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CN111050765A - 螺环化合物及其制造和使用方法 - Google Patents

螺环化合物及其制造和使用方法 Download PDF

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CN111050765A
CN111050765A CN201880056725.9A CN201880056725A CN111050765A CN 111050765 A CN111050765 A CN 111050765A CN 201880056725 A CN201880056725 A CN 201880056725A CN 111050765 A CN111050765 A CN 111050765A
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hydrate
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谢丽尔·A·格莱斯
O·D·韦伯
丹尼尔·J·布扎德
迈克尔·B·沙格哈飞
托德·K·琼斯
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H Lundbeck AS
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Lundbecklahoma Research Center Co Ltd
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Abstract

本文提供了可用作MAGL的调节剂的化合物和组合物。此外，这些主题化合物和组合物可用于治疗疼痛。

Description

螺环化合物及其制造和使用方法
交叉引用
本申请要求于2017年8月29日提交的美国临时申请号62/551,721的权益，将该临时申请通过引用以其全文并入本文。
背景技术
单酰基甘油脂酶(MAGL)是负责水解神经系统中内源性大麻素(如2-AG(2-花生四烯酰基甘油)，基于花生四烯酸酯的脂质)的酶。
发明内容
本披露提供了，例如，为MAGL调节剂的化合物和组合物、和它们作为药剂的用途、它们的制备方法、以及包括所披露的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本披露还提供了所披露的化合物作为用于抑制温血动物(如人类)中的MAGL活性的药物的用途和/或在制备用于抑制温血动物(如人类)中的MAGL活性的药物中的用途。
在一个方面是具有式(III)的化合物：
Figure BDA0002396669350000011
其中：
X是-CH2-或-C(O)-；
Y是键、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C3-8环烷基；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、-CH2CO2R6、和-CH2C(O)N(H)SO2R8；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
n是0或1；并且
m是1或2；前提是当n是0时，则m是2；并且当n是1时，则m是1；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是键。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是环丙基。
在另一个方面是具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002396669350000031
其中：
X是-CH2-或-C(O)-；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
n是0或1；并且
m是1或2；前提是当n是0时，则m是2；并且当n是1时，则m是1；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(I)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R2是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1和R2都是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(I)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-C(O)-。在另一个实施例中是具有式(I)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是0并且m是2。在另一个实施例中是具有式(I)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且m是1。
在另一个方面是具有式(II)的化合物：
Figure BDA0002396669350000051
其中：
Y是-CH2-或-C(O)-；
Z是C3-6环烷基；
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
R11是H、C1-6烷基、或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；
R12是C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；并且
v是0或1；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R13是H。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，v是0。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，v是1。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-C(O)-。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-C(O)-。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R12是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-至6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、和-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000071
在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、和苯基，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代，并且每个R5独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C2-9杂环烷基、或-CO2H。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的5-元杂芳基环：吡唑环、噻唑环、异噁唑环、噁唑环、和咪唑环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，其中C2-9杂环烷基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，其中C2-9杂环烷基任选地被一个R5取代，并且R5是-CO2H。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的6-元杂芳基环：吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、和吡嗪环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-至10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的9-元二环杂芳基环：苯并噻吩环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噁唑环、吡唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、和吡咯并吡啶环。在另一个实施例中是具有式(I)、(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000101
Figure BDA0002396669350000111
在另一个方面是具有式(IV)的化合物：
Figure BDA0002396669350000112
其中：
X是键、-C(O)-、或-S(O)2-；
R1选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和C1-9杂芳基；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基；并且
R3是H、C1-6烷基、或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是键。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-C(O)-。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-S(O)2-。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的苯基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是H。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是C1-6烷基。
在另一个实施例中是药物组合物，该药物组合物包含本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施例中是治疗有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的神经性疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的炎性疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是治疗患者的疾病或病症的方法，该方法包括给予该有需要的患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐，其中该疾病选自偏头痛、癫痫/癫痫发作(seizure)病症、视神经脊髓炎(NMO)、Tourette综合征、持续运动抽动病症(persistentmotor tic disorder)、持续发声抽动病症(persistent vocal tic disorder)、和与肠道易激综合征相关的腹痛。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的偏头痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的视神经脊髓炎(NMO)的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的Tourette综合征的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的持续运动抽动病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的持续发声抽动病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的与肠道易激综合征相关的腹痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。
具体实施方式
本披露至少部分地涉及MAGL的调节剂或抑制剂。例如，本文提供了能够抑制MAGL的化合物。
除非上下文另有明确指示，否则如本文和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个/种(a/an)”以及“该(the)”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种试剂”包括多种此类试剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多个细胞)及其等同物。当范围在本文中用于物理特性(如分子量)或化学特性(如化学式)时，旨在包括范围以及其中的具体实施例的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，并且因此该数字或数值范围在所述数字或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关术语，如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其他某些实施例(例如本文描述的物质的任何组成、组合物、方法、或过程等的实施例)中，可以“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的那种。
定义
除非有相反的规定，否则如说明书和所附权利要求书中所用的，以下术语具有以下所示的含义。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx是指构成其指定部分的碳原子数(不包括任选的取代基)。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“烷基”或“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不含有不饱和度、具有从1至15个碳原子的直链或支链烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施例中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施例中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至6个碳原子(例如，C1-C6烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施例中，烷基包含1个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施例中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施例中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施例中，烷基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施例中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施例中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异-丙基)、1-丁基(正-丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔-丁基)、以及1-戊基(正戊基)。烷基通过单键附接至分子的剩余部分。除非说明书中另有具体说明，否则烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基(halo)、氰基、硝基、氧代基、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-烷基的基团，其中烷基是如以上所定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳双键、并且具有从2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，烯基包含2至6个碳原子。在其他实施例中，烯基包含2至4个碳原子。烯基通过单键附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非说明书中另有具体说明，否则烯基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基、氰基、硝基、氧代基、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有从2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，炔基具有2至6个碳原子。在其他实施例中，炔基具有2至4个碳原子。炔基通过单键附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中另有具体说明，否则炔基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基、氰基、硝基、氧代基、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳香族单环或多环烃环体系的基团。芳香族单环或多环烃环体系仅包含氢和从6至18个碳原子的碳，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克(Hückel)理论，它包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环体系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘的基团。除非说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(例如在“芳烷基”中)旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“芳氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-芳基的基团，其中芳基是如以上所定义的。
“芳烷基”是指具有式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如以上对于亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。
“芳烷基氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-芳烷基的基团，其中芳烷基是如以上所定义的。
“芳烯基”是指具有式-Rd-芳基的基团，其中Rd是如以上所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如以上对于亚烯基所定义的任选地被取代。
“芳炔基”是指具有式-Re-芳基的基团，其中Re是如以上所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如以上对于亚炔基链所定义的任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非-芳香族单环或多环烃基，其包括稠环或桥环体系、具有从3至15个碳原子。在某些实施例中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施例中，环烷基包含5至7个碳原子。环烷基通过单键附接至分子的剩余部分。环烷基是饱和的(即仅含有C-C单键)或部分不饱和的(即含有一个或多个双键)。单环环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施例中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，C3-C8环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，C3-C7环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，C3-C6环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，C3-C4环烷基)。部分不饱和的环烷基也称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基包括，例如金刚烷基、降冰片基(即二环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基等。除非说明书中另有具体说明，否则术语“环烷基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的环烷基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代基、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
“卤代烷基”是指被一个或多个如以上所定义的卤基取代的如以上所定义的烷基基团。
“卤代烷氧基”是指被一个或多个如以上所定义的卤基取代的如以上所定义的烷氧基基团。
“氟烷基”是指被一个或多个如以上所定义的氟基团取代的如以上所定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基基团的烷基部分如以上对于烷基基团所定义的任选地被取代。
“杂烷基”是指直链或支链的烃链烷基，其不含有不饱和度、具有从1至15个碳原子(例如，C1-C15烷基)、由碳和氢原子以及一个或两个选自O、N和S的杂原子组成，其中氮或硫原子可以任选地被氧化并且氮原子可以被季铵化。该一个或多个杂原子可位于杂烷基的任何位置，包括在杂烷基的剩余部分与其所附接的片段之间。杂烷基通过单键附接至分子的剩余部分。除非说明书中另有具体说明，否则杂烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基、氰基、硝基、氧代基、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂环烷基”是指稳定的3-至18-元非芳香族环基团，其包含2至12个碳原子和从1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基基团是单环、二环、三环或四环体系，包括稠环、螺环或桥环体系。杂环烷基基团中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环烷基基团是部分或完全饱和的。在一些实施例中，杂环烷基通过该一个或多个环上的任何原子附接至分子的剩余部分。此类杂环烷基基团的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂环烷基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的如以上所定义的杂环烷基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代基、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“杂芳基”是指衍生自5-至18-元芳香族环基团的基团，该芳香族环基团包含1至17个碳原子和从1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基基团是单环、二环、三环或四环体系，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克理论，它包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基基团中的一个或多个杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过该一个或多个环上的任何原子附接至分子的剩余部分。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂芳基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的如以上所定义的杂芳基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代基、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如以上所定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团至分子的剩余部分的附接点是通过该杂芳基基团中的氮原子。N-杂芳基基团如以上对于杂芳基基团所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如以上所定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团至分子的剩余部分的附接点是通过该杂芳基基团中的碳原子。C-杂芳基基团如以上对于杂芳基基团所述任选地被取代。
“杂芳基氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-杂芳基的基团，其中杂芳基是如以上所定义的。
“杂芳基烷基”是指具有式-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则该杂芳基任选在氮原子处附接至烷基基团。杂芳基烷基基团的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如以上对于杂芳基基团所定义的任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则该杂芳基任选在氮原子处附接至烷基基团。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如以上对于杂芳基基团所定义的任选地被取代。
在一些实施例中，本文所披露的化合物含有一个或多个不对称中心，并且因此产生对映异构体、非对映异构体、以及其他按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。除非另有说明，否则旨在本文所披露的化合物的所有立体异构形式都被本披露考虑。当本文描述的化合物含有烯烃双键时，并且除非另有说明，否则旨在本披露包括E和Z几何异构体(例如顺式或反式)两者。同样，也旨在包括所有可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯的形式，以及所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻、间和对位异构体。
“互变异构体”是指以下分子，其中从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移是可能的。在某些实施例中，本文呈现的化合物作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0002396669350000241
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括当事件或情况发生时的例子和其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选地取代的芳基”意指芳基基团被取代或不被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团两者。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。本文描述的任何一种化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物有效性和特性的那些盐，它们不是生物学上或以其他方式不希望的，并且是用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等形成的。还包括用有机酸形成的盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了氨基酸盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如，Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts[药用盐],"Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志],66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过以下方式制备：使游离碱形式与足够量的所希望的酸接触以产生盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物有效性和特性的那些盐，它们不是生物学上或以其他方式不希望的。这些盐从向游离酸中添加无机碱或有机碱制备。在一些实施例中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺(如碱金属和碱土金属或有机胺)形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下项的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，见上。
如本文所用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益或所希望结果(包括但不限于疗法益处和/或预防益处)的方法。“疗法益处”意指根除或改善正在治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状获得疗法益处，使得尽管患者仍然患有该潜在病症，但是在患者中观察到了改善。对于预防益处，将组合物给予有发展特定疾病风险的患者、或报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未作出该疾病的诊断。
化合物
本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物是MAGL的调节剂。在一些实施例中，这些化合物是MAGL的抑制剂。本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物、以及包含这些化合物的组合物可用于治疗疼痛。
在一些实施例中是具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002396669350000261
其中：
X是-CH2-或-C(O)-；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
n是0或1；并且
m是1或2；前提是当n是0时，则m是2；并且当n是1时，则m是1；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是0并且m是2。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且m是1。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R2是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是H并且R2是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是H并且R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是H并且R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是C1-6烷基并且R2是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是-CH3并且R2是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是C1-6烷基并且R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是-CH3并且R2是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-C(O)-。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-至6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环，并且R5选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、和-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6杂烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-C1-6烷基(C3-8环烷基)。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000311
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、和苯基，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代，并且每个R5独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C2-9杂环烷基、或-CO2H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的5-元杂芳基环：吡唑环、噻唑环、异噁唑环、噁唑环、和咪唑环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡唑环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噻唑环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是异噁唑环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噁唑环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是咪唑环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个R5取代，并且R5是-CO2H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的6-元杂芳基环：吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、和吡嗪环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡啶环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是嘧啶环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是哒嗪环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡嗪环。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-或10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的9-元二环杂芳基环：苯并噻吩环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噁唑环、吡唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、和吡咯并吡啶环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的10-元二环杂芳基环：喹诺酮环、异喹诺酮环、喹唑啉环、喹喔啉环、酞嗪环和萘啶环。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000361
Figure BDA0002396669350000371
Figure BDA0002396669350000381
在一些实施例中是具有式(Ia)结构的式(I)的化合物：
Figure BDA0002396669350000382
其中：
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；并且
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-至6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环，并且R5选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、和-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6杂烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-C1-6烷基(C3-8环烷基)。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000411
Figure BDA0002396669350000421
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、和苯基，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代，并且每个R5独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C2-9杂环烷基、或-CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的5-元杂芳基环：吡唑环、噻唑环、异噁唑环、噁唑环、和咪唑环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡唑环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噻唑环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是异噁唑环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噁唑环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是咪唑环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个R5取代，并且R5是-CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的6-元杂芳基环：吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、和吡嗪环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡啶环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是嘧啶环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是哒嗪环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡嗪环。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-或10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的9-元二环杂芳基环：苯并噻吩环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噁唑环、吡唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、和吡咯并吡啶环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的10-元二环杂芳基环：喹诺酮环、异喹诺酮环、喹唑啉环、喹喔啉环、酞嗪环和萘啶环。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000471
Figure BDA0002396669350000481
在一些实施例中是具有式(Ib)结构的式(I)的化合物：
Figure BDA0002396669350000491
其中：
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；并且
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-至6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环，并且R5选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、和-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6杂烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-C1-6烷基(C3-8环烷基)。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000521
