者的睡眠障碍的治疗效果，特别是经皮给药该化合物对睡眠障碍的治疗效果。

本发明的组合物甚至在每天两次特别地施用在皮肤上时，也具有优异的睡眠障碍治疗效果，并且本发明的组合物在通常连续使用2周或以上，特别是3周或以上，优选3周至8周时，对睡眠障碍具有非常优异的治疗效果。

另外，皮肤外用组合物的单次剂量根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、组合物的类型、给药途径和给药持续时间而变化。在这种情况下，施用的组合物的剂量(即有效量)是指按照患者的食指末关节长度挤出一行含有式1的化合物的乳霜的量(即，指尖单位(FTU)；0.5克)，即，施用至患者的手掌大小的两倍的面积(约体表面积(BSA)的2％)的适当量的乳霜。考虑到特应性皮炎患者的严重程度和如上所述的给药方法，在具有5％至30％BSA的病变的患者中，外用组合物优选以25mg至150mg的剂量给药，并且，例如，考虑到病变的大小和形状、症状的严重程度、患者的年龄等，可以在每日剂量范围内适当地调节并给药。在这种情况下，BSA是指病变部位的面积。

根据本发明的用于预防或治疗睡眠障碍的组合物可以特别地制备成皮肤外用制剂，并且可以优选制备成乳霜、凝胶、贴剂、喷雾、软膏、膏药、洗剂、擦剂、糊剂、巴布剂、精华、敷片、粉末、油、蜡、喷雾、糊剂、溶液、悬浮液、乳液或肥皂。

同时，根据期望的剂型，组合物可以在不阻碍由式1表示的化合物的作用的范围内进一步包含各种已知的成分。根据一种示例性实施方式，该组合物可以进一步包含选自由载体、乳化剂、保湿剂、皮肤调理剂、表面活性剂、螯合剂、抗氧化剂、消毒剂、稳定剂及其任何组合组成的组中的添加剂。

载体可以包括动物纤维、植物纤维、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、氧化硅、滑石、氧化锌、乳糖、硅石、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末、水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁基乙二醇油、甘油脂肪族酯、聚乙二醇、液态稀释剂、乙氧基化异硬脂醇、如聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯失水山梨醇酯的悬浮剂、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂或黄蓍胶、脂肪族醇硫酸酯、脂肪族醇醚硫酸酯、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸酯、咪唑鎓衍生物、甲基牛磺酸酯、肌氨酸酯、脂肪酸酰胺醚硫酸酯、烷基酰胺甜菜碱、脂肪族醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物性油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯，但本发明不限于此。

保湿剂可以包括甘油、硬脂酸甘油酯等，但本发明不限于此。

皮肤调理剂可以包括环甲硅油、二甲硅油等，但本发明不限于此。

表面活性剂可以包括聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、鲸蜡硬脂基葡糖苷和单/二甘油酯，但是本发明不限于此。

螯合剂可以包括乙二胺四乙酸(EDTA)、α-羟基脂肪酸、乳铁蛋白、α-羟基酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、胆红素、胆绿素等，但是本发明不限于此。

抗氧化剂可以包括丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯或没食子酸丙酯，但是本发明不限于此。

另外，可以混合至皮肤外用组合物中的成分可以包括pH控制剂、增塑剂、增溶剂、胶凝剂、结合剂、等渗剂、舒缓剂、防腐剂、分散剂、遮光剂、抗氧化剂、渗透压调节剂、消泡剂、润湿剂、增稠剂、粘着剂、掩蔽剂、着色剂、调味剂、成膜剂、悬浮剂、挥发抑制剂、吸收剂、油性成分、润肤剂、有机和无机颜料、有机粉末、紫外线吸收剂、酒精、血流刺激剂、冷感剂、止汗剂等。

根据本发明的皮肤外用组合物可以优选为水包油(O/W)乳液的形式，包含：

(1)式1的化合物；

(2)选自由纤维素类聚合物和乙烯基吡咯烷酮类聚合物组成的组中的一种或多种成分作为稳定剂。

(3)选自由二乙二醇单乙醚、聚乙二醇、2-吡咯烷酮和二甲基亚砜组成的组中的一种或多种成分作为溶剂；

(4)水作为为水性成分；

(5)选自由PEG-30氢化蓖麻油、中链甘油三酯、鲸蜡硬脂醇、角鲨烷和环甲硅油组成的组中的一种或多种成分作为油性成分；

(6)选自由聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、鲸蜡硬脂基葡糖苷和单/二甘油酯组成的组中的一种或多种成分作为表面活性剂；和

