CN111000978B - Tlt-2在制备治疗结核病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，特别涉及TLT‑2在制备治疗结核病药物中的应用，给结核病的综合治疗寻找一种新的免疫治疗方案，本发明对活动期结核患者中的TLT‑2进行研究发现，TLT‑2在结核病患者的单核巨噬细胞上的表达量增加，通过TLT‑2重组蛋白阻断小鼠单核巨噬细胞表面的TLT‑2进行进一步研究发现，TLT‑2可以有效降低小鼠肺部的结核杆菌、促进抗结核炎症反应，提示TLT‑2有望应用于结核病的综合治疗中，制备成治疗结核病药物的形式，以降低结核病患者肺部的结核杆菌、减轻炎症，最终达到细胞免疫治疗的目的。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及TLT-2在制备治疗结核病药物中的应用。
背景技术
结核病是一种由结核杆菌引起的具有传染性的疾病，在临床上比较常见。结核病多发于青年人群体以及农村人当中，感染结核病后结核杆菌会侵入到患者的各个身体器官，大多都是侵入肺脏，所以又被称为肺结核病。除了肺脏的感染，还有可能会出现脑膜、皮肤和颈淋巴的感染。结核病发病的原因包括人与人之间的传染、环境污染和艾滋病的传播等，主要临床表现为咳嗽、咳痰、咯血、全身乏力、低热等症状。一旦发生结核病，则会严重影响到患者的正常生活和工作。
当前，结核病主要通过化学药物治疗，然而长期化疗容易导致结核分枝杆菌产生耐药性。随着高耐药率和耐药菌的散播，结核病的治疗愈来愈严峻。因此，开发治疗结核病和耐药结核病的新方案十分迫切。近年来，生物治疗领域进行了众多尝试，如细胞免疫治疗、细胞因子、单克隆抗体等。其中细胞治疗是通过体外激活、扩增自体或异体的免疫效应细胞，再回输给患者，进而起到杀伤目标细胞和提高患者免疫功能等作用。细胞免疫治疗是未来难治性结核病综合治疗的重要组成部分，现有技术缺乏结核病的细胞治疗的有效方法。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供TLT-2在制备治疗结核病药物中的应用。
髓系细胞触发受体样转录因子-2(TREMs like transcript-2，TLT-2)是髓系细胞触发受体(Triggering receptors expressed on myeloid cells，TREMs)免疫球蛋白超家族的一员，是一种新型的炎症激发受体。本发明通过对结核患者进行研究发现，TLT-2在结核病患者的单核巨噬细胞上的表达量增加，通过TLT-2重组蛋白阻断单核巨噬细胞表面的TLT-2进行进一步研究发现，TLT-2重组蛋白可以有效降低肺部的结核杆菌、促进抗结核炎症反应，提示TLT-2有望应用于结核病的综合治疗中。
因此，本发明首先提供一种用于治疗结核病的药物，所述药物包括髓系细胞触发受体样转录因子-2(也称为TLT-2)。
通过研究发现：人体内的TLT-2识别并结合结核杆菌的某些成分，导致巨噬细胞无法清除结核杆菌，并且抑制抗结核炎症反应。通过外源给予TLT-2重组蛋白，因为它和巨噬细胞表面的TLT-2是同一个蛋白，也能和结核分枝杆菌结合，从而减少了结核杆菌与巨噬细胞表面的TLT-2结合，进而减少了TLT-2介导的巨噬细胞的抑制效应。
进一步地，本发明上述用于治疗结核病的药物，还包括髓系细胞触发受体样转录因子-2药学上可以接受的辅剂，通过与药学上可以接受的辅剂配合使用，能够保证治疗效果的同时，还能够提高药物的安全性，有效性和稳定性。
本发明另外还提供髓系细胞触发受体样转录因子-2在制备治疗结核病药物中的应用。
进一步地，本发明上述髓系细胞触发受体样转录因子-2是人源重组髓系细胞触发受体样转录因子-2蛋白，更适用于人类结核病的综合治疗；具体地，TLT-2是通过降低体内结核分枝杆菌的数量、促进体内抗结核炎症反应来治疗结核病。
进一步地，本发明上述药物的剂型为注射给药剂型或者经胃肠道给药剂型，以增加药物的适用范围；具体地，经胃肠道给给药剂型包括常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等；注射给药剂型包括常用的注射剂(例如静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂)。
更进一步地，当所述药物的剂型为注射给药剂型时，使用时将药物与生理盐水混合制成溶液即可。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明对活动期结核患者中的TLT-2进行研究发现，TLT-2在结核病患者的单核巨噬细胞上的表达量增加，通过TLT-2重组蛋白阻断小鼠单核巨噬细胞表面的TLT-2进行进一步研究发现，TLT-2重组蛋白可以有效降低小鼠肺部的结核杆菌、促进抗结核炎症反应，提示TLT-2有望应用于结核病的综合治疗中，制备成治疗结核病药物的形式，以降低结核病患者肺部的结核杆菌、减轻炎症。同时，因为TLT-2是人源重组蛋白，不存在排斥反应，更适于结核病的综合治疗。
