CN111032634A

CN111032634A - (s)-阿福拉纳的晶型

Info

Publication number: CN111032634A
Application number: CN201880033276.6A
Authority: CN
Inventors: R·J·格罗泰德弗里耶; B·巴永; S·拉丰; M·盖伊德圣米歇尔; S·科兹洛维奇
Original assignee: Merial Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Priority date: 2017-04-05
Filing date: 2018-04-05
Publication date: 2020-04-17
Anticipated expiration: 2038-04-05
Also published as: BR112019021072A2; PH12019502277A1; US20180354917A1; CO2019011980A2; WO2018187623A1; EA201992360A1; KR20190136055A; UA125727C2; JP2020513010A; UY37665A; AR111412A1; CL2019002840A1; MY188420A; MD20190080A2; CN120172925A; TWI782976B; AU2018250304B2; US10662163B2; IL269792A; CA3059114A1

Abstract

本发明提供式(la)化合物的晶型和制备晶型的方法。还提供包含该晶型的组合物和用于处理或预防动物中的寄生物感染的晶型。

Description

(S)-阿福拉纳的晶型

与相关申请的交叉引用

本申请要求2017年4月5日提交的U.S.临时申请No.62/482,175的优先权权益，其通过援引并入本文。

发明领域

本公开一般地涉及式(Ia)化合物的固体形式

发明背景

多晶型物能够具有不同的物理和化学(也即物理化学)特性比如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性和溶解速率，以及生物学特性比如生物学可利用度。预测化合物固态能够存在的一种或多种晶型的物理化学特性仍然是不可能的。

另外，对药理学活性化合物的单个对映体的兴趣在近年逐渐增加，原因是其改善的药代动力学和生物学特性。因此，需要能够以大规模用来制备阿福拉纳的单个对映体的方法。一般来说，获得手性分子的不对称过程提供的是对映体富集形式而不是纯单个对映体形式的旋光性分子，除非该过程包括拆分方法。因此，还需要能够以大规模用来提高旋光性(S)-阿福拉纳的对映体纯度的方法。

阿福拉纳可以作为两种对映体构型存在，亦即(S)-对映体，其是式(Ia)化合物：

和(R)-对映体，其是式(Ib)化合物：

另外，即使预测化合物的固态是否可以以多于一种晶型存在都是不可能的。

公开为US 2017/0311601 A1的US专利申请No.15/480,316的优先权文件US专利申请No.62/319,207(通过援引全部并入本文)公开式(Ia)化合物及其方法，以及该化合物作为无脊椎动物病虫害防治剂的应用。现已发现该化合物的新固体形式。

US专利US8410153(通过援引并入本文)描述阿福拉纳有效地治疗或预防动物体内或体表的寄生物感染或侵袭。

援引加入

任何前述申请以及其或在其申请过程期间引用的全部文献("申请引用文献")和在申请引用文献中引用或参考的全部文献，和本文引用或参考的全部文献("本文引用文献")和本文引用文献中引用或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任何文献提及的任何产品的任何生产商指南、说明书、产品说明书和产品说明页，都通过援引并入本文，并且可以用于本发明的实践当中。在本申请中引用或指明任何这种文献都并非承认所述文献可以充当本发明的现有技术。

发明概要

本发明涉及式(Ia)化合物的固体形式。更特别地，本发明涉及指定为形式I和形式II的式(Ia)化合物的晶型，以及制备这些晶型的方法。

本发明也涉及含有式(Ia)化合物的固体形式的组合物；和防治无脊椎动物病虫害的方法，包括将无脊椎动物病虫害或其环境与生物学有效量的式(Ia)化合物的固体形式或含有式(Ia)化合物的固体形式的组合物接触。

本发明的具体特征将从下述详细说明参照所附实施例变得更为清楚。下述说明将继续讨论本发明关于抗寄生物应用的问题和提供的解决方案。

附图说明

图1显示式(Ia)化合物的晶型I的粉末X射线衍射图，其显示将绝对强度计数对2θ反射位置作图。

图2显示式(Ia)化合物的晶型I的差示扫描量热法热分析图。

图3显示式(Ia)化合物的晶型II的粉末X射线衍射图，其显示将绝对强度计数对2θ反射位置作图。

图4显示式(Ia)化合物的晶型II的差示扫描量热法热分析图。

发明详述

术语"约"如本文所用意指大约、在..的区域、大致或在...周围。在术语"约"与数值范围结合使用时，其通过拓展所描述数值的上下边界修饰该范围。通常，术语"约"在本文中用来修饰数值为所述值的上下方差10％。因此，约50％意指45％-55％的范围。本文通过端点描述的数值范围包括该范围涵盖的全部数字和分数(例如1至5包括1，1.5，2，2.75，3，3.90，4和5)。还应理解，全部数字及其分数推定为通过术语"约"修饰。

术语"给予"如本文所用是指任何方法，其在合理兽医学实践中将本发明中所用的化合物或组合物递送至待治疗的受试者，其方式使得可以有效预防或治疗寄生物侵染。例如，化合物或组合物经由口服，肠胃外，经皮或局部途径给予。局部给药尤其包含皮肤溶液(泼浇剂或涂抹剂)，喷雾剂，浴用剂，淋浴剂，喷溅剂，粉末，脂膏，香波，霜剂等。泼浇剂类型皮肤溶液可以设计为经皮递送活性物或将活性物分布在动物外部。

术语"无水物"或"无水多晶型物"或"无水晶型"是指不具有结合在晶格中的水的晶型。然而，晶体可以含有痕量未结合在晶格中的水或其它溶剂。

术语"无定形"在本文用于阿福拉纳是指固态，其中阿福拉纳分子以无序排列存在并且未形成可辨认的晶格或晶胞。在进行X射线粉末衍射的情况下，无定形阿福拉纳不产生任何特征晶体峰。

术语"化学纯度"是指希望产品的总水平。如果化合物以对映体形式存在，"化学纯度"如本文所用在计算希望产品总水平时会包括两种对映体形式。如果化合物以溶剂化物形式，"化学纯度"如本文所用在计算希望产品总水平时会包括溶剂化物。杂质可以以例如不希望过程试剂、过程中间体、降解产品或氧化产品形式存在。在具体实施方式中，高化学纯度是指大于90％，特别是高于92.5％，95％，96％，97％，98％，99％，99.9％和包括100％的化学纯度。纯度可以通过各种技术包括HPLC分析测量。

术语"有效量"如本文所用是指根除动物中的寄生物侵染或降低其数量的式(Ia)化合物的晶型的足够量。在某些实施方式中，活性剂的有效量实现对靶标寄生物至少70％的效力。在其它实施方式中，本发明晶型的有效量实现对靶标病虫害至少80％，或至少90％的效力。优选，本发明晶型的有效量将实现对靶标寄生物至少95％，至少98％或100％的效力。

术语"对映体"和"对映体的"是指不能与其镜像重叠的并从而是旋光性的分子，其中对映体将偏振光平面向一个方向旋转而其镜像化合物将偏振光平面以相同度数向反方向旋转。

术语"对映体过量"或"e.e."如本文所用是指产品混合物中存在的一种对映体的量与另一种对映体的量之间的差。下文提供的各实例中的对映体过量值指示各对映体的相对量。该值定义为两种对映体相对百分比的差。从而，例如在本发明化合物(S)-对映体的百分比是97.5％而(R)-对映体的百分比是2.5％的情况下，(S)-对映体的对映体过量是95％。

术语"对映体纯的"或"对映体纯度"如本文所用是在对映体混合物中一种对映体的存在超过另一种对映体的程度的度量。例如，99％(S)-对映体和1％(R)-对映体的混合物具有99％的(S)-对映体对映体纯度。对映体纯优选是至少95％或至少98％，更优选至少约99％的对映体纯度。在又一实施方式中对映体纯是约99.90％至约100％对映体纯度。

术语"分离"如本文涉及本公开阿福拉纳固态形式所用相应于阿福拉纳的固态形式物理上与溶液分开，其中所述固态形式从所述溶液中形成。

术语"溶剂体积"如本文所用是指用于溶解1kg固体物质的溶剂在环境温度表示为升的体积。例如在方法中对1kg原料所用的5体积溶剂将等于5升溶剂。

如本文所用，"低级烷基醇"是指支化的或直链的含有1个羟基的C₁-C₆烷基，比如乙醇，n-丙醇，异丙醇，n-丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，戊醇，己醇等；优选的低级烷基醇包括乙醇，丙醇和异丙醇；最优选乙醇。