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、和苯基，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代，并且每个R5独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C2-9杂环烷基、或-CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的5-元杂芳基环：吡唑环、噻唑环、异噁唑环、噁唑环、和咪唑环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡唑环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噻唑环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是异噁唑环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噁唑环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是咪唑环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个R5取代，并且R5是-CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的6-元杂芳基环：吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、和吡嗪环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡啶环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是嘧啶环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是哒嗪环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡嗪环。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-或10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的9-元二环杂芳基环：苯并噻吩环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噁唑环、吡唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、和吡咯并吡啶环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的10-元二环杂芳基环：喹诺酮环、异喹诺酮环、喹唑啉环、喹喔啉环、酞嗪环和萘啶环。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000571
Figure BDA0002396669350000581
Figure BDA0002396669350000591
在一些实施例中是具有式(Ic)结构的式(I)的化合物：
Figure BDA0002396669350000592
其中：
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；并且
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-至6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环，并且R5选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、和-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6杂烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-C1-6烷基(C3-8环烷基)。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000621
在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、和苯基，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代，并且每个R5独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C2-9杂环烷基、或-CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的5-元杂芳基环：吡唑环、噻唑环、异噁唑环、噁唑环、和咪唑环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡唑环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噻唑环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是异噁唑环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噁唑环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是咪唑环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个R5取代，并且R5是-CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的6-元杂芳基环：吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、和吡嗪环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡啶环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是嘧啶环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是哒嗪环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡嗪环。
在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-或10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的9-元二环杂芳基环：苯并噻吩环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噁唑环、吡唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、和吡咯并吡啶环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的10-元二环杂芳基环：喹诺酮环、异喹诺酮环、喹唑啉环、喹喔啉环、酞嗪环和萘啶环。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000681
Figure BDA0002396669350000691
在一些实施例中是具有式(Id)结构的式(I)的化合物：
Figure BDA0002396669350000692
其中：
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；并且
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-至6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环，并且R5选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、和-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6杂烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-C1-6烷基(C3-8环烷基)。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000731
在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、和苯基，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代，并且每个R5独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C2-9杂环烷基、或-CO2H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的5-元杂芳基环：吡唑环、噻唑环、异噁唑环、噁唑环、和咪唑环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡唑环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噻唑环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是异噁唑环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噁唑环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是咪唑环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个R5取代，并且R5是-CO2H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的6-元杂芳基环：吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、和吡嗪环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡啶环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是嘧啶环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是哒嗪环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡嗪环。
在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-或10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的9-元二环杂芳基环：苯并噻吩环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噁唑环、吡唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、和吡咯并吡啶环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的10-元二环杂芳基环：喹诺酮环、异喹诺酮环、喹唑啉环、喹喔啉环、酞嗪环和萘啶环。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000781
Figure BDA0002396669350000791
Figure BDA0002396669350000801
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物：
Figure BDA0002396669350000802
其中：
Y是-CH2-或-C(O)-；
Z是C3-6环烷基；
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
R11是H、C1-6烷基、或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；
R12是C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；并且
v是0或1；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R13是H。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R13是-CH2CH3。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R12是-CH3。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R12是-CH3并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R12是-CH3并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R12是-CH3并且R13是-CH2CH3。
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是H。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-CH2CH3。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-C1-6烷基-OCH3。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-CH2CH2OCH3。
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-C(O)-。
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，v是0。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，v是1。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，v是1并且Z是环丙基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，v是1并且Z是环丁基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，v是1并且Z是环戊基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，v是1并且Z是环己基。
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-至6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环，并且R5选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、和-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6杂烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-C1-6烷基(C3-8环烷基)。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000851
Figure BDA0002396669350000861
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、和苯基，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代，并且每个R5独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C2-9杂环烷基、或-CO2H。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的5-元杂芳基环：吡唑环、噻唑环、异噁唑环、噁唑环、和咪唑环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡唑环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噻唑环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是异噁唑环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噁唑环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是咪唑环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个R5取代，并且R5是-CO2H。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的6-元杂芳基环：吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、和吡嗪环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡啶环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是嘧啶环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是哒嗪环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡嗪环。
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-或10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的9-元二环杂芳基环：苯并噻吩环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噁唑环、吡唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、和吡咯并吡啶环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的10-元二环杂芳基环：喹诺酮环、异喹诺酮环、喹唑啉环、喹喔啉环、酞嗪环和萘啶环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000911
Figure BDA0002396669350000921
在另一个实施例中是具有式(IIa)结构的式(II)的化合物：
Figure BDA0002396669350000931
其中：
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；并且
R11是C1-6烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-CH2CH3。
在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-至6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环，并且R5选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、和-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6杂烷基。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-C1-6烷基(C3-8环烷基)。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350000961
在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、和苯基，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代，并且每个R5独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C2-9杂环烷基、或-CO2H。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的5-元杂芳基环：吡唑环、噻唑环、异噁唑环、噁唑环、和咪唑环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡唑环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噻唑环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是异噁唑环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噁唑环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是咪唑环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个R5取代，并且R5是-CO2H。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的6-元杂芳基环：吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、和吡嗪环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡啶环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是嘧啶环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是哒嗪环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡嗪环。
在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-或10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的9-元二环杂芳基环：苯并噻吩环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噁唑环、吡唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、和吡咯并吡啶环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的10-元二环杂芳基环：喹诺酮环、异喹诺酮环、喹唑啉环、喹喔啉环、酞嗪环和萘啶环。在另一个实施例中是具有式(IIa)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350001021
Figure BDA0002396669350001031
在另一个实施例中是具有式(IIb)结构的式(II)的化合物：
Figure BDA0002396669350001032
其中：
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；并且
R11是C1-6烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-CH2CH3。
在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-至6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环，并且R5选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、和-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6杂烷基。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-C1-6烷基(C3-8环烷基)。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350001071
在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、和苯基，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代，并且每个R5独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C2-9杂环烷基、或-CO2H。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的5-元杂芳基环：吡唑环、噻唑环、异噁唑环、噁唑环、和咪唑环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡唑环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噻唑环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是异噁唑环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噁唑环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是咪唑环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个R5取代，并且R5是-CO2H。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的6-元杂芳基环：吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、和吡嗪环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡啶环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是嘧啶环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是哒嗪环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡嗪环。
在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-或10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的9-元二环杂芳基环：苯并噻吩环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噁唑环、吡唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、和吡咯并吡啶环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的10-元二环杂芳基环：喹诺酮环、异喹诺酮环、喹唑啉环、喹喔啉环、酞嗪环和萘啶环。在另一个实施例中是具有式(IIb)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350001121
Figure BDA0002396669350001131
Figure BDA0002396669350001141
在另一个实施例中是具有式(IIc)结构的式(II)的化合物：
Figure BDA0002396669350001142
其中：
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；并且
R11是C1-6烷基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-CH2CH3。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-C1-6烷基-OCH3。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R11是-CH2CH2OCH3。
在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-至6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环，并且R5选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、和-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6杂烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-C1-6烷基(C3-8环烷基)。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350001181
在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、和苯基，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代，并且每个R5独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C2-9杂环烷基、或-CO2H。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的5-元杂芳基环：吡唑环、噻唑环、异噁唑环、噁唑环、和咪唑环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡唑环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噻唑环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是异噁唑环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噁唑环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是咪唑环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个R5取代，并且R5是-CO2H。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的6-元杂芳基环：吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、和吡嗪环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡啶环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是嘧啶环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是哒嗪环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡嗪环。
在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-或10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的9-元二环杂芳基环：苯并噻吩环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噁唑环、吡唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、和吡咯并吡啶环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的10-元二环杂芳基环：喹诺酮环、异喹诺酮环、喹唑啉环、喹喔啉环、酞嗪环和萘啶环。在另一个实施例中是具有式(IIc)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350001231
Figure BDA0002396669350001241
Figure BDA0002396669350001251
在一些实施例中是具有式(III)的化合物：
Figure BDA0002396669350001252
其中：
X是-CH2-或-C(O)-；
Y是键、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C3-8环烷基；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、-CH2CO2R6、和-CH2C(O)N(H)SO2R8；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
n是0或1；并且
m是1或2；前提是当n是0时，则m是2；并且当n是1时，则m是1；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是0并且m是2。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且m是1。
在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是H。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是-CH3。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R2是H。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是H并且R2是H。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是H并且R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是H并且R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是C1-6烷基并且R2是H。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是-CH3并且R2是H。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是C1-6烷基并且R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是-CH3并且R2是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-C(O)-。
在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是键。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-CF2-。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是环丙基。
在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-至6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环，并且R5选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、和-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C1-6杂烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-C1-6烷基(C3-8环烷基)。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环并且R5是-CH2CO2H。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350001301
Figure BDA0002396669350001311
在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、和苯基，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代，并且每个R5独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C2-9杂环烷基、或-CO2H。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的5-元杂芳基环：吡唑环、噻唑环、异噁唑环、噁唑环、和咪唑环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡唑环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噻唑环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是异噁唑环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是噁唑环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是咪唑环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个或两个R5取代。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，并且其中C2-9杂环烷基任选地被一个R5取代，并且R5是-CO2H。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的6-元杂芳基环：吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、和吡嗪环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡啶环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是嘧啶环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是哒嗪环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是吡嗪环。
在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-或10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的9-元二环杂芳基环：苯并噻吩环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噁唑环、吡唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、和吡咯并吡啶环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OC1-6烷基、和-CO2R6。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个R4取代的10-元二环杂芳基环，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的10-元二环杂芳基环：喹诺酮环、异喹诺酮环、喹唑啉环、喹喔啉环、酞嗪环和萘啶环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure BDA0002396669350001361
Figure BDA0002396669350001371
在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物：
Figure BDA0002396669350001381
其中：
X是键、-C(O)-、或-S(O)2-；
R1选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和C1-9杂芳基；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基；并且
R3是H、C1-6烷基、或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是H。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是-CH2CH3。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是-C1-6烷基-O-C1-6烷基。
在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是键。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-C(O)-。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-S(O)2-。
在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个卤素取代的C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个C1-6烷基取代的C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的苯基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是选自噁唑和吡嗪的C1-9杂芳基；其中所述噁唑和吡嗪任选地被一个、两个或三个R2取代。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是选自噁唑和吡嗪的C1-9杂芳基；其中所述噁唑和吡嗪是未取代的。