(7)选自由黄原胶、明胶、结冷胶、角叉菜胶和卡波姆组成的组中的一种或多种成分作为增稠剂。

在本发明的组合物中，基于组合物的总重量，式1的化合物作为药物的含量可以为0.1重量％至1.5重量％。基于组合物的总重量，纤维素类聚合物和乙烯基吡咯烷酮类聚合物作为稳定剂的含量可以为1重量％至5重量％。基于组合物的总重量，溶剂的含量可以为5重量％至20重量％。基于组合物的总重量，水性成分的含量可以为45重量％至90重量％。基于组合物的总重量，油性成分的含量可以为5重量％至30重量％，表面活性剂的含量可以为1重量％至10重量％，增稠剂的含量可以为0.01重量％至5重量％。

将本发明的组合物每天两次持续8周经皮给药至如下所述的患有特应性皮炎并被分类为轻度和中度组的患者中患有睡眠障碍的97名患者。与49名患者的安慰剂组相比，在给药实施例1中制备的药物组合物的48名患者的测试组中，发现在统计学上显著改善睡眠障碍是有效的(参见实验例1)。从这些结果可以看出，即使经皮给药组合物，包含式1化合物作为有效成分的本发明的组合物也可以安全有效地治疗睡眠障碍，特别是伴随特应性皮炎的睡眠障碍。

实施例

在下文中，将描述本发明的优选实施方式以帮助理解本发明。然而，应当理解，本文提出的描述仅是出于说明性目的的优选实施例，而不旨在限制或限定本发明的范围。因此，对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围的情况下，可以对本发明的示例性实施方式进行各种改变和修改，因此应当理解，本发明涵盖了所有这样的改变和修改，只要它们在所附权利要求及其等同物的范围之内。

实施例1：制备包含根据本发明的式1的化合物的药物组合物

使用下表1中所列的成分和含量，制备包含式1的化合物的乳霜剂型的皮肤外用组合物。具体地，具有下表1所列的含量的油性成分和水性成分首先在65℃下乳化，向其中添加式1的化合物溶于作为基剂的聚乙二醇(可从默克公司(Merck)商购的PEG400)中的溶液。此后，向其中添加增稠剂和添加剂，均质化，然后冷却至35℃以制备乳霜剂型的皮肤外用组合物。

比较例1：制备用于与实施例1比较的安慰剂组合物(不包含式1的化合物)

除了不使用式1的化合物之外，以与实施例1相同的方式，使用与下表1中所列的相同的成分和含量，制备乳霜剂型的皮肤外用组合物。

表1

剂型例1：凝胶

根据常规方法，使用下表2所列的成分和含量制备包含根据本发明的式1的化合物的凝胶。

表2

成分	重量％
		式1的化合物	1
PEG400	10
		羟丙甲纤维素2910	2
α-酮戊二酸	1.0
		烟酰胺	1.0
β-1,3-葡聚糖	0.1
		乙二胺乙酸钠	0.05
甘油	5.0
		羧乙烯基聚合物	0.3
乙醇	5.0
		三乙醇胺	0.3
防腐剂和调味剂	0.1
		纯净水	余量

剂型例2：软膏

根据常规方法，使用下表3中所列的成分和含量制备包含根据本发明的式1的化合物的软膏。

表3

剂型例3：洗剂

根据常规方法，使用下表4中所列的成分和含量制备包含根据本发明的式1的化合物的洗剂。

表4

实验例1：比较实施例1和对比例1的组合物对睡眠障碍的治疗效果

对实施例1和对比例1中制备的每种组合物进行临床试验，以确定睡眠障碍的变化。

实施例1和对比例1的每种组合物每天两次持续8周经皮给药至95名患有睡眠障碍的特应性皮炎患者(在实施例1的情况下n＝48，在比较例1的情况下n＝49)。临床试验在被诊断为轻度和中度特应性皮炎并且病变部位为体表面积的5％或更大并且研究者总体评分(IGA)等级为2至3的19至70岁的男性和女性患者中进行。