如本文所用，"脂族溶剂"是指线性、支化或环状的含有多至9个碳原子的脂族溶剂。脂族溶剂包括烷烃，烯烃或炔烃溶剂。脂族溶剂的非限制性实例包括戊烷，己烷，庚烷，辛烷，环戊烷，环己烷等。

术语"非溶剂化物多晶型物"或"非溶剂化物晶型"是指不具有结合在晶格中的溶剂的晶型，例如无水多晶型物。然而，晶体可以含有痕量的未结合在晶格中的溶剂。

术语"或"如本文所用且除明确相反描述，是指包含性的或而非排它的或。例如，下述中任一种情况都满足条件A或B：A是真(或存在)和B是假(或不存在)，A是假(或不存在)和B是真(或存在)，以及A和B均是真(或存在)。

术语"药学上可接受的载体"如本文所用可以包括任意各种溶剂，稀释剂，或其它液体或固体媒介物，分散或悬浮助剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂或乳化剂，防腐剂，固体粘结剂，润滑剂等，其适于希望的具体剂型。Remington's Pharmaceutical Sciences,Eighteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,PA 1990)公开配制药物组合物所用的各种载体和制备它们的已知技术。除任何常规载体介质与化合物(Ia)不相容比如产生任何不希望的生物学效果或者以有害方式与药物组合物的任何其它组分相互作用之外，都预期其在本发明范围内使用。能够充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于糖比如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物比如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉化黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂比如可可油和栓剂蜡；油比如花生油状物，棉籽油；红花油，芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；甘油，甘油酯，二醇；比如丙二醇或聚乙二醇；酯比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂比如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；乙醇，和磷酸缓冲溶液，以及其它非毒性的相容润滑剂比如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂还能够根据制剂师判断存在于组合物中。

术语"多晶型物"如本文所用是指化合物能够结晶形成的不同晶体结构(溶剂化或非溶剂化形式)。

术语"外消旋"或"外消旋体"和其它类似术语是指一般等摩尔比例的(S)-阿福拉纳和(R)-阿福拉纳。

术语"晶种"如本文所用能够用作名词来描述结晶的阿福拉纳的一种或多种晶体(例如多晶型物形式I)。例如，如果希望产生结晶的(S)-阿福拉纳多晶型物形式I，则待用来增强结晶过程的晶种能够是(S)-阿福拉纳多晶型物形式I晶体。术语"种晶"或"接种"还能够用作动词来描述将所述一种或多种阿福拉纳晶体(例如多晶型物形式I)引入环境(包括但不限于例如溶液，混合物，悬浮液或分散液)中由此引起更多相同阿福拉纳晶体(例如多晶型物形式I)的形成。

术语"溶剂化物"，"溶剂化物多晶型物"或"溶剂化物晶型"是指具有结合在晶格中的溶剂化物的晶型。

短语"实质上纯的晶型"除非另有指定则理解为不含典型分析方法可检测的量的其它晶型或无定形形式的物质，即含有小于10％的其它晶型，所述方法是X射线粉末衍射和/或固态红外吸收。存在优选小于5％，更优选小于2％，和甚至更优选小于1％的化合物的任何其它晶型或无定形形式。

在用来描述衍射图、光谱或图中数据时，术语"实质上相似"意指所述衍射图、光谱或图中数据涵盖在可接受实验边界内变化的全部衍射图、谱图或图中数据，所述变化是本领域技术人员已知的。所述实验边界取决于所述衍射图、光谱或图中数据的类型而变化，但仍是本领域技术人员已知的。

术语"处理"或"治疗"或"疗法"如本文所用期望的是，将本发明化合物或组合物施用或给予具有寄生物侵染的动物，用于根除寄生物或降低侵染所治疗的动物寄生物的数量。应注意本发明组合物可以用来预防上述寄生物侵染。

还应注意，在本公开和特别是权利要求或段落中，术语比如"包含"、"含有"、"包括"等能够具有U.S.专利法所赋予的含义；例如，它们能够意指"涵盖"，"涵有"，"具有"等；而术语比如"基本上由...组成"和"实质上由...组成"具有U.S.专利法所赋予的含义，例如，它们允许未明确描述的要素但排除现有技术中存在的或影响本发明基本或新颖性特征的要素。

如本文描述，式(Ia)化合物能够是可以作为一种或多种多晶型物存在的晶型，包括溶剂化物形式。通常来说，多晶型物(在本领域也已知为多晶型物形式，多晶型形式或晶型)的X射线粉末衍射图，光谱，物理化学和药代动力学特性以及热力学稳定性有区别。另外如对多晶型物所已知的，多晶型物可以显示不同的物理特性比如晶体形状，化学稳定性，溶解速率和生物利用度。相应地，具体多晶型物可以代表对于给定应用最适宜的形式，所述应用包括但不限于用于具体给药形式比如悬浮液、软膏剂、片剂或胶囊中，或者用于制备具有优异药代动力学特性的药物形式。

取决于(S)-阿福拉纳固态形式的期望用途，处理条件可以倾向于选择特定的固态形式或所述固态形式的特定组合。在组合物中使用溶剂化晶型而非形式I或形式II，消除了过程的处理步骤即去溶剂化，所述过程否则将进行溶剂化晶型的去溶剂化。然而，在药物或兽医学领域中出于毒性考虑而不允许某些溶剂超过阈值水平并且必须将其除去才能用于给予人类或动物的产品中。相应地，不可能在这些领域使用某些溶剂化物。另外，难以从溶剂是晶格一部分的化合物晶型除去溶剂。在能够制备化合物的非溶剂化的结晶固体形式的情况下能够消除去溶剂化步骤，引起改善的化合物制备过程。例如，如果形式I或形式II从适当溶剂直接结晶而不需要中间体溶剂化晶型的制备和去溶剂化的干预步骤，则实现显著节约成本和更有效率的过程。参见例如E.Shefter和T.Higuchi，已测量重要药物的数种结晶的溶剂化和非溶剂化形式的相对溶解速率，J.Pharm.Sci.，52(8)，(1963)，781-91。在如下所示的式(Ia)化合物情况下发现的是，化合物从普通过程溶剂包括芳族溶剂比如甲苯等的结晶使得化合物作为溶剂化物分离并且式(Ia)化合物的非溶剂化形式的分离是很困难的。然而，溶剂化物不能直接用于药物或兽医学应用中而不显著降低溶剂水平，这在商业上是不可行的。因此，发现式(Ia)化合物的非溶剂化形式I和形式II代表开发有效的杀寄生物组合物用于治疗或预防动物中的寄生物侵袭的显著改善。

在本发明的又一实施方式中，溶剂化物包括水合物的组分精确摩尔比具有一些可变性，其取决于本领域技术人员理解的各种条件。例如，溶剂化物中的组分摩尔比向本领域技术人员提供的信息是溶剂化物组分的一般相对数量和在许多情况下摩尔比可以从所述范围变化约正负20％。例如，摩尔比1:1理解为包括比率1:0.8以及1:1.2以及它们之间的全部各个比率。

本发明提供实质上不含结合的有机溶剂和不含结合的水的(S)-阿福拉纳晶型I，如实施例3描述的X射线粉末衍射(XRPD)和/或差示扫描量热法(DSC)表征。

本发明也提供实质上不含结合的有机溶剂和不含结合的水的(S)-阿福拉纳晶型II，如实施例3描述的X射线粉末衍射(XRPD)和/或差示扫描量热法(DSC)表征。

此外，本发明提供制备(S)-阿福拉纳形式I和/或(S)-阿福拉纳形式II或其混合物的方法，包括使化合物从包含脂族溶剂和共溶剂的溶剂混合物结晶。

描述于发明概要的本发明实施方式包括描述如下的那些。

实施方式(1)：式(Ia)化合物的晶体，指定为形式I，

其中所述晶体的特征在于具有X射线粉末衍射图，所述衍射图包含选自下述的3、4、5、6、7或更多个峰：10.03°，10.48°，13.16°，15.42°，15.80°，16.07°，17.65°，20.16°，22.15°，23.68°，26.52°，和28.13°2θ±0.2，如在衍射仪上用Cu-Kα辐射所测。

实施方式(2)：根据实施方式(1)的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有X射线粉末衍射图，所述衍射图包含选自下述的3个或更多个峰：10.03°，10.48°，13.16°，20.16°，和22.15°2θ±0.2，如在衍射仪上用Cu-Kα辐射所测。

实施方式(3)：根据实施方式(1)的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有实质上类似图1的X射线粉末衍射图。

