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CN111032030B - 氯硝柳胺乙醇胺盐在制备治疗系统性红斑狼疮及其并发症的药物中的应用 - Google Patents

氯硝柳胺乙醇胺盐在制备治疗系统性红斑狼疮及其并发症的药物中的应用 Download PDF

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CN111032030B CN201980000560.8A CN201980000560A CN111032030B CN 111032030 B CN111032030 B CN 111032030B CN 201980000560 A CN201980000560 A CN 201980000560A CN 111032030 B CN111032030 B CN 111032030B
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Abstract

氯硝柳胺乙醇胺盐在制备治疗系统性红斑狼疮及其并发症的药物中的应用。氯硝柳胺乙醇胺盐(NEN)能够降低血清抗ds‑DNA抗体水平，减少MRL/lpr小鼠蛋白尿排泄，降低血肌酐和血尿素氮水平，改善肾小球硬化和肾小管间质损伤，减轻脾脏肿大，减轻淋巴结增生肿大，减轻皮肤损害。

Description

氯硝柳胺乙醇胺盐在制备治疗系统性红斑狼疮及其并发症的 药物中的应用
技术领域
本申请涉及药物技术领域，尤其涉及氯硝柳胺乙醇胺盐在制备治疗系统性红斑狼疮及其并发症的药物中的应用。
背景技术
系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一种自身免疫性疾病，发病缓慢，隐袭发生，临床表现多样、变化多端，是一种涉及许多系统和脏器的自身免疫性疾病，由于细胞和体液免疫功能障碍，产生多种自身抗体，可累及皮肤、浆膜、关节、肾及中枢神经系统等，并以自身免疫为特征，患者体内存在多种自身抗体，不仅影响体液免疫，亦影响细胞免疫，补体系统亦有变化。发病机理主要是由于免疫复合物形成，确切病因不明，病情呈反复发作与缓解交替过程。
系统性红斑狼疮能够引起皮肤损害、狼疮肾炎、免疫系统功能紊乱、淋巴结肿大、脾脏肿大、血液系统损害、浆膜炎、神经系统损害等多项并发症；其中，狼疮肾炎是继发性肾小球肾炎的常见病因，狼疮肾炎的病因复杂，治疗难度大，病情缠绵难愈，蛋白尿、血肌酐进行性升高、肾小球硬化和肾小管损伤为其早期的主要临床特征；目前，临床上尚无有效的延缓肾脏疾病进展的药物。
氯硝柳胺是WHO推荐使用的灭螺药及驱虫药，氯硝柳胺乙醇胺盐(NiclosamideEthanolamine Salt，NEN)为其衍生物，具有更好的水溶性，近年研究显示该类药物具有明显的抗肿瘤及降血糖作用。
发明内容
本申请的目的包括提供一种氯硝柳胺乙醇胺盐在制备治疗系统性红斑狼疮及其并发症的药物中的应用。
为实现以上目的，本申请提供一种氯硝柳胺乙醇胺盐在制备治疗系统性红斑狼疮及其并发症的药物中的应用。
在本申请的一些实施例中，所述并发症为免疫系统功能紊乱。
在本申请的一些实施例中，所述并发症为狼疮肾炎。
在本申请的一些实施例中，所述并发症为淋巴结肿大。
在本申请的一些实施例中，所述并发症为脾脏肿大。
在本申请的一些实施例中，所述并发症为皮肤损害。
在本申请的一些实施例中，所述药物还包括药用辅料。
在本申请的一些实施例中，所述药物为口服给药制剂、注射给药制剂、粘膜给药制剂或经皮给药制剂。
在本申请的一些实施例中，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、贴剂或凝胶剂。
在本申请的一些实施例中，所述口服给药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液；所述粘膜给药制剂为贴剂或凝胶剂；所述经皮给药制剂为贴剂或凝胶剂。
本申请的有益效果：
