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CN111032158A - 用于治疗抑郁的nk-1拮抗剂组合物和方法 - Google Patents

用于治疗抑郁的nk-1拮抗剂组合物和方法 Download PDF

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CN111032158A
CN111032158A CN201880050660.7A CN201880050660A CN111032158A CN 111032158 A CN111032158 A CN 111032158A CN 201880050660 A CN201880050660 A CN 201880050660A CN 111032158 A CN111032158 A CN 111032158A
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CN
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CN201880050660.7A
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T·N·蔡斯
K·E·克拉伦斯-史密斯
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Caisi Treatment Co
Original Assignee
Caisi Treatment Co
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Publication date
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Abstract

本发明描述了NK1‑拮抗剂与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合，其可用于治疗抑郁症，包括重度抑郁症。

Description

用于治疗抑郁的NK-1拮抗剂组合物和方法
相关申请
本申请要求于2017年6月30日提交的美国临时专利申请序列号62/527,215的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明属于抑郁症治疗领域。
发明目的
本发明包括包含(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物和神经激肽受体亚型-1拮抗剂(“NK1-拮抗剂”)的药物组合，包括固定剂量组合，及其用于治疗重度抑郁症的用途。
本发明还包括通过施用与普拉克索日剂量组合的神经激肽受体亚型-1拮抗剂(下文称为“NK1-拮抗剂”)而治疗抑郁症的方法，所述普拉克索日剂量为经推荐用于减轻帕金森氏病运动症状的最大普拉克索日剂量的最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍。本发明还包括与普拉克索日剂量组合的NK1-拮抗剂用于治疗抑郁症的用途，所述普拉克索日剂量为经推荐用于减轻帕金森氏病运动症状的最大普拉克索日剂量的最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍。本发明还包括药物组合物，其包含作为活性成分的，与NK1-拮抗剂组合的高剂量的(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
定义
"CGI"：临床总体印象。
"CNS"：中枢神经系统。
"IR"：活性成分自组合物的立即释放。
"ER"：活性成分自组合物的延长释放。
"GI"：肠胃。
"AE"：不良反应。
"DSM-5"：精神障碍诊断和统计手册，第5版。
"HAMD"：汉密尔顿抑郁量表。
"MADRS"：蒙哥马利和阿斯伯格抑郁量表。
"MDD"：重度抑郁症。
"MAOI"：单胺氧化酶抑制剂。
"NIMH"：国家心理卫生研究所。
"PD"：帕金森氏病。
"持续性抑郁症"：又称精神抑郁。
"PMDD"：经前焦虑症。
-"NK1-拮抗剂"：神经激肽受体亚型-1的拮抗剂，在文献中也称为NK1受体拮抗剂或NK1受体抑制剂。
-"NK1-拮抗剂的有效日剂量"：如本文所用，是指所述NK1-拮抗剂的1μg至600mg的日剂量。
-"普拉克索"：(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2胺，作为活性成分，除非另有规定，否则包括游离碱及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
-"普拉克索的有效日剂量"或"普拉克索的治疗有效剂量"：至少相当于用于治疗PD的普拉克索二盐酸盐一水合物的经批准日剂量的普拉克索的日剂量，该有效日剂量包括在滴定期期间使用的低日剂量。
-关于普拉克索的“有效剂量/单位形式”或“每单位形式有效剂量”：至少相当于经批准用于治疗PD的每单位形式普拉克索二盐酸盐一水合物量的每单位形式普拉克索量，该量包括滴定期期间使用的低每单位形式量。
-关于任何NK1-拮抗剂或普拉克索的“其盐或溶剂化物”或“其盐和溶剂化物”：该表述表明所述普拉克索或所述NK1-拮抗剂的任何盐可以采用溶剂(通常是水)溶剂化。
-"SSRI"：选择性血清素再摄取抑制剂。
-"NDRI"：去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂。
-"TCA":三环类抗抑郁药。
-"TTS"：透皮治疗系统。
-"抑郁症"：包括但不限于重度抑郁症(MDD)，持续性抑郁症(精神抑郁)，两极忧郁症，季节性情感障碍(SAD)，精神病性抑郁症，经前焦虑症(PDD)，围产期(产后)抑郁症，情境抑郁症和非典型性抑郁症。这些抑郁症的共同特征是存在悲伤、空虚或易怒的情绪，伴随着显著影响个体功能能力的躯体和认知的变化。这些疾病之间的差异是持续时间，时间选择或推定病因学。参见抑郁症，精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders)，第5版，dsm.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.books.9780890425596.dsm04。
“最大耐受剂量”、“最高耐受剂量”或“MTD”是指，并定义为不会引起不可接受的副作用的药物或治疗的最高剂量。例如，通过在不同人群中测试逐渐增加的剂量，直至发现具有可接受的副作用的最高剂量而在临床试验中确定最大耐受剂量。普拉克索的剂量可高于普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量。特别地，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的1.1至10倍，其包括但不限于为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的1.5至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的2.5至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的3至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的4至10倍的剂量，以及为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的6至10倍的剂量。
背景技术
重度抑郁症(MDD)，也称为抑郁症或临床抑郁症，是一种常见但严重的伴有沉重负担的情绪障碍，影响美国约16％人口的一生(de Sousa等综述，2015)。抑郁症是美国最常见的精神疾病之一。目前的研究表明，抑郁症是由遗传、生物学、环境和心理因素的组合所导致。
由于包括工作日损失在内的许多社会心理因素，MDD的估计成本为每年约830亿美元(de Sousa等综述，2015)。估计平均而言，抑郁患者每年会损失27.2个工作日(de Sousa等综述，2015)。负担的很大一部分对应于不成功的治疗。首次抗抑郁试验后，只有三分之一的MDD患者实现了抑郁症状的缓解(de Sousa等综述，2015)，不成功的治疗大幅导致了MDD所观察到的痛苦和社会成本。
抑郁的体征和症状通常包括以下：持续的悲伤，焦虑或“空虚”的情绪；绝望或悲观的感觉；易怒；内疚、无用或无助的感觉；对兴趣爱好和活动失去兴趣或乐趣；精力减少或疲劳；移动或说话较慢；感到不安或静坐困难；难以集中精力，记住或做出决定；难以入睡，清晨觉醒或睡过头；食欲和/或体重变化；死亡或自杀念头，或自杀企图；没有明显的物理原因和/或即使通过治疗也无法缓解的疼痛或痛苦、头痛、抽筋或消化问题(NIMH网站上发布的NIMH，健康与教育，心理健康信息(Health and Education,Mental HealthInformation))。并非每个抑郁的人都会经历每种症状。有些人只会遇到一些症状，而其他人可能会遇到很多。对于抑郁症的诊断，在至少两周内，大多数天、几乎每天都要出现体征和症状(DSM-5)。
抑郁症可以在任何年龄发生(NIMH网站上发布的NIMH，健康与教育，心理健康信息)，但通常会在成年期开始。抑郁症现在被认为在儿童和青少年中发生，尽管其有时更多体现为明显的烦躁而不是情绪低落。抑郁症，特别是在中年或老年人中，可能与其他严重的医学疾病同时发生，例如糖尿病、癌症、心脏病和帕金森氏病。风险因素包括：个人或家族抑郁史；重大生活变化、创伤或压力；某些身体疾病和药物。
某些形式的抑郁症略有不同，或在独特情况下发展(NIMH网站上发布的NIMH，健康与教育，心理健康信息)，例如：
持续性抑郁症(也称为精神抑郁)，具有早期或晚期发作以及有或无非典型特征，是一种持续至少两年的抑郁情绪。被诊断为持续性抑郁症的人可能会出现严重的抑郁症发作，并伴有较不严重的症状期，但症状必须持续两年才被视为持续性抑郁症。
围产期抑郁症比许多妇女分娩后经历的“产后忧郁症(baby blues)”(相对轻度的抑郁和焦虑症状，通常在分娩后两周内消失)严重得多。围产期抑郁症的妇女在怀孕期间或分娩后(产后抑郁症)会经历综合的严重抑郁症。伴随围产期抑郁症的极度悲伤、焦虑和疲惫的感觉可能使这些新母亲难以完成其自身和/或其婴儿的日常护理活动。
当一个人患有严重的抑郁症和某种形式的精神病，例如患有令人不安的错误固定信念(妄想)或者听见或看见他人不能听到或看到的令人沮丧的事情(幻觉)时，则出现精神病性抑郁症。精神病症状通常具有抑郁“主题”，例如犯罪、贫穷或疾病的妄想。
季节性情感障碍的特征是在冬季月份，当自然阳光较少时会发作抑郁。这种抑郁通常在春季和夏季消除。冬季抑郁症通常伴随社交退缩，睡眠增加和体重增加，预计每年都会因季节性情感障碍而复发。
情绪失调症(在儿童和青少年中诊断；DSM-5)。
经前焦虑症(PMDD；DSM-5)。
双相障碍不同于抑郁症，但由于患有双相障碍的患者经历符合严重抑郁症标准的极度情绪低落的发作(称为“两极忧郁症”)，因此其被包括在该列表中。双相障碍是一种持续的发作性的和使人衰弱的疾病，估计终生患病率超过2.0％，包括I型(躁狂)和II型(轻躁狂)(Poon等综述，2015)。双相障碍与以下有关：躁狂、轻躁狂、混合型躁狂抑郁状态或精神病的反复发作，以及显著的严重抑郁症和精神抑郁，以及普遍的焦虑症状，其均导致以下高风险：潜在的严重功能障碍，物质滥用，以及高自杀率，高事故率，由同时发生的医疗疾病导致的增加的死亡率-尽管均使用了可用的药理和社会心理疗法(Poon等，2015)。该疾病的抑郁成分尤其难以成功治疗，并且它们占包括有临床意义的残余发病率的治疗随访的若干周的四分之三(Poon等综述，2015)。
术语“抑郁症”中包括的其他情绪障碍包括具有情绪低落的阿尔茨海默病，帕金森病、路易体病和其他痴呆症中的情绪低落，中风后抑郁症，分裂情感性障碍，具有情绪低落的适应障碍以及药物和酒精导致的情绪低落。
通常初始使用药物和心理疗法治疗抑郁症。如果治疗未减轻症状，则电痉挛治疗和其他脑刺激疗法可能会有所帮助。药物包括以下(Mayo Clinic)：
选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如氟西汀(Prozac)，帕罗西汀(Paxil，Pexeva)，舍曲林(Zoloft)，西酞普兰(Celexa)和依他普仑(Lexapro)。
血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如度洛西汀(Cytnbalta)，文拉法辛(Effexor XR)，地文拉法辛(Pristiq，Khedezla)和左旋米那普仑(Fetzima)。
去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)，布普品(Wellbutrin，Aplenzin，Forfivo XL)落入该类别。
非典型抗抑郁药，例如曲唑酮和米氮平(Remeron)，沃替西汀(Brintellix)和维拉唑酮(Viibryd)。
三环抗抑郁药(TCA)，例如丙咪嗪(Tofranil)，去甲替林(Pamelor)，阿米替林，多虑平，曲米帕明(Surmontil)，地昔帕明(Norpramin)和普罗替林(Vivactil)。这些药物可能非常有效，但与更新的抗抑郁药相比，往往会导致更严重的副作用。因此，三环类药物通常被视为二线疗法。
通常在其他药物无效时，会处方单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，例如反苯环丙胺(Parnate)，苯乙肼(Nardil)和异卡波肼(Marplan)。但是，MAOI通常不是一线抗抑郁疗法，因为它们可能与某些食物和某些药物，包括避孕丸、减充血药和某些草药补充剂具有严重相互作用。较新的MAOI司来吉兰TTS(Emsam)可能比其他MAOI引起更少的副作用。
所有上述抗抑郁药物的一个缺点是，它们通常需要2至4周才开始具有抗抑郁作用。
(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)是合成的氨基噻唑衍生物，描述于US 4,886,812中，其内容通过引用并入本文。它是一种多巴胺自身受体激动剂(Schneider和Mierau 1987)，经批准用于治疗帕金森氏病(PD)的症状，剂量范围为0.375mg/天至4.5mg/天，以3等份的剂量(
Figure BDA0002379682420000071
处方信息，2018年5月)或以单一剂量每天一次给与(Mirapex
Figure BDA0002379682420000072
处方信息，2016年7月)。普拉克索以含有0.125mg、0.25mg、0.5mg、1mg和1.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的即释片剂形式；以及以含有0.375mg、0.75mg、1.5mg、3mg和4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的延时释放片剂形式提供。它在结构上与麦角衍生药物(例如溴隐亭和培高利特)不同。普拉克索是一种多巴胺D2受体激动剂，在药理上也是独特的，因为它是完全激动剂，并且对受体D2亚家族的多巴胺D3受体亚型具有受体选择性。与目前可用的多巴胺激动剂相比，这些特性可能在功效(完全激动剂具有更大治疗效果的潜力)和安全性(受体选择性可以减少不良副作用)方面均赋予优势(Piercey，1998)。