实施方式(4)：根据实施方式(1)至(3)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有差示扫描量热法(DSC)热分析图，所述热分析图具有位于温度约146℃且起始于约143℃的峰，用5℃/min的加热速率测量。

实施方式(5)：根据实施方式(1)至(4)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有差示扫描量热法(DSC)热分析图，所述热分析图具有约61.7J/g的熔化热。

实施方式(6)：根据实施方式(1)至(5)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有实质上类似图2的差示扫描量热法热分析图。

实施方式(7)：根据实施方式(1)至(6)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其中晶型是分离的。

实施方式(8)：根据实施方式(1)至(7)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其中晶型是非溶剂化的。

实施方式(9)：根据实施方式(1)至(8)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其是对映体纯的。

实施方式(10)：根据实施方式(1)至(9)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有至少约95％的化学纯度。

实施方式(11)：根据实施方式(1)至(10)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有至少约98％的化学纯度。

实施方式(12)：根据实施方式(1)至(10)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有至少约99％的化学纯度。

实施方式(13)：根据实施方式(1)至(12)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约98.00％至约99.00％的化学纯度。

实施方式(14)：根据实施方式(1)至(13)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约99.00％至约99.95％的化学纯度。

实施方式(15)：根据实施方式(1)至(13)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约99.00％至约100％的化学纯度。

实施方式(16)：根据实施方式(1)至(15)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约99.90％的化学纯度。

实施方式(17)：根据实施方式(1)至(16)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约98.0至约99.0％的对映体纯度。

实施方式(18)：根据实施方式(1)至(17)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约99.0至约100％的对映体纯度。

实施方式(19)：根据实施方式(1)至(18)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约99.00％至约99.95％的化学纯度和约99.0至约100％的对映体纯度。

实施方式(20)：根据实施方式(1)至(19)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约99.90％的化学纯度和约99.90％的对映体纯度。

实施方式(21)：根据实施方式(1)至(20)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，呈实质上纯的晶型。

实施方式(22)：与根据实施方式(1)至(21)中任一种的式(Ia)化合物的晶体生物学等价的(S)-阿福拉纳的晶型。

实施方式(23)：药物组合物，包含根据实施方式(1)至(22)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，和至少一种药学上可接受的赋形剂。

实施方式(24)：组合物，包含根据实施方式(1)至(22)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其中所述式(Ia)化合物的晶体与式(Ia)化合物的一种或多种不同多晶型形式或无定形混合。

实施方式(25)：根据实施方式(24)的组合物，其中所述不同多晶型形式是形式II。

实施方式(26)：根据实施方式(24)的组合物，其中所述式(Ia)化合物的晶体与无定形式(Ia)化合物混合。

实施方式(27)：根据实施方式(23)至(26)中任一种的药物组合物，其中组合物包含至少约50.0％重量的根据实施方式1的式(Ia)化合物的晶体，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

实施方式(28)：根据实施方式(23)至(27)中任一种的药物组合物，其中组合物包含至少约70％重量的根据实施方式1的式(Ia)化合物的晶体，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

实施方式(29)：根据实施方式(23)至(28)中任一种的药物组合物，其中组合物包含至少约80％重量的根据实施方式1的式(Ia)化合物的晶体，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

实施方式(30)：根据实施方式(23)至(29)中任一种的药物组合物，其中组合物包含至少约90％重量的根据实施方式1的式(Ia)化合物的晶体，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

实施方式(31)：根据实施方式(23)至(28)中任一种的药物组合物，其中组合物包含至少约95％重量的根据实施方式1的式(Ia)化合物的晶体，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

实施方式(32)：根据实施方式(23)至(31)中任一种的药物组合物，其中组合物包含至少约99.0％重量的根据实施方式1的式(Ia)化合物的晶体，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

实施方式(33)：制备根据实施方式(1)至(22)中任一种的式(Ia)化合物的晶体的方法，其包括：—

(a)加热(S)-阿福拉纳的甲苯溶剂化物在溶剂中的混合物，其中所述溶剂是乙腈、乙酸乙酯、线性、支化或环状的脂族溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷等)或醇，或其组合，直至已发生溶解；

(b)任选加入共溶剂；

(c)降低溶剂系统的温度以诱导成核；

(d)将混合物保持在低于已开始成核的温度的温度；和

(e)将如此沉淀的式(Ia)化合物的晶体分离。

实施方式(34)：根据实施方式(33)的方法，其中共溶剂是异丁基酮或丙酮。

实施方式(35)：根据实施方式(33)的方法，其中脂族溶剂是C₁-C₈线性、支化或环状的烷烃溶剂。

实施方式36：根据实施方式(33)至(35)中任一种的方法，其中醇是低级烷基醇。

实施方式(37)：根据实施方式(33)至(36)中任一种的方法，其中醇是乙醇。

实施方式(38)：根据实施方式(33)至(37)中任一种的方法，其中溶剂是包含乙醇和环己烷的混合物。

实施方式(39)：根据实施方式(38)的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约10:90至约99：1(v/v)的乙醇:环己烷。

实施方式40：根据实施方式(38)的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约1:99至约25：75(v/v)的乙醇:环己烷。

实施方式41：根据实施方式(38)的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约3:97至约10：90(v/v)的乙醇:环己烷。

实施方式(42)：根据实施方式(38)的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约5:95至约10:90(v/v)的乙醇:环己烷。

实施方式(43)：根据实施方式(38)的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约8:92(v/v)的乙醇:环己烷。

实施方式(44)：根据实施方式(33)至(43)中任一种的方法，包含用对映体纯的(S)-阿福拉纳形式I种晶。

实施方式(45)：根据实施方式(33)至(44)中任一种的方法，其中加热至约50至约80摄氏度。

实施方式(46)：根据实施方式(33)至(45)中任一种的方法，其中将温度降低至约10摄氏度或更低。

实施方式(47)：根据实施方式(33)至(46)中任一种的方法，其中将温度降低至约5摄氏度或更低的温度。

实施方式(48)：根据实施方式(33)至(47)中任一种的方法，其中降低温度的速率是约3摄氏度/小时。

实施方式(49)：制备实施方式1的(S)-阿福拉纳晶型I的方法，其包括：—

(a)加热具有对映体纯度≥97％的(S)-阿福拉纳的甲苯溶剂化物在溶剂中的混合物，其中所述溶剂是乙腈、乙酸乙酯、线性、支化或环状的烷烃溶剂或醇或其组合，直至已发生溶解；

(b)任选加入共溶剂；

(c)降低溶剂系统的温度以诱导成核；

(d)将混合物保持在低于已开始成核的温度的温度；和

(e)分离如此沉淀的(S)-阿福拉纳晶型I。

实施方式(50)：根据实施方式(33)至(49)中任一种的方法，其中分离的式(Ia)化合物的晶体是(S)-阿福拉纳对映体富集的。

实施方式(51)：通过根据实施方式(33)至(50)中任一种的方法制备的(S)-阿福拉纳晶型。

实施方式(52)：任何实施例中公开的(S)-阿福拉纳晶型。

实施方式(53)：治疗或预防动物中的寄生物感染或侵染的方法，包括向动物给予有效量的实施方式(1)至(22)或实施方式(52)中任一种的(S)-阿福拉纳晶型或实施方式23-32中任一种的组合物。

实施方式(54)：式(Ia)化合物的晶体，指定为形式II，

其中所述晶体的特征在于具有X射线粉末衍射图，所述衍射图包含选自下述的3、4、5、6、7或更多个峰：5.99°，12.99°，15.80°，18.71°，19.33°，20.24°，21.65°，22.17°，26.11°和29.00°2θ±0.2，如在衍射仪上用Cu-Kα辐射所测。

实施方式(55)：根据实施方式(54)的式(Ia)化合物的晶体，其中所述晶体的特征在于具有X射线粉末衍射图，所述衍射图包含选自下述的3个或更多个峰：5.99°，12.99°，15.80°，22.17°，26.11°2θ±0.2，如在衍射仪上用Cu-Kα辐射所测。

实施方式(56)：根据实施方式(54)或(55)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有实质上类似图3的X射线粉末衍射图。

实施方式(57)：根据实施方式(54)至(56)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有差示扫描量热法(DSC)热分析图，所述热分析图具有位于温度约149℃且起始于约146℃的峰，用5℃/min的加热速率测量。

实施方式(58)：根据实施方式(54)至(57)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有差示扫描量热法(DSC)热分析图，所述热分析图具有熔化热约65.7J/g。

实施方式(59)：根据实施方式(54)至(58)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有实质上类似图4的差示扫描量热法热分析图。

实施方式(60)：根据实施方式(54)至(59)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其中晶型是分离的。