本申请研究发现：氯硝柳胺乙醇胺盐(NEN)能够降低血清抗ds-DNA抗体水平，减少MRL/lpr小鼠蛋白尿排泄，降低血肌酐和血尿素氮水平，改善肾小球硬化和肾小管间质损伤，减轻脾脏肿大，减轻淋巴结增生肿大，减轻皮肤损害。根据上述研究结果可以得出结论：氯硝柳胺乙醇胺盐对治疗系统性红斑狼疮引起的免疫系统功能紊乱、狼疮肾炎、脾脏肿大、淋巴结增生肿大、皮肤损害等并发症具有显著疗效。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为NEN对MRL/lpr狼疮小鼠血清抗ds-DNA抗体的影响结果；
图2为NEN对MRL/lpr狼疮小鼠24h尿蛋白排泄率的影响结果；
图3为NEN对MRL/lpr狼疮小鼠血清肌酐的影响结果；
图4为NEN对MRL/lpr狼疮小鼠血清尿素氮的影响结果；
图5a为NEN对MRL/lpr小鼠肾小球硬化的影响结果；
图5b为NEN对MRL/lpr小鼠肾小球硬化影响的PAS染色图片；
图6a为NEN对MRL/lpr小鼠肾小管间质损伤的影响结果；
图6b为NEN对MRL/lpr小鼠肾小管间质损伤影响的PAS染色图片；
图7a为NEN对MRL/lpr小鼠脾脏重量的影响结果；
图7b为NEN对MRL/lpr小鼠脾脏外观大小的影响结果；
图8a为NEN对MRL/lpr小鼠淋巴结重量的影响结果；
图8b为NEN对MRL/lpr小鼠淋巴结外观大小的影响结果；
图9a为NEN对MRL/lpr小鼠皮肤损害的影响结果；
图9b为NEN对MRL/lpr小鼠皮肤损害影响的外观照片。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例进行了以下研究：
1、研究了NEN对MRL/lpr狼疮小鼠血清抗ds-DNA抗体的影响；
2、研究了NEN对MRL/lpr狼疮小鼠24h尿蛋白排泄率的影响；
3、研究了NEN对MRL/lpr狼疮小鼠血清肌酐的影响；
4、研究了NEN对MRL/lpr狼疮小鼠血清尿素氮的影响；
5、研究了NEN对MRL/lpr小鼠肾小球硬化的影响；
6、研究了NEN对MRL/lpr小鼠肾小管间质损伤的影响；
7、研究了为NEN对MRL/lpr小鼠脾脏大小的影响；
8、研究了为NEN对MRL/lpr小鼠淋巴结大小的影响；
9、研究了为NEN对MRL/lpr小鼠皮肤损害的影响。
一、实验方法
1、动物模型：雌性SPF级MRL/lpr狼疮小鼠购买于上海斯莱克实验动物有限责任公司，动物实验严格按照动物伦理相关准则和条例进行，饲养于北京大学深圳研究生院动物中心。实验动物受控在恒定室温21～23℃，12小时光照和12小时黑暗循环的条件下，同时自由摄食和饮水。12周龄时将小鼠随机分为模型组(即图中SLE组)和NEN治疗组(即图中SLE+NEN组)，将雌性C57BL/6J小鼠作为健康正常对照组(即图中control组)，其中control组和和SLE组给予常规标准饲料喂养，SLE+NEN组给予含药饲料喂养(NEN/饲料：10g/kg)，药物开始干预时设置为0周点，共计喂养8周。NEN购买于湖北盛天恒创生物科技有限公司(中国)。
2、分别在用药0周点和8周点使用小鼠代谢笼(Tecniplast，意大利)留取各组小鼠的24h尿液，使用Bradford蛋白测定试剂盒(Bio-Rad，美国)检测各组小鼠24h尿总蛋白定量。
3、组织准备：NEN药物干预8周后对各组小鼠的皮肤损伤进行半定量评分，处死各组小鼠并取材，留取全血及血清标本，摘取肾脏，拍照并称重，沿纵切面切取一定量肾脏组织用10％福尔马林固定，之后进行脱水石蜡包埋，剩余的肾脏组织立即在液氮中冷冻并储存在-80℃用于后续实验研究。剥离脾脏，拍照并称重。剥离皮下主要淋巴结(5-8个)，拍照并称重，计算每只小鼠的平均淋巴结重量。血清肌酐和尿素氮使用全自动生化分析仪(Roche，瑞士)测定。使用ELISA方法测定血清抗ds-DNA抗体含量。
4、肾小球硬化指数评估方法：肾组织石蜡切片进行PAS染色，每张切片在40×物镜下随机拍摄肾脏皮质区域20-30个肾小球，肾小球硬化主要表现为系膜基质扩张、毛细血管闭塞、透明变性和球囊粘连。
如果肾小球基本正常(或病变＜5％)则积0分，若病变累积肾小球5～25％区域则积1分，25～50％积2分，50～75％积3分，75～100％则积4分，然后计算每张切片的平均值。