本文提供的另外的实施例包括上述一个或多个具体实施例的组合。
在一些实施例中，本文所披露的化合物选自实例1-229。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001401
其中R1、R2、R3、X、m、和n是如本文描述的式(I)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001402
其中R1、R2、R3、X、m、和n是如本文描述的式(I)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001403
其中R3是如本文描述的式(Ia)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001411
其中R3是如本文描述的式(Ia)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001412
其中R3是如本文描述的式(Ib)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001413
其中R3是如本文描述的式(Ib)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001414
其中R3是如本文描述的式(Ic)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001421
其中R3是如本文描述的式(Ic)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001422
其中R3是如本文描述的式(Id)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001423
其中R3是如本文描述的式(Id)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001424
其中R3、R11、R12、R13、Y、Z、和v是如本文描述的式(II)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001431
其中R3、R11、R12、R13、Y、Z、和v是如本文描述的式(II)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001432
其中R3和R11是如本文描述的式(IIa)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001433
其中R3和R11是如本文描述的式(IIa)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001434
其中R3和R11是如本文描述的式(IIb)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001441
其中R3和R11是如本文描述的式(IIb)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001442
其中R3和R11是如本文描述的式(IIc)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002396669350001443
其中R3和R11是如本文描述的式(IIc)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
本文描述了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)结构的单酰基甘油脂酶(MAGL)的抑制剂。在一个实施例中，MAGL的抑制剂是MAGL的共价抑制剂，即，具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物与MAGL的丝氨酸残基反应形成修饰的丝氨酸残基，其包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的保留基团；在此种实施例中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的离去基团从具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物中除去。在另外的实施例中，MAGL的共价抑制剂与MAGL的丝氨酸残基不可逆地反应，形成修饰的丝氨酸残基。
具有式(I)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002396669350001451
具有式(Ia)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002396669350001452
具有式(Ib)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002396669350001453
具有式(Ic)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002396669350001454
具有式(Id)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002396669350001455
具有式(II)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002396669350001456
具有式(IIa)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002396669350001457
具有式(IIb)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002396669350001458
具有式(IIc)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002396669350001459
具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物的离去基团部分是：
Figure BDA00023966693500014510
化合物的制备
本文描述的反应中使用的化合物是根据有机合成技术、从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始制造的。“可商购的化学品”是从标准商业来源获得的，所述来源包括Acros有机物公司(Acros Organics)(赫尔，比利时(Geel,Belgium))、奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical)(密尔沃基，威斯康辛州，包括西格玛化学公司(SigmaChemical)和Fluka公司)，Apin化学品有限公司(Apin Chemicals Ltd.)(米尔顿公园(Milton Park)，英国)、方舟制药公司(Ark Pharm,Inc.)(利伯蒂维尔，伊利诺伊州)、Avocado研究公司(Avocado Research)(兰开夏郡，英国)、BDH公司(多伦多，加拿大)、百奥奈特公司(Bionet)(康沃尔，英国)、Chemservice公司(威彻斯特，宾夕法尼亚州)、Combi-blocks公司(圣地亚哥，加利福尼州)、新月化学公司(Crescent Chemical Co.)(哈帕克，纽约州)、eMolecules公司(圣地亚哥，加利福尼州)、飞世尔科技公司(Fisher ScientificCo.)(匹兹堡，宾夕法尼亚州)、费森斯化学品公司(Fisons Chemicals)(莱斯特郡，英国)、前沿科学公司(Frontier Scientific)(洛根，犹他州)、ICN生物医学公司(ICNBiomedicals,Inc.)(科斯塔梅萨，加利福尼州)、关键有机物公司(Key Organics)(康沃尔，英国)、Lancaster合成公司(Lancaster Synthesis)(温德姆，新罕布什尔州)、Matrix科学公司(Matrix Scientific)(哥伦比亚，南卡罗来纳州)、梅布里奇化工有限公司(MaybridgeChemical Co.Ltd.)(康沃尔，英国)、帕里什化学公司(Parish Chemical Co.)(奥瑞姆，犹他州)、Pfaltz&Bauer公司(沃特伯里(Waterbury)，CN)、Polyorganix公司(休斯顿，得克萨斯州)、皮尔斯化学公司(Pierce Chemical Co.)(罗克福德，伊利诺伊州)、莱茵集团(Riedel de Haen AG)(汉诺威，德国)、瑞安科技公司(Ryan Scientific,Inc.)(芒特普莱森特，南卡罗来纳州)、光谱化学品公司(Spectrum Chemicals)(加迪纳，加利福尼州)、Sundia Meditech公司(上海，中国)、TCI美国公司(波特兰，奥勒冈州)、环球化学公司(Trans World Chemicals,Inc.)(罗克维尔，马里兰州)、以及无锡(WuXi)(上海，中国)。
详述了可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备的文章的参考文献的合适的参考书和论文包括例如，"Synthetic Organic Chemistry[合成有机化学]",John Wiley&Sons,Inc.,New York[约翰威利父子公司，纽约]；S.R.Sandler等人,"Organic Functional Group Preparations[有机官能团制备],"第二版,AcademicPress,New York[学术出版社，纽约],1983；H.O.House,"Modern Synthetic Reactions[现代合成反应]",第二版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.[W.A.Benjamin公司，门洛帕克，加利福尼亚州]1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry[杂环化学]",第二版,John Wiley&Sons,New York[约翰威利父子公司，纽约],1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构]",第4版,Wiley-Interscience,New York[威利-Interscience出版社，纽约],1992。详述了可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备的文章的参考文献的另外合适的参考书和论文包括例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials[有机合成：概念、方法、起始材料]",Second,Revised and Enlarged Edition[第二修订和增补版](1994)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,AnIntermediate Text[有机化学，中间文本]"(1996)Oxford University Press[牛津大学出版社]，ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations[综合有机转化：官能团制备指南]"第二版(1999)Wiley-VCH[威利-VCH出版社],ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构]"第四版(1992)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)"Modern Carbonyl Chemistry[现代羰基化学]"(2000)Wiley-VCH[威利-VCH出版社],ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's1992Guide to the Chemistry of FunctionalGroups[帕泰的1992年官能团化学指南]"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry[有机化学]"第七版(2000)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry[中间体有机化学]"第二版(1993)Wiley-Interscience[威利-Interscience出版社],ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann's Encyclopedia[工业有机化学品：起始材料和中间体：乌尔曼百科全书]"(1999)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:3-527-29645-X，8卷；"Organic Reactions[有机反应]"(1942-2000)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups[官能团化学]"John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，73卷。
特定的和类似的反应物也通过美国化学学会化学文摘服务编制的已知化学品索引来识别，这些索引在大多数公共图书馆和大学图书馆，以及通过在线-数据库(华盛顿特区的美国化学学会(the American Chemical Society,Washington,D.C.))可得。在目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学品合成公司制备，其中许多标准化学品供应公司(例如上面列出的那些)提供定制合成服务。本文描述的化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts[药用盐手册]”,Verlag Helvetica Chimica Acta,苏黎世,2002。
本文所披露的化合物的另外的形式
异构体
此外，在一些实施例中，本文描述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施例中，本文描述的化合物具有一个或多个双键。本文呈现的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(entgegen)(E)和同侧(zusammen)(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文描述的化合物包括在本文描述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文描述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文描述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的额外的实施例中，由单一制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文描述的应用中。在一些实施例中，本文描述的化合物通过外消旋混合物的手性色谱拆分制备为光学纯的对映异构体。在一些实施例中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文描述的化合物制备为它们独立的立体异构体。在一些实施例中，可离解的络合物是优选的(例如，结晶的非对映异构体盐)。在一些实施例中，非对映异构体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不同而被分离。在一些实施例中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在一些实施例中，然后通过任何不导致外消旋的实际手段，将光学纯的对映异构体与拆分剂一起回收。
标记化合物
在一些实施例中，本文描述的化合物以它们的同位素-标记形式存在。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类同位素-标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类同位素-标记的化合物(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。因此，在一些实施例中，本文所披露的化合物包括同位素-标记的化合物，其与本文列举的那些相同，但除了以下事实：一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替代。结合到本文描述的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。本文描述的化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物(含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素)都在本发明的范围内。某些同位素-标记的化合物，例如结合了放射性同位素(如3H和14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。含氚的(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测而特别优选。此外，用重同位素如氘(即2H)取代产生了由更高的代谢稳定性产生的某些疗法优势，例如体内半-衰期增加或剂量要求降低。在一些实施例中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。
在一些实施例中，本文描述的化合物通过其他手段进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记、或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施例中，本文描述的化合物作为它们的药学上可接受的盐存在。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类药学上可接受的盐(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。
在一些实施例中，本文描述的化合物具有酸性或碱性基团，并且因此与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任何一种反应，形成药学上可接受的盐。在一些实施例中，这些盐在本文描述的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使呈其游离形式的经纯化的化合物与合适的酸或碱单独反应，并分离如此形成的盐制备。
溶剂化物
在一些实施例中，本文描述的化合物作为溶剂化物存在。在一些实施例中是通过给予此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本文进一步描述了通过给予此类溶剂化物(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非-化学计量量的溶剂，并且在一些实施例中，在用药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的结晶过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文描述的化合物的溶剂化物在本文描述的过程期间方便地制备或形成。仅举例而言，本文描述的化合物的水合物通过使用有机溶剂(包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或MeOH)从水性/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。此外，本文提供的化合物以未溶剂化和溶剂化的形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化的形式被认为等同于未溶剂化的形式。
前药
在一些实施例中，本文描述的化合物以前药形式存在。本文还描述了通过给予此类前药来治疗疾病的方法。本文进一步描述了通过给予此类前药(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。
在一些实施例中，前药包括化合物，其中一个氨基酸残基，或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本文描述的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于20个天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。在其他实施例中，前药包括化合物，其中一个核酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)核酸残基的寡核苷酸共价连接到本文描述的化合物上。
本文描述的化合物的药学上可接受的前药还包括，但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸共轭物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。在一些实施例中，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物被转化成前药。例如，游离羧基被衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分都结合基团(包括但不限于醚、胺和羧酸官能团)。
羟基前药包括酯，例如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯、含二硫化物的酯、醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基化物，如在AdvancedDrug Delivery Reviews[先进药物递送评论]1996,19,115中概述的。
胺衍生的前药包括，但不限于以下基团和基团的组合：
Figure BDA0002396669350001521
以及磺酰胺和膦酰胺。
在某些情况下，任何芳香族环部分上的位点易受各种代谢反应的影响，因此在芳香族环结构上结合适当的取代基减少、最小化或消除此代谢途径。
药物组合物
在某些实施例中，如本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物作为纯化学品给予。在一些实施例中，将本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物与在所选给予路径和标准药学实践(如例如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy[药学科学与实践](Gennaro,第21版Mack Pub.公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州(2005))中所述)的基础上选择的药学上合适的或可接受的载体(在本文中也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或N-氧化物，连同一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即受试者)无害，则一种或多种载体(或一种或多种赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(Ia)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(Ib)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(Ic)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(Id)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(IIa)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(IIb)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(IIc)的化合物、或其药学上可接受的盐。
另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Ia)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Ia)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Ib)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Ic)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Id)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(IIa)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(IIb)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(IIc)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。
在某些实施例中，如本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物是基本上纯的，因为它含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的污染中间体或副产物。
这些配制品包括适用于经口、直肠、局部、颊、肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、阴道、眼或气雾剂给予的那些，尽管在任何给定情况下最合适的给予形式将取决于所治疗状况的程度和严重性以及所使用的具体化合物的性质。例如，所披露的组合物被配制成单位剂量，和/或被配制用于经口或皮下给予。
示例性药物组合物以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，其包括一种或多种所披露的化合物(作为活性成分，呈与适用于外部、肠内或肠外应用的有机或无机载体或赋形剂的混合物)。在一些实施例中，将活性成分例如与用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液、以及任何其他适合使用的形式的通常无毒的、药学上可接受的载体配混。活性目标化合物以足以对疾病的进展或状况产生所需效果的量包含于药物组合物中。
在用于制备固体组合物(如片剂)的一些实施例中，将主要活性成分与药物载体，例如常规压片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)，以及其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成含有所披露的化合物或其无毒药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀的时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物易于细分为同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服给予的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)，和/或以下的任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交联维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如像多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施例中，组合物包含缓冲剂。在一些实施例中，相似类型的固体组合物也用作软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
在一些实施例中，片剂通过压缩或模制、任选地用一种或多种辅助成分制成。在一些实施例中，使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。在一些实施例中，模制片剂通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂弄湿的主题组合物的混合物来制备。在一些实施例中，片剂和其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)被刻痕或制备有包衣和壳(如肠溶包衣和其他包衣)。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了主题组合物之外，在一些实施例中，液体剂型含有惰性稀释剂(例如像水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇)，油(任选地棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，环糊精及其混合物。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，悬浮液还含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶、及其混合物。
在一些实施例中，用于直肠或阴道给予的配制品以栓剂的形式呈现，该栓剂通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)混合来制备，并且在室温下是固体，但在体温下是液体，并且因此将在体腔中融化并释放活性剂。
用于主题组合物经皮给予的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。在一些实施例中，将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并根据需要与任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂，或这些物质的混合物。在一些实施例中，喷雾剂额外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。
在一些实施例中，本文描述的化合物被配制成用于经眼给予的滴眼剂。
本文所披露的组合物和化合物可替代地通过气雾剂给予。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。在一些实施例中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施例中，使用声波雾化器，因为它们使试剂暴露于剪切下最小化，该剪切导致包含在主题组合物中的化合物降解。通常，水性气雾剂是通过配制主题组合物连同常规药学上可接受的载体和稳定剂的水溶液或悬浮液制备的。载体和稳定剂随具体主题组合物的要求而变化，但典型地包括非离子表面活性剂(吐温(Tweens)、普朗尼克(Pluronics)、或聚乙二醇)、无害蛋白质(像血清白蛋白)、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、和氨基酸(如甘氨酸)、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液制备。
适用于肠外给予的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂、或无菌粉剂组合的主题组合物，所述无菌粉剂就在使用前现被重构为无菌可注射溶液或分散体，在一些实施例中，所述无菌可注射溶液或分散体含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(使配制品与预期接受者的血液等渗)或悬浮剂或增稠剂。
药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)、和可注射的有机酯(如油酸乙酯)以及环糊精。例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
还考虑了肠内药物配制品，其包括所披露的化合物、肠溶性材料、及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶性材料是指基本上不溶于胃的酸性环境，并且在特定pH下主要溶于肠液的聚合物。小肠是在胃与大肠之间的胃肠道(消化道)部分，并且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5并且回肠末端的pH为约7.5。因此，例如直至约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8、或约10.0的pH，肠溶性材料是不溶的。示例性肠溶性材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)，乙酸偏苯三酸纤维素、琥珀酸羟丙甲纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，乙酸六氢邻苯二甲酸纤维素，丙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸马来酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸丙酸纤维素，甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲铵丙烯酸乙酯共聚物，天然树脂(如玉米蛋白、虫胶和柯巴松脂(copal collophorium))，以及若干可商购的肠溶性分散体系(例如，EudragitL30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl30D、Coateric、以及Aquateric)。以上材料的每一种的溶解度是已知的，或是易于在体外可测定的。
包含至少一种如本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况(即疾病的阶段)、总体健康状态、年龄和其他因素而不同。
药物组合物以适合待治疗(或预防)的疾病的方式给予。给予的适当的剂量和合适的持续时间和频率将由如患者的状况、患者疾病的类型和严重性、活性成分的具体形式以及给予方法的此类因素决定。通常，适当的剂量和治疗方案提供足以提供疗法和/或预防益处(例如，改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或整体存活，或症状严重性的减轻)的量的一种或多种组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来测定。在一些实施例中，最佳剂量取决于患者的体质量、重量或血容量。
口服剂量典型地范围从约1.0mg至约1000mg，每天1至4次或更多次。
方法
本文披露了调节MAGL活性的方法。考虑的方法例如包括将所述酶暴露于本文描述的化合物。在一些实施例中，通过一种或多种前述方法使用的化合物是本文描述的属、亚属或特定化合物中的一种，如具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，其中该化合物是MAGL抑制剂。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，其中该化合物是选择性MAGL抑制剂。本文描述的化合物调节或抑制MAGL的能力通过本领域已知的和/或本文描述的程序来评估。本披露的另一方面提供了治疗患者的与MAGL表达或活性相关的疾病的方法。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，其中与抑制其他丝氨酸水解酶相比，该化合物在抑制MAGL方面具有选择性。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，其中与抑制其他丝氨酸水解酶相比，该化合物在抑制MAGL方面具有10、100或1000倍的选择性。
在另一个实施例中是治疗患者的疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐以便治疗所述疼痛。在另一个实施例中是治疗患者的神经性疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐以便治疗所述神经性疼痛。在另一个实施例中是治疗患者的炎性疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐以便治疗所述炎性疼痛。
本文在一些实施例中还考虑了治疗和/或预防有需要的患者的病症的方法，所述病症例如以下的一种或多种：急性或慢性疼痛、骨癌疼痛、类风湿性关节炎疼痛、瘙痒、呕吐或恶心、唐氏综合症、帕金森氏病、癫痫、NSAID诱发的溃疡、阿片类药物戒断、大麻戒断、尼古丁戒断、创伤性脑损伤、局部缺血、肾缺血、癌症(例如实体瘤癌症如乳腺癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肉瘤、黑色素瘤和/或前列腺癌)；癌症如黑色素瘤、转移性肿瘤、肾或膀胱癌、脑癌、胃肠癌(例如结肠癌)、白血病或血液癌(例如髓样、淋巴或单核细胞癌)，肝损伤，肺损伤，骨骼肌挫伤，炎性病症和/或焦虑症。所考虑的方法包括给予药学有效量的所披露的化合物。
在一些实施例中，本文提供了治疗、改善和/或预防有需要的患者由局部缺血(例如肝脏缺血)或再灌注引起的损伤的方法，该方法包括给予所披露的化合物。本文考虑了治疗具有由氧化应激和/或炎性损伤产生的肝状况的患者的方法，例如，本文考虑了治疗有需要的患者的导致肝损伤的肝纤维化、铁超载和/或皮质类固醇疗法的方法。
在一些实施例中，本文提供了一种用于治疗慢性疼痛的方法，所述慢性疼痛例如炎性疼痛，内脏痛，背痛，手术后疼痛以及与偏头痛、骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛。
在一些实施例中，本文提供了用于改善患有唐氏综合症或阿尔茨海默病的患者的认知功能的方法，该方法包括给予有效量的所披露的化合物。患有唐氏综合症的示例性患者是儿科患者(例如，年龄0-11岁、0-18岁、0-6岁或例如12至18岁的患者)、成年患者(例如，18岁或更大)、或例如更大的患者(例如，18-40岁，20-50岁)。在一些实施例中，此类患者还患有进一步的认知损害和/或痴呆和/或癫痫发作，在一些实施例中，这些是由于前列腺素和/或淀粉样蛋白β的产生所致。例如，此类患者还患有或具有与早中期或晚期认知损害相关的以下症状中的一种或多种：语言丧失、社交技能受损、日常生活活动逐渐丧失，并且包括精神病行为。例如，本文提供了一种用于治疗具有唐氏综合症或阿尔茨海默病与认知损害的患者的方法，该方法包括给予有效量的所披露的化合物。此类披露的方法导致例如通过IQ或亚利桑那认知测试组合(Arizona Cognitive Test Battery)测量的(例如，使用被设计用于具有唐氏综合症的个体的认知测试组合测量的)认知改善。例如，使用披露的方法治疗过的患者具有以下中的至少一种：记忆力增强、记忆力改善或言语改善。在一些实施例中，此类披露的方法导致患者在所述给予后具有如通过适应性行为量表测量的提高的生活质量。
在其他实施例中，提供了一种用于至少部分对唐氏综合症患者提供神经保护剂(例如所披露的化合物)的方法，该神经保护剂导致神经变性的发作延迟或基本上防止神经变性。在神经变性发作和/或神经变性症状发作之前开始给予患者。本文考虑了用于治疗和/或改善有需要的患者的认知下降，改善其睡眠持续时间和/或质量、和/或治疗其PANDAS(与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神病症)的方法，该方法包括给予所披露的化合物。