将该组合物施用于皮肤上，使得该组合物的每日剂量在25mg/天至150mg/天的范围内。在施用的第1、3、6和8周，评估了各患者所感觉到的睡眠障碍程度，并据此计算睡眠障碍评分的变化。即，根据患者在评估前三天中所回忆起的症状的严重程度，通过将睡眠障碍的程度评定为0至10级来评估睡眠障碍评分。在这种情况下，等级0意味着患者“没有睡眠障碍”，等级10意味着患者遭受了“严重的睡眠障碍”。

图1是示出在施用实施例1(1.0％的式1的化合物)和比较例1(溶媒)的组合物之前和之后评估的睡眠障碍评分相对于基线的平均变化的图。

如图1所示，与给药比较例1的组合物的安慰剂组相比，本发明的组合物从经皮给药的第3周开始在统计学上显著地改善睡眠障碍，并且在治疗终点(第8周)改善睡眠障碍两倍以上。

从实验例1的前述结果可以看出，包含根据本发明的式1的化合物的组合物在经皮给药时有效地用于治疗特应性皮炎患者的睡眠障碍。

实验例2：给药TRPV1拮抗剂的临床前实验中对体温变化的比较

作为典型的TRPV1拮抗剂的由下式2表示的AMG 517化合物由于跨国制药公司Amgen在治疗牙痛的临床试验过程中的与体温有关的副作用问题而中止开发。根据Amgen公司的公告，已确认大鼠的口服剂量为3mg/kg时体温增加约1.3℃，而考虑到达到最大止痛效果的有效浓度在大鼠中小于0.3mg/kg，并且该剂量并未显著增加副作用，因此进行了临床试验。已经证实，据报道口服给药治疗牙痛可使人体体温升高至约40℃，导致了浓度依赖性的高体温副作用(Gavva et al.,2008.Pain 136,202-210)。

<式2>

如上所述，对作为TRPV1拮抗剂的代表性参考药物的AMG 517和本发明的式1的化合物测试在经皮给药过程中的体温升高。考虑到皮肤病患者，如特应性皮炎患者，由于皮肤屏障受损所致的不同药物吸收方式，在用胶带剥下实验动物(C57BL/6小鼠)背部皮肤而破坏角质后，在用0.1％、0.3％和1.0％的测试物质经皮给药之前和之后的0、1、2、4和6小时观察体温的变化。在这种情况下，如图1A所示，证实了当施用AMG 517时，与施用前相比，在施用所有浓度后2小时，均观察到显著的浓度依赖性体温升高(约1.59℃)。如图1B所示，当施用式1的化合物时，1.0％剂量组中的体温仅升高了2小时(约0.84℃)，但是未观察到浓度依赖性。

同时，当口服同一药物时，如预期的那样，观察到由于TRPV1拮抗作用导致浓度依赖性的体温升高(见图2A和2B)。具体地，在实验动物(Balb/c小鼠)中观察到给药0.03mg/kg、0.1mg/kg和0.3mg/kg的AMG 517(图2A)以及给药3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的式1的化合物(图2B)导致的高达4小时的体温变化。两种药物均以剂量依赖性的方式使体温升高，而AMG 517在0.03mg/kg的极低剂量时使体温显著升高。

通常，当患有皮肤疾病诸如特应性皮炎的患者的体温升高时，该患者的瘙痒会增加，从而引起睡眠障碍。因此，可见经皮给药式1的化合物组也有效改善了睡眠障碍。

实验例3：根据剂型形式的特应性皮炎的治疗功效的实验

进行实验以观察当改变用于预防或治疗特应性皮炎的组合物的剂型时特应性皮炎症状的变化和引起特应性皮炎的IgE抗体的表达水平的变化。

对于患有噁唑酮(Ox)诱发的特应性皮炎的裸鼠，每天一次持续14天将乙醇溶媒施用至颈部以及每天两次持续14天将乳霜溶媒施用至颈部，以测量特应性皮炎症状的程度和IgE抗体表达量。在这种情况下，所测得的特应性皮炎的症状是抓挠伤、鳞屑、水肿和红斑。