5、肾小管间质损伤指数评估方法：肾组织石蜡切片进行PAS染色，每张切片在20×物镜下随机拍摄肾脏皮质部10-20个肾小管区域，肾小管间质损伤主要表现为萎缩、扩张和间质炎症细胞浸润。
如果肾小管基本正常(或病变＜5％)则积0分，若病变累积肾小管5～25％区域则积1分，25～50％积2分，50～100％则积3分，然后计算每张切片的平均值。
6、皮肤损害评估方法
观察各组小鼠的颈背部皮肤损伤情况，并进行评分，颈背部皮肤损伤指数的评分标准为：
无皮肤损伤：0；
少量毛发脱落，皮肤发红，少许散在皮肤破损：1；
小片状皮肤发红，结痂，毛发脱落：2；
广泛皮肤溃疡，毛发脱落：3。
7、统计分析
计量资料使用平均值±标准差表示。多组样本之间的比较使用单因素方差分析，两组样本间的统计差异采用独立样本t检验进行分析，统计分析采用SPSS 22.0统计软件处理。P<0.05时视为在统计学上差异具有显著性。
二、实验结果
1、NEN对MRL/lpr狼疮小鼠血清抗ds-DNA抗体的影响
图1为NEN对MRL/lpr狼疮小鼠血清抗ds-DNA抗体的影响结果(n＝6每组)。与control组比较，*P<0.05；与SLE组比较，#P<0.05。
如图1所示，8周点时，与control组比较，SLE组血清抗ds-DNA抗体明显升高，经NEN治疗8周后，与SLE组比较，SLE+NEN组显著下降。
图1结果显示，氯硝柳胺乙醇胺盐(NEN)能够降低血清抗ds-DNA抗体水平，从而改善系统性红斑狼疮引起的免疫系统功能紊乱。
2、NEN对MRL/lpr狼疮小鼠24h尿蛋白排泄率的影响
图2为NEN对MRL/lpr狼疮小鼠24h尿蛋白排泄率的影响结果(n＝6每组)。与control组比较，*P<0.05；与SLE组比较，#P<0.05。
如图2所示，治疗起始时(即0周点时)，与control组比较，SLE组24h尿蛋白排泄率明显增加，SLE+NEN组与SLE组无明显差异。8周点时，SLE组24h尿蛋白尿排泄率明显增加，仍显著高于control组，经NEN治疗8周后，SLE+NEN组尿蛋白较SLE组明显降低。
3、NEN对MRL/lpr狼疮小鼠血清肌酐的影响
图3为NEN对MRL/lpr狼疮小鼠血清肌酐的影响结果(n＝6每组)。与control组比较，*P<0.05；与SLE组比较，#P<0.05。
如图3所示，8周点时，与control组比较，SLE组血清肌酐水平明显升高，经NEN治疗8周后，与SLE组比较，SLE+NEN组显著下降。
4、NEN对MRL/lpr狼疮小鼠血清尿素氮的影响
图4为NEN对MRL/lpr狼疮小鼠血清尿素氮的影响结果(n＝6每组)。与control组比较，*P<0.05；与SLE组比较，#P<0.05。
如图4所示，8周点时，与control组比较，SLE组血清尿素氮水平明显升高，经NEN治疗8周后，与SLE组比较，SLE+NEN组显著下降。
5、NEN对MRL/lpr小鼠肾小球硬化的影响
图5a为NEN对MRL/lpr小鼠肾小球硬化的影响结果(n＝6每组)。与control比较，*P<0.05；与SLE组比较，#P<0.05。
如图5a所示，8周点时，与control组比较，SLE组小鼠肾小球硬化指数显著增加，与SLE组比较，SLE+NEN组肾小球硬化指数明显降低。
图5b为NEN对MRL/lpr小鼠肾小球硬化影响的PAS染色图片(图5b中标尺长度为20μm)，如图5b所示，8周点时，与control组相比，SLE组肾小球有明显硬化，NEN治疗后(SLE+NEN组)肾小球硬化明显减轻。
6、NEN对MRL/lpr小鼠肾小管间质损伤的影响
图6a为NEN对MRL/lpr小鼠肾小管间质损伤的影响结果(n＝6每组)。与control比较，*P<0.05；与SLE组比较，#P<0.05。
如图6a所示，8周点时，与control组相比，SLE组小鼠肾小管间质损伤指数显著增加，与SLE组相比，SLE+NEN组肾小管间质损伤指数明显降低。