文献报道还发现普拉克索可有效治疗PD患者中的抑郁症状，尽管其效果很小。使用普拉克索(0.125至1.0mg，每天给与三次)在296名PD患者中进行了12周的双盲、安慰剂对照试验。主要终点是贝克抑郁量表(BDI)。结果显示，普拉克索组中的BDI评分降低了经调整的5.9(SE 0.5)，安慰剂组中则降低了4.0(SE 0.5)。两个治疗组之间的差异是显著的(p＝0.01；Barone等，2010)，尽管效果大小的幅度很小。此外，在抗抑郁治疗(增强型)中加入普拉克索的其他小型经常开放标签的研究也显示，在患有重度抑郁症的非PD患者中，普拉克索具有适度但显著的功效(MDD；Cusin等，2013年；Goldberg等，2004年)，所述非PD患者包括患有难治性抑郁症的非PD患者(Hori和Kunigi，2012年；Pae等，2013年；Fawcett等，2016年)或患有双相障碍相关抑郁症的患者(Sienaert等综述，2013；Dell’Osso和Ketter，2013；Tondo等，2014)。但是，Kleebatt等(2017)在他们的综述中判断尚未获得针对普拉克索的抗抑郁功效的明确证据，并将此归因于证据水平低，样本量小或结果不一致。在所有这些报道中，即使出版物标题提到“高剂量”的普拉克索，普拉克索的剂量仍保持在经批准用于治疗PD运动症状的范围内(Fawcett等，2016)。由于在大多数这类研究中，疗效似乎适度，因此在一项随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照、固定剂量研究中测试了更高剂量的普拉克索(Corrigan等，2000)。将总共174名DSM-III-R诊断为重度抑郁(单发或复发发作，伴有或不伴有忧郁症且无精神病特征)的适格患者分配到五个治疗组之一：安慰剂组，氟西汀组(20mg/天)，或三个普拉克索组中的一个(0.375mg/天；1mg/天；5mg/天)。患者接受了1周的安慰剂准备(run-in)，8周的治疗以及1周的研究后随访评估(第9周)。疗效主要通过HAM-D(17项目版本)总得分、MADRS总得分和CGI疾病严重程度(SI)得分中自基线的变化来衡量。结果显示，除普拉克索5.0mg组(45.4％)外，每个治疗组中的大多数患者均完成了研究(66-86％)。在普拉克索5.0mg组中，57.6％的患者过早中断治疗，主要是由于不良事件(AE)，76％的患者报告恶心，39％的患者报告呕吐。在终点时(第8周)，对于HAMD(p＝0.0076)和MADRS，普拉克索1.0mg组和氟西汀组相比于安慰剂组表现出显著优于基线的改善。普拉克索5.0mg组在第8周时具有最好改善(-15.00)，但由于退出率高，该测试针对安慰剂的p值不可用。
综上所述，由Corrigan等(2000年)报道的结果表明，较高剂量的普拉克索可能更有效，但由于剂量限制性不良事件(AE)，尤其是恶心和呕吐以及非G.I.不良事件如发汗、轻度头痛和头痛的发生率高，不能使用高于经批准剂量的剂量。同样，动物研究支持以下提示，即高剂量的普拉克索对抑郁症的治疗应更为有效。例如，高剂量的普拉克索在模拟抑郁症状的各种动物行为测试中被证明是有效的，所述测试包括威尔纳氏快感缺乏测试(Willner等，1994)、固定间隔测试、强迫游泳测试和REM睡眠抑制测试。
然而，由于普拉克索的AE，采用普拉克索为患有抑郁症的患者提供安全、长期、有效治疗的问题仍未解决。
发明内容
本发明涉及增加普拉克索的治疗窗口，用于治疗抑郁症，包括MDD，以安全地实现其完全抗抑郁功效。特别地，本发明涉及NK1-拮抗剂与普拉克索的组合，以增加所述普拉克索的治疗窗口。
已经发现，通过降低或甚至消除高剂量普拉克索的副作用，NK1-拮抗剂实现了普拉克索的完全抗抑郁潜力。
因此，高于、以及甚至远高于经推荐用于减轻帕金森氏病症状(例如运动症状)的最大日剂量的普拉克索剂量的安全施用向患有抑郁症的患者提供了显著改善。
或者，高于、以及甚至远高于用于减轻帕金森氏病症状(例如运动症状)的最大耐受剂量的普拉克索剂量的安全施用向患有抑郁症的患者提供了显著改善。
更特别地，已经发现，在普拉克索二盐酸盐一水合物的情况下，其与所述NK1-拮抗剂的组合允许施用所述普拉克索二盐酸盐一水合物的治疗有效剂量，其将显著超出普拉克索二盐酸盐一水合物用于治疗PD症状的最大推荐剂量(4.5mg/天)，从而增加其在治疗患有抑郁症(包括MDD)的患者中的功效。
更特别地，已经发现，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物与NK1-拮抗剂的组合允许施用可为普拉克索二盐酸盐一水合物经推荐用于治疗PD症状的前述最大剂量的相当于最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍的治疗有效剂量。
NK1-拮抗剂与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合通过使普拉克索发挥完全抗抑郁作用而起效，这是由于可以与所述NK1-拮抗剂组合使用的高普拉克索剂量。
还已发现，在患有抑郁症的患者中，与通常指示用于预防术后恶心和呕吐，或化学疗法引起的恶心和呕吐的NK1-拮抗剂组合的范围为多于4.5mg至45mg/天，直至15mg至45mg/天的普拉克索日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)提供了显著的疗效和快速起效。
更具体地，发现在患有抑郁症的患者的治疗中，组合使用NK1-拮抗剂和相当于多于4.5mg至21mg/天以及甚至多于6mg至21mg或15mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的日剂量也提供了显著的疗效和快速起效。
还已发现，通过与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合使用所述NK1受体拮抗剂，也称为NK1受体抑制剂或简称为NK1-拮抗剂，可能通过以最小副作用维持普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效日剂量而治疗患有抑郁的患者。
因此，本发明提供了一种药物组合，其包含
(a)NK1-拮抗剂；和
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
特别地，本发明提供了一种药物组合，其包含
(a)NK1-拮抗剂；和
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)高于普拉克索二盐酸盐一水合物经推荐用于减轻PD运动症状的最大剂量，
其用于治疗抑郁症，包括MDD。
所述组合中的所述普拉克索日剂量为普拉克索二盐酸盐一水合物经推荐用于减轻PD运动症状的最大剂量的最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍。
本发明还提供了NK1-拮抗剂用于使普拉克索在MDD的治疗中具有充分抗抑郁功效的用途。
此外，本发明提供了一种用于治疗患有抑郁症的患者的方法，其包括与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合采用NK1-拮抗剂治疗所述患者。
此外，本发明提供了一种用于治疗患有抑郁症的患者的方法，其包括与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合采用NK1-拮抗剂治疗所述患者，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为经推荐用于减轻帕金森氏病症状例如运动症状的最大日剂量(4.5mg/天)的最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍。
NK1-拮抗剂的日剂量为1μg至600mg，而普拉克索日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)，取决于疾病的严重程度和患者的年龄和病情并包括滴定期期间使用的低剂量，将在0.375mg至45mg范围内，通常为0.375mg至21mg。对于治疗抑郁，所述日剂量优选为多于4.5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg，通常为多于4.5mg至21mg，特别为多于6mg至21mg，10mg至21mg，13mg至21mg或15mg至21mg。
根据一个实施方式，对于所述用途或所述方法，将所述NK1-拮抗剂，其每单位形式量为1μg至600mg或1mg至600mg，和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于0.125mg至45mg，多于4.5mg至21mg或多于6mg至21mg，各自配制成与药物载体或媒介物混合的药物组合物，并分别、同时或依次施用于需要采用所述组合治疗的患者，尤其是患有抑郁症(包括MDD)的患者。
根据另一实施方式，将所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物混合在一起，并与药物载体混合配制成药物组合物(固定剂量组合)，以施用于需要所述治疗的患者。
根据该实施方式，将所述NK1-拮抗剂，其量为1μg至600mg或1mg至600mg，和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于0.125mg至45mg，优选多于4.5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，15mg至45mg，多于4.5mg至21mg或多于6mg至21mg，10mg至21mg，13mg至21mg，15mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物，混合在一起，并与药物载体或媒介物混合配制成药物组合物(固定剂量组合)，以施用于需要所述治疗的患者。
根据本发明，所述NK1-拮抗剂还可配制成包含与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂的药物组合物，所述NK1-拮抗剂的每单位形式量为1μg至600mg或1mg至600mg，其用于预防或治疗普拉克索日剂量的副作用，对于一些患者，所述普拉克索日剂量可能高于，且甚至远高于目前经推荐用于减轻帕金森氏病运动症状的最大剂量(4.5mg/天)。
对于其与NK1-拮抗剂组合用于治疗抑郁症(包括MDD)的用途，将普拉克索配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含每IR-或ER-形式量(包括在滴定期期间使用的低剂量)相当于0.125mg至45mg，有利地为多于4.5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索。
特别地，对于与NK1-拮抗剂组合的所述用途，将普拉克索配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含每IR-形式量(包括在滴定期期间使用的低剂量)相当于0.125mg至22.5mg，有利地为1.5mg至22.5mg，多于3mg至22.5mg，5mg至22.5mg，6.5mg至22.5mg，或7.5mg至22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索。
对于与NK1-拮抗剂组合的所述用途，将普拉克索配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含每ER-形式量(包括在滴定期期间使用的低剂量)相当于0.375mg至45mg，多于4.5mg至45mg，5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索。
根据一个实施方式，每IR-或ER-单位形式的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)范围将为0.125mg至21mg，有利地为1.6mg21mg，1.8mg至21mg，2.4mg至21mg，3mg至21mg，更有利地为多于4.5mg至21mg，优选多于6mg至21mg，10mg至21mg，13mg至21mg，或15mg至21mg。
优选地，根据该实施方式，用于治疗抑郁症(包括MDD)的ER制剂(包括缓释组合物和透皮治疗系统如透皮贴剂)中普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式剂量将为以下范围的量：相当于多于4.5mg至21mg，特别为4.8mg至21mg或多于6mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物，取决于耐受性(与所述NK1-拮抗剂组合)。
在与以上剂量/单位形式下的普拉克索的上述组合中，
-如果NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦，则剂量/单位形式将为10mg至250mg范围；
-如果NK1-拮抗剂为罗拉吡坦，则剂量/单位形式将为30mg至270mg范围。
详细说明
本发明涉及与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合的作为不良事件抑制剂的NK1-拮抗剂组分(a)，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)的日剂量为经批准用于治疗帕金森氏病运动症状的最大普拉克索二盐酸盐一水合物剂量的相当于最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍。所述组合，包括固定剂量组合，可用于治疗抑郁症(包括MDD)。所述组合，包括固定剂量组合，还可用于治疗抑郁症(包括MDD)。
本发明还涉及与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合的作为不良事件抑制剂的NK1-拮抗剂组分(a)，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)的日剂量为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的相当于1.1至10倍。此日剂量包括但不限于：为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的1.1至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的1.5至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的2.5至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的3至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的4至10倍的剂量，以及为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的6至10倍的剂量。
特别地，本发明根据其方面涉及，
-一种通过与普拉克索或其药学上可接受的盐的有效日剂量组合施用NK1-拮抗剂至受试者而治疗抑郁症(包括MDD)的方法；
-NK1-拮抗剂组分(a)，其用于与作为组分(b)的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物日剂量组合用于治疗患者中的抑郁症(包括MDD)；
-与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐组合(包括固定剂量组合)的NK1-拮抗剂在制备用于治疗患者中的抑郁症(包括MDD)的药物中的用途；
-NK1-拮抗剂在制备用于治疗抑郁症(包括MDD)的药物中的用途，所述药物由剂量单位形式的药物组合物组成，所述药物组合物包含作为活性成分的所述NK1-拮抗剂和作为另一活性成分的普拉克索或其药学上可接受的盐；和
-NK1-拮抗剂作为普拉克索在抑郁症(包括MDD)的治疗中的副作用抑制剂的方法(或用途)。
本发明还涉及包含所述NK1-拮抗剂组分(a)和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)的固定剂量组合(a/b)，其在与药学上可接受的载体或媒介物混合的剂量单位形式的药物组合物中。该固定剂量组合可用于并用于治疗患者中的抑郁症(包括MDD)。
NK1-拮抗剂组分(a)
文献中公开的任何NK1-拮抗剂均为普拉克索的有用的副作用抑制剂，并且可以安全用作组分(a)，与一定剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合，所述剂量为经推荐用于减轻PD运动症状的普拉克索二盐酸盐一水合物最大日剂量的相当于最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍。