在另一个实施例中是治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括给予该有需要的患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病或病症选自由以下组成的组：偏头痛、癫痫/癫痫发作病症、视神经脊髓炎(NMO)、Tourette综合征、持续运动抽动病症、持续发声抽动病症、和与肠道易激综合征相关的腹痛。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的偏头痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的视神经脊髓炎(NMO)的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的Tourette综合征的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的持续运动抽动病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的持续发声抽动病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的与肠道易激综合征相关的腹痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的与肠易激疾病相关的疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的与克罗恩病(Crohn’s disease)相关的疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中是治疗有需要的患者的癌症疼痛，由周围神经病变引起的疼痛，中枢痛，纤维肌痛，偏头痛，镰状细胞病中的血管闭塞性疼痛性危象，功能性胸痛，类风湿性关节炎，骨关节炎，功能性消化不良，或与多发性硬化相关的痉挛、疼痛、睡眠障碍或膀胱功能障碍的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的癌症疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的由周围神经病变引起的疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的中枢痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的纤维肌痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的偏头痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的镰状细胞病中的血管闭塞性疼痛性危象的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的与多发性硬化相关的痉挛、疼痛、睡眠障碍或膀胱功能障碍的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的功能性胸痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的骨关节炎的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的功能性消化不良的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中是降低有需要的患者的眼内压(IOP)的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的青光眼的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中是治疗有需要的患者的特应性皮炎的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中是治疗有需要的患者的瘙痒的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施例中，本文披露了协同增强在用阿片类止痛剂治疗的患者中的阿片类止痛剂活性的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，本文披露了减少用阿片类止痛剂治疗的患者中与阿片类止痛剂相关的急性副作用的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施例中，通过一种或多种前述方法使用的披露的化合物是本文描述的属、亚属或特定化合物中的一种，如具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、或(IV)的化合物。
将所披露的化合物以将提供最佳药物功效的剂量给予需要这种治疗的患者(动物和人)。应当理解，在任何具体应用中使用所需的剂量将因患者而变，不仅随所选择的具体化合物或组合物而变，还随给予路径、被治疗状况的性质、患者的年龄和状况、患者随后遵循的合并用药或特殊饮食、以及其他因素而变，适当的剂量最终由主治医生决定。为了治疗上述临床状况和疾病，本文所披露的所考虑的化合物以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位配制品口服、皮下、局部、肠外、通过吸入喷雾或直肠给予。肠外给予包括皮下注射、静脉注射或肌肉注射或输注技术。
本文还考虑了组合疗法，例如，共给予所披露的化合物和另外的活性剂，作为旨在由这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分。该组合的有益效果包括但不限于由治疗剂组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。这些治疗剂以组合给予典型地在限定的时间段(通常是几周、几个月或几年，取决于所选择的组合)内进行。组合疗法旨在涵盖以顺序方式给予多种治疗剂，即其中每种治疗剂在不同的时间给予，以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。
基本上同时给予是例如通过给予受试者单一配制品或组合物(例如，具有固定比例的每种治疗剂的片剂或胶囊)，或多个每种治疗剂的单一配制品(例如胶囊)来实现的。每种治疗剂的顺序或基本上同时给予通过任何适当的路径实现，所述路径包括但不限于口服路径、静脉路径、肌内路径和通过黏膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同的路径或不同的路径给予。例如，所选组合的第一种治疗剂通过静脉注射给予，而该组合的其他治疗剂口服给予。可替代地，例如，所有治疗剂口服给予或所有治疗剂通过静脉注射给予。
组合疗法还涵盖将如上述治疗剂与其他生物活性成分和非药物疗法进一步组合给予。当组合疗法进一步包括非药物治疗时，该非药物治疗在任何合适的时间进行，只要获得来自治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在适当的情况下，当将非药物治疗暂时从治疗剂的给予中除去时，可能几天或甚至几周，仍然获得有益效果。
将组合的组分同时或依次给予患者。将理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，并且因此，被同时给予。可替代地，活性成分存在于单独的药物载体中，如被同时或依次给予的常规口服剂型。
在一些实施例中，对于疼痛的预期治疗，将所披露的化合物与另一种疼痛治疗剂如鸦片类药物、大麻素受体(CB-1或CB-2)调节剂、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎药共给予。例如，共给予的用于治疗疼痛的额外治疗剂包括吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和左啡诺。
用于共给予的其他所考虑的治疗剂包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸酯、二氟尼柳、右旋布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美汀、苏灵大、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞昔布、利莫那班和/或依托考昔。
以下实例仅作为各种实施例的说明而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
实例
缩写列表
如上所用的，并且在本发明的整个描述中，除非另有说明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
ACN或MeCN 乙腈
Bn 苄基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
CDI 1,1'-羰基二咪唑
Cy 环己基
DCE 二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
equiv 当量
Et 乙基
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三
唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸
盐
HPLC 高效液相色谱法
LAH 氢化铝锂
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱法
NMM N-甲基吗啉
NMR 核磁共振
PMB 对甲氧基苄基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
I.化学合成
除非另有说明，否则试剂和溶剂是按从商业供应商接收的原样使用。无水溶剂和烘干玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率没有最佳化。反应时间是近似的并且没有最佳化。除非另有说明，否则在硅胶上进行柱色谱法和薄层色谱法(TLC)。光谱以ppm(δ)给出并且耦合常数(J)以赫兹报告。对于质子光谱，溶剂峰用作参考峰。
实例1：1-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001691
步骤1：1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的合成
Figure BDA0002396669350001692
在烧瓶中装入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.00g，11.9mmol，1.50当量)、DCM(20mL)和三光气(1.18g，3.97mmol，0.50当量)。在0℃下逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(2.55g，19.7mmol，2.50当量)，并且在室温下搅拌溶液3h，然后添加1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(1.90g，7.91mmol，1.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.58g(46％产率)的1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。LCMS(ESI，m/z)：435[M+H]+。
步骤2：1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001701
在烧瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(1.58g，3.64mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(15mL)和浓盐酸(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且在减压下浓缩以提供1.15g(粗品)的1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：335[M+H]+。
步骤3：1-(7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001702
在40-mL玻璃闪烁小瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(500mg，1.50mmol，1.00当量)和ACN(7.5mL)。然后向所得溶液中添加7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(440mg，1.65mmol，1.10当量)、HATU(597mg，1.57mmol，1.05当量)和N,N-二异丙基乙胺(483mg，3.74mmol，2.50当量)。将小瓶用螺口式(screw-top)隔膜盖封闭并在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩至原始体积的一半，然后使用硅胶色谱法纯化，提供呈白色固体的1-(7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(804mg，92％)。LCMS(ESI，m/z)：584[M+H]+。
步骤4：1-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001711
在8-mL闪烁小瓶中装入1-(7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(400mg，0.6900mmol，1.00当量)、DCM(2.25mL)和TFA(0.75mL，9.79mmol，14.29当量)。将溶液在室温下搅拌1.5h、用DCM(30mL)稀释并用1N NaOH(15mL)淬灭。将有机物分离、用氢氧化钠(2x15mL 1N NaOH)洗涤、经Na2SO4干燥、并通过硅藻土(celite)过滤。将滤液浓缩以提供呈白色固体的1-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(280mg，84％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(s,1H),5.81–5.69(m,1H),4.23–4.08(m,4H),4.06–3.98(m,4H),3.31–3.24(m,2H),3.21–2.92(m,4H),2.04(s,1H),2.05–1.82(m,4H),1.49–1.39(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：484[M+H]+。
实例2：1-(7-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001712
步骤1：1-(7-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001713
向1-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(实例1，75.0mg，0.16mmol，1.00当量)在THF(0.60mL)中的溶液中依次添加AcOH(88.1mg，1.55mmol，10.00当量)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(94.7mg，0.54mmol，3.50当量)和氰基硼氢化钠(29.2mg，0.47mmol，3.00当量)。将反应在回流下搅拌2h并且使其冷却至室温。用1N NaOH(5mL)稀释后，将所得溶液用DCM(2x 10mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化并冻干以提供1-(7-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(33.6mg，41％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37(s,1H),5.80–5.70(m,1H),4.23–4.10(m,2H),4.09–4.03(m,2H),4.01–3.95(m,2H),3.84(s,2H),3.23–3.11(m,2H),3.09–2.93(m,4H),2.05–1.80(m,5H),1.50–1.39(m,2H),0.62–0.47(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：524[M+H]+。
实例3：1-(2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001721
步骤1：2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002396669350001722
向20mL微波小瓶中添加2-溴-3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯(1.29g，5.26mmol，1.00当量)、哒嗪-3-胺(500.0mg，5.26mmol，1.00当量)、和甲醇(10mL)。将小瓶用隔膜盖密封并微波加热至120℃持续20min。冷却后，将挥发物在旋转蒸发仪上除去并通过硅胶色谱法纯化，以提供2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯(187mg，16％)。LCMS(ESI，m/z)：218[M+H]+。
步骤2：2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350001731
向8mL闪烁小瓶中添加2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯(187.0mg，0.86mmol，1.00当量)、THF(3.5mL)和甲醇(2.0mL)，然后添加LiOH(2.0mL，10mmol，11.63当量)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后使用2N HCl酸化至pH 4-5。将混合物用DCM(20mL)稀释、用DCM(3x 20mL)萃取、经Na2SO4干燥、通过硅藻土过滤并浓缩以提供2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(55mg，31％)。LCMS(ESI，m/z)：203[M+H]+。
步骤3：1-(2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001732
在4mL闪烁小瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(78.mg，0.23mmol，1.00当量)和DMF(1mL)，然后装入HATU(111mg，0.29mmol，1.25当量)、2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(55mg，0.27mmol，1.16当量)和N,N-二异丙基乙胺(75mg，0.58mmol，2.50当量)。将反应混合物在室温下搅拌5h，然后用DMF(2mL)稀释。将粗混合物通过反相HPLC纯化并冻干，以得到1-(2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(70mg，57％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35–8.29(m,1H),7.91–7.82(m,1H),7.09–7.00(m,1H),5.83–5.70(m,1H),4.34–4.16(m,2H),3.60–3.44(m,2H),3.33–3.18(m,2H),3.16–2.94(m,2H),2.21–2.02(m,3H),1.94–1.82(m,2H),1.70–1.50(m,2H),1.25–0.97(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：520[M+H]+。
实例4：1-((2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001741
步骤1：4-(5-甲酰基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350001742
在烧瓶中装入2-溴-5-甲酰基噻唑(150mg，0.78mmol，1.00当量)、ACN(40ml)、K2CO3(269mg，1.95mmol，2.50当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(174mg，0.94mmol，1.20当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将所得溶液冷却至室温，并真空除去ACN。将粗混合物溶解于EtOAc(20mL)中并用盐水(10mL饱和NaCl水溶液)稀释。将溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取、经Na2SO4干燥、通过硅藻土过滤并浓缩成4-(5-甲酰基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(83mg，36％粗品)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.71(s,1H),7.86(s,1H),3.82–3.42(m,8H),1.48(s,9H)。
步骤2：1-((2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001743
在4mL闪烁小瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(75.0mg，0.22mmol)、4-(5-甲酰基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(83.4mg，0.28mmol，1.27当量)、DCM(1mL)和
Figure BDA0002396669350001744
分子筛。添加乙酸(19.2uL，0.34mmol，1.55当量)并将溶液在室温下搅拌1.5h，然后添加NaBH(OAc)3(59.4mg，0.28mmol，1.27当量)。将反应混合物搅拌16h，然后用另外的DCM(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释。将有机物萃取(2x10mLDCM)、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化以提供淡黄色固体。将此物质溶于DCM(1mL)中，向其中添加TFA(0.20mL，2.61mmol，11.64当量)，并将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物通过反相HPLC纯化以得到1-((2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(9.1mg，8％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.94(s,1H),5.82–5.68(m,1H),4.26–4.10(m,2H),3.63(s,2H),3.48–3.36(m,4H),3.07–2.87(m,5H),2.80–2.70(m,2H),2.09–1.88(m,2H),1.86–1.58(m,6H),1.52–1.35(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：516[M+H]+。
实例5：1-(4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001751
步骤1：2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002396669350001752
向16mL小瓶中添加2,4-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯(2.00g，9.66mmol，1.00当量)、ACN(30mL)、N,N-二异丙基乙胺(2.50g，19.32mmol，3.37当量)和吡咯烷(0.69g，9.66mmol，1.00当量)。将溶液在室温下搅拌4.5h并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(1.60g，69％)。LCMS(ESI，m/z)：242[M+H]+。
步骤2：2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350001753
向40mL闪烁小瓶中添加2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(1.00g，4.14mmol，1.00当量)、THF(20.0mL)和MeOH(4.0mL)，接着添加LiOH(5N，4.0mL，20.00mmol，4.83当量)。将反应混合物在室温下搅拌15min并且使用2N HCl酸化至pH 4-5。将所得溶液用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥、通过硅藻土过滤、并在减压下浓缩以提供2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(630mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤3：1-(2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001761
向8mL闪烁小瓶中添加1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(295mg，0.88mmol，1.00当量)、2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(221mg，0.97mmol，1.10当量)、HATU(352mg，0.93mmol，1.05当量)和ACN(3.5mL)。将溶液短暂搅拌然后冷却至0℃。添加N,N-二异丙基乙胺(285.2mg，2.21mmol，2.50当量)，并将反应在0℃-5℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌26.5h。将所得溶液用DCM(20mL)和水(10mL)稀释、用DCM(3x 20mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上色谱分析以提供1-(2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(348mg，73％)。LCMS(ESI，m/z)：544[M+H]+。
步骤4：1-(4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001762
在4mL闪烁中装入1-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]酯(75.0mg，0.14mmol，1.00当量)、氢氧化钯(36.0mg，0.05mmol，0.35当量)、甲酸铵(70mg，1.11mmol，7.93当量)、甲醇(0.50mL)和乙酸乙酯(1.00mL)。用附有通向大气的针状出口的隔膜盖封闭小瓶，然后将小瓶置于65℃的加热块中2h。然后将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩、通过制备型反相HPLC纯化并冻干以提供标题化合物(27.8mg，40％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55–8.52(m,1H),6.55–6.48(m,1H),5.81–5.69(m,1H),4.26–4.13(m,2H),3.71–3.56(m,4H),3.42–3.28(m,2H),3.18–2.90(m,4H),2.11–2.92(m,6H),1.89–1.78(m,2H),1.57–1.45(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：510[M+H]+。
实例6：2-((1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001771
步骤1：(E)-1-异丙基-2-(1-苯基亚乙基)肼的合成
Figure BDA0002396669350001772
在250-mL的圆底烧瓶中装入1-苯基乙-1-酮(5.94g，49.5mmol，1.00当量)、丙-2-基肼盐酸盐(10.9g，99.0mmol，2.00当量)和乙醇(80mL)。将所得溶液在70℃下搅拌过夜并在减压下浓缩以提供16.0g(粗品)的(E)-1-异丙基-2-(1-苯基亚乙基)肼。LCMS(ESI，m/z)：177[M+H]+。
步骤2：1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛的合成
Figure BDA0002396669350001781
在100-mL圆底烧瓶中装入(E)-1-(1-苯基亚乙基)-2-(丙-2-基)肼(1.00g，5.68mmol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。在0℃下添加三氯氧磷(6.91g，45.4mmol，8.00当量)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜并用水(150mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 150mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供370mg(30％产率)的1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛。LCMS(ESI，m/z)：215[M+H]+。
步骤3：2-((1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350001782
在50-mL圆底烧瓶中装入1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(300mg，1.40mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(10mL)和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(336mg，1.40mmol，1.00当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(890mg，4.20mmol，3.00当量)之前将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(2x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供760mg(93％产率)的2-((1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：439[M+H]+。
步骤4：2-((1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷的合成
Figure BDA0002396669350001791
在100-mL圆底烧瓶中装入2-((1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(760mg，1.74mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以提供900mg(粗品)的2-((1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷。LCMS(ESI，m/z)：339[M+H]+。
步骤5：2-((1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001792
在50-mL圆底烧瓶中装入三光气(181mg，0.610mmol，0.70当量)、二氯甲烷(15mL)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(292mg，1.74mmol，2.00当量)。在0℃下添加N,N-二异丙基乙胺(337mg，2.61mmol，3.00当量)。在添加2-((1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(294mg，0.870mmol，1.00当量)之前，将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(2x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(300mg)通过反相HPLC纯化，以产生71.4mg(15％产率)的2-((1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.39–7.44(m,3H),7.28-7.32(m,1H),5.70-5.79(m,1H),4.47-4.56(m,1H),3.38-3.55(m,6H),2.62(br,2H),2.41(s,2H),1.66(t,J＝7.0Hz,2H),1.54-1.61(m,10H)。LCMS(ESI，m/z)：533[M+H]+。
实例7：2-((3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001801
步骤1：(E)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代己酸乙酯的合成
Figure BDA0002396669350001802
在氮气下在100-mL圆底烧瓶中装入在乙醇(30mL)中的2,4-二氧代己酸乙酯(3.00g，17.4mmol，1.00当量)和O-甲基羟胺盐酸盐(1.59g，19.0mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以产生3.40g(97％粗品产率)的(E)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代己酸乙酯。LCMS(ESI，m/z)：202[M+H]+。
步骤2：3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002396669350001803
在氮气下在100-mL圆底烧瓶中装入在乙醇(40mL)中的(E)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代己酸乙酯(3.40g，16.9mmol，1.00当量)和四氢吡喃-4-基肼盐酸盐(3.10g，20.3mmol，1.20当量)。将所得溶液加热至回流过夜并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以产生4.00g(94％产率)的3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。LCMS(ESI，m/z)：253[M+H]+。
步骤3：(3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002396669350001811
在氮气下在100-mL圆底烧瓶中装入在四氢呋喃(40mL)中的3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.00g，15.8mmol，1.00当量)和硼氢化锂(1.70g，77.3mmol，5.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取并且将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩以提供3.00g(90％产率)的(3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇。LCMS(ESI，m/z)：211[M+H]+。
步骤4：3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0002396669350001812
在100-mL圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(30mL)中的(3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(3.00g，14.3mmol，1.00当量)和氯铬酸吡啶(6.20g，28.8mmol，2.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以产生3.00g(100％产率)的3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲醛。LCMS(ESI，m/z)：209[M+H]+。
步骤5：2-((3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350001821
在100-mL圆底烧瓶中装入在DCE(10mL)中的3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲醛(208mg，1.00mmol，1.00当量)、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸I-丁基酯(360mg，1.50mmol，1.50当量)和三乙胺(202mg，2.00mmol，2.00当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3.00mmol，3.00当量)之前，将所得溶液在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以产生400mg(93％产率)的2-((3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：433[M+H]+。
步骤6：2-((3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷的合成
Figure BDA0002396669350001822
在100-mL圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(10mL)中的2-((3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(400mg，0.920mmol，1.00当量)和三氟乙酸(2.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h并在减压下浓缩，以提供300mg(粗品)的2-((3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷。LCMS(ESI，m/z)：333[M+H]+。
步骤7：2-((3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001831
在氮气下在50-mL圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(5mL)中的三光气(94.0mg，0.320mmol，0.35当量)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(228mg，1.36mmol，1.50当量)。在0℃下逐滴添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(350mg，2.71mmol，3.00当量)，然后将混合物在0℃下搅拌2h，然后逐滴添加2-[[3-乙基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(300mg，0.900mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3h并用水(20mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(360mg)通过反相HPLC纯化，以提供123.5mg(26％产率)的2-((3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.89(s,1H),5.70-5.79(m,1H),4.34-4.45(m,1H),4.08-4.13(m,2H),3.37-3.60(m,8H),2.55-2.66(m,4H),2.26-2.39(m,4H),1.75-1.79(m,2H),1.52-1.69(m,6H),1.19-1.24(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：527[M+H]+。
实例8：1-((1-异丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001841
步骤1：(E)-1-(1-(3-溴苯基)亚乙基)-2-异丙基肼的合成
Figure BDA0002396669350001842
在氮气下在100-mL圆底烧瓶中装入1-(3-溴苯基)乙-1-酮(2.00g，10.1mmol，1.00当量)、丙-2-基肼(0.747g，10.1mmol，1.00当量)和乙醇(20mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并在减压下浓缩以提供3.00g(粗品)的(E)-1-(1-(3-溴苯基)亚乙基)-2-异丙基肼。LCMS(ESI，m/z)：255[M+H]+。
步骤2：3-(3-溴苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛的合成
Figure BDA0002396669350001843
在氮气下在250-mL圆底烧瓶中装入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。在0℃下逐滴添加三氯氧磷(18.0g，118mmol，10.0当量)。在添加(E)-1-(1-(3-溴苯基)亚乙基)-2-异丙基肼(3.00g，11.8mmol，1.00当量)之前将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在50℃下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。用饱和NaHCO3将溶液的pH值调节至8。将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供2.13g(62％产率)的3-(3-溴苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛。LCMS(ESI，m/z)：293[M+H]+。