图6b为NEN对MRL/lpr小鼠肾小管间质损伤影响的PAS染色图片(图6b中标尺长度为50μm)，如图6b所示，8周点时，与control组比较，SLE组存在显著的肾小管间质损伤，NEN治疗后(SLE+NEN组)肾小管间质损伤明显改善。
以上图2至图6b结果显示，氯硝柳胺乙醇胺盐(NEN)能够减少MRL/lpr小鼠蛋白尿排泄，降低血肌酐和血尿素氮水平，改善肾小球硬化和肾小管间质损伤，根据上述研究结果可以得出结论：氯硝柳胺乙醇胺盐(NEN)能够改善系统性红斑狼疮肾炎，降低尿蛋白排泄率，改善肾小球硬化和肾小管间质损伤，延缓肾功能衰竭。
7、NEN对MRL/lpr小鼠脾脏大小的影响
图7a和图7b分别为NEN对MRL/lpr小鼠的脾脏重量和外观大小的影响结果(n＝6每组)。与control比较，*P<0.05；与SLE组比较，#P<0.05。
如图7a和图7b所示，8周点时，与control组比较，SLE组小鼠脾脏的重量和外观大小均明显增大，与SLE组比较，SLE+NEN组脾脏的重量和外观大小均明显变小。
图7a和图7b结果显示，氯硝柳胺乙醇胺盐(NEN)能够改善系统性红斑狼疮引起的脾脏肿大。
8、NEN对MRL/lpr小鼠淋巴结大小的影响
图8a和图8b分别为NEN对MRL/lpr小鼠的淋巴结重量和外观大小的影响结果(n＝6每组)。与SLE组比较，#P<0.05。
如图8a和图8b所示，8周点时，与SLE组比较，SLE+NEN组淋巴结的重量和外观大小均明显变小。
图8a和图8b结果显示，氯硝柳胺乙醇胺盐(NEN)能够改善系统性红斑狼疮引起的淋巴结肿大。
9、NEN对MRL/lpr狼疮小鼠皮肤损害的影响
图9a为NEN对MRL/lpr狼疮小鼠皮肤损害的影响结果(n＝6每组)。与SLE组比较，#P<0.05。如图9a所示，8周点时，与SLE组比较，SLE+NEN组的皮肤损伤程度显著下降。
图9b为NEN对MRL/lpr小鼠皮肤损害影响的外观照片，如图9b所示，8周点时，SLE组存在严重的皮肤损害，NEN治疗后(SLE+NEN组)皮肤损害情况明显改善。
图9a和图9b结果显示，氯硝柳胺乙醇胺盐(NEN)能够改善系统性红斑狼疮引起的皮肤损害。
上述实验结果表明，氯硝柳胺乙醇胺盐(NEN)能够降低血清抗ds-DNA抗体水平，减少MRL/lpr小鼠蛋白尿排泄，降低血肌酐和血尿素氮水平，改善肾小球硬化和肾小管间质损伤，减轻脾脏肿大，减轻淋巴结增生肿大，减轻皮肤损害。根据上述研究结果可以得出结论：氯硝柳胺乙醇胺盐对治疗系统性红斑狼疮引起的免疫系统功能紊乱、狼疮肾炎、脾脏肿大、淋巴结增生肿大、皮肤损害等并发症具有显著疗效。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征，但是不同实施例的特征的组合意味着处于本发明的范围之内并且形成不同的实施例。例如，在上面的权利要求书中，所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本发明的总体背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。

Claims (5)

1.氯硝柳胺乙醇胺盐作为唯一活性成分在制备治疗系统性红斑狼疮的药物中的应用。
2.氯硝柳胺乙醇胺盐作为唯一活性成分在制备治疗系统性红斑狼疮并发症的药物中的应用，所述并发症为淋巴结肿大或脾脏肿大。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药用辅料。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物为口服给药制剂、注射给药制剂、粘膜给药制剂或经皮给药制剂。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、贴剂或凝胶剂。
CN201980000560.8A 2019-04-28 2019-04-28 氯硝柳胺乙醇胺盐在制备治疗系统性红斑狼疮及其并发症的药物中的应用 Active CN111032030B (zh)

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