实施方式(61)：根据实施方式(54)至(60)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其中晶型是非溶剂化的。

实施方式(62)：根据实施方式(54)至(61)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，其是对映体纯的。

实施方式(63)：根据实施方式(54)至(62)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有至少约95％的化学纯度。

实施方式(64)：根据实施方式(54)至(63)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有至少约98％的化学纯度。

实施方式(65)：根据实施方式(54)至(64)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有至少约99％的化学纯度。

实施方式(66)：根据实施方式(54)至(65)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约98.00％至约99.00％的化学纯度。

实施方式(67)：根据实施方式(54)至(66)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约99.00％至约99.95％的化学纯度。

实施方式(68)：根据实施方式(54)至(67)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约99.00％至约100％的化学纯度。

实施方式(69)：根据实施方式(54)至(68)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约99.90％的化学纯度。

实施方式(70)：根据实施方式(54)至(69)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约98.0至约99.0％的对映体纯度。

实施方式(71)：根据实施方式(54)至(70)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约99.0至约100％的对映体纯度。

实施方式(72)：根据实施方式(54)至(70)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约99.00％至约99.95％的化学纯度和约99.0至约100％的对映体纯度。

实施方式(73)：根据实施方式(54)至(72)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，具有约99.90％的化学纯度和约99.90％的光学纯度。

实施方式(74)：根据实施方式(54)至(73)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，呈实质上纯的晶型。

实施方式(75)：与根据实施方式(54)至(74)中任一种的式(Ia)化合物的晶体生物学等价的(S)-阿福拉纳晶型。

实施方式(76)：药物组合物，包含根据实施方式(54)至(75)中任一种的式(Ia)化合物的晶体，和至少一种药学上可接受的赋形剂。

实施方式(77)：组合物，包含根据实施方式(76)的式(Ia)化合物的晶体，其中所述式(Ia)化合物的晶体与式(Ia)化合物的一种或多种不同多晶型形式或无定形混合。

实施方式(78)：根据实施方式(77)的组合物，其中所述不同多晶型形式是形式I。

实施方式(79)：根据实施方式(77)的组合物，其中所述式(Ia)化合物的晶体与无定形式(Ia)化合物混合。

实施方式(80)：根据实施方式(76)至(79)中任一种的药物组合物，其中组合物包含至少50.0％重量的根据实施方式53的式(Ia)化合物的晶体，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

实施方式(81)：根据实施方式(76)至(80)中任一种的药物组合物，其中组合物包含至少约70％重量的根据实施方式53的式(Ia)化合物的晶体，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

实施方式(82)：根据实施方式(76)至(81)中任一种的药物组合物，其中组合物包含至少约80％重量的根据实施方式53的式(Ia)化合物的晶体，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

实施方式(83)：根据实施方式(76)至(80)中任一种的药物组合物，其中组合物包含至少约90％重量的根据实施方式53的式(Ia)化合物的晶体，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

实施方式(84)：根据实施方式(76)至(83)中任一种的药物组合物，其中组合物包含至少约95％重量的根据实施方式53的式(Ia)化合物的晶体，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

实施方式(85)：根据实施方式(76)至(84)中任一种的药物组合物，其中组合物包含至少99.0％重量的根据实施方式53的式(Ia)化合物的晶体，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

实施方式(86)：制备根据实施方式(54)的式(Ia)化合物的晶体的方法，其包括：—

(a)加热(S)-阿福拉纳的甲苯溶剂化物在溶剂中的混合物，其中所述溶剂是乙腈、乙酸乙酯、线性、支化或环状的脂族溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷等)或醇或其混合物，直至已发生溶解；

(b)任选加入共溶剂；

(c)降低溶剂系统的温度以诱导成核；

(d)将混合物保持在低于已开始成核的温度的温度；和

(e)将如此沉淀的式(Ia)化合物的晶体分离。

实施方式(87)：根据实施方式(86)的方法，其中共溶剂是异丁基酮或丙酮。

实施方式(88)：根据实施方式(86)至(87)中任一种的方法，其中醇是乙醇。

实施方式(89)：根据实施方式(86)至(88)中任一种的方法，其中溶剂是包含乙醇和环己烷的混合物。

实施方式(90)：实施方式89的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约15:85至约99：1(v/v)的乙醇:环己烷。

实施方式91：根据实施方式(89)的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约1:99至约25：75(v/v)的乙醇:环己烷。

实施方式92：根据实施方式(89)的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约3:97至约10：90(v/v)的乙醇:环己烷。

实施方式(93)：根据实施方式(89)的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约5:95至约10:90(v/v)的乙醇:环己烷。

实施方式(94)：根据实施方式(89)至(91)中任一种的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约15:85(v/v)的乙醇:环己烷。

实施方式(95)：根据实施方式(86)至(94)中任一种的方法，包含用对映体纯的(S)-阿福拉纳形式II种晶。

实施方式(96)：根据实施方式(86)至(95)中任一种的方法，其中加热至约50至约80摄氏度。

实施方式(97)：根据实施方式(86)至(96)中任一种的方法，其中将温度降低至约10摄氏度或更低的温度。

实施方式(98)：根据实施方式(86)至(97)中任一种的方法，其中将温度降低至约5摄氏度或更低的温度。

实施方式(99)：根据实施方式(86)至(98)中任一种的方法，其中降低温度的速率是约3摄氏度/小时。

实施方式(100)：制备根据实施方式(54)的(S)-阿福拉纳晶型II的方法，其包括：—

(a)加热具有对映体纯度约97％至约100％的(S)-阿福拉纳的甲苯溶剂化物在溶剂中的混合物，其中溶剂是乙腈，乙酸乙酯，线性、支化或环状的烷烃或醇，或其混合物，直至已发生溶解；

(b)任选加入共溶剂；

(c)降低溶剂系统的温度以诱导成核；

(d)将混合物保持在低于已开始成核的温度的温度；和

(e)分离如此沉淀的(S)-阿福拉纳晶型II。

实施方式(101)：通过根据实施方式(86)至(100)中任一种的方法制备的(S)-阿福拉纳晶型。

实施方式(102)：治疗或预防动物中的寄生物感染或侵染的方法，包括向动物给予有效量的根据实施方式(54)至(75)中任一种的式(Ia)晶型或根据实施方式76至85的组合物。

在又一实施方式中，本发明提供(S)-阿福拉纳晶型I，其展示示于下表1的特征峰中的一个或多个，所述峰表示为2-θ(2θ)±0.2度。

在又一实施方式中，本发明提供(S)-阿福拉纳晶型I，其展示示于下表1一个或多个位置的特征峰中的至少7个，所述峰表示为2-θ(2θ)±0.2度。

在又一实施方式中，本发明提供(S)-阿福拉纳晶型I，其展示描述于实施例和示于图2的吸热曲线。

在又一实施方式中，本发明提供(S)-阿福拉纳晶型I和与之组合的(S)-阿福拉纳晶型II和/或无定形(S)-阿福拉纳。在又一实施方式中，本发明提供农药组合物或杀寄生物组合物，包含单独的(S)-阿福拉纳晶型I或(S)-阿福拉纳晶型I和与之组合的一种或多种额外活性剂，以及农业上或药学上可接受的载体或稀释剂，其中至少80％的(S)-阿福拉纳固体形式是晶型I。

在一种实施方式中，本发明提供(S)-阿福拉纳晶型II，其展示示于下表1的特征峰中的一个或多个，所述峰表示为2-θ(2θ)±0.2度。

在又一实施方式中，本发明提供(S)-阿福拉纳晶型II，其展示示于下表1一个或多个位置的特征峰中的至少7个，所述峰表示为2-θ(2θ)±0.2度。

在又一实施方式中，本发明提供(S)-阿福拉纳晶型II，其展示描述于实施例和示于图4的吸热曲线。

在又一实施方式中，本发明提供(S)-阿福拉纳晶型II和与之组合的(S)-阿福拉纳晶型I和/或无定形(S)-阿福拉纳。在又一实施方式中，本发明提供农药组合物或杀寄生物组合物，包含单独的(S)-阿福拉纳晶型II或(S)-阿福拉纳晶型II和与之组合的一种或多种额外活性剂，以及农业上或药学上可接受的载体或稀释剂，其中至少80％的(S)-阿福拉纳固体形式是晶型II。

在其它实施方式中，多晶型物可以含有杂质。杂质的非限制性实例是残余有机和无机分子比如溶剂，水或盐。在一种实施方式中，多晶型物含有小于10％重量的总杂质。

在又一实施方式中，多晶型物含有小于5％，小于4％，小于3％，小于2％重量的总杂质。在又一实施方式中，多晶型物含有小于1％重量的总杂质。在还又一实施方式中，多晶型物实质上不含杂质。