步骤3：1-((3-(3-溴苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350001851
在100-mL圆底烧瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(500mg，2.08mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(10mL)、三乙胺(630mg，6.23mmol，3.00当量)和3-(3-溴苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(609mg，2.08mmol，1.00当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.32g，6.24mmol，3.00当量)之前将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供520mg(48％产率)呈浅黄色油状物的1-((3-(3-溴苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：517[M+H]+。
步骤4：1-((1-异丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350001852
在氮气下在100-mL圆底烧瓶中装入1-((3-(3-溴苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.08g，2.09mmol，1.00当量)、吡咯烷(223mg，3.14mmol，1.50当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(96.2mg，0.105mmol，0.05当量)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(195mg，0.314mmol，0.15当量)、叔丁醇钠(301mg，3.14mmol，1.50当量)和甲苯(20mL)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供578mg(55％产率)的1-((1-异丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：508[M+H]+。
步骤5：1-((1-异丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷的合成
Figure BDA0002396669350001861
在100-mL圆底烧瓶中装入1-((1-异丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(578mg，1.14mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(15mL)和浓盐酸水溶液(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以提供461mg(粗品)的1-((1-异丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷。LCMS(ESI，m/z)：408[M+H]+。
步骤6：1-((1-异丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001862
在40-mL圆底烧瓶中装入三光气(77.0mg，0.259mmol，0.70当量)和二氯甲烷(10mL)。在0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(124mg，0.740mmol，2.00当量)和N,N-二异丙基乙胺(239mg，1.85mmol，5.15当量)。在添加1-((1-异丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(150mg，0.370mmol，1.00当量)之前，将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物(530mg)通过反相HPLC纯化，以提供26.0mg(12％产率)的1-((1-异丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.65(s,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.58-6.60(m,1H),6.07-6.16(m,1H),4.47-4.85(m,1H),4.08-4.12(m,2H),3.61(s,2H),3.29-3.33(m,4H),2.98-3.06(m,2H),2.71-2.76(m,2H),2.01-2.06(m,4H),1.66-1.87(m,6H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),1.40-1.44(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：602[M+H]+。
实例9：2-(哒嗪-3-基甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001871
步骤1：哒嗪-3-甲醛的合成
Figure BDA0002396669350001872
在50-mL圆底烧瓶中装入哒嗪-3-基甲醇(220mg，2.00mmol，1.00当量)、DCE(10mL)和二氧化锰(870mg，10.0mmol，5.00当量)。将所得溶液在70℃下搅拌4h并将固体过滤。将滤液在减压下浓缩以提供250mg(粗品)的哒嗪-3-甲醛。LCMS(ESI，m/z)：109[M+H]+。
步骤2：2-(哒嗪-3-基甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001881
在50-mL圆底烧瓶中装入2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(150mg，0.450mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、三乙胺(189mg，1.87mmol，3.00当量)和哒嗪-3-甲醛(48.0mg，0.440mmol，1.00当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(285mg，1.34mmol，3.00当量)之前将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(40mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 80mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，以提供144.7mg(76％产率)的2-(哒嗪-3-基甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.09-9.11(m,1H),7.62-7.65(m,1H),7.44-7.48(m,1H),5.72-5.78(m,1H),3.98(s,2H),3.41-3.55(m,4H),2.69-2.73(m,2H),2.49(s,2H),1.68-1.72(m,2H),1.58-1.64(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
实例10：1-(7-(四氢呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001882
向4mL闪烁小瓶中添加1-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(实例1，75mg，0.16mmol)、DCE(1mL)、二氢呋喃-3(2H)-酮(60mg，0.70mmol，4.50当量)、和TEA(47mg，0.47mmol，3.00当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(99mg，0.47mmol，3.00当量)之前将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将所得溶液在室温下搅拌4h，并用DCM(10mL)和1N NaOH(5mL)稀释。将混合物用1N NaOH(3x5mL)萃取，并且将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化并冻干以提供1-(7-(四氢呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(71mg，86％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39(s,1H),5.81–5.69(m,1H),4.24–4.09(m,2H),4.09–3.88(m,5H),3.87–3.63(m,5H),3.31–3.09(m,3H),3.08–2.90(m,3H),2.90–2.78(m,1H),2.21–2.08(m,1H),2.07–1.79(m,5H),1.52–1.35(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：554[M+H]+。
实例11：1-((4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001891
步骤1：4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002396669350001892
在烧瓶中装入3,5-二氯苯基肼盐酸盐(2g，9.4mmol，1.00当量)、对甲苯磺酸一水合物(20mg，0.11mmol，0.01当量)和苯(30mL)。添加丙酮酸乙酯(1.1g，9.4mmol，1.00当量)，并且将混合物装有迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)、加热至回流持续2小时、并冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩并放在一边。将单独的烧瓶(含有在苯(30mL)中的对甲苯磺酸一水合物(3.1g，16.3mmol，1.73当量))装有迪安-斯达克分水器并加热至回流持续2小时。将两种混合物合并并转移至密封管中、用N2吹扫、并加热至140℃过夜。将混合物冷却、用DCM(3mL)稀释、并用饱和NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以产生4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(700mg，28％产率)。LCMS(ESI，m/z)：229.0[M+H]+。
步骤2：4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸的制备
Figure BDA0002396669350001901
在烧瓶中装入4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(700mg，2.7mmol，1当量)和乙醇(20mL)。将氢氧化锂(162mg，6.76mmol，2.5当量)溶于水(3mL)中并转移至0℃的反应混合物中。将混合物在回流下搅拌3小时，然后用1N HCl酸化至pH 4。将混合物倒入EtOAc(5mL)中、用盐水(2x 5mL)洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以产生4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸(451mg，72％产率)。LCMS(ESI，m/z)：229.9[M+H]+。
步骤3：1-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002396669350001902
在烧瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(165mg，0.69mmol，1当量)、4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸(219mg，0.95mmol，1.39当量)和DMF(5mL)。将混合物搅拌直至所有试剂溶解，然后添加HATU(339mg，0.89mmol，1.29当量)和TEA(383μL，2.75mmol，3.99当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜、倒入EtOAc(5mL)中、用饱和NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤、经Na2SO4干燥、在减压下浓缩、并经二氧化硅纯化以得到1-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(247mg，79％产率)。LCMS(ESI，m/z)：452.1[M+H]+。
步骤4：(4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0002396669350001911
向闪烁小瓶中添加1-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(156mg，0.34mmol，1.00当量)和溶解的DCM(3mL)。将混合物冷却至0℃，并逐滴添加TFA(0.9mL，11.7mmol，21.5当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h。将混合物用DCM(5mL)稀释，并用饱和NaHCO3(3x 5mL)洗涤。水层具有约10的pH并用DCM(3x 10mL)萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以产生(4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲酮(222，87％产率)。LCMS(ESI，m/z)：353.1[M+H]+。
步骤5：1-((4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷的制备
Figure BDA0002396669350001912
在烧瓶中装入(4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)(1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲酮(222mg，0.63mmol，1当量)并将其置于真空下。添加搅拌棒和隔膜盖，并用N2冲洗烧瓶。通过注射器(约5mL)添加干燥THF，并将混合物冷却至0℃。将LiAlH4溶液(0.79mL，1.8mmol，3当量)通过注射器转移并逐滴添加。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS分析缺少所需的产物，因此将溶液加热至60℃持续1h，然后将温度升至70℃过夜持续16h。在添加水(47μL)、15重量％的NaOH水溶液(47μL)和另外的水(141μL)之前，将混合物冷却至0℃。将混合物在室温下搅拌10min、通过硅藻土垫过滤、并用THF充分洗涤。将溶液经Na2SO4干燥、倾析并在减压下浓缩以产生1-((4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(199mg，93％产率)。LCMS(ESI，m/z)：339.9[M+H]+。
步骤6：1-((4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的制备
Figure BDA0002396669350001921
向小瓶中添加三光气(350mg，1.18mmol，2当量)和DCM(5mL)。一旦固体溶解，将溶液冷却至0℃并用N2吹扫。添加六氟异丙醇(470μL，3.8mmol，6.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(1028μL，5.9mmol，10当量)。将混合物在室温下搅拌2h并放在一边。在单独的小瓶中装入1-[(4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(199mg，0.59mmol，1当量)、DCM(2mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol，10当量)。用N2吹扫小瓶，然后将内容物通过注射器转移到HFIP氯甲酸酯溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(5mL)稀释、用饱和NaHCO3(3x 5mL)洗涤、经Na2SO4干燥、在减压下浓缩、并在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，以得到1-((4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(35mg，11％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(s,1H),7.24(s,1H),7.11(s,1H),6.42(s,1H),5.85–5.71(m,1H),4.33–4.16(m,2H),3.79(s,2H),3.12–2.89(m,2H),2.82–2.64(m,2H),1.98–1.63(m,6H),1.59–1.44(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：533.1[M+H]+。
实例12：1-(嘧啶-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001922
步骤1：嘧啶-2-碳酰氯的合成
Figure BDA0002396669350001931
在烧瓶中装入嘧啶-2-甲酸(63.2mg，0.509mmol，1.00当量)、DCM(5mL)和亚硫酰氯(121mg，1.02mmol，2.00当量)。将所得溶液在40℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以提供72.0mg(99％产率)的嘧啶-2-碳酰氯。
步骤2：1-(嘧啶-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001932
在烧瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(113mg，0.341mmol，1.00当量)、嘧啶-2-碳酰氯(72.0mg，0.515mmol，1.50当量)、DCM(5mL)和TEA(103mg，1.02mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(3x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(101mg)通过反相HPLC纯化以提供75.2mg(51％产率)的1-(嘧啶-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(d,J＝5.2Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),5.72-5.80(m,1H),4.18-4.27(m,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.15-3.24(m,2H),2.96-3.08(m,2H),2.01-2.11(m,2H),1.86-1.90(m,2H),1.48-1.62(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：441[M+H]+。
实例13：1-烟酰基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001933
步骤1：1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的合成
Figure BDA0002396669350001941
在烧瓶中装入三光气(4.75g，16.0mmol，0.80当量)、以及DCM(50mL)。在0℃下顺序添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(6.72g，40.0mmol，2.00当量)和N,N-二异丙基乙胺(7.74g，59.9mmol，3.00当量)。在添加1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(4.80g，20.0mmol，1.00当量)之前将混合物在室温下搅拌2h。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(50mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 100mL)萃取并将有机层合并、用盐水(3x 100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供3.96g(46％产率)的1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。LCMS(ESI，m/z)：435[M+H]+。
步骤2：1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001942
在烧瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(1.50g，3.45mmol，1.00当量)、二噁烷(15mL)和盐酸(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h并且在减压下浓缩以提供1.15g(99％产率)的1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：335[M+H]+。
步骤3：1-烟酰基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001951
在烧瓶中装入吡啶-3-甲酸(62.6mg，0.503mmol，1.50当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(126mg，0.670mmol，2.00当量)、1-羟基苯并三唑(89.0mg，0.670mmol，2.00当量)和DCM(5mL)。在添加1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(115mg，0.335mmol，1.00当量)之前将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(3x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(106mg)通过反相HPLC纯化以提供71.5mg(47％产率)的1-烟酰基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63-8.69(m,2H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.36(m,1H),5.72-5.82(m,1H),4.19-4.27(m,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.13-3.19(m,2H),2.95-3.08(m,2H),2.01-2.14(m,2H),1.83-1.90(m,2H),1.45-1.55(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：440[M+H]+。
实例14：1-(5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350001952
步骤1：5-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯的合成
Figure BDA0002396669350001953
在小瓶中装入5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(175mg，1.00mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和草酰氯(381mg，3.00mmol，3.00当量)。在0℃下添加N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)。将所得溶液在室温下搅拌4h并在减压下浓缩，以提供194mg(粗品)的5-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯。
步骤2：1-(5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001961
在小瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(334mg，1.00mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol，2.00当量)。在0℃下添加5-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯(194mg，1.00mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜然后通过水(10mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化以提供22.5mg(5％产率)的1-(5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.85-9.40(s,1H),7.40-7.50(s,1H),7.30-7.39(m,1H),7.05-7.20(m,1H),5.60-6.00(m,1H),4.10-4.40(m,3H),3.60-4.10(m,2H),2.82-3.40(m,4H),2.40-2.50(s,3H),1.90-2.30(m,4H),1.40-1.55(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：492[M+H]+。
实例15：2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
Figure BDA0002396669350001962
步骤1：4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002396669350001971
在烧瓶中装入4-氨基苯甲酸甲酯(9.00g，59.5mmol，1.00当量)、THF(100mL)和1-碘-5-吡咯烷二酮(16.2g，72.0mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用DCM(3x 50mL)萃取，将有机层合并、用水(3x50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供7.60g(46％产率)呈黄色固体的4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯。LCMS(ESI，m/z)：278[M+H]+。
步骤2：3-碘-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002396669350001972
在烧瓶中装入4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(7.50g，27.1mmol，1.00当量)、DCM(50mL)、三乙胺(7.20g，71.3mmol，2.63当量)和三氟乙酸酐(8.90g，42.4mmol，1.57当量)，如实例1步骤1中所述。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供8.00g(79％产率)呈黄色固体的3-碘-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯。
步骤3：2-(羟基甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002396669350001973
在氮气下在烧瓶中装入3-碘-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(3.73g，10.0mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)、丙-2-炔-1-醇(0.840g，15.0mmol，1.50当量)、三乙胺(5.05g，50.0mmol，5.00当量)、碘化亚铜(0.190g，1.00mmol，0.10当量)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.350g，0.500mmol，0.05当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(500mL)稀释。将混合物用EtOAc(3x 500mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.80g(85％产率)呈棕色油状物的2-(羟基甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯。LCMS(ESI，m/z)：206[M+H]+。
步骤4：2-(羟基甲基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350001981
在小瓶中装入2-(羟基甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(800mg，3.90mmol，1.00当量)、MeOH(5mL)、水(5mL)和氢氧化钠(234mg，5.85mmol，1.50当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并在减压下浓缩。用水(25mL)稀释残余物，并用1N盐酸溶液将pH值调节至4-5。将固体过滤、用水(3x 10mL)洗涤并且干燥以提供620mg(83％产率)呈浅棕色固体的2-(羟基甲基)-1H-吲哚-5-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：192[M+H]+。
步骤5：2-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350001982
在小瓶中装入2-(羟基甲基)-1H-吲哚-5-甲酸(0.300g，1.57mmol，1.00当量)、乙醚(10mL)和二氧化锰(1.37g，15.7mmol，10.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，如实例10步骤1中所述。将固体滤出并用ACN(3x 10mL)洗涤。将滤液合并并且在减压下浓缩以提供0.189g(64％产率)呈黄色油状物的2-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：190[M+H]+。
步骤6：1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的合成
Figure BDA0002396669350001991
在烧瓶中装入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.00g，11.9mmol，1.50当量)、DCM(20mL)和三光气(1.18g，3.97mmol，0.50当量)。在0℃下逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(2.55g，19.7mmol，2.50当量)。将溶液在室温下搅拌3h。然后添加1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(1.90g，7.91mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且通过水(20mL)淬灭，如实例6步骤4中所述。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.58g(46％产率)呈黄色油状物的1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-叔丁基8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。LCMS(ESI，m/z)：435[M+H]+。
步骤7：1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350001992
在烧瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-叔丁基8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(1.58g，3.64mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(15mL)和浓盐酸(5mL)，如实例9步骤5中所述。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且在减压下浓缩以提供1.15g(粗品)呈灰白色固体的1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：335[M+H]+。
步骤8：2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002001
在小瓶中装入2-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸(132mg，0.700mmol，1.00当量)、DCE(10mL)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(234mg，0.700mmol，1.00当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(445mg，2.10mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且通过水(10mL)淬灭，如实例6步骤3中所述。将粗产物通过反相HPLC纯化以提供125.2mg(57％产率)呈白色固体的2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),8.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(s,1H),6.05-6.20(m,1H),4.12-4.28(m,2H),3.80-3.90(s,2H),3.00-3.20(m,2H),2.80-2.90(m,2H),1.90-2.00(m,2H),1.70-1.89(m,4H),1.55-1.65(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：508[M+H]+。
实例16：1-(5,7-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002002
步骤1：1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的合成
Figure BDA0002396669350002011
烧瓶是放置的1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.00g，11.9mmol，1.50当量)、DCM(20mL)和三光气(1.18g，3.97mmol，0.50当量)。在0℃下逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(2.55g，19.7mmol，2.50当量)。将溶液在室温下搅拌3h。然后添加1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(1.90g，7.91mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且通过水(20mL)淬灭，如实例6步骤4中所述。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.58g(46％产率)呈黄色油状物的1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。LCMS(ESI，m/z)：435[M+H]+。
步骤2：1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002012
在烧瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(1.58g，3.64mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(15mL)和浓盐酸(5mL)，如实例9步骤5中所述。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且在减压下浓缩以提供1.15g(粗品)呈灰白色固体的1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：335[M+H]+。
步骤3：(E)-2-(2-(2,4-二氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0002396669350002013
在烧瓶中装入(2,4-二氯苯基)肼(10.0g，56.8mmol，1.00当量)、EtOH(50mL)、2-氧代丙酸乙酯(6.59g，56.8mmol，1.00当量)和三乙胺(5.74g，56.8mmol，1.50当量)。将所得溶液回流过夜并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供3.15g(31％产率)呈浅黄色固体的(E)-2-(2-(2,4-二氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯。LCMS(ESI，m/z)：275[M+H]+。
步骤4：5,7-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002396669350002021
在100-mL圆底烧瓶中装入(E)-2-(2-(2,4-二氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯(3.00g，10.9mmol，1.00当量)、AcOH(50mL)和氯化锌(27.2g，200mmol，18.3当量)。将所得溶液回流4h。然后将溶液冷却至室温并倒入水(200mL)中。将固体通过过滤收集、用水(3x 10mL)洗涤并且干燥以提供2.30g(82％产率)呈棕色固体的5,7-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。LCMS(ESI，m/z)：258[M+H]+。
步骤5：5,7-二氯-1H-吲哚-2-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002022
在40-mL小瓶中装入5,7-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(516mg，2.00mmol，1.00当量)、MeOH(1mL)、水(5mL)和氢氧化钠(120mg，3.00mmol，1.50当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜。浓缩溶液的体积以减少一半。然后用盐酸水溶液(1mol/L)将pH值调节至4-5，导致固体沉淀。将固体通过过滤收集、用水(3x 10mL)洗涤并且干燥以提供294mg(64％产率)呈浅棕色固体的5,7-二氯-1H-吲哚-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：228[M-H]-。
步骤6：5,7-二氯-1H-吲哚-2-碳酰氯的合成
Figure BDA0002396669350002031
在小瓶中装入5,7-二氯-1H-吲哚-2-甲酸(230mg，1.00mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和草酰氯(381mg，3.00mmol，3.00当量)。在0℃下添加N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，如实例16步骤3中所述。将所得溶液在室温下搅拌4小时并在减压下浓缩，以提供248mg(粗品)呈黄色固体的5,7-二氯-1H-吲哚-2-碳酰氯。
步骤7：1-(5,7-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002032