附图说明
图1为TLT-2在结核病患者的单核巨噬细胞上的表达情况(***，p<0.001)；
图2为TLT-2重组蛋白阻断小鼠单核巨噬细胞表面的TLT-2后小鼠肺部和脾脏的结核杆菌数量的变化情况(图2A为肺部的结核杆菌数量图，图2B为脾脏的结核杆菌数量图)；
图3为TLT-2重组蛋白阻断小鼠单核巨噬细胞表面的TLT-2后小鼠肺部的炎性浸润图(a,c,e为10X视野，b,d,f为对应a,c,e的20X视野,其中control为空白组，BCG+Nacl为阳性对照组，BCG+rmTLT2为实验处理组)。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1 TLT-2在结核病人的单核巨噬细胞上的表达量分析实验
1、检测样品的收集：
收集受试对象外周血：活动期结核患者(记为ATB)和健康人(记为HC)。
2、检测方法，具体包括如下步骤：
(1)3mL人外周静脉全血与生理盐水1：1比例混合稀释，稀释后全血缓慢加入到2mlFicoll淋巴细胞分离液液面上。
(2)1800rpm，离心30min，得到单个核细胞层(PBMC所在的白膜层)。
(3)吸取白膜层细胞，1％BSA缓冲液封闭后，进行流式染色标记单核巨噬细胞上表达的TLT-2(CD11b-PacificBlue,TLT-2-PE,在4度下染色30min，1％多聚甲醛固定后上机检测，TLT-2表达量以TLT2+CD11b+Cells的百分数统计)。
3、实验结果：
如图1的结果所示，TLT-2在结核病人单核巨噬细胞上相对健康对照组而言表达增加。提示单核巨噬细胞上的TLT-2可能在结核感染情况下具有重要作用。
实施例2 TLT-2重组蛋白阻断小鼠单核巨噬细胞表面的TLT-2实验
1、实验准备：小鼠TLT-2重组蛋白；牛型结核分枝杆菌BCG；7H10培养基；生理盐水；C57BL小鼠。
2、实验步骤：
(1)离心收集液体培养的BCG，使用组织碾磨棒对BCG进行碾磨，制备BCG单个菌悬液；
(2)通过检测BCG单个菌悬液的比浊度计算其细菌浓度，再以BCG 1x106/只的剂量静脉感染小鼠；
(3)TLT-2重组蛋白1ug/只腹腔注射已感染小鼠(记为BCG+rmTLT2组)，对照组为Nacl注射；
(4)感染7天后再次注射1ug/只TLT-2重组蛋白加强效应。
(5)疗效判定：21天终止实验，解剖小鼠，取肺部和脾脏，碾磨脏器得到组织碾磨液，组织碾磨液以1：10的配比使用0.01％Triton100裂解，取100uL裂解液在7H10平板上涂板，37度培养21天后对板上生长的单个菌克隆进行计数。以Nacl处理组为对照，检测TLT-2重组蛋白处理后小鼠肺部和脾脏的结核杆菌数量(图2)。取肺部部分组织块，使用10％福尔马林固定，进行病理切片HE染色，观察小鼠肺部的炎性浸润图(图3)。
3、实验结果：
如图2的结果所示，与Nacl处理组相比，TLT-2重组蛋白阻断小鼠单核巨噬细胞表面的TLT-2后小鼠肺部和脾脏的结核杆菌量明显减轻，说明阻断小鼠单核巨噬细胞表面的TLT-2后小鼠体内细菌清除的免疫机制加强了。
如图3的结果所示，与Nacl处理组相比，TLT-2重组蛋白阻断小鼠单核巨噬细胞表面的TLT-2后小鼠肺部炎性反应增强，说明阻断TLT-2后小鼠体内抗结核免疫的炎症效应加强了。
由以上结果可以看出，TLT-2重组蛋白可以有效降低小鼠肺部的结核杆菌、促进抗结核炎症反应，有利于结核病的综合治疗，提示TLT-2重组蛋白有望应用于结核病的综合治疗中。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (5)
1.髓系细胞触发受体样转录因子-2在制备治疗结核病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述髓系细胞触发受体样转录因子-2是人源重组髓系细胞触发受体样转录因子-2蛋白。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗结核病是降低体内结核分枝杆菌的数量。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗结核病是促进体内抗结核炎症反应。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射给药剂型或者经胃肠道给药剂型。
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| 一株鼠抗人TLT-2单克隆抗体的研制及其生物学特性的鉴定;徐俊驰 等;《现代免疫学》;20111231;第31卷(第5期);第374-378页 * |
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