文献中公开的任何NK1-拮抗剂均为普拉克索的有用的副作用抑制剂，并且可以安全用作组分(a)，与一定剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合，所述剂量为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的相当于1.1至10倍。此剂量包括但不限于以下：为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的1.1至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的1.5至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的2.5至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的3至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的4至10倍的剂量，以及为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的6至10倍的剂量.
有利地，所述NK1-拮抗剂组分(a)选自以下
-5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-l,2-二氢-3H-l,2,4-三唑-3-酮(阿瑞匹坦)；在US5,719,147中描述，以及以液体口服制剂形式，在US 2017/0035774中描述，以及以在用于静脉内使用的单剂量小瓶中的可注射乳剂形式，在18ml乳剂中含有130mg阿瑞匹坦(
Figure BDA0002379682420000151
)，在US 9,808,465中描述(每个公开的内容通过引用整体并入本文)；
-[3-{[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}-5-氧代-2H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸(福沙吡坦)，例如在US 5,691,336中作为葡甲胺盐并在US 2016/355533中作为二(环己基胺)盐公开，其公开内容通过引用整体并入本文；
-(2S,4S)-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-N-[(1R)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-l-哌啶甲酰胺(卡索匹坦)，描述于US 7,294,630中，其公开内容通过引用整体并入本文；
-(2S)-l-[(3aS,4S,7aS)-4-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-7,7-二苯基-l,3,3a,5,6,7a-六氢异吲哚-2-基]-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮(INN：达匹坦)；
-(2S,3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)-2-(二苯基甲基)-l-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺(马罗匹坦)，公开于U.S.5,807,867、WO2005/082416和EP 3173071中，每个专利的内容通过引用整体并入本文；
-(2S,3S)-2-二苯基甲基-3-[(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基]喹宁环(eziopitant)，公开于Evangelista S(2001)，"Ezlopitant.Pfizer"；Current Opinion inInvestigational Drugs:2(10):1441-3；综述于Drugs:the Investigational DrugsJournal 6(8):758-72；
-(2S)-N-{2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(INN：菲戈匹坦)；
-N-[(2R)-l-[乙酰基-[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-(lH-吲哚-3-基)丙-2-基]-2-(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)乙酰胺(拉奈匹坦)；
-2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]丙酰胺(奈妥吡坦)，描述于US 6,297,375、US 6,719,996和US 6,593,472中，并且以口服组合物的形式，其包含300mg奈妥吡坦和其量相当于0.5mg帕洛诺司琼碱的帕洛诺司琼盐酸盐，在下文中称为“奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5”，描述于US8,951,969中，其公开内容通过引用整体并入本文；
-{4-[5-{2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基丙酰胺}-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基}甲基磷酸氢(INN:fosnetupitant)，描述于WO 2013/082102，并以纯结晶形式描述于US2017/0096442，可以包含235mg fosnetupitant和其量相当于0.25mg帕洛诺司琼碱的帕洛诺司琼盐酸盐的可注射组合物获得(
Figure BDA0002379682420000161
，用于注射)，在下文中称为“奈妥吡坦-235帕洛诺司琼-0.25”，其公开内容通过引用整体并入本文；
-(2R,4S)-4-[(8aS)-6-氧代-l,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[l,2-a]吡嗪-2-基]-N-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(奥维匹坦)，描述于US 7,652,012和US 8,309,553中，其公开内容通过引用整体并入本文；
-(5S,8S)-8-({(1R)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(罗拉吡坦)，描述于US 7,049,320，并且对于其可注射形式，描述于US9,101,615，其公开内容通过引用整体并入本文；
-3-((3aR,4R,5S,7aS)-5-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-l,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢异吲哚-2-基环戊-2-烯-1-酮(serlopitant)，描述于US 7,544,815和US 7,217,731中，其公开内容通过引用整体并入本文；
-2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[l-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(维替匹坦)，描述于WO 2001/25219中，以及以具有减少的引起溶血的趋势的静脉内制剂形式，描述于WO 2012/175434中，其公开内容通过引用整体并入本文；和
-(2S,3S)-N-[(2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)四唑-1-基]苯基甲基]-2-苯基哌啶-3-胺(GR2015171，沃氟匹坦)，描述于US 5,703,240(还参见US 8,093,268)，并还由GardnerCJ等，RegulPept.1996 Aug 27；65(1):45-53公开，其公开内容通过引用整体并入本文。
以及每种所述NK1-拮抗剂的药学上可接受的盐。
碱性有利的NK1-拮抗剂的药学上可接受的盐的说明性实例包括与无机酸形成的酸加成盐以及与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、乙磺酸、葡萄糖酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
酸性NK1-拮抗剂(如福沙吡坦)的药学上可接受的盐的说明性实例包括与无机碱的盐，诸如碱金属盐或碱土金属盐，以及与有机碱的盐，诸如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺(葡甲胺)盐，以及与氨基酸的盐，如US 5,691,336中所述，其内容通过引用整体并入本文。
与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合使用的有利的NK1-拮抗剂选自：
-阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-卡索匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-马罗匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-eziopitant及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-拉奈匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-奥维匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-serlopitant及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-维替匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-沃氟匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及
-奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5。
阿瑞匹坦、福沙吡坦葡甲胺、福沙吡坦二(环己基胺)、罗拉吡坦、罗拉吡坦盐酸盐和奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5是特别有利的NK1-拮抗剂。
根据本发明，经批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或者用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的NK1受体的拮抗剂是特别有用的。特别地，阿瑞匹坦，可以含有40mg、80mg或125mg阿瑞匹坦的胶囊形式商购(
Figure BDA0002379682420000181
)；或福沙吡坦二葡甲胺，可以含有115mg或150mg福沙吡坦的小瓶形式商购(
Figure BDA0002379682420000182
注射剂)；罗拉吡坦，可以90mg片剂获得(
Figure BDA0002379682420000183
)；和奈妥吡坦，可以胶囊中固定剂量组合的形式获得(
Figure BDA0002379682420000184
)，胶囊含有300mg奈妥吡坦和0.5mg 5HT3-拮抗剂帕洛诺司琼(盐酸盐形式)，在下文中称为“奈妥吡坦300mg/帕洛诺司琼0.5mg”。根据本发明，每种这些制剂是用于与普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物组分(b)组合的特别有利的NK1-拮抗剂组分(a)。
在前述方法、用途和组合(包括固定剂量组合)中，所述NK1-拮抗剂以每单位形式量存在，并以1μg至600mg，通常以1mg至600mg或以1mg至300mg的日剂量施用。
更特别地，在所述组合中，所述NK1-拮抗剂选自：阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其日剂量相当于15mg至270mg罗拉吡坦；奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其日剂量相当于300mg至600mg奈妥吡坦；和奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5。
优选地，对于在患者中治疗抑郁症(包括MDD)的所述用途，所述NK1-拮抗剂组分(a)为阿瑞匹坦，其日口服剂量为10mg至250mg；罗拉吡坦，其日口服剂量为30mg至270mg或奈妥吡坦300mg/帕洛诺司琼0.5mg，每天一次口服施用，各自与普拉克索或其药学上可接受的盐组分(b)组合，组分(b)的日剂量为用于治疗帕金森氏病的运动症状的最大推荐剂量的相当于最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍。
优选地，对于在患者中治疗抑郁症(包括MDD)的所述用途，所述NK1-拮抗剂组分(a)为阿瑞匹坦，其日口服剂量为10mg至250mg；罗拉吡坦，其日口服剂量为30mg至270mg或奈妥吡坦300mg/帕洛诺司琼0.5mg，每天一次口服施用，各自与普拉克索或其药学上可接受的盐组分(b)组合，组分(b)的日剂量为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的相当于1.1至10倍。此日剂量包括但不限于：为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的1.1至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的1.5至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的2.5至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的3至10倍的剂量，为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的4至10倍的剂量，以及为普拉克索单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的6至10倍的剂量。
对于其与普拉克索组合施用于患有抑郁症(包括MDD)的患者，以上NK1-拮抗剂各自配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述NK1-拮抗剂。
特别地，所述药物组合物的所述NK1-拮抗剂活性成分选自：阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于15mg至270mg罗拉吡坦；奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于300mg至600mg奈妥吡坦；和奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5。
有利地，所述NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦，其每单位形式量为10mg至250mg；福沙吡坦葡甲胺，其每单位形式量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；或罗拉吡坦，其每单位形式量为15mg至270mg或30mg至270mg。
如上所述，通过与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合使用NK1-拮抗剂，可以通过维持具有最小副作用的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效日剂量来治疗患有MDD的患者。
因此，为了确保所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索的可靠、安全和同时施用，本发明提供了一种由剂量单位形式的药物组合物组成的固定剂量组合，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式有效量的所述NK1-拮抗剂和每单位形式有效量的普拉克索。