图4A是将乙醇溶媒施用至患有噁唑酮诱发的特应性皮炎的裸鼠之后，特应性皮炎的症状的测量结果。具体地，作为施用乙醇(Ox+EtOH)以及施用含有1重量％的式1的化合物(Ox+式1的化合物)的乙醇的结果，可以看出在乙醇溶媒的情况下，即使含有式(1)的化合物，也不能减轻特应性皮炎的症状。

图4B是将乳霜溶媒施用至患有噁唑酮诱发的特应性皮炎的裸鼠之后，特应性皮炎的症状的测量结果。具体地，作为乳霜剂型的比较例1的组合物(Ox+Veh)、不含式1的化合物的对照组(Ox)和含有1重量份％的式1的化合物的乳霜剂型的实施例1的组合物(Ox+式1的化合物)的结果，可以看出在乳霜溶媒的情况下，将式1的化合物应用于实施例1的组合物后，特应性皮炎的症状明显减轻。

图5A是将乙醇溶媒施用至患有噁唑酮诱发的特应性皮炎的裸鼠之后，血清IgE抗体表达量(血清IgE)的测量结果。具体地，作为施用乙醇(Ox+EtOH)以及施用含有1重量％的式1的化合物(Ox+式1的化合物)的乙醇的结果，可以看出在乙醇溶媒的情况下，当包含式(1)的化合物时，血清IgE抗体表达量增加。

图5B是将乳霜溶媒施用至患有噁唑酮诱发的特应性皮炎的裸鼠之后，血清IgE抗体表达量(血清IgE)的测量结果。具体地，作为乳霜剂型的比较例1的组合物(Ox+Veh)、不含式1的化合物的对照组(Ox)和含有1重量份％的式1的化合物的乳霜剂型的实施例1的组合物(Ox+式1的化合物)的结果，可以看出在乳霜溶媒的情况下，将式1的化合物应用于实施例1的组合物后，血清IgE抗体表达量降低。

通常，特应性皮炎患者的皮肤刺激例如抓挠伤、鳞屑、水肿或红斑以及IgE抗体的表达增加，并且皮肤刺激导致各种并发症，包括睡眠障碍。包含1重量％的式1的化合物的乳霜剂型通过减少皮肤刺激和IgE抗体表达来提供对睡眠障碍的预防或治疗。

根据本发明的用于预防或治疗睡眠障碍的组合物特别用于非常安全有效地预防或治疗伴随特应性皮炎的睡眠障碍。

在上文中，已经参考有限的实施例和附图描述了本发明，但是，本发明不限于此，并且本领域技术人员可以在本发明的技术思想和所附权利要求的等价物的范围之内进行各种改变和修改。

Claims (18)

1.一种用于预防或治疗睡眠障碍的组合物，所述组合物包含有效量的式1的化合物：

<式1>

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物给药至视觉模拟标度(VAS)评分为3至10的患者。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述睡眠障碍伴随特应性皮炎。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物施用在皮肤上。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物每天两次施用在皮肤上。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物每天两次持续3周至8周施用于皮肤上。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含0.1重量％至1.5重量％的式1的化合物。

8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物制备成皮肤外用剂型。

9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述剂型包括乳霜、凝胶、贴剂、喷雾、软膏、膏药、洗剂、擦剂、糊剂或巴布剂。

10.一种预防或治疗对象的睡眠障碍的方法，所述方法包括向有需要的对象给药有效量的式1的化合物：

<式1>

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述对象是视觉模拟标度(VAS)评分为3至10的特应性皮炎患者。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述睡眠障碍伴随特应性皮炎。

13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述化合物作为局部组合物的一部分施用在对象的皮肤上。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述局部组合物每天两次施用在皮肤上。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述局部组合物每天两次持续3周至8周施用在皮肤上。

16.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述化合物作为组合物的一部分给药，并且所述组合物包含0.1重量％至1.5重量％的化合物。

17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述组合物为乳霜、凝胶、贴剂、喷雾、软膏、膏药、洗剂、擦剂、糊剂或巴布剂的形式。

18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述式1的化合物的给药量为25mg至约150mg。

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