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CN111018807A - 一种合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法 - Google Patents

一种合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法 Download PDF

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CN111018807A
CN111018807A CN201911170692.3A CN201911170692A CN111018807A CN 111018807 A CN111018807 A CN 111018807A CN 201911170692 A CN201911170692 A CN 201911170692A CN 111018807 A CN111018807 A CN 111018807A
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thiadiazole
benzamidine hydrochloride
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dimethyl sulfoxide
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Abstract

本发明涉及一种合成1,2,4‑噻二唑衍生物的方法，属于化学制备技术领域。取苯乙酸类化合物与苄脒盐酸盐类化合物按物质的量比为1～2：1溶于有机溶剂中，加入催化剂、氧化剂和碱性介质，在130～140℃下搅拌18～24h反应获得1,2,4‑噻二唑衍生物。经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析得到纯产物。应用本发明合成噻二唑的方法有益效果如下：(1)反应条件较温和，产物选择性高，底物拓展范围广。(2)所使用的原料价格低廉，成本低，反应操作简单，安全方便。

Description

一种合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法。
背景技术
噻二唑类化合物属于氮杂环化合物，作为一种五元含氮杂环化合物，其中包含了两个氮原子和一个硫原子，这样的结构也决定了它的多种多样的材料功能和医药价值。事实上，在工业生产和药物治疗方面，用到最多的是具有对称结构的 1,3,4-噻二唑，而关于1,2,4-噻二唑的研究相对较少，作为1,3,4-噻二唑的同分异构体，具有不对称五元环结构的1,2,4-噻二唑同样具有广泛的药理活性和工业价值。早在1968年，Haruki Eiichi等人以N-氯苯甲脒以及苯硫基酰胺为原料合成 3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑，但该方法存在底物需要预先合成的缺点。(Bulletin of the Chemical Society of Japan 1968 41:6,1361-1367)
近年来，有许多文献报道了合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法：例如Xu课题组以硫代酰胺以及脂肪腈为原料，碘单质作为氧化剂通过分子内氧化耦联得到 1,2,4-噻二唑，具有中等至良好的产率(Org.Biomol.Chem.,2017,15,8410-8417)。但是该方法存在操作复杂的缺点。Zhou Zhen等人以苄溴、苄脒盐酸盐以及元素硫为起始原料，叔丁醇锂作为助剂碱，合成不对称的1,2,4-噻二唑。该反应具有良好的普适性，但是叔丁醇锂的使用具有一定的风险(Tetrahedron Letters,2017, 58(26),2571-2573)。
尽管目前有关1,2,4-噻二唑的合成有较多的报道，但是，上述各种方法都存在着一些缺陷，需要价格昂贵的底物原料，反应步骤比较繁琐、条件比较苛刻、产率较低、后处理比较困难、使用一些有毒性的溶剂，高昂的价格、较强的毒性以及对高毒性溶剂的依赖制约了它在很多领域的工业化应用。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法，为其工业化生产提供更多的选择。该方法具有起始原料廉价易得、底物适用性广的优点。
本发明采用的技术方案是：其具体步骤如下：取苯乙酸类化合物与苄脒盐酸盐类化合物按物质的量比为1～2：1溶于有机溶剂中，加入催化剂、氧化剂和碱性介质，在130～140℃下搅拌18～24h反应获得1,2,4-噻二唑衍生物。
反应过程如下：
Figure BDA0002288507400000021
优选所述的苄脒盐酸盐类化合物的结构式如下
Figure BDA0002288507400000022
其中R1为氢、甲基中的一种。
苄脒盐酸盐类化合物为：苄脒盐酸盐
Figure BDA0002288507400000023
4-甲基苄脒盐酸盐
Figure BDA0002288507400000024
优选所述的苯乙酸类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002288507400000025
其中R2为氢、甲基、甲氧基、苯基或三氟甲基中的一种。苯乙酸类化合物更优选为：苯乙酸
Figure BDA0002288507400000026
3-甲基苯乙酸
Figure BDA0002288507400000027
4-甲基苯乙酸
Figure BDA0002288507400000028
3-甲氧基苯乙酸
Figure BDA0002288507400000029
4-甲氧基苯乙酸
Figure BDA00022885074000000210
2-萘乙酸
Figure BDA00022885074000000211
3-三氟甲基苯乙酸
Figure BDA00022885074000000212
所述氧化剂优选为硫粉；硫粉与苄脒盐酸盐类化合物物质的量比为4～6：1。
所述碱性介质优选为Na2CO3；碱性介质与苄脒盐酸盐类化合物的物质的量的比为2～3：1。
所述催化剂优选为CuI、CuBr或Cu(OAc)2；催化剂与苄脒盐酸盐类化合物的物质的量的比为0.1～0.2：1。
所述溶剂优选为二甲基亚砜(DMSO)；溶剂加入量为溶解反应原料即可。
上述技术方案中，130～140℃搅拌18～24小时结束，体系经冷却、萃取、干燥、柱层析分离得到产物。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1.以硫粉为氧化剂，以及脒盐酸盐与氯化苄类化合物为反应物的应用，该反应条件简单，温和，并且反应产率高，最高可达到82％的产率。
2.以碳酸钠为碱性介质，所使用的催化剂为廉价的铜盐且使用量仅为苄脒盐酸盐类化合物物质的量的20％，反应体系只需加入有机溶剂就可以得到目标产物，解决了最终产物经济成本的增加，且催化剂用量少，降低了对环境的污染；产物经过冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析即可完成后处理，后处理简单，方便。
3.上述所建立的催化体系，适用性广泛，底物的转化率及产物的产率都很高，拓展了在很多领域的工业化应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但实施例不以任何方式限制本发明：
实施例1：
本实施例为3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000031
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol苯乙酸， 3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率65％，此3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑熔点为86-88℃；核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：8.41(d,J＝6.5Hz,2H),8.05(d,J＝6.5Hz,2H),7.57-7.46(m,6H).
实施例2：
本实施例为3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000041