在又一实施方式中，本发明提供(S)-阿福拉纳晶型I，其中至少90％的固体形式是晶型I形式。

在又一实施方式中，本发明提供结晶的(S)-阿福拉纳，其中至少80％的固体形式是结晶的甲苯溶剂化物形式。

在又一实施方式中，本发明提供(S)-阿福拉纳晶型II，其中至少90％的固体形式是晶型II形式。

在具体实施方式中，多晶型物形式I呈实质上纯的晶型。在又一实施方式中，多晶型物形式I具有小于10％的其它晶型。优选，存在小于5％，更优选小于2％，和甚至更优选小于1％的化合物的任何其它晶型或无定形形式。

类似地，在具体实施方式中，多晶型物形式II呈实质上纯的晶型。在又一实施方式中，多晶型物形式II具有小于10％的其它晶型。优选，存在小于5％，更优选小于2％，和甚至更优选小于1％的化合物的任何其它晶型或无定形形式。

在一种实施方式中，(S)-阿福拉纳的晶型I和/或晶型II可以制备如下：根据本领域已知方法使(S)-阿福拉纳从低级醇溶剂和脂族溶剂的组合结晶。在又一实施方式中，(S)-阿福拉纳的形式I和/或形式II可以制备如下：使化合物从烷基酯溶剂或含烷基酯溶剂的溶剂混合物结晶。烷基酯溶剂包括但不限于乙酸烷基酯溶剂比如乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸甲酯等。在还又一实施方式中，(S)-阿福拉纳的形式I和/或形式II可以制备如下：使化合物从腈溶剂或含腈溶剂的溶剂混合物结晶。腈溶剂包括但不限于乙腈。在又一实施方式中，(S)-阿福拉纳的形式I和/或形式II可以制备如下：使化合物从脂族溶剂和烷基酯溶剂的组合结晶。在还又一实施方式中，(S)-阿福拉纳形式I和/或形式II可以制备如下：使化合物从腈溶剂包括乙腈结晶。

在又一实施方式中，(S)-阿福拉纳晶型I和/或(S)-阿福拉纳晶型II可以从水，乙醇，异丙醇，甲醇，甲苯，二氯甲烷，己烷，环己烷，二异丙基醚或氯丁烷或其混合物结晶。

脂族溶剂是直链、支化、环状的伯、仲或叔烃并且包括但不限于戊烷，己烷，庚烷，辛烷，环戊烷，环己烷等。在又一实施方式中，(S)-阿福拉纳晶型I和/或晶型II可以制备如下：使(S)-阿福拉纳从低级醇溶剂和环烷基溶剂的溶剂组合结晶。在又一实施方式中，(S)-阿福拉纳晶型I和/或晶型II可以制备如下：使(S)-阿福拉纳从烷基酯溶剂和脂族溶剂的溶剂组合结晶。在还又一实施方式中，(S)-阿福拉纳晶型I和/或晶型II可以制备如下：使(S)-阿福拉纳从腈溶剂和脂族溶剂的溶剂组合结晶。

在方法的一种实施方式中，低级醇溶剂与脂族溶剂的比率是约1:99(v/v)至约25:75(v/v)的低级醇:脂族溶剂。在又一实施方式中，低级醇溶剂与脂族溶剂的比率是约2:98(v/v)至约20:80(v/v)。在还又一实施方式中，低级醇溶剂与脂族溶剂的比率是约4:96至约15:85。在又一实施方式中，低级醇溶剂与脂族溶剂的比率是约5:95至约10:90。在一种实施方式中，低级醇溶剂与脂族溶剂的比率是约6:94(v/v)。在又一实施方式中，低级醇溶剂与脂族溶剂的比率是约7:93(v/v)。在又一实施方式中，低级醇溶剂与脂族溶剂的比率是约8:92(v/v)。

溶剂总体积可以在过程当中变化。然而，用过多溶剂可以影响过程收率。与之相对，使用过少的溶剂可以引起较低品质的产品，原因是更可能出现另一固体形式的共晶或杂质。在一种实施方式中可以使用约7体积至约30体积的总溶剂或溶剂混合物。在又一实施方式中，约10体积至约25体积的总溶剂或溶剂混合物可以用于结晶。在又一实施方式中可以使用约12体积至约20体积的溶剂或溶剂混合物。在其它实施方式中，可以使用约12体积至18体积，约13体积至约17体积或约14体积至约16体积。在一种实施方式中，约15体积的总溶剂或溶剂混合物可以用来结晶(S)-阿福拉纳形式I或形式II。

(S)-阿福拉纳的来源可以是无定形(S)-阿福拉纳或该化合物的其它固体形式。另选地，可以使用(S)-阿福拉纳在又一溶剂中的溶液。在一种实施方式中，过程中所用的(S)-阿福拉纳的对映体纯度是至少约90％(例如90:10比率的(S)-对映体:(R)-对映体)。在又一实施方式中，(S)-阿福拉纳的对映体纯度是至少约95％。优选，过程中所用的(S)-阿福拉纳的对映体纯度是至少约98％。在一种实施方式中，将(S)-阿福拉纳溶于适宜溶剂，其浓度使得混合物在环境温度或之下是悬浮液而在升高的温度下是溶液，然后缓慢冷却以诱导从溶剂中结晶。在又一实施方式中，将(S)-阿福拉纳溶于其适当可溶的溶剂，然后缓慢加入该化合物不太可溶的第二溶剂以诱导结晶。

任选地，能够加入晶种以促进结晶。晶种应富集希望对映体以将结晶导向该对映体。晶种的对映体过量能够是与其所加入的阿福拉纳溶液相同或不同的，但优选高对映体过量，例如至少90％ee或更高。类似地，晶种能够是希望的外消旋化合物以将结晶导向该外消旋化合物。

在本发明的实施方式中，可以加入晶种以诱导(S)-阿福拉纳结晶。所加入的(S)-阿福拉纳晶种的量使得其超过所用溶剂中的饱和量，从而溶液中存在未溶解的晶种。本领域技术人员将理解种晶温度取决于所用溶剂，且如果使用溶剂混合物还取决于溶剂比率。在使用包含脂族溶剂和低级醇溶剂的溶剂混合物的一种实施方式中，种晶可以在约50℃至约60℃的温度范围进行。在又一实施方式中，种晶可以在约52℃至约58℃的温度进行。在还又一实施方式中，种晶可以在约53℃至57℃的温度进行。在还又一实施方式中，种晶可以在55℃进行。

允许混合物在约10℃至约65℃，优选约10℃至约60℃或约10℃至约30℃的温度静置。在一种实施方式中，混合物在种晶之后于约25℃至约45℃温度陈化，然后加热至约50℃至约60℃温度再次陈化，随后进一步冷却以分离结晶的产品。该循环可以重复。加热/冷却循环可以用来增大所形成晶体的尺寸；然而，该过程并非绝对需要。在一种实施方式中，使混合物在希望温度陈化至少约15分钟。在其它实施方式中，使混合物陈化至少约30分钟或至少约1小时。在其它实施方式中，使混合物在希望温度陈化至少约2小时，至少约3小时或更长。如果陈化时间不足以实现在陈化温度的平衡溶解度，则陈化时间长度可以影响过程收率；然而，只要混合物稳定，则陈化步骤的时长并非关键并且混合物可以在陈化温度保持更长时间段。在一种实施方式中，混合物在希望温度陈化约2小时至约27小时。然后进一步冷却结晶混合物至约20℃以下的温度并陈化，随后通过过滤或离心分离晶体。在一种实施方式中，将混合物冷却至约0℃至约20℃的温度。在又一实施方式中，将混合物冷却至约0℃至约15℃或约5℃至约20℃的温度。在还又一实施方式中，将混合物冷却至约5℃至约15℃或约5℃至约10℃的温度并且陈化足够的时间，随后分离晶体。

将冷却的混合物陈化足够时间，随后分离。在分离之前的陈化长度可以变化而不显著影响收率。在一种实施方式中，混合物冷却至少约15分钟。在又一实施方式中，将混合物陈化至少约30分钟或至少约1小时，随后分离。在又一实施方式中，将混合物陈化至少约2小时，至少约3小时，至少约4小时，至少约5小时或更长。在其它实施方式中，混合物可以陈化至少约10小时，至少约15小时，至少约20小时或至少约24小时或更长。