这些NK1-拮抗剂/普拉克索固定剂量组合在以下“本发明的第四方面”部分中描述。
普拉克索组分(b)
如定义中所述，术语“普拉克索”通常代表(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，其为游离碱形式(普拉克索)或其药学上可接受的盐和溶剂化物的形式，包括普拉克索二盐酸盐一水合物，其每单位形式剂量及其日剂量以普拉克索二盐酸盐一水合物的当量表示。
普拉克索的药学上可接受的盐或溶剂化物也包括在本发明中。
所述普拉克索的药学上可接受的盐的说明性实例包括与无机酸或有机酸的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有机酸例如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，碳酸，甲磺酸，乙磺酸，天冬氨酸，谷氨酸等。溶剂化剂通常是水。
在普拉克索及其药学上可接受的盐或溶剂化物中，可商购的普拉克索二盐酸盐一水合物是优选的，但可在某些情况下(例如在透皮治疗系统中)优选使用普拉克索碱。在WO2012/0140604和WO 2008/122638(其各自内容通过引用整体并入本文)中公开的包含普拉克索二盐酸盐一水合物的稳定药物组合物；和在US 8,399,016(其内容通过引用整体并入本文)中公开的包含普拉克索二盐酸盐一水合物的持续释放组合物，可能可用于与NK1-拮抗剂组合用于治疗抑郁症，包括MDD。
如定义中所述，普拉克索的有效日剂量是相当于至少普拉克索二盐酸盐一水合物用于治疗PD的经批准日剂量的剂量。所述经批准日剂量为0.375mg至4.5mg。然而，特此说明，根据本发明，NK1-拮抗剂与所述普拉克索的组合允许以高达经批准治疗帕金森氏病而无任何副作用的那些的日剂量施用普拉克索二盐酸盐一水合物，但还允许施用高于且以及远高于所述经批准剂量的普拉克索二盐酸盐一水合物日剂量。例如，普拉克索或其药学上可接受的盐的剂量可为用于治疗帕金森氏病症状(例如运动症状)的最大推荐剂量的相当于最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍的日剂量。
普拉克索的有效日剂量也可为相当于至少普拉克索二盐酸盐一水合物用于治疗PD症状(例如运动症状)的最大耐受剂量的剂量。例如，普拉克索或其药学上可接受的盐的有效日剂量可为比相当于至少普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的剂量高相当于1.1至10倍的日剂量。这样的有效日剂量包括但不限于，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的剂量的1.1至10倍的剂量的剂量，为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的1.5至10倍的剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的2.5至10倍的剂量的剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的3至10倍的剂量的剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的4至10倍的剂量的剂量，以及相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁的最大耐受剂量的6至10倍的剂量的剂量.
对于与如以上“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中所述的NK1-拮抗剂组合治疗抑郁症(包括MDD)，将普拉克索配制成药物组合物，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的其量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索。所述组合物以0.375mg至45mg的日剂量组合日剂量为1μg至600mg，通常为1mg至600mg的NK1-拮抗剂而施用于需要所述治疗的患者。
特别地，在与NK1-拮抗剂的所述组合中，普拉克索二盐酸盐一水合物可以施用于患有抑郁症(包括MDD)的患者(包括儿科患者)，其日剂量相当于0.375mg至45mg，多于4.5mg至45mg，5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg，通常为0.375mg至21mg，多于4.5mg至21mg，多于6mg至21mg，10mg至21mg，13mg至21mg，或15mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物，取决于耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
对于其与如以上“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中所述的NK1-拮抗剂组合施用于患有抑郁症(包括MDD)的患者，将6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
根据本发明，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物是在剂量单位形式的药物组合物中，其包含所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
对于其与NK1-拮抗剂组合用于治疗抑郁症(包括MDD)的用途，将普拉克索配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含所述普拉克索，其每IR-或ER-形式量(包括在滴定期期间使用的低剂量)相当于0.125mg至45mg，有利地为多于4.5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
特别地，所述药物组合物组分(b)包含作为活性成分的普拉克索或其药学上可接受的盐，其在IR-制剂中的每单位形式量相当于0.125mg至22.5mg，通常为1.5mg至22.5mg，多于3mg至22.5mg，5mg至22.5mg，6.5mg至22.5mg，或7.5mg至22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物，或者其在ER-制剂中的每单位形式量相当于0.375mg至45mg，多于4.5mg至45mg，5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。所述每单位形式量包括所述单位形式在滴定期期间使用的低量。
在一个优选实施方式中，为了采用高普拉克索剂量提供抑郁症(包括MDD)的治疗，本发明提供了剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式量相当于15mg至45mg，15mg至30mg，或15mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
如上所述，与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合的NK1-拮抗剂可用于通过以最小副作用维持治疗有效的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物日剂量而治疗患有抑郁症(包括MDD)的患者。
为了提供同时施用所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，本发明还提供了包含剂量单位形式的药物组合物的固定剂量组合，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的NK1-拮抗剂；和普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
该NK1-拮抗剂普拉克索固定剂量组合将在以下“药物组合物”部分中描述。
本发明的第一方面
根据第一方面，本发明包括通过向患有抑郁症的患者同时施用NK1-拮抗剂而采用普拉克索在所述患者中安全治疗抑郁症(包括MDD)的方法。
更特别地，本发明提供了用于治疗患有抑郁症(包括MDD)的患者的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐组合的有效剂量的所述NK1-拮抗剂。
根据一个优选实施方式，
所述NK1-拮抗剂选自阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，和奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5；其各自的日剂量描述于“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中，奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5除外，其每天一次或每2-4天一次提供；和
所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其以如以上“普拉克索组分(b)”部分中所述的日剂量施用。
根据一个有利的实施方式，在本发明的方法中，所述NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦、福沙吡坦葡甲胺或罗拉吡坦，且所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物为普拉克索二盐酸盐一水合物，其各自日剂量描述于各自部分中。
在实施本发明的方法时，这些NK1-拮抗剂的日剂量至少与根据用于所述治疗或预防的当前所用治疗方案在进行外科手术或癌症化疗的患者中用于预防或治疗恶心和呕吐的日剂量一样高。所述日剂量为1μg至600mg，通常为1mg至600mg，或1mg至300mg。
普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物日剂量相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括滴定期期间使用的日剂量。
选自阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物以及罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物的NK1-拮抗剂是特别有利的NK1-拮抗剂。
优选地，在所述组合中，所述NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦且所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物为普拉克索二盐酸盐一水合物。
特别地，所述组合中的所述NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦，其有效日剂量为10mg至250mg，且所述组合中的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物为普拉克索二盐酸盐一水合物，其有效日剂量选自以下范围：多于4.5mg至45mg，5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg。
在实施本发明的方法(或用途)时，将所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物各自配制成剂量单位形式的药物组合物，其分别包含各自与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物也可呈固定剂量组合，共配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式有效量的所述NK1-拮抗剂和每单位形式有效量的所述普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物。该固定剂量组合将在本文以下的本发明第四方面中描述。
所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索的每单位形式剂量分别在以上“NK1-拮抗剂组分(a)”和“普拉克索组分(b)”部分中描述。
特别地，在所述组合物中，所述NK1-拮抗剂以1μg至600mg或1mg至600mg的每单位形式量存在。
在所述组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.125mg至45mg或0.125mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式量存在。
特别地，所述药物组合物的所述NK1-拮抗剂活性成分选自阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于15mg至270mg罗拉吡坦；奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于300mg至600mg；和奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5。有利地，所述NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦，其每单位形式量为10mg至250mg；福沙吡坦葡甲胺，其每单位形式量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；或罗拉吡坦，其每单位形式量为15mg至270mg或30mg至270mg。
所述普拉克索每单位形式剂量由相当于选自以下范围的每单位形式量组成或包括相当于选自以下范围的每单位形式量：0.125mg至45mg，多于4.5mg至45mg，5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，和15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据一个实施方式，在本发明的方法中，NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦或罗拉吡坦，且普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以为普拉克索二盐酸盐一水合物经批准用于减轻PD症状(例如运动症状)的最大推荐剂量的相当于最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍的日剂量施用。
根据另一实施方式，在本发明的方法中，NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦或罗拉吡坦，且普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的1.1倍至10倍的剂量的日剂量施用。这样的日剂量包括但不限于，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的1.1至10倍的剂量的日剂量，为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的1.5至10倍的剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的2.5至10倍的剂量的日剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的3至10倍的剂量的日剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的4至10倍的剂量的日剂量，以及相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的6至10倍的剂量的日剂量。