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，0.5mmol苯乙酸， 2.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率52％，此3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑熔点为86-88℃；核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：8.41(d,J＝6.5Hz,2H),8.05(d,J＝6.5Hz,2H),7.57-7.46(m,6H).
实施例3：
本实施例为3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000042
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol苯乙酸， 3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，140℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率60％，此3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑熔点为86-88℃；核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：8.41(d,J＝6.5Hz,2H),8.05(d,J＝6.5Hz,2H),7.57-7.46(m,6H).
实施例4：
本实施例为3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000051
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol苯乙酸， 3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，130℃搅拌18小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率51％，此3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑熔点为86-88℃；核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：8.41(d,J＝6.5Hz,2H),8.05(d,J＝6.5Hz,2H),7.57-7.46(m,6H).
实施例5：
本实施例为3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000052
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol苯乙酸， 2.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率55％，此3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑熔点为86-88℃；核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：8.41(d,J＝6.5Hz,2H),8.05(d,J＝6.5Hz,2H),7.57-7.46(m,6H).
实施例6：
本实施例为3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000061
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol苯乙酸， 3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.05mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜， 130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率57％，此3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑熔点为86-88℃；核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：8.41(d,J＝6.5Hz,2H),8.05(d,J＝6.5Hz,2H),7.57-7.46(m,6H).
实施例7：
本实施例为3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000062
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol苯乙酸， 3.0mmol硫粉，1.5mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率59％，此3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑熔点为86-88℃；核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：8.41(d,J＝6.5Hz,2H),8.05(d,J＝6.5Hz,2H),7.57-7.46(m,6H).
实施例8：
本实施例为3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuBr、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000071
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol苯乙酸， 3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuBr，再加入2mL二甲基亚砜， 130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率63％，此3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑熔点为86-88℃；核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：8.41(d,J＝6.5Hz,2H),8.05(d,J＝6.5Hz,2H),7.57-7.46(m,6H).
实施例9：
本实施例为3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、苯乙酸、硫粉、Na2CO3、Cu(OAc)2、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000072
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol苯乙酸， 3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol Cu(OAc)2，再加入2mL二甲基亚砜， 130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率64％，此3,5-二苯基-1,2,4-噻二唑熔点为86-88℃；核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：8.41(d,J＝6.5Hz,2H),8.05(d,J＝6.5Hz,2H),7.57-7.46(m,6H).
实施例10：
本实施例为3-苯基-5-(间甲苯基)-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、3- 甲基苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000081
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol 3-甲基苯乙酸，3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到黄色油状物。
产率50％，此3-苯基-5-(间甲苯基)-1,2,4-噻二唑的核磁氢谱(500MHz, CDCl3)：δ8.40(d,J＝6.3Hz,2H),7.88(s,1H),7.84(d,J＝7.1Hz,1H),7.50(d,J＝ 6.8Hz,3H),7.43–7.33(m,2H),2.47(s,3H).