在小瓶中装入DCM(10mL)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(334mg，1.00mmol，1.00当量)和N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并通过水(10mL)淬灭。在0℃下添加5,7-二氯-1H-吲哚-2-碳酰氯(248mg，1.00mmol，1.00当量)，如实例16步骤4中所述。将粗产物通过反相HPLC纯化以提供60.9mg(11％产率)呈浅黄色固体的1-(5,7-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.48(br,1H),7.54(s,1H),7.28(s,1H),6.78(s,1H),5.64-5.89(m,1H),4.12-4.37(m,2H),3.85-4.12(m,2H),2.90-3.18(m,4H),1.96-2.30(m,4H),1.42-1.58(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：546[M+H]+。
实例17：1-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002041
步骤1：1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的合成
Figure BDA0002396669350002042
在烧瓶中装入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.00g，11.9mmol，1.50当量)、DCM(20mL)、三光气(1.18g，3.97mmol，0.50当量)。在0℃下逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(2.55g，19.7mmol，2.50当量)。将溶液在室温下搅拌3h。然后添加1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(1.90g，7.91mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且通过水(20mL)淬灭，如实例6步骤4中所述。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.58g(46％产率)呈黄色油状物的1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。LCMS(ESI，m/z)：435[M+H]+。
步骤2：1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002043
在烧瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二甲酸1-(叔丁基)8-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(1.58g，3.64mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(15mL)和浓盐酸(5mL)，如实例9步骤5中所述。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且在减压下浓缩以提供1.15g(粗品)呈灰白色固体的1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：335[M+H]+。
步骤3：5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002051
在圆底烧瓶中装入5-甲基-1-苯并噻吩(296mg，2.00mmol，1.00当量)和乙醚(20mL)。在-78℃下逐滴添加正丁基锂(2.0mL，5.00mmol，2.50当量，在己烷中2.5M)。将混合物在-78℃下搅拌0.5h并装入干燥的二氧化碳(通过碳酸氢钠和浓硫酸产生)。将所得溶液在-78℃下搅拌15min并在室温下搅拌过夜。在0℃下添加冰水(20mL)，并用盐酸溶液(1mol/L)将pH值调节至3-4。用乙醚(3x 20mL)萃取混合物，并且将有机层合并、经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供91.0mg(24％产率)呈浅黄色固体的5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：191[M-H]-。
步骤4：1-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002052
在小瓶中装入5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸(91.0mg，0.470mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、N,N-二异丙基乙胺(122mg，0.940mmol，2.00当量)、1-羟基苯并三唑(64.0mg，0.470mmol，1.00当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(91.0mg，0.470mmol，1.00当量)和1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(159mg，0.480mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且通过水(10mL)淬灭，如实例15步骤3中所述。将粗产物通过反相HPLC纯化以提供71.8mg(30％产率)呈白色固体的1-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.67-7.82(m,1H),7.50-7.67(m,2H),7.2-7.23(m,1H),5.77-5.89(m,1H),4.08-4.23(m,2H),3.82-3.97(m,2H),2.94-3.30(m,4H),2.46(s,3H),2.03-2.20(m,2H),1.90-2.03(m,2H),1.42-1.55(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：509[M+H]+。
实例18：4-(7-环丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002061
步骤1：5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002396669350002062
在烧瓶中装入MeOH(25mL)。在室温下逐滴添加亚硫酰氯(5mL)。如实例14步骤3中所述，添加7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(2.50g，9.35mmol，1.00当量)以提供2.16g(粗品)呈棕色固体的5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯。LCMS(ESI，m/z)：182[M+H]+。
步骤2：7-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002396669350002063
在烧瓶中装入5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(2.16g，11.9mmol，1.00当量)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(7.27g，41.7mmol，3.50当量)、THF(25mL)、AcOH(7.16g，119mmol，10.0当量)和氰基硼氢化钠(2.26g，36.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌2h并且用水(25mL)淬灭，如实例2步骤1中所述。将残余物进行色谱分析以提供2.00g(对于两个步骤，97％产率)呈黄色油状物的7-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯。LCMS(ESI，m/z)：222[M+H]+。
步骤3：7-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002071
在烧瓶中装入7-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(1.90g，8.59mmol，1.00当量)、氢氧化锂(1.03g，43.0mmol，5.00当量)、THF(16mL)和水(4mL)。将所得溶液在50℃下搅拌过夜。用盐酸(1mol/L)将溶液的pH值调节至5.0，如实例3步骤2中所述。将所得混合物在减压下浓缩以提供2.10g(粗品)呈黄色油状物的7-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：208[M+H]+。
步骤4：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002072
在烧瓶中装入三光气(12.2g，41.1mmol，1.50当量)、DCM(50mL)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(20.6g，122mmol，4.50当量)。在0℃下逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(17.6g，136mmol，5.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。添加N-(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5.84g，27.2mmol，1.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h并且用水(100mL)淬灭，如实例6步骤4中所述。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供4.90g(44％产率)呈黄色油状物的4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。
步骤5：4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002081
在烧瓶中装入4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(5.83g，14.3mmol，1.00当量)、DCM(50mL)和TFA(10mL)，如实例1步骤1中所述。将所得溶液在室温下搅拌2h并且在减压下浓缩以提供4.40g(定量)呈黄色油状物的4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：309[M+H]+。
步骤6：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002082
在烧瓶中装入4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(4.40g，14.3mmol，1.00当量)、4-甲氧基苯甲醛(2.04g，15.0mmol，1.05当量)、EtOH(20mL)。将所得溶液在80℃下搅拌2h并冷却至室温。在室温下添加硼氢化钠(1.63g，43.1mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供3.00g(49％产率)呈白色固体的4-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：429[M+H]+。
步骤7：4-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002091
在烧瓶中装入4-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(3.00g，7.00mmol，1.00当量)、DCE(20mL)、三乙胺(2.12g，21.0mmol，3.00当量)和多聚甲醛(2.10g，70.0mmol，10.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.66g，22.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且用水(20mL)淬灭，如实例12步骤1中所述。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供2.70g(87％产率)呈白色固体的4-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：443[M+H]+。
步骤8：4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002092
在烧瓶中装入4-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(3.30g，7.46mmol，1.00当量)、EtOAc(30mL)和碳载钯(1.0g)并且引入氢气。将所得溶液在室温下搅拌过夜。滤出固体并将滤液在减压下浓缩以提供2.40g(定量)呈黄色油状物的4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：323[M+H]+。
步骤9：4-(7-环丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002093
在烧瓶中装入4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(141mg，0.438mmol，1.00当量)、ACN(5mL)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(175mg，0.460mmol，1.05当量)、N,N-二异丙基乙胺(142mg，1.10mmol，2.50当量)和7-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(100mg，0.483mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且用水(5mL)淬灭，如实例1步骤2中所述。将粗产物(200mg)通过反相HPLC纯化以提供11.5mg(5％产率)呈浅黄色固体的4-(7-环丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.32(s,1H),5.70-5.79(m,1H),3.99-4.03(m,2H),3.94(s,2H),3.72-3.78(m,2H),3.32-3.44(m,2H),3.08-3.12(m,5H),2.58-2.63(m,2H),1.90-1.96(m,1H),1.65-1.73(m,2H),1.42(s,3H),0.52-0.62(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：512[M+H]+。
实例19：1-(4-氰基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002101
步骤1：1-(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002102
在小瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(500mg，1.50mmol，1.00当量)、ACN(7.5mL)、4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸(440mg，1.65mmol，1.10当量)、HATU(597mg，1.57mmol，1.05当量)和N,N-二异丙基乙胺(483mg，3.74mmol，2.50当量)。将小瓶用隔膜盖封闭并在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩至原始体积的一半并且通过硅胶色谱法纯化，提供1-(7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(804mg，92％)。LCMS(ESI，m/z)：584[M+H]+。
步骤2：1-(4-氰基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002111
向微波小瓶中添加1-(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(170mg，0.32mmol，1.0当量)和DMF(1.25mL)。一次性添加氰化铜(142mg，1.59mmol，5.00当量)，并且盖上小瓶并将其在微波中在220℃下温育1h。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，随后进行反相HPLC和冻干以提供1-(4-氰基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(75mg，49％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.81–5.70(m,1H),4.32–4.14(m,2H),3.85(s,3H),3.66–3.53(m,2H),3.13–2.91(m,4H),2.36(s,3H),2.20–2.02(m,2H),1.98–1.87(m,2H),1.57–1.49(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：482[M+H]+。
实例20：4-(7-环丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002112
步骤1：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0002396669350002113
在烧瓶中装入氯甲酸苄酯(3.12g，18.3mmol，1.30当量)、N-(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，14.0mmol，1.00当量)、三乙胺(4.25g，42.0mmol，3.00当量)和DCM(30mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且通过水(30mL)淬灭，如实例1步骤1中所述。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供2.72g(56％产率)呈白色油状物的4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(ESI，m/z)：349[M+H]+。
步骤2：4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0002396669350002121
在烧瓶中装入4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(2.72g，7.81mmol，1.00当量)和DMF(20mL)。在0℃下添加氢化钠(油中60％，1.56g，39.1mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌0.5小时，并且然后添加甲基碘(1.66g，11.7mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并通过水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供2.00g(71％产率)呈白色油状物的4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(ESI，m/z)：363[M+H]+。
步骤3：甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350002122
如实例19步骤8中所述，在氢气下在烧瓶中装入4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1.00g，2.76mmol，1.00当量)、碳载钯(100mg)和THF(10mL)以提供0.630g(粗品)呈白色油状物的甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：229[M+H]+。
步骤4：4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002131
在烧瓶中装入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.39g，8.27mmol，3.00当量)、三光气(0.574g，1.93mmol，0.70当量)和DCM(20mL)。然后在0℃下逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(1.07g，8.28mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后添加甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.630g，2.76mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且通过水(20mL)淬灭，如实例6步骤4中所述。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供0.400g(34％产率)呈白色油状物的4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：423[M+H]+。
步骤5：4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002132
在烧瓶中装入4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(400mg，0.950mmol，1.00当量)、浓盐酸(1mL)和1,4-二噁烷(3mL)。如实例8步骤5中所述将所得溶液在室温下搅拌2小时并且然后在减压下浓缩以提供305mg(定量)呈白色固体的4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：323[M+H]+。
步骤6：7-环丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002396669350002141
在烧瓶中装入5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(300mg，1.53mmol，1.00当量)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(799mg，4.58mmol，3.00当量)、氰基硼氢化钠(289mg，4.60mmol，3.00当量)、乙酸(918mg，15.3mmol，10.0当量)、EtOH(5mL)和THF(5mL)。将所得溶液在60℃下搅拌2小时并且通过水(10mL)淬灭，如实例2步骤1中所述。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供217mg(60％产率)呈黄色固体的7-环丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯。LCMS(ESI，m/z)：237[M+H]+。
步骤7：7-环丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002142
如实例3步骤2中所述，在烧瓶中装入7-环丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(217mg，0.920mmol，1.00当量)、氢氧化锂(66.2mg，2.76mmol，3.00当量)、EtOH(5mL)和水(1mL)以提供191mg(粗品)呈黄色固体的7-环丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：209[M+H]+。
步骤8：4-(7-环丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002143
在烧瓶中装入7-环丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸(191mg，0.920mmol，1.00当量)、4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(295mg，0.920mmol，1.00当量)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(523mg，1.38mmol，1.50当量)、N,N-二异丙基乙胺(356mg，2.75mmol，3.00当量)和DMF(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且通过水(10mL)淬灭，如实例1步骤2中所述。将粗产物通过反相HPLC纯化以提供176.1mg(37％产率)呈白色固体的4-(7-环丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ6.05-6.21(m,1H),4.12-4.23(t,J＝5.8Hz,2H),4.00(s,2H),3.70-3.83(m,2H),3.31-3.51(m,2H),3.03-3.21(m,5H),2.54-2.71(m,2H),1.95-2.04(m,1H),1.70-1.86(m,2H),1.46(s,3H),0.58-0.69(m,2H),0.49-0.58(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：513[M+H]+。
实例21：1-(7-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002151
步骤1：7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002152
在烧瓶中装入5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二甲酸7-(叔丁基)2-乙基酯(600mg，2.03mmol，1.00当量)、氢氧化锂(244mg，10.2mmol，5.00当量)、THF(8.0mL)和水(2.0mL)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。用盐酸(1.0M)将溶液的pH值调节至5。将所得溶液用DCM(5x 20mL)萃取并将有机层合并、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供450mg(83％产率)的7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：268[M+H]+。
步骤2：1-(7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002161
在烧瓶中装入7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(140mg，0.524mmol，1.00当量)、HATU(299mg，0.786mmol，1.50当量)、DIPEA(203mg，1.57mmol，3.00当量)和DMF(10mL)。在添加1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(263mg，0.786mmol，1.50当量)之前将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供260mg(85％产率)的1-(7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：584[M+H]+。
步骤3：1-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002162
在烧瓶中装入1-(7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(260mg，0.446mmol，1.00当量)和DCM(5mL)。在0℃下逐滴添加三氟乙酸(1.0mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并且在减压下浓缩以提供215mg(定量)的1-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：484[M+H]+。
步骤4：1-(7-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002171
在烧瓶中装入1-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(175mg，0.362mmol，1.00当量)、1-氯-2-甲基丙-2-醇(156mg，1.45mmol，4.00当量)、碳酸钾(150mg，1.09mmol，3.00当量)、碘化钠(163mg，1.09mmol，3.00当量)和DMF(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化，以得到26.2mg(13％产率)的1-(7-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.43(s,1H),5.82-5.73(m,1H),4.23-4.16(m,2H),4.11-4.03(m,4H),3.90(s,2H),3.24-2.96(m,6H),2.57(s,2H),2.42(s,1H),2.04-1.98(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.50-1.44(m,2H),1.25(s,6H)。LCMS(ESI，m/z)：556[M+H]+。
实例22：4-(7-异丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002172
步骤1：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0002396669350002181
在烧瓶中装入N-(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，14.0mmol，1.00当量)、氯甲酸苄酯(2.88g，16.8mmol，1.20当量)和DCM(30mL)。在室温下逐滴添加三乙胺(4.25g，43.0mmol，3.00当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(30mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供3.24g(66％产率)的4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(ESI，m/z)：349[M+H]+。
步骤2：4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0002396669350002182
在烧瓶中装入4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(3.24g，4.00mmol，1.00当量)和DMF(35mL)。在0℃下添加氢化钠(1.12g，27.9mmol，3.00当量，在矿物油中60％)，并在添加碘甲烷(1.98g，14.0mmol，1.50当量)之前，将混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(40mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供2.00g(59％产率)的4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(ESI，m/z)：363[M+H]+。
步骤3：甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350002191
在烧瓶中装入4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(4.00g，11.0mmol，1.00当量)、钯(在活性炭上10％，1.80g)、和EtOAc(40mL)。将烧瓶的内容物置于氢气氛(3atm)下并且使其在室温下过夜。过滤固体，并将所得混合物在减压下浓缩，以提供2.16g(86％产率)的甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：229[M+H]+。
步骤4：4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002192
在烧瓶中装入三光气(1.41g，4.74mmol，0.50当量)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(3.18g，18.9mmol，2.00当量)和DCM(25mL)。在0℃下逐滴添加DIPEA(4.89g，37.9mmol，4.00当量)，并将混合物在室温下搅拌2h，然后添加甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.16g，9.47mmol，1.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h并且用水(30mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供2.8g(70％产率)的4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：423[M+H]+。
步骤5：4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002201
在烧瓶中装入4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(1.14g，0.900mmol，1.00当量)、浓HCl水溶液(2.0mL)和1,4-二噁烷(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并且在减压下浓缩以提供868mg(定量)的4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：323[M+H]+。
步骤6：7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002202
在烧瓶中装入5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二甲酸7-(叔丁基)2-乙基酯(600mg，2.03mmol，1.00当量)、LiOH(244mg，10.2mmol，5.00当量)、THF(8mL)和水(2mL)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。用HCl(1.0M)将溶液的pH值调节至5。将所得溶液用DCM(5x 20mL)萃取并将有机层合并、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供480mg(88％产率)的7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：268[M+H]+。
步骤7：2-((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350002203
在烧瓶中装入7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(480mg，1.80mmol，1.00当量)、HATU(1.02g，2.70mmol，1.50当量)、DIPEA(696mg，5.39mmol，3.00当量)和DCM(10mL)。在添加4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(868mg，2.70mmol，1.50当量)之前将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(5x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(3x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供750mg(88％产率)的2-((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：572[M+H]+。
步骤8：4-甲基-4-(N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002211
在烧瓶中装入2-((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(750mg，0.525mmol，1.00当量)和DCM(10mL)。在0℃下逐滴添加TFA(2mL)并且将反应混合物在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物用DCM(20mL)溶解，并用饱和NaHCO3将溶液的pH值调节至8.0。将所得溶液用DCM(3x 20ml)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供400mg(65％产率)的4-甲基-4-(N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：472[M+H]+。
步骤9：4-(7-异丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002221
在小瓶中装入4-甲基-4-(N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(80.0mg，0.170mmol，1.00当量)、丙-2-酮(49.2mg，0.849mmol，5.00当量)、DCE(2mL)和HOAc(163mg，2.71mmol，1.60当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(90.0mg，0.425mmol，2.50当量)之前，将混合物在60℃下搅拌90min并且冷却至室温。将反应混合物在60℃下搅拌过夜并用水(5mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 5mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，并将粗产物(50mg)通过制备型HPLC纯化以得到6.5mg(7％产率)的4-(7-异丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.34(s,1H),5.81-5.72(m,1H),4.02(t,J＝5.4Hz,2H),3.81(s,2H),3.78-3.73(m,2H),3.44-3.34(m,2H),3.18(s,3H),3.00-2.92(m,3H),2.66-2.62(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.44(s,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS(ESI，m/z)：514[M+H]+。
实例23：4-(7-环丁基-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002396669350002222
步骤1：4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002223
使用实例22步骤1-5中所述的方法，在步骤1中使用(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物以提供868mg(定量)的4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：323[M+H]+。
步骤2：7-环丁基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0002396669350002231
在烧瓶中装入5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(300mg，1.17mmol，1.00当量)、环丁酮(817mg，11.7mmol，10.0当量)、氯化锌(238mg，1.75mmol，1.50当量)、氰基硼氢化钠(221mg，3.52mmol，3.00当量)、和MeOH(10mL)。将反应混合物在65℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供250mg(69％产率)的苄基苄基7-环丁基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸酯。LCMS(ESI，m/z)：312[M+H]+。
步骤3：7-环丁基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002232