根据该实施方式，在所述方法(或用途)中，前述有效日剂量下的所述NK1-拮抗剂与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用于所述患者，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于多于4.5mg至21mg，通常为多于6mg至21mg，10mg至21mg，13mg至21mg或15mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用于所述患者。
优选地，根据该实施方式，在根据本发明用于治疗成人患者中的抑郁症(包括MDD)的方法中，所述NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦，其日口服剂量为10mg至250mg；或罗拉吡坦，其日口服剂量为30mg至270mg，组合普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其有效日口服剂量对应于多于4.5mg至21mg，通常为多于6mg至21mg，10mg至21mg，13mg至21mg，或15mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
本发明的第二方面
根据第二方面，本发明提供了NK1-拮抗剂，其用于与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合用于治疗需要所述治疗的患者中的抑郁症，包括MDD。
特别地，本发明的该第二方面提供了
(a)NK1-拮抗剂，其与以下组合
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其剂量水平(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为普拉克索二盐酸盐一水合物经推荐用于减轻帕金森氏病症状(例如运动症状)的最大日剂量的最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍，
用于治疗患者的抑郁症(包括MDD)。
根据本发明的该第二方面，可使用“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中所述的任何NK1-拮抗剂，通常为剂量单位形式。
特别地，本发明的该第二方面提供了NK1-拮抗剂，其每单位形式量为1μg至600mg，通常为1mg至600mg或1mg至300mg，用于与相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物日剂量(包括滴定期中使用的低剂量)组合，用于治疗需要所述治疗的患者中的抑郁症(包括MDD)。
对于根据本发明该第二方面的用途，所述NK1-拮抗剂的日剂量至少与根据用于所述治疗或预防的当前方案在进行外科手术或癌症化疗的患者中用于预防或治疗恶心和呕吐的日剂量一样高。所述日剂量将为1μg至600mg，通常为1mg至600mg或1mg至300mg。
对于根据本发明的其用于治疗抑郁症(包括MDD)的用途，将如“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中所述的前述有效日剂量下的NK1-拮抗剂与如“普拉克索组分(b)”部分中所述的前述有效日剂量下的普拉克索组合施用于需要所述治疗的患者。
通常，对于其根据该第二方面的用途，本发明提供了所述NK1-拮抗剂组分(a)，其在包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述NK1-拮抗剂的药物组合物中，用于与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合用于治疗患者中的抑郁症，包括MDD，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)也在药物组合物中，与药物载体或媒介物混合，以为普拉克索二盐酸盐一水合物经推荐用于减轻帕金森氏病运动症状(例如运动症状)的最大日剂量的相当于最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍的日剂量施用于所述患者。
作为根据该第二方面的另一用途，本发明提供了NK1-拮抗剂组分(a)，其在包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述NK1-拮抗剂的药物组合物中，用于与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合用于治疗患者中的抑郁症，包括MDD，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)也在药物组合物中，与药物载体或媒介物混合，以相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的1.1倍至10倍的剂量的日剂量施用于所述患者。此日剂量包括但不限于，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的1.1至10倍的剂量的日剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的1.5至10倍的剂量的日剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的2.5至10倍的剂量的日剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的3至10倍的剂量的日剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的4至10倍的剂量的日剂量，以及相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的6至10倍的剂量的日剂量。
所述剂量单位形式的药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂组分(a)，其量为1μg至600mg，并用于与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合用于治疗患者中的抑郁症，包括MDD，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)的剂量，以普拉克索二盐酸盐一水合物计，为经批准用于减轻PD症状(例如运动症状)的日剂量的最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍。
所述剂量单位形式的药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂组分(a)，其量为1μg至600mg，并用于与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合用于治疗患者中的抑郁症，包括MDD，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)的剂量，以普拉克索二盐酸盐一水合物计，为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的1.1倍至10倍，此剂量包括但不限于，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的1.1至10倍的剂量的日剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的1.5至10倍的剂量的日剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的2.5至10倍的剂量的日剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的3至10倍的剂量的日剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的4至10倍的剂量的日剂量，以及相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的6至10倍的剂量的日剂量。
根据一个实施方式，所述NK1-拮抗剂，其每单位形式量为1μg至600mg，用于与普拉克索组合治疗患者中的抑郁症，包括MDD，所述普拉克索也在剂量单位形式的药物组合物中，所述药物组合物包含所述普拉克索，其每单位形式量相当于0.125mg至45mg，多于4.5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以相当于0.375mg至45mg，多于4.5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用于所述患者。
特别地，所述NK1-拮抗剂选自阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至250阿瑞匹坦；福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至250阿瑞匹坦；罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于15mg至270mg罗拉吡坦；奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于300mg至600mg；和奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5。
有利地，所述NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦，其每单位形式量为10mg至250mg；福沙吡坦葡甲胺，其每单位形式量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；或罗拉吡坦，其每单位形式量为15mg至270mg或30mg至270mg。
所述组合中的普拉克索可配制成IR-或ER-形式的药物组合物，其每单位形式量如“普拉克索组分(b)”部分中所述，并与NK1-拮抗剂组合，以前述日剂量在IR-制剂中每天两次或三次施用，或在ER-制剂中每天一次施用。
本发明的第三方面
根据该第三方面，本发明提供了NK1-拮抗剂与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合用于制备用于治疗需要所述治疗的患者中的抑郁症(包括MDD)的药物的用途。
本发明的该第三方面提供了所述NK1-拮抗剂组分(a)与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合用于制备用于治疗患者中的抑郁症(包括MDD)的药物的用途，所述药物由包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的其量为1μg至600mg的所述NK1-拮抗剂的药物组合物组成，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为经批准用于减轻PD症状(例如运动症状)的日剂量的最高10倍，最高4.7倍，或1.1倍至10倍。
本发明的该第三方面还提供了所述NK1-拮抗剂组分(a)与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合用于制备用于治疗患者中的抑郁症(包括MDD)的药物的用途，所述药物由包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的其量为1μg至600mg的所述NK1-拮抗剂的药物组合物组成，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的1.1倍至10倍。此日剂量包括但不限于，相当于相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的1.1至10倍的剂量的日剂量的日剂量，为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的1.5至10倍的剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的2.5至10倍的剂量的日剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的3至10倍的剂量的日剂量，相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的4至10倍的剂量的日剂量，以及相当于为普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时用于治疗抑郁剂量的最大耐受剂量的6至10倍的剂量的日剂量。
对于此用途，将所述NK1-拮抗剂配制成由剂量单位形式的药物组合物组成或包含剂量单位形式的药物组合物的药物，其与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用于患有抑郁症(包括MDD)的患者，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物也在剂量单位形式的药物组合物中。
由药物组合物的组合组成或包含药物组合物的组合的上述药物，其用于治疗患者中的抑郁症(包括MDD)，通常呈剂量单位形式，在IR或ER制剂中，且各自所述组合物可包含
(a)所述NK1-拮抗剂，其与药物载体或媒介物混合，和/或
(b)所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其与药物载体或媒介物混合，或
(a/b)所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物二者，其在包含与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合中。
由药物组合物的组合组成或包含药物组合物的组合的这些药物(各自药物组合物包含组分(a)和/或组分(b)或(a/b)-固定剂量组合)可用于并用于治疗患者中的抑郁症，包括MDD。
因此，本发明的该第三方面提供了NK1-拮抗剂与普拉克索组合用于制备在需要所述治疗的患者中治疗抑郁症(包括MDD)的剂量单位形式的药物组合物的用途，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述NK1-拮抗剂，其每单位形式量为1μg至600mg(供使用)，所述普拉克索也在剂量单位形式的药物组合物中，该药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的所述普拉克索，其每单位形式量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用于所述患者。
如上所述，以上普拉克索剂量范围(日剂量和每单位形式剂量)包括滴定期期间使用的低剂量。
特别地，在所述药物组合中，
(a)所述NK1-拮抗剂以1μg至600mg的每单位形式量存在于所述组合物中，以1mg至600mg的日剂量施用；和
(b)所述普拉克索组分(b)以相当于0.125mg至45mg，多于4.5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg的每单位形式量存在于所述组合物中，以相当于0.375mg至45mg，优选多于4.5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用。
根据该第三方面的一个实施方式，本发明提供了由药物组合组成或包含药物组合的药物，所述药物组合包含作为组分的
组分(a)NK1-拮抗剂，其在剂量单位形式的药物组合物中，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述NK1-拮抗剂，其每单位形式量为1mg至600mg；和
组分(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其在剂量单位形式的药物组合物中，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式量相当于0.125mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