在本发明的又一实施方式中，晶体可以通过过滤或离心收集，并且任选洗涤以除去残余的乙醇。如果希望还可以进行干燥。应选择适当的干燥条件以避免式(Ia)化合物熔化。例如，在干燥条件期间应避免过热。

本发明还涉及呈晶型的对映体纯的(S)-阿福拉纳。晶型可以更稳定，更容易处理和储存，和更容易纯化和更容易以可重现方式合成。

在一个方面，提供药物组合物，包含式(Ia)化合物例如多晶型物形式I或多晶型物形式II或其混合物，和药学上可接受的载体或稀释剂。例如，在一种实施方式中提供药物组合物，包含多晶型物形式I和药学上可接受的载体或稀释剂。在又一实施方式中，本发明提供药物组合物，包含多晶型物形式II和药学上可接受的载体或稀释剂。在还又一实施方式中，本发明提供药物组合物，包含多晶型物形式I和多晶型物形式II的混合物和药学上可接受的载体或稀释剂。

在本发明化合物作为药物给予动物例如哺乳动物的情况下，它们能够原样或作为药物组合物提供，所述药物组合物含有例如0.1％至99.9％(w/w)(更优选0.5至90％)的活性成分和与之组合的药学上可接受的载体。在其它实施方式中，药物组合物包含约0.5％至约50％(w/w)，约0.5％至约25％(w/w)的作为形式I、形式II或其混合物的式(Ia)化合物。在其它实施方式中，药物组合物包含约0.5％至约15％(w/w)或约0.5％至约10％(w/w)的形式I、形式II或其混合物。在还又一实施方式中，药物组合物包含约0.1％至约5％(w/w)或约0.1％至约2.5％(w/w)的作为形式I、形式II或其混合物的式(Ia)化合物。

在本发明的又一方面涉及组合物，包含式(Ia)化合物的两种或更多种形式的混合物或结晶(例如形式I和形式II)和非结晶形式的混合物，其可以具有延长释放配制剂中的特别优势。从而，本发明也涉及所述式(Ia)化合物的晶体产物的混合物。

在本发明又一方面中，式(Ia)化合物的晶体包含晶型(例如形式I和形式II)和非晶型的混合物。例如，式(Ia)化合物的％结晶度能够是至少约10％，优选至少约20％(重量)的总式(Ia)化合物，优选量是至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％(重量)的总式(Ia)化合物。

在一种实施方式中，式(Ia)化合物的％结晶度在组合物中以约10％至70％，优选约30％至50％(重量)的总式(Ia)化合物的量存在。

本文描述的晶型能够与药学上可接受的载体根据常规的药物混合技术组合。另外，载体可以呈各式各样的形式，取决于希望给药的制剂形式例如口服(例如片剂，胶囊或软咀嚼剂)或肠胃外(包括静脉内注射剂或输注剂)。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常规药物介质。常规药物介质包括例如在口服液体制剂(比如悬浮液，溶液，乳液和酏剂)情况下的水，二醇，油，醇，调味剂，防腐剂，着色剂，表面活性剂，溶剂，粘结剂，保湿剂等；气雾剂；或在口服固体制剂(比如粉末，胶囊，片剂和软咀嚼剂)情况下的载体比如淀粉(例如玉米淀粉)，糖类，微晶纤维素，稀释剂，造粒剂，润滑剂，粘结剂(例如聚维酮，固体聚乙二醇等)，崩解剂等。

润湿剂，乳化剂，表面活性剂和润滑剂比如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也能够存在于组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水可溶的抗氧化剂，比如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠等；油可溶的抗氧化剂，比如抗坏血酸棕榈酸酯，丁羟茴醚(BHA)，丁羟甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，生育酚类等；和金属螯合剂，比如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸等。

用于药物组合物的适宜表面活性剂的实例包括甘油单油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，脱水山梨糖醇酯包括脱水山梨糖醇单油酸酯

聚乙烯醇，聚山梨酸酯包括聚山梨酯20和聚山梨酯80，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，月桂基硫酸钠，氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物(例如泊洛沙姆比如

等)，聚乙二醇蓖麻油衍生物包括聚乙二醇35蓖麻油

聚乙二醇40氢化蓖麻油

聚乙二醇60氢化蓖麻油

丙二醇单月桂酸酯

甘油酯包括甘油辛酸酯/癸酸酯

聚乙二醇化的甘油酯

PEG 300辛酸/癸酸甘油酯

PEG400辛酸/癸酸甘油酯

PEG 300油酸甘油酯

PEG300亚油酸甘油酯

聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇羟基硬脂酸酯包括聚乙二醇8硬脂酸酯(PEG 400单硬脂酸酯)，聚乙二醇40硬脂酸酯(PEG 1750单硬脂酸酯)等。表面活性剂可以以约0.1％至约10％(w/w)，约1％至约10％(w/w)或约5％至约10％(w/w)的浓度存在于组合物中。更一般地，表面活性剂可以以约0.1％至约5％(w/w)或约1至约5％(w/w)的浓度存在。

口服配制剂中可以使用的填料包括但不限于玉米淀粉，预胶化玉米淀粉，大豆蛋白细粉，玉米穗轴，和玉米谷蛋白粗粉等，或其组合。填料一般地以约5％至约80％(w/w)，约10％至约70％(w/w)，约10％至约60％，约10％至约50％(w/w)，或约10％至约40％(w/w)的浓度存在组合物中。更一般地，填料可以以约30％至约70％，约30％至约60％，约30％至约50％或约35％至约55％的浓度存在。

在本发明组合物可以用于口服给药的粘结剂包括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮(例如聚维酮)，交联的聚乙烯基吡咯烷酮(交聚维酮)，各种等级的聚乙二醇包括PEG 3350，PEG4000，PEG 6000，PEG 8000和甚至PEG 20,000等；乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(例如共聚维酮)比如BASF以商品名

销售的产品等；淀粉比如马铃薯淀粉，木薯淀粉或玉米淀粉；糖蜜，玉米糖浆，蜂蜜，枫糖浆和各种类型的糖；或两种或更多种粘结剂的组合。在一种实施方式中，组合物包含粘结剂聚维酮K30LP和PEG 3350或PEG 4000或其组合。粘结剂一般地以约1％至约30％(w/w)的浓度存在组合物中。更一般地，组合物包括浓度约1％至约20％(w/w)，约1至约15％(w/w)，约1％至约10％(w/w)，约5％至约15％(w/w)或约5％至约10％(w/w)的粘结剂。

本发明组合物中可以使用的溶剂包括但不限于各种等级的液体聚乙二醇(PEG)包括PEG 200，PEG 300，PEG 400和PEG 540；碳酸亚丙酯；丙二醇；甘油三酯包括但不限于辛酸/癸酸甘油三酯，辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯(例如

和812，辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯等；水，山梨醇溶液，甘油辛酸酯/癸酸酯和聚乙二醇化的甘油酯

2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲基乙酰胺，或其组合。

溶剂可以以约1至约50％(w/w)的浓度包括在组合物中。在其它实施方式中，溶剂浓度是约1至约40％(w/w)，约1至约30％(w/w)或约1至约20％(w/w)。更一般地，溶剂在组合物中的浓度是约5％至约20％(w/w)或约5％至约15％(w/w)。

组合物中可以使用的保湿剂包括但不限于甘油(本文也称为丙三醇)，丙二醇，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯等。各种等级的聚乙二醇还可以用作保湿剂。保湿剂可以一般地以约1％至约25％(w/w)的浓度存在组合物中。一般地，保湿剂在本发明组合物中的浓度是1％至约20％(w/w)，约1％至约15％(w/w)或约5％至约15％(w/w)。更一般地，本发明组合物含有约1％至约10％(w/w)保湿剂。

包含式(Ia)化合物的晶型(例如形式I和/或形式II)的药物组合物可以配制以具有希望的任何浓度，优选治疗上有效的且不会导致一种或多种不希望副作用的量。

因为便于给药，片剂、软咀嚼剂剂型和胶囊可以代表最有利的口服剂量单元形式，在该情况下可以使用固体药物载体。如果希望，片剂和软咀嚼剂剂型可以通过本领域技术人员已知的技术包衣。

在某些实施方式中，药物组合物包含变化量的式(Ia)化合物的晶型，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。在一种实施方式中，药物组合物包含小于1％重量的式(Ia)化合物多晶型物形式I的晶型。在又一实施方式中，药物组合物包含小于1％重量的式(Ia)化合物多晶型物形式I的晶型。在又一实施方式中，药物组合物包含小于10％重量的多晶型物形式I的晶型。在又一实施方式中，药物组合物包含小于25％重量的式(Ia)化合物多晶型物形式I。