在烧瓶中装入7-环丁基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(230mg，0.740mmol，1.00当量)、活性炭上的10％钯(120mg)。将烧瓶的内容物置于氢气氛(3atm)下。将所得溶液在室温下搅拌4h。过滤固体，并将所得混合物在减压下浓缩，以提供155mg(95％产率)的7-环丁基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：222[M+H]+。
步骤4：4-(7-环丁基-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002241
在烧瓶中装入7-环丁基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(155mg，0.701mmol，1.10当量)、HATU(266mg，0.701mmol，1.10当量)、DIPEA(271mg，2.10mmol，3.30当量)和DMF(5mL)。在添加4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(205mg，0.637mmol，1.00当量)之前将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化以提供93.8mg(28％产率)的4-(7-环丁基-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34(s,1H),5.77-5.73(m,1H),4.03(s,2H),3.76-3.74(m,2H),3.60(s,2H),3.41-3.33(m,2H),3.16(s,3H),3.01-2.91(m,1H),2.77(s,2H),2.64-2.61(m,2H),2.14(s,2H),1.97-1.92(m,2H),1.81-1.72(m,4H),1.47(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：526[M+H]+。
实例24：4-(7-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002242
步骤1：7-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0002396669350002251
在烧瓶中装入5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(300mg，1.17mmol，1.00当量)、2,2-二甲基环氧乙烷(420mg，5.82mmol，5.00当量)、溴化锂(254mg，2.92mmol，2.50当量)和MeOH(10mL)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，提供150mg(39％产率)的7-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯。LCMS(ESI，m/z)：330[M+H]+。
步骤2：7-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002252
在烧瓶中装入7-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸酯(130mg，0.395mmol，1.00当量)、在活性炭上10％钯(65mg)和EtOAc(5mL)。将烧瓶的内容物置于氢气氛(3atm)下。将反应混合物在室温下搅拌过夜并将固体过滤。将所得混合物在减压下浓缩，以提供90.0mg(95％产率)的7-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：240[M+H]+。
步骤3：4-(7-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002261
在烧瓶中装入7-(2-羟基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(90.0mg，0.376mmol，1.00当量)、HATU(143mg，0.376mmol，1.00当量)、DIPEA(146mg，1.13mmol，3.00当量)和DMF(5mL)。在添加4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(如实例23步骤1中所述的制备的；146mg，0.453mmol，1.20当量)之前将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化，以提供41.5mg(20％产率)的4-甲基-4-[N-甲基7-(2-羟基-2-甲基丙基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺基]哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37(s,1H),5.78-5.73(m,1H),4.05(s,2H),3.92(s,2H),3.76-3.73(m,2H),3.43-3.35(m,2H),3.18(s,3H),3.11(s,2H),2.64-2.60(m,2H),2.57(s,2H),2.43(s,1H),1.74(s,2H),1.44(s,3H),1.25(s,6H)。LCMS(ESI，m/z)：544[M+H]+。
实例25：4-(7-(环丙基-1-d)-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002262
步骤1：7-(环丙基-1-d)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0002396669350002263
在烧瓶中装入5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(196mg，0.763mmol，1.00当量)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(398mg，2.28mmol，3.00当量)、乙酸-d4(465mg，7.62mmol，10.0当量)、氰基硼氘化钠(151mg，2.29mmol，3.00当量)和THF(10mL)。将反应混合物在65℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供120mg(53％产率)的7-(环丙基-1-d)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯。LCMS(ESI，m/z)：299[M+H]+。
步骤2：7-(环丙基-1-d)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002271
在烧瓶中装入7-(环丙基-1-d)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(120mg，0.403mmol，1.00当量)、碳载钯(150mg)和EtOAc(10mL)。将烧瓶的内容物置于氢气氛(3atm)下。将所得溶液在室温下搅拌5h。过滤固体，并将所得混合物在减压下浓缩，以提供60.0mg(72％产率)的7-(环丙基-1-d)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：209[M+H]+。
步骤3：4-(7-(环丙基-1-d)-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002272
在烧瓶中装入7-(环丙基-1-d)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(90.0mg，0.432mmol，1.00当量)、HATU(164mg，0.432mmol，1.00当量)、DIPEA(167mg，1.29mmol，3.00当量)和DMF(10mL)。在添加4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(如在实例23步骤1中所述的制备的；153mg，0.475mmol，1.10当量)之前将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化以提供51.0mg(23％产率)的4-(7-(环丙基-1-d)-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34(s,1H),5.80-5.74(m,1H),4.02-3.99(m,2H),3.88(s,2H),3.79-3.72(m,2H),3.44-3.34(m,2H),3.17(s,3H),3.11-3.08(m,2H),2.65-2.61(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.44(s,3H),0.61-0.58(m,2H),0.55-0.51(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：513[M+H]+。
实例26：4-(7-乙酰基-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002281
步骤1：7-乙酰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0002396669350002282
在烧瓶中装入5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(1.50g，5.83mmol，1.00当量)、TEA(2.95g，29.2mmol，5.00当量)、和DCM(20mL)。在0℃下逐滴添加乙酸酐(893mg，8.75mmol，1.50当量)，并将所得溶液在0℃下搅拌2h，然后用水(20mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.50g(85％产率)的7-乙酰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯。LCMS(ESI，m/z)：300[M+H]+。
步骤2：7-乙酰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002291
在烧瓶中装入7-乙酰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(600mg，1.93mmol，1.00当量)、在活性炭上10％钯(300mg)和EtOAc(10mL)。将烧瓶的内容物置于氢气氛(3atm)下。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后过滤固体。将所得混合物在减压下浓缩，以提供200mg(47％产率)的7-乙酰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：210[M+H]+。
步骤3：4-(7-乙酰基-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002292
在烧瓶中装入7-乙酰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(100mg，0.478mmol，1.10当量)、HATU(182mg，0.478mmol，1.10当量)、DIPEA(168mg，1.30mmol，3.00当量)和DMF(5mL)。在添加4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(140mg，0.435mmol，1.00当量)之前将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(250mg)通过制备型HPLC纯化以提供34.2mg(15％产率)的4-(7-乙酰基-N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40(s,1H),5.78-5.75(m,1H),4.86-4.77(m,2H),4.10-3.90(m,4H),3.77-3.74(m,2H),3.38-3.36(m,2H),3.16(s,3H),2.64-2.60(m,2H),2.24-2.22(m,3H),1.72(s,2H),1.44(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：514[M+H]+。
实例27：4-甲基-4-(7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002301
步骤1：7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0002396669350002302
在烧瓶中装入5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(200mg，0.778mmol，1.00当量)、TEA(236mg，2.33mmol，3.00当量)、和DCM(10mL)。在0℃下逐滴添加甲磺酰氯(134mg，1.17mmol，1.50当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌2h并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供200mg(77％产率)的7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯。LCMS(ESI，m/z)：336[M+H]+。
步骤2：7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002303
在烧瓶中装入7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(200mg，0.597mmol，1.00当量)，钯碳(200mg)和EtOAc(10mL)。将烧瓶的内容物置于氢气氛(3atm)下。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并将固体过滤并丢弃。将所得混合物在减压下浓缩，以提供100mg(68％产率)的7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：246[M+H]+。
步骤3：4-甲基-4-(7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002311
在烧瓶中装入7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(100mg，0.408mmol，1.00当量)、HATU(155mg，0.408mmol，1.00当量)、DIPEA(158mg，1.22mmol，3.00当量)和DMF(5mL)。在添加4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(138mg，0.449mmol，1.10当量)之前将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化以提供135.5mg(62％产率)的4-甲基-4-(7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(s,1H),6.89(br,1H),5.80-5.74(m,1H),4.56(s,2H),4.20-4.17(m,2H),3.91-3.85(m,2H),3.79-3.77(m,2H),3.38-3.29(m,2H),2.97(s,3H),2.38-2.34(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.53(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：536[M+H]+。
实例28：4-甲基-4-(7-(噁唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002312
步骤1：2-((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350002321
在烧瓶中装入7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(500mg，1.87mmol，1.00当量，如实例22步骤6中所述制备的)、HATU(712mg，1.87mmol，1.00当量)、DIPEA(725mg，5.62mmol，3.00当量)和DMF(10mL)。在添加4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(577mg，1.87mmol，1.00当量)之前将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供910mg(87％产率)的2-((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：558[M+H]+。
步骤2：4-甲基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002322
在烧瓶中装入2-((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(910mg，1.63mmol，1.00当量)和DCM(10mL)。在室温下逐滴添加三氟乙酸(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下浓缩所得溶液，并将粗产物用DCM(20mL)溶解。用饱和碳酸氢钠溶液将溶液的pH值调节至8.0。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供610mg(82％产率)的4-甲基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：458[M+H]+。
步骤3：4-(7-氰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002331
在烧瓶中装入4-甲基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(610mg，1.33mmol，1.00当量)、溴化氰(424mg，4.00mmol，3.00当量)和DCM(10mL)。将反应混合物在35℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供500mg(78％产率)的4-(7-氰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：483[M+H]+。
步骤4：4-甲基-4-(7-(噁唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002332
在烧瓶中装入4-(7-氰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(160mg，0.332mmol，1.00当量)、4-甲基苯-1-磺酸(171mg，0.996mmol，3.00当量)和DCE(5mL)。在添加2,2-二甲氧基乙-1-醇(352mg，3.32mmol，10.0当量)之前，将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在室温下搅拌30min、并用饱和NaHCO3溶液(10mL)和水(10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将固体用DCE(5mL)溶解，并将所得溶液在120℃(微波)下搅拌1h并用水(10mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(120mg)通过制备型HPLC纯化以提供28.0mg(16％产率)的4-甲基-4-(7-(噁唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(s,1H),7.32(s,1H),6.90-6.89(m,2H),5.80-5.74(m,1H),4.77(s,2H),4.20-4.17(m,2H),4.03-4.00(m,2H),3.92-3.85(m,2H),3.40-3.30(m,2H),2.39-2.36(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.53(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：525[M+H]+。
实例29：4-甲基-4-(7-(吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002341
步骤1：7-(吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0002396669350002342
在氮气下在烧瓶中装入5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(200mg，0.778mmol，1.00当量)、2-溴吡嗪(149mg，0.934mmol，1.20当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(35.6mg，0.0389mmol，0.05当量)、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦(72.7mg，0.156mmol，0.20当量)、碳酸铯(761mg，2.34mmol，3.00当量)和甲苯(10mL)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供180mg(69％产率)的7-(吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯。LCMS(ESI，m/z)：336[M+H]+。
步骤2：7-(吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002351
在烧瓶中装入7-(吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(180mg，0.537mmol，1.00当量)、在活性炭上10％钯(180mL)和EtOAc(10mL)。将烧瓶的内容物置于氢气氛(3atm)下。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并将固体过滤并丢弃。将所得溶液在减压下浓缩，以提供105mg(80％产率)的7-(吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：246[M+H]+。
步骤3：4-甲基-4-(7-(吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002352
在烧瓶中装入7-(吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸(105mg，0.428mmol，1.00当量)、HATU(163mg，0.428mmol，1.00当量)、DIPEA(166mg，1.28mmol，3.00当量)和DMF(5mL)。在添加4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(158mg，0.514mmol，1.20当量)之前将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在60℃下搅拌3h并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化以得到25.5mg(11％产率)的4-甲基-4-(7-(吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.50(s,1H),6.91(br,1H),5.80-5.75(m,1H),481(s,2H),4.20(s,4H),3.93-3.86(m,2H),3.41-3.31(m,2H),2.40-2.37(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.54(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：536[M+H]+。
实例30：1-(1-(3-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002361
步骤1：1-(3-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲腈的合成
Figure BDA0002396669350002362
在氮气氛下在烧瓶中装入环丙烷甲腈(1.00g，14.9mmol，1.50当量)以及THF(10mL)。在0℃下添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(在THF中1M，12.0mL，12.0mmol，1.20当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后添加2-氟-3-甲基吡啶(1.11g，9.99mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供0.510g(32％产率)的1-(3-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲腈。LCMS(ESI，m/z)：159[M+H]+。
步骤2：1-(3-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002363
在烧瓶中装入1-(3-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲腈(0.510g，3.22mmol，1.00当量)、EtOH(10mL)、水(5mL)和KOH(5.42g，96.6mmol，30.0当量)。将反应混合物在140℃下搅拌2天并在减压下浓缩。将所得混合物用ACN(30mL)稀释，并将固体过滤并丢弃。将所得混合物在减压下浓缩，以提供0.400g(粗品)的1-(3-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：178[M+H]+。
步骤3：1-(1-(3-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002371
在烧瓶中装入1-(3-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(200mg，1.13mmol，1.00当量)、HATU(644mg，1.69mmol，1.50当量)、DIPEA(437mg，3.38mmol，3.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(415mg，1.24mmol，1.10当量)和DMF(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x50mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供125.8mg(16％产率)的1-(1-(3-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR：(300MHz,氯仿-d)δ8.36(t,J＝4.8Hz,1H),7.53-7.38(m,1H),7.18-7.00(m,1H),5.83-5.65(m,1H),4.26-4.05(m,2H),3.18-2.81(m,6H),2.36(s,3H),1.90-1.76(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.53-1.20(m,6H)。LCMS(ESI，m/z)：494[M+H]+。
实例31：1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002372
步骤1：(1-(甲氧基羰基)环丙基)溴化锌(II)的合成
Figure BDA0002396669350002381
在装有磁力搅拌器并用氮气冲洗过的小瓶中装入锌粉(0.813g，12.7mmol，2.00当量)和DMA(10mL)。缓慢添加1,2-二溴乙烷(0.236g，1.27mmol，0.20当量)，随后添加氯三甲基硅烷(0.137g，1.27mmol，0.20当量)。在逐滴添加1-溴环丙烷-1-甲酸甲酯(1.69g，9.44mmol，1.50当量)之前将反应在室温下搅拌15min。将所得溶液在室温下搅拌1小时，产生(1-(甲氧基羰基)环丙基)溴化锌(II)的0.80M溶液，将其作为粗品使用。
步骤2：1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002396669350002382
在氮气下在烧瓶中装入2-溴-5-氯嘧啶(900mg，4.65mmol，1.00当量)、(1-(甲氧基羰基)环丙基)溴化锌(II)(8.70mL，在DMA中0.80M，6.96mmol，1.50当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(335mg，0.460mmol，0.10当量)、碘化铜(I)(89.1mg，0.470mmol，0.10当量)和DMA(5mL)。将所得溶液在80℃下搅拌3h，并用水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取并将有机层合并、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供760mg(77％产率)的1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯。LCMS(ESI，m/z)：213[M+H]+。
步骤3：1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002383
在烧瓶中装入1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(212mg，1.00mmol，1.00当量)、LiOH(72.0mg，3.00mmol，3.00当量)、MeOH(3mL)和水(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供198mg(粗品)的1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：199[M+H]+。
步骤4：1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002391
在烧瓶中装入1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(59.4mg，0.300mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(100mg，0.300mmol，1.00当量)、HATU(171mg，0.450mmol，1.50当量)、DIPEA(116mg，0.900mmol，3.00当量)和DMF(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供75.7mg(49％产率)的1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.57(s,2H),5.89-5.69(m,1H),4.31-4.11(m,2H),3.46-3.25(m,2H),3.25-2.90(m,4H),2.09-1.86(m,2H),1.86-1.71(m,2H),1.70-1.40(m,6H)。LCMS(ESI，m/z)：515[M+H]+。
实例32：1-(2,2-二氟-2-(嘧啶-2-基)乙酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002392
步骤1：2,2-二氟-2-(嘧啶-2-基)乙酸乙酯的合成
Figure BDA0002396669350002401
在烧瓶中装入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.56g，12.6mmol，2.00当量)、铜(1.62g，25.3mmol，4.00当量)和DMSO(10mL)。在添加2-溴嘧啶(1.00g，6.29mmol，1.00当量)之前，将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，提供0.550g(43％产率)的2,2-二氟-2-(嘧啶-2-基)乙酸乙酯。LCMS(ESI，m/z)：203[M+H]+。
步骤2：2,2-二氟-2-(嘧啶-2-基)乙酸的合成
Figure BDA0002396669350002402
在烧瓶中装入2,2-二氟-2-(嘧啶-2-基)乙酸乙酯(202mg，1.00mmol，1.00当量)、氢氧化锂(72.0mg，3.01mmol，3.00当量)、EtOH(3mL)和水(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供174mg(粗品)的2,2-二氟-2-(嘧啶-2-基)乙酸。LCMS(ESI，m/z)：175[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟-2-(嘧啶-2-基)乙酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002403
在烧瓶中装入2,2-二氟-2-(嘧啶-2-基)乙酸(45.0mg，0.260mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(86.4mg，0.260mmol，1.00当量)、HATU(147mg，0.390mmol，1.50当量)、DIPEA(100mg，0.770mmol，3.00当量)和DMF(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供61.4mg(48％产率)的1-(2,2-二氟-2-(嘧啶-2-基)乙酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.89(d,J＝4.9Hz,2H),7.48(t,J＝4.9Hz,1H),5.83-5.65(m,1H),4.31-4.08(m,2H),3.73(t,J＝6.4Hz,2H),3.15-2.90(m,4H),2.15-1.82(m,4H),1.58-1.35(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：491[M+H]+。
实例33：1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002411
步骤1：2-氯-5-环丙基嘧啶的合成
Figure BDA0002396669350002412
在烧瓶中装入5-溴-2-氯嘧啶(1.93g，9.98mmol，1.00当量)、环丙基硼酸(947mg，11.0mmol，1.10当量)、磷酸钾(6.36g，30.0mmol，3.00当量)和THF(30mL)。在氮气氛下添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(1.46g，1.99mmol，0.200当量)，并将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 40mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供500mg(32％产率)的2-氯-5-环丙基嘧啶。LCMS(ESI，m/z)：155[M+H]+。
步骤2：1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002421
如实例31步骤1-4中所述的，在步骤1中使用1-溴环丙烷-1-甲酸甲酯并且在步骤2中使用2-氯-5-环丙基嘧啶制备标题化合物以提供61.6mg(32％产率)的1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40(s,2H),6.24-6.09(m,1H),4.23-4.10(m,2H),3.41-3.35(m,2H),3.20-2.96(m,4H),2.12-2.00(m,2H),1.99-1.86(m,1H),1.84-1.72(m,2H),1.60-1.47(m,4H),1.46-1.38(m,2H),1.13-1.04(m,2H),0.82-0.76(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：521[M+H]+。
实例34：1-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002422
步骤1：1-(乙氧基羰基)环丙烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002423
在烧瓶中装入环丙烷-1,1-二甲酸二乙酯(10.0g，53.7mmol，1.00当量)、KOH(3.00g，53.7mmol，1.00当量)和EtOH(100mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物溶于水(100mL)中，并用二乙醚(2x 50mL)萃取。将水层的pH值用HCl水溶液(1M)调节至4，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将有机层合并、用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以提供6.60g(粗品)的1-(乙氧基羰基)环丙烷-1-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：159[M+H]+。
步骤2：1-(2-乙酰基肼-1-羰基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002396669350002431
在烧瓶中装入1-(乙氧基羰基)环丙烷-1-甲酸(6.60g，40.0mmol，1.00当量)、HATU(22.8g，60.0mmol，1.50当量)、DIPEA(15.5g，120mmol，3.00当量)、乙酰肼(2.96g，40.0mmol，1.00当量)和DCM(100mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并用水(60mL)淬灭。将混合物用DCM(2x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过重结晶纯化以提供4.77g(粗品)1-(2-乙酰基肼-1-羰基)环丙烷-1-甲酸乙酯。LCMS(ESI，m/z)：215[M+H]+。
步骤3：1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002396669350002432
在烧瓶中装入1-(2-乙酰基肼-1-羰基)环丙烷-1-甲酸乙酯(3.00g，14.0mmol，1.00当量)、伯吉斯(Burgess)试剂(10.0g，42.0mmol，3.00当量)和甲苯(100mL)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物用水(50mL)淬灭、用EtOAc(3x 100mL)萃取，并且将有机层合并、用盐水(50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以提供2.80g(粗品)1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯。LCMS(ESI，m/z)：197[M+H]+。
步骤4：1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002441
在小瓶中装入1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(1.20g，6.12mmol，1.00当量)、LiOH(0.441g，18.4mmol，3.00当量)、THF(10mL)和水(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物用HCl水溶液(1M)调节至pH 5并在减压下浓缩以提供1.40g(粗品)的1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤5：1-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002442