可以向患有抑郁症，包括MDD的患者施用根据本发明该第三方面的药物组合，目的是发现和采用安全有效的普拉克索日剂量，其治疗功效比本领域中使用或已知的更高，用于每个患者中所述抑郁症(包括MDD)的症状的迄今为止尚未实现的治疗或缓解。通常，组分(a)和组分(b)同时或依次施用于所述患有抑郁症(包括MDD)的患者。
任何前述NK1-拮抗剂可用作根据本发明该第三方面的组合的药物组合物组分(a)的活性成分。优选地，所述NK1-拮抗剂选自阿瑞匹坦，其每单位形式量为10mg至250mg；福沙吡坦二葡甲胺，其每单位形式量为10mg至150mg，罗拉吡坦，其每单位形式量为30mg至270mg和奈妥吡坦，其每单位形式量为100mg至600mg。如果所述NK1-拮抗剂为奈妥吡坦，其每单位形式量为100mg至600mg，则以上药物组合物组分(a)还可包含作为第二活性成分的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，其每单位形式量相当于0.1mg至0.5mg帕洛诺司琼碱。
在药物组合物组分(b)中，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式量相当于0.125mg至45mg，特别是多于4.5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
特别地，用于治疗抑郁症(包括MDD)的每IR-单位形式普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物剂量将在相当于0.125mg至22.5mg，1.5至22.5mg，多于3mg至22.5mg，5mg至22.5mg，6.5mg至22.5mg，或10mg至22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量的范围内，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
用于治疗抑郁症(包括MDD)的ER制剂(包括缓释组合物和透皮治疗系统如透皮贴剂)中的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式剂量将在相当于0.375mg至45mg，5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，或15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量的范围内，取决于耐受性(与所述NK1-拮抗剂组合)。
根据一个实施方式，在药物组合物组分(b)中，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式量相当于0.125mg至21mg，特别是0.125mg至少于1.6mg，1.6mg至21mg，多于4.5mg至21mg或多于6mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
特别地，根据该实施方式，用于治疗抑郁症(包括MDD)的每IR-单位形式普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物剂量将在相当于1.6mg至10.5mg，1.8至10.5mg，2.4mg至10.5mg或3mg至10.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量的范围内，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
根据该实施方式，用于治疗抑郁症(包括MDD)的ER制剂(包括缓释组合物和透皮治疗系统如透皮贴剂)中的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式剂量将在相当于多于4.5mg至21mg，特别是4.8mg至21mg，或多于6mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量的范围内，取决于耐受性(与所述NK1-拮抗剂组合)。
在分别(同时或顺序)施用每单位形式有效量的所述NK1-拮抗剂和每单位形式有效量的所述普拉克索的情况下，它们各自可包装在试剂盒中，所述试剂盒在一个容器中包含与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂，并在另一分开的容器中包含与药物载体或媒介物混合的所述普拉克索。
对于与普拉克索组合用于治疗抑郁症(包括MDD)的预期用途，将NK1-拮抗剂配制成药物组合物，其中所述NK1-拮抗剂与药物载体或媒介物混合。
对于它们同时施用用于治疗抑郁症(包括MDD)，所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索也可一起配制并与药物载体或媒介物配制成药物组合物(固定剂量组合)。
本发明的第四方面
本发明的第四方面提供了
-NK1-拮抗剂用于制备用于治疗抑郁症(包括MDD)的固定剂量组合形式的药物的用途，所述药物组成为或包含剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的每单位形式有效量的所述NK1-拮抗剂，和作为另一活性成分的每单位形式有效量的普拉克索或其药学上可接受的盐；
-NK1-拮抗剂用于制备用于治疗抑郁症(包括MDD)的固定剂量组合形式的药物的用途，所述药物组成为或基本组成为：剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的每单位形式有效量的所述NK1-拮抗剂；和剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的每单位形式有效量的普拉克索或其药学上可接受的盐；
-所述固定剂量组合形式的药物用于治疗抑郁症，包括MDD；和
-用于治疗需要所述治疗的患者中的抑郁症(包括MDD)的方法，其包括向所述患者施用所述固定剂量组合形式的药物。
对于该方法(或用途)，本发明提供了固定剂量组合形式的药物，其组成为或包含剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的
(a)NK1-拮抗剂，其每单位形式量为1μg至600mg；和
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐，其量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，
用于治疗需要所述治疗的患者中的抑郁症，包括MDD。
根据本发明第四方面的该实施方式，任何“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中所述的NK1-拮抗剂可用作与普拉克索组分(b)呈固定剂量组合的所述药物组合物的组分(a)，其每单位形式量如所述部分中所述，普拉克索组分(b)的每单位形式量如以上“普拉克索组分(b)”部分中所述，其与药物载体或媒介物混合。
对于该方法(或用途)，本发明提供了固定剂量组合形式的药物，其组成为或包含
(a)剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的NK1-拮抗剂，其每单位形式量为1μg至600mg；和
(b)剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的普拉克索或其药学上可接受的盐，其量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物；
用于治疗需要所述治疗的患者中的抑郁症，包括MDD。
根据该实施方式，任何“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中所述的NK1-拮抗剂可用于药物组合物(a)中，其每单位形式量如所述部分中所述，且如以上“普拉克索组分(b)”部分中所述的普拉克索可用于药物组合物(b)中，其每单位形式量如其中所述。
根据一个实施方式，所述NK1-拮抗剂组分(a)或药物组合物(a)中的NK-1拮抗剂选自阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于15mg至270mg罗拉吡坦；和奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于300mg至600mg；且所述普拉克索组分(b)或药物组合物(b)中的普拉克索的每单位形式量相当于选自以下的范围：0.125mg至45mg，多于4.5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg，和15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
在本文所述的药物组合物中，所述NK1-拮抗剂通常呈IR-单位形式且所述普拉克索可呈IR-单位形式或优选呈ER-单位形式。所述单位形式在以下“制剂”部分中所述。
根据一个实施方式，所述固定剂量组合包含或组成为包含以下的药物组合物
(a)所述NK1-拮抗剂，其量/单位形式为1μg至600mg；和
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式量相当于0.125mg至21mg，
其与药物载体或媒介物混合，并用于治疗患者中的抑郁症，包括MDD。
根据一个实施方式，所述固定剂量组合包含或组成为
(a)药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂，其量/单位形式为1μg至600mg；和
(b)药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式量相当于0.125mg至21mg；
其用于治疗患者中的抑郁症，包括MDD。
根据该实施方式，对于所述用途和方法，在固定剂量组合中，将所述NK1-拮抗剂，其量为1μg至600mg，通常为1mg至600mg，和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式量相当于0.125mg至21mg，特别是0.125mg至少于1.6mg，1.6mg至21mg，多于4.5mg至21mg或多于6mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物，混合在一起并与药物载体或媒介物混合配制成药物组合物，以施用于患有抑郁症(包括MDD)的患者。
制剂
NK1-拮抗剂可以配制成药物组合物，其中所述NK1-拮抗剂与药物载体或媒介物混合。普拉克索也可以配制成药物组合物，其中所述普拉克索与药物载体或媒介物混合。
在本发明的以上组合(包括固定剂量组合)中，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物在IR-或ER-制剂中的每单位形式剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至45mg。通常，即在待采用所述组合治疗的大多数患有抑郁症(包括MDD)的患者中，所述剂量范围将为0.125mg至21mg，特别是0.125mg至少于1.6mg，有利地为1.6mg 21mg，1.8mg至21mg，2.4mg至21mg，至3mg至21mg，更有利地为多于4.5mg至21mg，优选多于6mg至21mg，10mg至21mg，13mg至21mg或15mg至21mg。
在此指出，每IR-单位形式剂量相当于0.125mg至少于1.6mg，特别是0.125mg至1.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物剂量/单位形式的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以用作成人患者或儿科患者治疗开始时的滴定剂量，并且需要至少高于(高1.08倍至7倍)1.5mg最大经批准剂量/IR单位形式的每IR单位形式剂量以治疗成人患者中的抑郁。因此，为了能够与NK1-拮抗剂组合而以多于4.5mg/天至21mg/天，有利地为5mg/天至21mg/天，优选多于6mg/天至21mg天或15mg至21mg的日剂量施用普拉克索，需要新的IR制剂来治疗患有抑郁症(包括MDD)的患者。
特别地，用于治疗抑郁症(包括MDD)的每IR-单位形式普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物剂量将在相当于1.6mg至10.5mg，1.8至10.5mg，2.4mg至10.5mg，多于3mg至10.5mg，直至7.5mg至10.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量的范围内，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
用于治疗抑郁症(包括MDD)的每ER-单位形式普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物剂量将在相当于多于4.5mg至21mg，有利地为多于6mg至21mg，直至15mg至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量的范围内，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
如果NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦，则剂量/单位形式将在10mg至250mg范围内。
如果NK1-拮抗剂为罗拉吡坦，则与以上剂量/单位形式的普拉克索或其药学上可接受的盐组合的剂量/单位形式将在30mg至270mg范围内。
耐受多于21mg至45mg或甚至更高的每单位形式普拉克索剂量的患者将将在很大程度上克服滴定期，并将由其医生定期随访。
对于其施用以用于治疗抑郁症，包括MDD，将NK1-拮抗剂和普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物各自配制成与药物载体或媒介物混合的药物组合物。
在用于口服、皮下、静脉内、透皮或局部施用的本发明药物组合物中，活性成分优选以与如上所述的经典药物载体或媒介物混合的剂量单位的形式施用。
将由此获得的药物组合物同时或依次施用于患有抑郁症(包括MDD)的患者。
所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物也可以固定剂量组合形式配制在一起，所述固定剂量组合由包含与药物载体或媒介物混合的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述NK1-拮抗剂的药物组合物组成。
剂量，即施用于患者的单一剂量中活性成分的量(每单位形式量)可以根据患者的年龄、体重和健康状况而有很大不同。
此剂量包括根据所述NK1-拮抗剂的效力和患者的年龄，施用1μg至600mg，通常为1mg至600mg或1mg至300mg的NK1-拮抗剂剂量。
通常，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至22.5mg，多于1.5mg至22.5mg，3mg至22.5mg，5mg至22.5mg，6.5mg至22.5mg或7.5mg至22.5mg的每IR单位形式量，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)并包括滴定期中使用的每IR单位形式剂量。
通常，每ER单位形式的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)是以下量范围：0.125mg至45mg，多于4.5mg至45mg，多于6mg至45mg，10mg至45mg，13mg至45mg或15mg至45mg，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