在又一实施方式中，药物组合物包含小于50％重量的式(Ia)化合物多晶型物形式I。在又一实施方式中，药物组合物包含小于99％重量的式(Ia)化合物多晶型物形式I。

在其它实施方式中，本发明药物组合物包含至少约30％(w/w)，至少约50％(w/w)或至少约70％(w/w)的式(Ia)化合物多晶型物形式I。在又一实施方式中，本发明药物组合物包含至少约80％(w/w)，至少约90％(w/w)或至少约95％(w/w)的式(Ia)化合物多晶型物形式I。在还又一实施方式中，本发明组合物包含至少约99％(w/w)的式(Ia)化合物形式I。

在又一实施方式中，药物组合物包含小于1％重量的式(Ia)化合物多晶型物形式II的晶型。在又一实施方式中，药物组合物包含小于1％重量的式(Ia)化合物多晶型物形式II的晶型。在又一实施方式中，药物组合物包含小于10％重量的式(Ia)化合物多晶型物形式II的晶型。在又一实施方式中，药物组合物包含小于25％重量的式(Ia)化合物多晶型物形式II。

在又一实施方式中，药物组合物包含小于50％重量的式(Ia)化合物多晶型物形式II。在又一实施方式中，药物组合物包含小于99％重量的式(Ia)化合物多晶型物形式II。

在其它实施方式中，本发明药物组合物包含至少约30％(w/w)，至少约50％(w/w)或至少约70％(w/w)的式(Ia)化合物多晶型物形式II。在又一实施方式中，本发明药物组合物包含至少约80％(w/w)，至少约90％(w/w)或至少约95％(w/w)的式(Ia)化合物多晶型物形式II。在还又一实施方式中，本发明组合物包含至少约99％(w/w)的式(Ia)化合物形式II。

药物组合物包括适于口服，舌下，鼻，直肠，阴道，局部(例如涂抹剂或泼浇剂)，颊和肠胃外(包括皮下，肌内和静脉内)给药的那些，但最适宜的途径将取决于所治疗病况的性质和严重性。组合物可以方便地以单元剂型提供，和通过药剂学领域熟知的任何方法制备。在某些实施方式中，药物组合物配制用于以药丸，胶囊，软可咀嚼剂型，糖锭或片剂形式口服给药。在其它实施方式中，药物组合物呈悬浮液形式。

包含特定晶型的药物组合物能够通过将组合物的X射线粉末衍射图与纯特定晶型的X射线粉末衍射图比较来鉴定。应认识到，包含特定晶型的药物组合物可以展示与纯的特定多晶型X射线粉末衍射图相比并不完全相同的X射线粉末衍射图。

本文也提供与本文描述的(S)-阿福拉纳多晶型形式I和II中任何一种或多种生物学等价的晶型。在某些实施方式中，两种晶型之间生物学等价是指晶型具有实质上相似的生物利用度，实质上相似的效力，实质上相似的安全特征，或其组合。

在其它实施方式中，生物学等价是指晶型展示实质上相似的药代动力学特征或治疗效果。生物学等价可以通过数种体内和体外方法来展示。这些方法可以包括例如药代动力学，药效学，临床和体外研究。在某些实施方式中，生物学等价能够用本领域已知的任何适宜药代动力学手段或药代动力学手段组合展示，包括负荷剂量，稳态剂量，药物的初始或稳态浓度，生物学半衰期，消除速率，曲线下面积(AUC)，清除率，峰值血液或血浆浓度(C)，达到峰值浓度的时间(T)，生物利用度和效能。在某些实施方式中，生物学等价用相似的剂量给药量实现。在备择实施方式中，生物学等价用不同的剂量给药量实现。

鉴于结晶的(S)-阿福拉纳的药物价值，重要的是能够通过有效的合成过程获得它，所述过程可容易地放大并且以良好收率和优异对映体纯度和化学纯度获得结晶的(S)-阿福拉纳。

申请人现已开发了新合成过程，其以可重现方式且无需费力的纯化即获得结晶的(S)-阿福拉纳，其纯度与它作为药物活性成分的用途相符。

实施例用来进一步说明和解释本发明且不应以任何方式视为限制。除非实施例和说明书和权利要求其它部分另有指定，全部份数和百分比基于重量。温度基于摄氏度。

应认识到，本发明的某些特征是出于清楚起见描述于分开实施方式的内容中，其还可以在单个实施方式中以组合方式提供。相反地，本发明的各种特征是为了简要起见描述于单个实施方式的内容中，其还可以分开地或在任何适宜亚组合中或在所描述的任何其它本发明实施方式中适宜地提供。在各种实施方式上下文中描述的某些特征并不视为那些实施方式的必需特征，除非所述实施方式不包括那些要素就不起作用。

益处、其它优势和问题的解决方案已在上文关于特定实施方式进行了描述。然而，该益处、优势、问题的解决方案和可以导致任何益处、优势或解决方案产生或变得更显著的任何特征并不被解释为任何或全部权利要求的关键、要求或必需的特征。

应注意，本发明不意图在本发明范围内涵盖任何预先公开的组合物、产品、制备产品的方法或使用产品的方法，其符合USPTO(35U.S.C.112，第1段)或EPO(EPC第83条)的书面描述和实施要求，从而申请人保留权利并在此公开对任何预先描述的产品、制备产品的方法或使用产品的方法的排除。

实施例

实施例1：合成外消旋阿福拉纳和(S)-阿福拉纳

外消旋阿福拉纳能够通过方法比如US专利号US8410153公开的那些获得，通过援引将其全部并入本文。富集(S)-对映体的对映体富集阿福拉纳能够通过方法比如US申请No.62/319,207公开的那些获得，其是公开为US 2017/0311601 A1的US 15/480,316的优先权文件，通过援引将其全部并入本文。

实施例2-合成结晶的(S)-阿福拉纳的甲苯溶剂化物

(a)合成(S)-阿福拉纳：

1.将1千克化合物(IIA-1)(1当量)和9体积二氯甲烷(DCM)加至反应器并搅拌以溶解化合物。

2.将混合物冷却至约0℃，加入50克(5％重量的化合物(IIA-1))手性相转移催化剂(IIIa-13-1)和1升DCM，将所得混合物冷却至约-13℃。

3.将19％(w/w)硫酸羟胺(294g，1.1当量)溶液(用294克(NH₂OH)H₂SO₄和141克NaCl在1112mL水中制备)和4.4当量17.6％(w/w)NaOH溶液(286克NaOH和158克NaCl在1180mL水中)同时加至反应混合物。

4.在约-13℃激烈混合所得反应混合物约20小时，然后通过HPLC检查反应转化率(目标≤0.5％面积)；

5.在反应完成之后，在约0℃加水(3体积)。然后，将709g KH₂PO₄的4.2升水溶液加入混合物以调节pH(目标7-8)，在约20℃搅拌所得混合物30分钟。

6.让各层沉降，除去水层，有机层用3升水洗涤两次，提供有机层中的(S)-阿福拉纳。

b)甲苯溶剂化物的结晶

1.在上文实施例2(a)(6)的萃取/洗涤步骤之后，减压蒸馏至约1-2体积除去二氯甲烷，加入甲苯(约5-10体积)。

2.通过进一步减压蒸馏调节体积和/或加入更多甲苯至约5-6体积。进一步蒸馏混合物并保持体积以大致除去二氯甲烷反应溶剂。

3.然后将混合物冷却至约10℃并用阿福拉纳(外消旋化合物)种晶，在相同温度搅至少2小时；

4.将混合物加热至约55-65℃并陈化(在一种实施方式中至少17小时)然后滤出固体外消旋体。用甲苯洗涤所过滤的固体；

5.通过减压蒸馏和/或加入甲苯将经合并的滤液和洗涤液调节至约5-6体积；

6.将所得混合物冷却至约10℃并陈化至少5小时，然后过滤。滤饼用甲苯洗涤。

7.于50℃减压干燥滤饼，获得结晶的(S)-阿福拉纳的甲苯溶剂化物，是棒状晶体。

实施例3：从乙醇/环己烷形成(S)-阿福拉纳晶型I

在25L夹套容器中在20℃加入下述物质：

(S)-阿福拉纳甲苯溶剂化物(e.e.96％) 591g

EtOH(乙醇) 709ml

环己烷 1773ml

在加入物质之后，以20℃/h的速率将反应混合物加热至约60℃并搅拌。加热速率并非必需并且取决于所用设备。在约一小时之后，加入额外6.4L环己烷，将搅拌速度调节至100rpm(0.04W.L-1)和冷却至55℃。在该阶段混合物可以种晶以促进晶体形成。然后对混合物进行下述程序步骤两次：