实施例11：
本实施例为3-苯基-5-(对甲苯基)-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、4- 甲基苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000082
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol 4-甲基苯乙酸，3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率61％，此3-苯基-5-(对甲苯基)-1,2,4-噻二唑熔点为115-116℃；核磁氢谱(300MHz,CDCl3)：δ8.45–8.34(m,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝5.5Hz,3H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),2.44(s,3H).
实施例12：
本实施例为3-苯基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、3-三氟甲基苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000091
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol 3-三氟甲基苯乙酸，3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率82％，该3-苯基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噻二唑的核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：δ8.41(d,J＝6.3Hz,2H),8.34(s,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.81 (d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例13：
本实施例为5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、 3-甲氧基苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000092
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol 3-甲氧基苯乙酸，3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率69％，该5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1,2,4-噻二唑的核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：δ8.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.64–7.58(m,2H),7.50(d,J＝7.2Hz,3H), 7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝9.7Hz,1H),3.93(s,3H).
实施例14：
本实施例为5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、4-甲氧基苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000101
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol 4-甲氧基苯乙酸，3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率50％，该5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1,2,4-噻二唑的核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：δ8.38(d,J＝6.6Hz,2H),8.00(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,3H), 7.02(d,J＝8.7Hz,2H),3.90(s,3H).
实施例15：
本实施例为5-(萘-2-基)-3-苯基-1,2,4-噻二唑的合成，以苄脒盐酸盐、2-萘乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000102
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol苄脒盐酸盐，1.0mmol 2-萘乙酸，3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率77％，此5-(萘-2-基)-3-苯基-1,2,4-噻二唑熔点为125-126℃；核磁氢谱(500MHz,CDCl3)：δ8.58(s,1H),8.44(d,J＝6.8Hz,2H),8.11(d,J＝8.4Hz, 1H),7.99(t,J＝7.3Hz,2H),7.90(d,J＝6.1Hz,1H),7.56(dd,J＝35.5,6.1Hz,5H).
实施例16：
本实施例为5-苯基-3-(对甲苯基)-1,2,4-噻二唑的合成，以4-甲基苄脒盐酸盐、苯乙酸、硫粉、Na2CO3、CuI、二甲基亚砜为原料，其反应式如下：
Figure BDA0002288507400000111
制备方法：在25mL耐压管中加入0.5mmol 4-甲基苄脒盐酸盐，1.0mmol 苯乙酸，3.0mmol硫粉，1.0mmol Na2CO3，0.1mmol CuI，再加入2mL二甲基亚砜，130℃搅拌24小时，TLC板检测反应完全，有产物生成。
把反应液经冷却、萃取、干燥、减压蒸除溶剂、柱层析后过滤得到白色固体。
产率63％，该5-苯基-3-(对甲苯基)-1,2,4-噻二唑的核磁氢谱(500MHz, CDCl3)：δ8.30(d,J＝8.0Hz,2H),8.05(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝7.1Hz,3H), 7.31(d,J＝7.8Hz,2H),2.44(s,3H)。

Claims (7)

1.一种合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法，其具体步骤如下：取苯乙酸类化合物与苄脒盐酸盐类化合物按物质的量比为1～2：1溶于有机溶剂中，加入催化剂、氧化剂和碱性介质，在130～140℃下搅拌18～24h反应获得1,2,4-噻二唑衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述的合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法，其特征在于：所述的氧化剂为硫粉；氧化剂和苄脒盐酸盐类化合物的摩尔比为4～6:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱性介质为Na2CO3；碱性介质和苄脒盐酸盐类化合物的摩尔比为2～3:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的催化剂为CuI、CuBr或Cu(OAc)2；催化剂和苄脒盐酸盐类化合物的摩尔比为0.1～0.2:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述苄脒盐酸盐类化合物的结构式如下：
Figure FDA0002288507390000011
其中R1为氢或甲基中的一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述苯乙酸类化合物的结构式如下：
Figure FDA0002288507390000012
其中R2为氢、甲基、甲氧基、苯基或三氟甲基中的一种。
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