通常，每IR单位形式的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)将是以下量范围：0.125mg至10.5mg，1.6mg至10.5mg，3mg至10.5mg，5mg至10.5mg，6.5mg至10.5mg或7.5mg至10.5mg，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
ER制剂(包括缓释组合物和透皮治疗系统如透皮贴剂)中普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式剂量通常将在相当于0.375mg至21mg，多于4.5mg至21mg，多于6mg至21mg，10mg至21mg，13mg至21mg或15g至21mg普拉克索二盐酸盐一水合物的范围内，取决于耐受性(与所述NK1-拮抗剂组合)。
如上所述，普拉克索剂量/单位形式包括低剂量，其特别可用于滴定普拉克索日剂量的情形或用于治疗小儿抑郁症患者的较不频繁情形。
如上所述，本发明的药物组合物是与适合于不同施用方式的经典赋形剂一起配制的单位形式。所述单位形式根据允许例如配制NK1-拮抗剂为IR-形式和以相同的单元形式配制普拉克索二盐酸盐一水合物为ER-形式的常规技术制造。特别有利的是以下形式的制剂：片剂、多核片剂、多层片剂、包衣片剂、口腔崩解片剂、延长释放片剂、硬或软胶囊、多隔室胶囊、延长释放胶囊、透皮施用贴剂、预定单位形式的液体口服溶液、糖浆或悬浮液，以及用于静脉内或皮下施用的小瓶。
药物组合物可以配制成口服单位形式如片剂或明胶胶囊，其中普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物或NK1-拮抗剂或两者活性成分与载体或媒介物混合，所述载体或媒介物可以包括：稀释剂如纤维素、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇或蔗糖；润滑剂如酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅或滑石；并且如果需要，包括粘合剂如硅酸铝镁、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮。
所述口服形式可以是用蔗糖或用各种聚合物包衣的片剂，或者，该片剂可以通过使用以下来制造：载体如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物；纤维素衍生物如羟丙基乙基纤维素；或其他合适的材料，以通过逐渐释放预定量的普拉克索(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)、或NK1-拮抗剂或两种有效成分而具有延长或延迟的活性。口服制剂也可以是允许延长释放普拉克索(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)、或NK1-拮抗剂或两种有效成分的胶囊形式。
如上所述，所述口服单位形式也可以是片剂或胶囊剂，其中活性成分中的一种为IR-制剂形式，另一种为ER-制剂形式。例如，所述单位形式包含IR-制剂形式的阿瑞匹坦或罗拉吡坦，以及ER-制剂形式的普拉克索二盐酸盐一水合物，各自为如上所述的每单位形式量。
药物组合物也可以被配制成TTS，例如贴剂，其中活性成分或活性成分的混合物可以包含佐剂如D-山梨糖醇、明胶、高岭土、对羟基苯甲酸甲酯、聚山梨酸酯80、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、酒石酸、二氧化钛和纯净水。贴剂还可以含有皮肤渗透性增强剂如乳酸酯(例如乳酸月桂酯)、三醋精或二甘醇单乙醚。
因此，例如，普拉克索，优选为游离碱形式，可以配制成TTS，透皮递送如“普拉克索组分(b)”部分中所述的普拉克索有效剂量，通常为全天；并且，优选地，连同如下所述的NK1-拮抗剂，
-阿瑞匹坦，其可配制成口服IR-形式，
-福沙吡坦葡甲胺，其可配制成用于注射的小瓶，和
-罗拉吡坦，其可配制成口服IR-形式，
各自的每单位形式剂量如“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中所述。
在儿科或肥胖患者的情况下，可以基于体重确定NK1-拮抗剂的日剂量。因此，例如，可以以0.67至2mg/kg的日剂量施用阿瑞匹坦。
实施例
实施例1
在有或没有单一口服剂量的阿瑞匹坦的情况下对接受单一口服剂量的普拉克索二盐酸盐一水合物(“普拉克索”)的受试者进行I期研究。该研究是单中心、单盲研究。
该研究的目的是证明阿瑞匹坦可安全地减轻普拉克索的胃肠道副作用，所述普拉克索的给与剂量相当于或高于经批准用于帕金森氏病治疗的剂量或临床试验中显示有效治疗抑郁症的剂量。
为招入该研究，参与者需符合以下纳入/排除关键标准：
关键纳入标准
1.包括年龄在20-45岁的男性和女性受试者。
2.有生育能力的女性必须同意禁欲，否则从筛查期到研究退出访问后14天，应使用以下医学上可接受的避孕形式中的任何两种：具有杀精胶的避孕套，具有杀精胶的隔膜或宫颈帽，或宫内节育器(IUD)。其男性伴侣经输精管切除术的女性必须同意使用另一种医学上可接受的避孕形式。为了安全起见，受试者必须同意在最终访视后14天内练习上述节育方法。
3.不具有生育能力的女性，定义为手术不育(子宫切除术后，双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎状态)或绝经后至少12个月，在研究期间不需要避孕。原因必须记录在原始文档中。
4.具有有生育能力的女性伴侣的男性必须同意在筛选期至研究退出访问后14天使用高效、医学上可接受的避孕形式。本身是手术不育(输精管切除术后)的具有有生育能力的女性伴侣的男性必须同意在同一时期内使用带有杀精剂的避孕套。为了安全起见，男性受试者必须同意在最终访视后14天内练习上述节育方法。
5.受检者必须健康状况良好，如通过他们的包括个人和家庭精神病史在内的医学病史以及体格检查、心电图(ECG)、生命体征和实验室检查的结果所确定。仅当研究者或指定人员认为异常将不会对受试者的健康造成重大额外风险或干扰研究目标时，才可以包括具有医学异常的受试者。
6.受试者必须能够清楚和可靠地传达其医学状况的变化。
7.体重指数(BMI)在19.0和32.0kg/m2(均包括端值)之间的受试者。
8.能够同时吞咽多个药丸或胶囊的受试者。
9.受试者必须签署知情同意书，表明他们理解研究所要求的目的和程序，并愿意参加研究和遵守研究程序和限制。
关键排除标准：
将受试者从研究入选中排除的标准如下：
1.任何临床相关的急性或慢性疾病，其可能会干扰受试者在试验期间的安全，使受试者面临不适当的风险或干扰研究目标。
2.胃肠道、肝脏或肾脏疾病或已知干扰研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的其他病症的病史或存在。
3.物质滥用史，已知的药物成瘾，或针对滥用药物或酒精的阳性检测。
4.药物或其他重大过敏史。
5.已知对普拉克索、或对昂丹司琼或类似的血清素受体拮抗剂，或对阿瑞吡坦或类似的物质P/NK1受体拮抗剂过敏。
5.历史和/或当前QT间隔延长，先天性长QT综合征，电解质异常(例如，低钾血症或低镁血症)，充血性心力衰竭，缓慢性心律失常或在筛查第-1天时或服药前导致QT延长或1级AV阻滞的其他药物产品，男性≥450QTcF，女性≥470QTcF。
7.在进入研究后的1个月内，使用中枢活性药物或止吐药进行治疗。
8.烟草或尼古丁使用者(入选研究前在一年以上停止使用烟草或尼古丁的受试者除外)。
9.每天过量摄入含黄嘌呤的饮料(即>500mg/天的咖啡因)。
10.在研究进行期间(从筛选访视至最后一剂研究药物)不愿缩减长时间的剧烈体育运动的受试者。
11.乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体检测结果阳性。
12.HIV 1或2血清学检测结果阳性。
13.在研究期间可能需要任何医学或牙科治疗。
14.在准入前第-1天的14天内使用任何处方药或非处方药。此外，如果此期间超过14天，则在准入前(第-1天)在等于药物半衰期5倍的时间内禁止任何具有中枢效应的药物。
15.受试者在研究期间不太可能进行合作，和/或在研究者看来服从成疑。
16.在紧急情况下无法联系受试者。
17.在研究进入30天内摄入研究药物。
18.在筛查时显示由C-SSRS(哥伦比亚自杀严重程度分级表)评估的过去6个月内有自杀意念的证据。
准入研究后，参与者每天早晨一次接受所给与的普拉克索的单一递增口服剂量(研究的第1阶段)。普拉克索的起始剂量为0.5mg，并且剂量每天以0.5mg的增量增加。一旦受试者达到他/她的第一不可忍受剂量(FID-1)，则停止向上剂量的递增。第一不可忍受剂量(FID)定义为：
-一次(1)呕吐发作；或
-两次(2)干呕发作，或
-持续超过1小时的一次(1)严重的恶心发作(3级；定义为干扰日常生活活动的恶心或口服热量或液体摄入不足；管饲，完全肠胃外营养或住院指示)，或
-每4小时有三次(3)中度恶心连续发作(2级；定义为主观症状，但不干扰日常生活活动)，或
-一次(1)中度腹泻发作(2级；定义为比基线多4-6次大便)。
当受试者仅在普拉克索上达到FID-1时，使受试者经历清洗期至少5天，然后进入研究的第2阶段，在此期间，受试者接受单一每日口服剂量的普拉克索，从0.5mg开始并按0.5mg增量向上滴定，连同口服阿瑞匹坦(80mg)，直到受试者再次达到如上定义的不可忍受剂量。口服普拉克索加上口服阿瑞匹坦的FID称为FID-2。
如果受试者在第2阶段以与FID-1相同或更低的剂量达到FID-2，并且在研究者判定没有安全问题且受试者同意的情况下，该受试者在第二天接受与FID-2剂量相同的普拉克索剂量连同更高剂量的口服阿瑞匹坦(120mg)，并且该方案规定所述受试者应继续用更高剂量的口服阿瑞匹坦(120mg)进行其余的剂量滴定，直到他们达到不可忍受剂量(FID2+)为止。该方案的所有其他规定保持不变。评估与计划用于剂量递增日的评估相同。
在每个研究日，在施用药物后，针对AE、生命体征和ECG对受试者随访长达8小时。另外，在筛选和研究结束时还进行实验室检查。
该研究招募了四名受试者。以下表1汇总了受试者的人口统计学特征。
表1.入选研究的受试者的人口统计学特征
受试者ID 性别 年龄(岁) 基线重量(kg)
1001(019) 女 40 76.4kg
1006(001) 男 41 99.1kg
1007(004) 男 38 64.9kg
1008(008) 男 39 81.8kg
在研究期间，所有受试者均达到FID-1(仅普拉克索)。剂量限制性毒性是所有4名受试者中的胃肠道不良事件。在研究的第2阶段期间，全部4名受试者耐受方案所允许的6mg的最大普拉克索剂量，因此他们均未达到FID-2(普拉克索与阿瑞匹坦)。换言之，阿瑞匹坦与普拉克索同时施用防止了与高剂量普拉克索有关的剂量限制性胃肠道不良事件的发生。表2列出了每个受试者的FID-1值(仅普拉克索)和FID-2值(普拉克索+阿瑞匹坦)。
表2.第一不可忍受剂量(FID)值的列表
Figure BDA0002379682420000461
如以下表3中所示，在所有受试者中，第2阶段期间的最大耐受剂量(MTD)高于第1阶段期间的MTD，并且在3名受试者中，MTD-2增加了超过3倍。
表3.最大耐受剂量(MTD)的列表
Figure BDA0002379682420000462
MTD:最大耐受剂量
总之，结果表明阿瑞匹坦与普拉克索的共同施用减轻了普拉克索单独所报道的剂量限制性胃肠道不良反应，因此表明NK1-拮抗剂使得向人施用单独施用普拉克索时原本不能耐受剂量下的普拉克索成为可能。
综上所述，阿瑞匹坦与普拉克索的共同施用抑制了与单独给与普拉克索相关的胃肠道AE的发生，因此使得普拉克索剂量安全且可耐受地升高超过2倍，从而使该药物具有更大的功效。特别地，这些结果表明，NK1-拮抗剂的保护作用不仅允许在普拉克索的经批准剂量范围内，而且允许以高于其最大推荐剂量的剂量，以及高于普拉克索单独施用时的最大耐受剂量的剂量采用普拉克索安全治疗人类。
参考文献
-Barone等，2010:Barone P,Poewe W,Albrecht S,Debieuvre C,Massey D,Rascol O,Tolosa E,Weintraub D.“Pramipexole for the treatment of depressivesymptoms in patients with Parkinson's disease:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial.”Lancet Neurol.2010 Jun；9(6):573-80.doi:10.1016/S1474-4422(10)70106-X.Epub 2010 May 7.
-Corrigan等，2000:Corrigan MH,DenahanAQ,Wright CE,Ragual RJ,Evans DL；Corrigan MH,DenahanAQ,Wright CE,Ragual RJ,Evans D；“Comparison of pramipexole,fluoxetine,and placebo in patients with major depression”；DepressAnxiety.2000；11(2):58-65.
-Cusin等，2013:Cusin C,Iovieno N,Iosifescu DV,Nierenberg AA,Fava M,Rush AJ,Perlis RH.A randomized,double-blind,placebo-controlled trial ofpramipexole augmentation in treatment-resistant major depressive disorder.JClin Psychiatry.2013 Jul；74(7).
-Dell’Osso等，2013:Dell'Osso B,Ketter TA.Assessing efficacy/effectiveness and safety/tolerability profiles of adjunctive pramipexole inbipolar depression:acute versus long-term data.IntClinPsychopharmacol.2013Nov；28(6):297-304.
-de Souza等，2013:de Sousa RT,Zanetti MV,Brunoni AR,Machado-VieiraR.Challenging Treatment-Resistant Major Depressive Disorder:A Roadmap forImproved Therapeutics.Current Neuropharmacology,2015,13,616-635.
-Fawcett等，2016:Fawcett J,Rush AJ,Vukelich J,Diaz SH,DuNK1lee L,RomoP,Yarns BC,Escalona R.Clinical Experience With High-Dosage Pramipexole inPatients With Treatment-Resistant Depressive Episodes in Unipolar and BipolarDepression.Am J Psychiatry.2016 Feb 1；173(2):107-11.
-Goldberg等，2004:Goldberg JF,Burdick KE,Endick CJ.Preliminaryrandomized,double-blind,placebo-controlled trial of pramipexole added to moodstabilizers for treatment-resistant bipolar depression.Am J Psychiatry.2004Mar；161(3):564-6.
-Hori等，2012:Hori H,Kunugi H.The efficacy of pramipexole,a dopaminereceptor agonist,as an adjunctive treatment in treatment-resistantdepression:an open-label trial.ScientificWorldJournal.2012；2012:372474.