在小瓶中装入1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酸(76.0mg，0.450mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(150mg，0.450mmol，1.00当量)、HATU(256mg，0.675mmol，1.50当量)、DIPEA(174mg，1.35mmol，3.00当量)和DMF(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供27.5mg(13％产率)的1-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.80-5.70(m,1H),4.26-4.10(m,2H),3.50-3.40(m,2H),3.08-2.90(m,4H),2.53(s,3H),2.05-1.91(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.68-1.50(m,4H),1.48-1.30(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：485[M+H]+。
实例35：1-((2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002451
步骤1：1-((2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350002452
在烧瓶中装入2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(1.00g，3.94mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.23g，5.12mmol，1.30当量)和DCE(20mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.52g，11.9mmol，3.00当量)之前将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(100mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 100mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.00g(53％产率)的1-((2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：478[M+H]+。
步骤2：1-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350002461
在氮气下在烧瓶中装入1-((2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1000mg，2.09mmol，1.00当量)、均三甲苯(8mL)、1-乙基3-钾丙二酸酯(1430mg，8.40mmol，4.00当量)、烯丙基氯化钯二聚体(77.0mg，0.0840mmol，0.04当量)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(392mg，0.630mmol，0.30当量)、和DMAP(64.0mg，0.520mmol，0.25当量)。将反应混合物在140℃下搅拌6h并用水(50mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(2x 80mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供240mg(24％产率)的1-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：486[M+H]+。
步骤3：2-(3-((8-(叔丁氧基羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸的合成
Figure BDA0002396669350002462
在烧瓶中装入1-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(230mg，0.470mmol，1.00当量)、LiOH(57.0mg，2.38mmol，5.00当量)、THF(5mL)和水(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h。用HCl水溶液(1M)将溶液的pH值调节至5。将所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供200mg(92％产率)的2-(3-((8-(叔丁氧基羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸。LCMS(ESI，m/z)：458[M+H]+。
步骤4：1-((2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350002471
在烧瓶中装入2-(3-((8-(叔丁氧基羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸(200mg，0.440mmol，1.00当量)、环丙烷磺酰胺(106mg，0.870mmol，2.00当量)、EDCI(252mg，1.31mmol，3.00当量)、DMAP(107mg，0.880mmol，2.00当量)和DCM(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供50mg(20％产率)的1-((2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：561[M+H]+。
步骤5：2-(3-((1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丙基磺酰基)乙酰胺的合成
Figure BDA0002396669350002472
在烧瓶中装入1-((2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.0900mmol，1.00当量)、浓HCl(2mL)和1,4-二噁烷(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供41.0mg(定量)的2-(3-((1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丙基磺酰基)乙酰胺。LCMS(ESI，m/z)：461[M+H]+。
步骤6：1-((2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002481
在圆底烧瓶中装入三光气(13.0mg，0.040mmol，0.50当量)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(30.0mg，0.180mmol，2.00当量)和DCM(10mL)。在0℃下逐滴添加DIPEA(34.0mg，0.260mmol，3.00当量)，并将所得溶液在室温下搅拌1h，然后添加2-(3-((1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丙基磺酰基)乙酰胺(41.0mg，0.090mmol，1.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC纯化，以提供4.7mg(8％产率)的1-((2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72(s,1H),8.10-8.05(m,1H),7.78-7.76(m,1H),6.13-6.12(m,1H),4.24-4.68(m,3H),3.82-3.76(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.28-3.02(m,2H),2.99-2.87(m,1H),2.31-2.05(m,4H),1.77-1.31(m,6H),1.16-1.04(m,2H),1.02-1.95(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：655[M+H]+。
实例36：4-(7-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002491
步骤1：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002492
在烧瓶中装入N-(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.00g，37.3mmol，1.00当量)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(75.4g，449mmol，12.0当量)、N,N-羰基二咪唑(9.08g，56.0mmol，1.50当量)和ACN(100mL)。将所得溶液在80℃下搅拌48小时并用水(50mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 150mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供11.4g(75％产率)的4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。
步骤2：4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002493
在烧瓶中装入4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(4.12g，10.1mmol，1.00当量)、浓HCl(4mL)和1,4-二噁烷(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时并在压力下浓缩，以提供3.11g(定量)的4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：309[M+H]+。
步骤3：7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002501
在烧瓶中装入5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3,7(8H)-二甲酸7-(叔丁基)3-乙基酯(3.00g，10.1mmol，1.00当量)、LiOH(1.21g，30.3mmol，3.00当量)、EtOH(20mL)和水(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并且在减压下浓缩以提供2.70g(粗品)的7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤4：3-((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002396669350002502
在烧瓶中装入7-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸(2.70g，10.1mmol，1.00当量)、4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(3.11g，10.1mmol，1.00当量)、HATU(5.76g，15.2mmol，1.50当量)、DIPEA(5.21g，40.4mmol，4.00当量)和DMF(50mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供4.33g(77％产率)的3-((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：559[M+H]+。
步骤5：4-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002511
在小瓶中装入3-((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(1.00g，1.79mmol，1.00当量)、TFA(3mL)和DCM(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并且在减压下浓缩以提供0.553g(粗品)的4-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：459[M+H]+。
步骤6：4-(7-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002512
在小瓶中装入4-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(100mg，0.218mmol，1.00当量)、丙-2-酮(126mg，2.18mmol，10.00当量)、氯锌(44.5mg，0.327mmol，1.50当量)、MeOH(15mL)和氰基硼氢化钠(41.2mg，0.654mmol，3.00当量)。将所得溶液在65℃下搅拌过夜、用水(10mL)淬灭、用DCM(3x 20mL)萃取。将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供75.6mg(69％产率)的4-(7-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ6.22-6.01(m,1H),4.35(t,J＝5.5Hz,2H),3.93(s,2H),3.91-3.72(m,2H),3.51-3.32(m,2H),3.09-2.90(m,3H),2.47-2.30(m,2H),1.77-1.55(m,2H),1.49(s,3H),1.15(t,J＝6.5Hz,6H)。LCMS(ESI，m/z)：501[M+H]+。
实例37：4-(7-异丁酰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002521
步骤1：4-(7-异丁酰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002522
在分别添加2-甲基丙酸(22.8uL，0.25mmol)和DIPEA(0.10mL，0.58mmol)之前，在小瓶中装入4-甲基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基氨基)哌啶-1-甲酸[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]酯(75mg，0.16mmol，实例28)、ACN(0.75mL)和HATU(71.7mg，0.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h并且通过柱色谱法纯化，以得到79mg(91％产率)的4-(7-异丁酰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(s,1H),6.87(s,1H),5.74(hept,J＝6.2Hz,1H),4.78(s,2H),3.79-4.20(m,6H),3.25-3.40(m,2H),2.84(hept,J＝6.9Hz,1H),2.34(d,J＝13.8Hz,2H),1.57-1.77(m,2H),1.51(s,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS(ESI，m/z)：528[M+H]+。
实例38：1-(1-(2-环丙基嘧啶-5-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002396669350002531
步骤1：1-(2-环丙基嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002396669350002532
在烧瓶中装入锌粉(50g)和HCl(100mL，0.1M)。将悬浮液搅拌2-3分钟，并且将固体过滤并用水(100mL)、EtOH(100mL)和二乙醚(100mL)洗涤。将锌粉在高真空下在110℃干燥18h。向带有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中添加活性锌(380mg，5.90mmol)，然后添加THF(10.5mL)。通过注射器一次性添加溴(0.040mL，0.78mmol)。通过逐滴添加将1-溴环丙烷甲酸酯(2.1mL，19.5mmol)添加至所得溶液。将混合物加热至55℃-62℃(内部)持续3.5h。将所得溶液冷却至室温，并使固体沉降。向烘箱干燥的小瓶中添加Pd2(dba)3(45.9mg，0.050mmol)，QPhos(35.6mg，0.050mmol)和5-溴-2-环丙基-嘧啶(68.0μL，2.51mmol)。在氮气氛下，添加THF(11.5mL)，然后在5分钟内逐滴添加溴-(1-甲氧基羰基环丙基)锌(18.5mL，3.7mmol)。将随后的溶液在室温下搅拌1.5h。将反应用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，并进一步用NH4Cl水溶液(30mL)和EtOAc(60mL)稀释。将有机物萃取(2x 60ml EtOAc)、经Na2SO4干燥、倾析并浓缩。将粗材料通过柱色谱法纯化以得到511mg(94％产率)的1-(2-环丙基嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酸甲酯。1H NMR[400MHz,氯仿-d]δ8.51(d,J＝1.8Hz,2H),3.64(d,J＝1.8Hz,3H),2.20-2.35(m,1H),1.68(t,J＝2.5Hz,3H),0.82-1.39(m,6H)。LCMS(ESI，m/z)：219[M+H]+。
步骤2：1-(2-环丙基嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0002396669350002541
在含有1-(2-环丙基嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(511mg，2.34mmol)的小瓶中装入THF(7.0mL)和5M LiOH水溶液(2.4mL，12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，此时将反应混合物用水(3.0mL)和EtOAc(3.0mL)稀释。用HCl水溶液(1M)将有机层的pH调节至2。将水层用DCM(3x 20mL)萃取，并将有机物经Na2SO4干燥、倾析并浓缩以得到345mg(粗品)的1-(2-环丙基嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：205[M+H]+。
步骤3：1-(1-(2-环丙基嘧啶-5-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002396669350002542
在小瓶中装入1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(75mg，0.22mmol)、1-(2-环丙基嘧啶-5-基)环丙烷甲酸(50.4mg，0.25mmol)、HATU(102.3mg，0.27mmol)、DIPEA(0.10mL，0.57mmol)和DMF(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将所得溶液用DMF(2.0mL)稀释并且通过制备型HPLC纯化，以提供71mg(62％产率)的1-(1-(2-环丙基嘧啶-5-基)环丙烷-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(s,2H),5.82–5.67(m,1H),4.25–4.07(m,2H),3.38–3.24(m,2H),3.12–2.84(m,4H),2.29–2.17(m,1H),1.98–1.70(m,4H),1.52–1.42(m,2H),1.33(t,J＝10.7Hz,2H),1.23–1.00(m,6H)。LCMS(ESI，m/z)：521[M+H]+。
实例39-229：通过如实例1-38中所述的类似程序制备实例39-229。
Figure BDA0002396669350002551
Figure BDA0002396669350002561
Figure BDA0002396669350002571
Figure BDA0002396669350002581
Figure BDA0002396669350002591
Figure BDA0002396669350002601
Figure BDA0002396669350002611
Figure BDA0002396669350002621
Figure BDA0002396669350002631
Figure BDA0002396669350002641
Figure BDA0002396669350002651
Figure BDA0002396669350002661
Figure BDA0002396669350002671
Figure BDA0002396669350002681
Figure BDA0002396669350002691
Figure BDA0002396669350002701
Figure BDA0002396669350002711
Figure BDA0002396669350002721
Figure BDA0002396669350002731
Figure BDA0002396669350002741
Figure BDA0002396669350002751
Figure BDA0002396669350002761
Figure BDA0002396669350002771
Figure BDA0002396669350002781
Figure BDA0002396669350002791
Figure BDA0002396669350002801
Figure BDA0002396669350002811
Figure BDA0002396669350002821
Figure BDA0002396669350002831
Figure BDA0002396669350002841
Figure BDA0002396669350002851
Figure BDA0002396669350002861
Figure BDA0002396669350002871
Figure BDA0002396669350002881
II.生物学评价
使用以下体外和体内试验测试化合物以评估其MAGL活性。
基于体外竞争活性的蛋白质谱。
在37℃下将蛋白质组(人类前额叶皮质或细胞膜部分)(50μL，总蛋白质浓度为1.0mg/mL)用不同浓度的抑制剂预培育。30min后，添加FP-Rh或HT-01(1.0μL，在DMSO中50μM)，并将混合物在室温下培育另外30min。将反应用加载SDS的缓冲液(15μL-4X)淬灭，并在SDS-PAGE上运行。凝胶成像后，通过使用ImageJ 1.49k软件测量对应于MAGL的凝胶带的荧光强度来测定丝氨酸水解酶活性。来自此试验的IC50数据在表1中示出。
从经抑制剂处理的小鼠制备小鼠脑蛋白质组。
通过口管饲将抑制剂在聚乙二醇媒介物中给予野生型C57Bl/6J。给予后4小时处死每只动物，并根据先前建立的方法制备和分析脑蛋白质组(参见Niphakis,M.J.等人(2011)ACS Chem.Neurosci.[美国化学学会，化学神经科学]和Long,J.Z.等人Nat.Chem.Biol.[自然化学生物学]5:37-44)。
如表1所示，化合物在本文描述的试验中展示活性。
表1
Figure BDA0002396669350002891
Figure BDA0002396669350002901
Figure BDA0002396669350002911
Figure BDA0002396669350002921
Figure BDA0002396669350002931
Figure BDA0002396669350002941
Figure BDA0002396669350002951
Figure BDA0002396669350002961
Figure BDA0002396669350002971
***IC50是小于或等于100nM；**IC50是大于100nM且小于1μM；*IC50是大于或等于1μM且小于或等于10μM。
###是％抑制大于或等于75％；##是％抑制小于75％且大于25％；#是％抑制小于或等于25％。

Claims (72)

1.一种具有式(III)结构的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐：
Figure FDA0002396669340000011
其中：
X是-CH2-或-C(O)-；
Y是键、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C3-8环烷基；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、-CH2CO2R6、和-CH2C(O)N(H)SO2R8；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
n是0或1；并且
m是1或2；前提是当n是0时，则m是2；并且当n是1时，则m是1。
2.如权利要求1所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是键。
3.如权利要求1所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是C1-6烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-CH2-。
5.如权利要求1所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是C1-6卤代烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-CF2-。
7.如权利要求1所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是C3-8环烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是环丙基。
9.一种具有式(I)结构的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐：
Figure FDA0002396669340000021
其中：
X是-CH2-或-C(O)-；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
n是0或1；并且
m是1或2；前提是当n是0时，则m是2；并且当n是1时，则m是1。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是H。
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R2是H。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1和R2都是H。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中，X是-CH2-。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中，X是-C(O)-。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中，n是0并且m是2。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中，n是1并且m是1。
17.一种具有式(II)结构的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐：
Figure FDA0002396669340000041
其中：
Y是-CH2-或-C(O)-；
Z是C3-6环烷基；
R3是5-至6-元杂芳基环或9-至10-元二环杂芳基环；其中所述5-至6-元杂芳基环和所述9-至10-元二环杂芳基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-(C2-9杂环烷基)、苯基、-CH2-苯基、C1-9杂芳基、-OR7、-CO2R6、和-CH2CO2R6；其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R5取代；或两个相邻的R4形成6-元环烷基或6-元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基环任选地被一个或两个R5取代；
每个R5独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、-CO2R6、-CH2CO2R6、和任选地被C1-6烷基取代的-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)；
每个R6独立地选自H和C1-6烷基；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C3-8环烷基；
R11是H、C1-6烷基、或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；
R12是C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；并且
v是0或1。
18.如权利要求17所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R13是H。
19.如权利要求17或权利要求18所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，v是0。
20.如权利要求17或权利要求18所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，v是1。
21.如权利要求17-20中任一项所述的化合物，其中，Y是-C(O)-。
22.如权利要求17-19中任一项所述的化合物，其中，Y是-CH2-。
23.如权利要求17-22中任一项所述的化合物，其中，R11是C1-6烷基。
24.如权利要求17-23中任一项所述的化合物，其中，R12是-CH3。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的5-至6-元杂芳基环。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环。
27.如权利要求26所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中两个相邻的R4形成任选地被一个或两个R5取代的6-元杂环烷基环。
28.如权利要求27所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成未取代的6-元杂环烷基环。
29.如权利要求27所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被两个相邻的R4取代的5-元杂芳基环，其中所述两个相邻的R4形成被一个R5取代的6-元杂环烷基环。
30.如权利要求29所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C3-8环烷基)、C2-9杂环烷基、和-CH2CO2H。
31.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure FDA0002396669340000061
Figure FDA0002396669340000071
32.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、-OR7、-CO2H、和-CH2CO2H，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代。
33.如权利要求32所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的5-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、和苯基，并且其中C2-9杂环烷基和苯基任选地被一个或两个R5取代，并且每个R5独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C2-9杂环烷基、或-CO2H。
34.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的5-元杂芳基环。
35.如权利要求32-34中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的5-元杂芳基环：吡唑环、噻唑环、异噁唑环、噁唑环、和咪唑环。
36.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，其中C2-9杂环烷基任选地被一个或两个R5取代。
37.如权利要求36所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的6-元杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C2-9杂环烷基，其中C2-9杂环烷基任选地被一个R5取代，并且R5是-CO2H。
38.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的6-元杂芳基环。
39.如权利要求36-38中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的6-元杂芳基环：吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、和吡嗪环。
40.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是任选地被一个、两个或三个R4取代的9-至10-元二环杂芳基环。
41.如权利要求40所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环。
42.如权利要求41所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个、两个或三个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-OR7、和-CO2R6。
43.如权利要求42所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是被一个或两个R4取代的9-元二环杂芳基环，其中每个R4独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。
44.如权利要求40所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是未取代的9-元二环杂芳基环。
45.如权利要求40-44中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是选自以下的9-元二环杂芳基环：苯并噻吩环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噁唑环、吡唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、和吡咯并吡啶环。
46.如权利要求40所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3选自：
Figure FDA0002396669340000091
Figure FDA0002396669340000101
Figure FDA0002396669340000111
47.一种具有式(IV)结构的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐：
Figure FDA0002396669340000112
其中：
X是键、-C(O)-、或-S(O)2-；
R1选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和C1-9杂芳基；其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基；并且
R3是H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、或-C1-6烷基-O-C1-6烷基。
48.如权利要求47所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是键。
49.如权利要求47所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-C(O)-。
50.如权利要求47所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-S(O)2-。
51.如权利要求47-50中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是C1-6烷基。
52.如权利要求47-50中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是C1-6卤代烷基。
53.如权利要求47-50中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的C3-8环烷基。
54.如权利要求47-50中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的C2-9杂环烷基。
55.如权利要求47-50中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的苯基。
56.如权利要求47-50中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的C1-9杂芳基。
57.如权利要求47-56中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是H。
58.如权利要求47-56中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是C1-6烷基。
59.一种化合物，其选自：
Figure FDA0002396669340000131
Figure FDA0002396669340000141
Figure FDA0002396669340000151
Figure FDA0002396669340000161
Figure FDA0002396669340000171
Figure FDA0002396669340000181
Figure FDA0002396669340000191
Figure FDA0002396669340000201
Figure FDA0002396669340000211
Figure FDA0002396669340000221
Figure FDA0002396669340000222
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
60.一种化合物，其选自：
Figure FDA0002396669340000231
Figure FDA0002396669340000241
Figure FDA0002396669340000251
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
61.一种药物组合物，其包含如权利要求1-60中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
62.一种治疗患者的疼痛的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的如权利要求1-60中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐以治疗所述疼痛。
63.如权利要求62所述的方法，其中，所述疼痛是神经性疼痛。
64.如权利要求62所述的方法，其中，所述疼痛是炎性疼痛。
65.一种治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的如权利要求1-60中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，所述疾病或病症选自偏头痛、癫痫/癫痫发作病症、视神经脊髓炎(NMO)、Tourette综合征、持续运动抽动病症、持续发声抽动病症、和与肠道易激综合征相关的腹痛。
66.如权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或病症是偏头痛。
67.如权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或病症是癫痫/癫痫发作病症。
68.如权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或病症是视神经脊髓炎(NMO)。
69.如权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或病症是Tourette综合征。
70.如权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或病症是持续运动抽动病症。
71.如权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或病症是持续发声抽动病症。
72.如权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或病症是与肠道易激综合征相关的腹痛。
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