冷却至30℃(-10℃/h)

在30℃搅拌30分钟

将搅拌功率增加至0.13W.L-1

加热至60℃(15℃/h)

在60℃搅拌1小时

在完成第二程序之后，以速率-5℃/h将混合物冷却至10℃并在10℃搅拌至少5h。然后在10℃过滤悬浮液，在10℃用环己烷洗涤两次(即2x1.2L)。然后在50℃减压干燥(50毫巴)所过滤的晶体20h，提供453.7g的非溶剂化的结晶的(S)-阿福拉纳，化学纯度大于94％(e.e.≥96％)。热像分析(TGA)显示无重量损失，这指示溶剂化物晶型的存在。非溶剂化的结晶的(S)-阿福拉纳经XRPD确认是形式I。

实施例4：从乙醇/环己烷形成(S)-阿福拉纳晶型II

用类似实施例3的方法但用100％光学纯(S)-阿福拉纳甲苯溶剂化物和15/85％v/v的乙醇/环己烷作为结晶溶剂，提供(S)-阿福拉纳形式II。热像分析(TGA)显示无重量损失，这指示溶剂化物晶型的存在。非溶剂化的结晶的(S)-阿福拉纳经XRPD确认是形式II。

(S)-阿福拉纳形式I和II的X射线粉末衍射(XRPD)分析

表1概括(S)-阿福拉纳形式I和II的X射线衍射图中的峰，测量使用下述设备和参数：

设备：Bruker D8Advance衍射仪

源

发电机：40kV-30mA

检测器：lynx Eye.

PMMA样品架

Phi旋转器：

旋转速度：30rpm

角范围：2°至40°，θ-θ

可变分散狭缝：12mm(V12)

步长：0.02°

步时间10.6s

形式I显示于2θ＝10.03°，10.48°，13.16°，15.42°，15.80°，16.07°，17.65°，20.16°，22.15°，23.68°，26.52°和28.13°的最显著的峰。与之对比，形式II显示于2θ＝5.99°，12.99°，15.80°，18.71°，19.33°，20.24°，21.65°，22.17°，26.11°，29°的最显著峰。

表1：

(S)-阿福拉纳形式I和II的差示扫描量热法热分析图分析

形式I和形式II用下述设备和参数测量：

设备：PerkinElmer Diamond DSC

气氛：氮20ml/min

托盘：50μl铝盘

盖：100μm孔的钻孔铝盖

速率：5℃/min

形式I：差示扫描量热法(DSC)热分析图具有位于温度约146℃且起始于约143℃的峰。

形式II：差示扫描量热法(DSC)热分析图具有位于温度约149℃且起始于约146℃的峰。

实施例5：从乙酸乙酯形成(S)-阿福拉纳晶型I

按照实施例3的程序进行，但用乙酸乙酯而不是EtOH/环己烷混合物，并且在第二程序完成之后以速率-5℃/h将混合物冷却至4℃并在4℃搅拌72h，分离(S)-阿福拉纳晶型I。

实施例6：从乙腈形成(S)-阿福拉纳晶型I

按照实施例3的程序进行，但用乙腈而不是EtOH/环己烷混合物，并且在第二程序完成之后，以速率-5℃/h将混合物冷却至4℃并在4℃搅拌72h，分离(S)-阿福拉纳晶型I。

Claims

1.式(Ia)化合物的晶体，指定为形式I，

其中所述晶体的特征在于具有X射线粉末衍射图，所述衍射图包含选自下述的3、4、5、6、7或更多个峰：10.03°，10.48°，13.16°，15.42°，15.80°，16.07°，17.65°，20.16°，22.15°，23.68°，26.52°和28.13°2θ±0.2，如在衍射仪上用Cu-Kα辐射所测。

2.根据权利要求1的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有X射线粉末衍射图，所述衍射图包含选自下述的3个或更多个峰：10.03°，10.48°，13.16°，20.16°和22.15°2θ±0.2，如在衍射仪上用Cu-Kα辐射所测。

3.根据权利要求1或2的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有实质上类似图1的X射线粉末衍射图。

4.根据权利要求1至3中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有差示扫描量热法(DSC)热分析图，所述热分析图具有位于温度约146℃且起始于约143℃的峰，用5℃/min的加热速率测量。

5.根据权利要求1至4中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有差示扫描量热法(DSC)热分析图，所述热分析图具有约61.7J/g的熔化热。

6.根据权利要求1至5中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有实质上类似图2的差示扫描量热法热分析图。

7.根据权利要求1至6中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其是对映体纯的。

8.根据权利要求1至7中任一项的式(Ia)化合物的晶体，具有至少97％的化学纯度。

9.根据权利要求1至8中任一项的式(Ia)化合物的晶体，具有至少98％的对映体纯度。

10.根据权利要求1至9中任一项的式(Ia)化合物的晶体，呈实质上纯的晶型。

11.式(Ia)化合物的晶体，指定为形式II，

12.根据权利要求11的式(Ia)化合物的晶体，其中所述晶体的特征在于具有X射线粉末衍射图，所述衍射图包含选自下述的3个或更多个峰：5.99°，12.99°，15.80°，22.17°，26.11°2θ±0.2，如在衍射仪上用Cu-Kα辐射所测。

13.根据权利要求11或12的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有实质上类似图3的X射线粉末衍射图。

14.根据权利要求11至13中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有差示扫描量热法(DSC)热分析图，所述热分析图具有位于温度约149℃且起始于约146℃的峰，用5℃/min的加热速率测量。

15.根据权利要求11至14中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有差示扫描量热法(DSC)热分析图，所述热分析图具有约65.7J/g的熔化热。

16.根据权利要求11至16中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有实质上类似图4的差示扫描量热法热分析图。

17.根据权利要求11至16中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其是对映体纯的。

18.根据权利要求11至17中任一项的式(Ia)化合物的晶体，具有至少97％的化学纯度。

19.根据权利要求1至9或11至18中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其中式(Ia)化合物是晶型I与晶型II的混合物和/或式(Ia)化合物的无定形形式。

20.药物组合物，包含根据权利要求1至10中任一项的式(Ia)化合物的晶型I和/或根据权利要求11至18中任一项的式(Ia)化合物的晶型II，和至少一种药学上可接受的赋形剂。

21.根据权利要求20的组合物，其中所述组合物包含式(Ia)化合物的晶型I和/或晶型II和/或式(Ia)化合物的无定形形式的混合物。

22.权利要求21的药物组合物，其中所述组合物包含至少90％重量的根据权利要求1至10中任一项的式(Ia)化合物的晶型I或至少90％重量的根据权利要求11至18中任一项的式(Ia)化合物的晶型II，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。

23.制备根据权利要求1至10中任一项的或权利要求11至19中任一项的式(Ia)化合物的晶体的方法，其包括：—

(a)加热(S)-阿福拉纳的甲苯溶剂化物在溶剂中的混合物，其中所述溶剂是乙腈、乙酸乙酯、线性、支化或环状的脂族溶剂或醇、或其混合物，直至已发生溶解；

(b)降低溶剂系统的温度以诱导成核；

(c)将混合物保持在低于已开始成核的温度的温度；和

(d)将如此沉淀的式(Ia)化合物的晶体分离。

24.根据权利要求23的方法，其中所述醇是低级烷基醇。

25.根据权利要求24的方法，其中所述低级烷基醇是乙醇。

26.根据权利要求23至25中任一项的方法，其中所述脂族溶剂是线性、支化或环状的烷烃溶剂。

27.权利要求23至26中任一项的方法，其中所述溶剂是包含乙醇和环己烷的混合物。

28.权利要求27的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约3:97至约10:90(v/v)的乙醇:环己烷。

29.权利要求27或28的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约8:92(v/v)的乙醇:环己烷。

30.权利要求23至29中任一项的方法，包括用对映体纯的(S)-阿福拉纳形式I种晶。

31.权利要求23至30中任一项的方法，其中加热到约50至约80摄氏度。

32.权利要求23至31中任一项的方法，其中将温度降低至约5摄氏度的温度。

33.通过权利要求23至32中任一项的方法制备的(S)-阿福拉纳的晶型。

34.用于治疗或预防动物中的寄生物侵染的方法，包括向动物给予有效量的根据权利要求1至10中任一项的式(Ia)化合物的晶型I或根据权利要求11-18中任一项的式(Ia)化合物的晶型II，或根据权利要求20-22中任一项的药物组合物。