-Kleeblatt等，207:Kleeblatt J,Betzler F,Kilarski LL,Bschor T,
Figure BDA0002379682420000481
S.Efficacy of off-label augmentation in unipolar depression:A systematicreview of the evidence.EurNeuropsychopharmacol.2017 Mar 16.pii:S0924-977X(17)30185-2.
-Piercey 1998:Piercey MF.Pharmacology of pramipexole,a dopamine D3-preferring agonist,useful in treating Parkinson’s disease.ClinNeuropharmacol1998；21:141–151.
-Poon等，2013:Poon S,Sim K,BaldessariniRJ.Pharmacological Approachesfor Treatment-resistant Bipolar Disorder.CurrNeuropharmacol.2015；13(5):592604.
-Schneider CS和Mierau J,1987:Schneider CS,Mierau J“Dopamineautoreceptor agonists:resolution and pharmacological activity of 2,6-diaminotetrahydrobenzothiazole and an aminothiazole analogue of apomorphine”.J.Med Chem.1987 Mar；30(3):494-8.
-Sienaert等，2013:Sienaert P,Lambrichts L,Dols A,De Fruyt J.Evidence-based treatment strategies for treatment-resistant bipolar depression:asystematic review.Bipolar Disord.2013 Feb；15(1):61-9.
-Tondo等，2014:Tondo L,Vázquez GH,Baldessarini RJ.Options forpharmacological treatment of refractory bipolar depression.Curr PsychiatryRep.2014 Feb；16(2):431.
-Willner等，1994:Willner P,Lappas S,Cheeta S,Muscat R.Reversal ofstress induced anhedonia by the dopamine agonist,pramipexole..Psychopharmacol1994；115:454–462.

Claims (18)

1.一种用于治疗患者中的包括重度抑郁症在内的抑郁症的方法，其包括向需要所述治疗的所述患者施用有效日剂量的NK1-拮抗剂与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合。
2.权利要求1所述的方法，其中所述组合中所述NK1-拮抗剂有效日剂量为1μg至600mg。
3.权利要求1所述的方法，其中所述组合中普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的所述有效日剂量相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
4.权利要求1所述的方法，其中所述组合中所述NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.权利要求1所述的方法，其中所述组合中所述NK1-拮抗剂为罗拉吡坦或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.权利要求1所述的方法，其中所述组合中所述NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦，且所述组合中所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物为普拉克索二盐酸盐一水合物。
7.权利要求1所述的方法，其中所述组合中所述NK1-拮抗剂为阿瑞匹坦，其有效日剂量为10mg至250mg，且所述组合中所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物为普拉克索二盐酸盐一水合物，其有效日剂量选自以下范围：多于4.5mg至45mg，5mg至45mg，多于6mg至45mg，6.5mg至45mg，多于10mg至45mg，或15mg至45mg。
8.权利要求1所述的方法，其中所述组合中所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物各自配制成剂量单位形式的药物组合物，所述组合物分别包含各自与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.权利要求1所述的方法，其中所述组合中所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物各自配制成剂量单位形式的药物组合物，所述组合物分别包含各自与药物载体或媒介物混合的，
所述NK1-拮抗剂，其每单位形式量为1μg至600mg；和
所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
10.权利要求1所述的方法，其中所述NK1-拮抗剂和普拉克索或其药学上可接受的盐共配制成剂量单位形式的药物组合物，所述组合物包含与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂，其每单位形式量为1μg至600mg，和所述普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
11.NK1-拮抗剂，其用于与普拉克索或其药学上可接受的盐组合用于治疗需要所述治疗的患者中的包括重度抑郁症在内的抑郁症。
12.与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐组合的NK1-拮抗剂在制备用于治疗需要所述治疗的患者中的包括重度抑郁症在内的抑郁症的药物中的用途。
13.一种组合，其包含(a)与药物载体或媒介物混合的NK1-拮抗剂，和(b)与药物载体混合的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中普拉克索的剂量最高为普拉克索用于治疗帕金森氏病症状的最大推荐剂量的10倍。
14.一种药物组合物，其包含NK1-拮抗剂和普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体；其中普拉克索的剂量最高为普拉克索用于治疗帕金森氏病症状的最大推荐剂量的10倍。
15.权利要求13所述的组合或权利要求14所述的药物组合物，其中普拉克索的剂量最高为普拉克索用于治疗帕金森氏病症状的最大推荐剂量的4.7倍。
16.权利要求13所述的组合或权利要求14所述的药物组合物，其中普拉克索的剂量为普拉克索用于治疗帕金森氏病症状的最大推荐剂量的1.1至10倍。
17.一种组合，其包含(a)与药物载体或媒介物混合的NK1-拮抗剂，和(b)与药物载体混合的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中普拉克索的剂量为普拉克索单独施用用于治疗抑郁症的最大耐受剂量的1.1倍至10倍。
18.一种药物组合物，其包含NK1-拮抗剂和普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体；其中普拉克索的剂量为普拉克索单独施用用于治疗抑郁症的最大耐受剂量的1.1至10倍。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL312486B2 (en) * 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
KR20200026920A (ko) * 2017-06-30 2020-03-11 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법
CN113164424A (zh) * 2018-09-25 2021-07-23 才思治疗公司 用于治疗帕金森氏病和相关疾病的组合物及用途
US20230338355A1 (en) * 2020-07-30 2023-10-26 Acer Therapeutics Inc. Nk antagonists for contraception
WO2023220224A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Synergistic antifungal composition and method
TW202541796A (zh) * 2023-12-28 2025-11-01 美商查斯治療公司 用於治療失樂症的組成物及方法
WO2025259699A1 (en) * 2024-06-10 2025-12-18 Alto Neuroscience, Inc. Compositions and method for treating retinal degeneration

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667329B1 (en) * 1998-07-27 2003-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Agents with antidepressant action, containing pramipexol and second antidepressant
US20160264597A1 (en) * 2015-02-11 2016-09-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders
WO2017049158A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Carboxylic diarylthiazepineamines as mu-opioid receptor agonists
CN110730662A (zh) * 2017-04-10 2020-01-24 才思治疗公司 用于治疗共核蛋白病的nk1-拮抗剂组合和方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0186087B1 (de) 1984-12-22 1989-08-23 Dr. Karl Thomae GmbH Tetrahydro-benzthiazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Zwischenprodukte oder als Arnzneimittel
JPH0733386B2 (ja) 1991-05-31 1995-04-12 フアイザー・インコーポレイテツド キヌクリジン誘導体
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
DE4241013A1 (de) 1992-12-05 1994-06-09 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 2-Amino-6-n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung
IS4208A (is) 1993-09-22 1995-03-23 Glaxo Group Limited 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2267153T3 (es) 1996-10-07 2007-03-01 MERCK SHARP & DOHME LTD. Antagonistas del receptor nk-1 penetrantes del snc como agentes antidepresivos y/o antiansiedad.
WO1998024438A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
US6271230B1 (en) * 1997-12-01 2001-08-07 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
DE19830201A1 (de) 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
ES2226622T3 (es) 1999-02-24 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1.
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
HU230316B1 (hu) 2000-07-14 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
CN1263446C (zh) 2000-12-14 2006-07-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 自乳化脂质基质(selm)
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
TWI341198B (en) 2004-01-27 2011-05-01 Merck Sharp & Dohme Hydroisoindoline tachykinin receptor antagonists
RU2332997C2 (ru) 2004-01-30 2008-09-10 Пфайзер Продактс Инк. АНТИМИКРОБНЫЕ КОНСЕРВАНТЫ ДЛЯ ДОСТИЖЕНИЯ МУЛЬТИДОЗОВЫХ РЕЦЕПТУР С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ ДЛЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
JP2007526328A (ja) 2004-03-02 2007-09-13 ファルマシア コーポレーション 単独および抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤によって精神障害を治療または予防するための方法および組成物
US20100036135A1 (en) 2005-07-11 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Process for Making Hydroisoindoline Tachykinin Receptor Antagonists
KR20080105104A (ko) 2006-03-24 2008-12-03 와이어쓰 우울증 치료를 위한 신규한 치료학적 병용제
JP2010516731A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
US20080254117A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Noel Cotton Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets
US8877768B2 (en) 2009-09-18 2014-11-04 Chase Pharmaceuticals Corporation Method and composition for treating alzheimer-type dementia
GB0806652D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Anhydrous crystal form of orvepitant maleate
EP2464230B1 (en) 2009-08-14 2016-10-05 OPKO Health, Inc. Intravenous formulations of rolapitant
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
WO2012140604A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Sandoz Ag Stable formulations of pramipexole hydrochloride
WO2012175434A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising vestipitant
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
CN102764438A (zh) * 2012-01-30 2012-11-07 林曙光 β3肾上腺素受体激动剂的新用途
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
MX2015005506A (es) 2012-11-08 2015-08-05 Pfizer Compuestos heteroaromaticos como ligandos d1 de dopamina.
US9662320B2 (en) * 2013-03-19 2017-05-30 Universitat Pompeu Fabra Antagonists of the cannabinoid receptor CB1 for use in the treatment of diseases associated with neuronal dendritic abnormalities
CA2926424C (en) 2013-10-08 2018-01-09 Innopharma, Inc. Aprepitant oral liquid formulations
US9808465B2 (en) 2014-09-19 2017-11-07 Heron Therapeutics, Inc. Emulsion formulations of aprepitant
EP3237399B1 (en) 2014-12-23 2022-11-30 Avalo Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP6657241B2 (ja) 2015-02-11 2020-03-04 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． Ｃｎｓ疾患を治療するための１−複素環イソクロマニル化合物およびアナログ
US9850267B2 (en) 2015-06-03 2017-12-26 Navinta, Llc Crystalline fosaprepitant dicyclohexylamine salt and its preparation
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
NL2015865B1 (en) 2015-11-27 2017-06-13 Le Vet B V Maropitant Formulation.
US10864191B2 (en) * 2016-05-11 2020-12-15 H. Lundbeck A/S 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity
US10342785B2 (en) * 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
EP3600291A4 (en) 2017-03-27 2020-12-23 Chase Therapeutics Corporation COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
KR20200026920A (ko) * 2017-06-30 2020-03-11 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667329B1 (en) * 1998-07-27 2003-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Agents with antidepressant action, containing pramipexol and second antidepressant
US20160264597A1 (en) * 2015-02-11 2016-09-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders
WO2017049158A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Carboxylic diarylthiazepineamines as mu-opioid receptor agonists
CN110730662A (zh) * 2017-04-10 2020-01-24 才思治疗公司 用于治疗共核蛋白病的nk1-拮抗剂组合和方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
国家药典委员会: "《中华人民共和国药典临床用药须知 2010年版 化学药和生物制品卷》", 30 April 2011 *
魏太星: "《医生专用药物手册》", 31 January 2015 *

Also Published As

Publication number Publication date
US11266633B2 (en) 2022-03-08
CN121221782A (zh) 2025-12-30
TWI826380B (zh) 2023-12-21
MX394350B (es) 2025-03-24
IL271464B1 (en) 2024-04-01
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