CN111004272B - 奥利司他手性中间体的制备方法 - Google Patents
奥利司他手性中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111004272B CN111004272B CN201911165943.9A CN201911165943A CN111004272B CN 111004272 B CN111004272 B CN 111004272B CN 201911165943 A CN201911165943 A CN 201911165943A CN 111004272 B CN111004272 B CN 111004272B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- catalyst
- orlistat
- preparation
- chiral intermediate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 76
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 12
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical group [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 14
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 14
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 14
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- -1 (3S, 4S) -3-hexyl-4- [ (2S) -2-hydroxytridecyl ] -2-oxetanone N-formyl-L-leucine ester Chemical class 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
- B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
- B01J31/2414—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom comprising aliphatic or saturated rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/643—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of R2C=O or R2C=NR (R= C, H)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
- B01J2531/0261—Complexes comprising ligands with non-tetrahedral chirality
- B01J2531/0266—Axially chiral or atropisomeric ligands, e.g. bulky biaryls such as donor-substituted binaphthalenes, e.g. "BINAP" or "BINOL"
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/821—Ruthenium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种奥利司他手性中间体的制备方法。该制备方法包括以下步骤：将反应原料6在溶剂、碱、催化剂和氢气的存在下，于10‑70℃进行加压反应，得奥利司他手性中间体5；所述催化剂为钌催化剂；所述钌催化剂的配体包括膦配体和氨基苯并咪唑配体。本发明的奥利司他手性中间体5的制备方法反应条件温和、反应体系干净、分离纯化过程无需硅胶柱层析、HPLC等复杂步骤、适于放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种奥利司他手性中间体的制备方法。
背景技术
奥利司他，化学名为(3S,4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮N-甲酰基-L-亮氨酸酯，其结构式如以下反应式中“1”所示。奥利司他(Orlistat)是酯酶抑制药的代表，是美国食品和药物管理局(FDA)批准的唯一的非中枢作用减肥药，其机制是抑制胰腺、胃肠中的脂肪酶活性，从而可以减少膳食中30％的脂肪被人体吸收，降低体内脂肪贮存，减轻体重。
如上述结构式“1”所示，奥利司他包含四个手性中心，其中一个来自天然产物L-亮氨酸。上述合成路线为华东师范大学徐勤耀等设计，其合成路线中以化合物6羰基的不对称还原尤为关键，以此来确定奥利司他的整个手性构建框架。中间体4作为本路线的关键中间体由中间体7经过羟基保护得到化合物6，再经过不对称还原，Frater-Seebach烷基化，酯水解合成。
化合物6制备化合物5过程中的羰基不对称还原一直以来都是公认的高效不对称还原方法之一，但传统的方法往往需要在高温高压(100℃，3.3MPa)的剧烈条件下进行，难以放大生产。
发明内容
基于此，本发明的目的之一是提供一种奥利司他手性中间体5的制备方法，该制备方法无需高温高压反应条件，适于放大生产。
具体技术方案如下：
一种奥利司他手性中间体的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：
其中，P为对甲氧基苄基、三甲硅基或甲氧甲基；
所述制备方法包括以下步骤：将反应原料6在溶剂、碱、催化剂和氢气的存在下，于10-70℃进行加压反应，得奥利司他手性中间体5；
所述催化剂为钌催化剂；所述钌催化剂的配体包括膦配体和氨基苯并咪唑配体(英文简称：BIMAH)。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供一种反应条件温和、反应体系干净、分离纯化过程无需硅胶柱层析、HPLC等复杂步骤、适于放大生产的奥利司他手性中间体5的制备方法。所述制备方法选择钌作为催化剂中心金属，膦配体和BIMAH作为催化剂配体，结合其他试剂，可简便、高收率、高手性纯度地得到奥利司他手性中间体5。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述，以下给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本实施方式提供一种奥利司他手性中间体的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：
其中，P为对甲氧基苄基(PMB)、三甲硅基(TMS)或甲氧甲基(MOM)；
所述制备方法包括以下步骤：将反应原料6在溶剂、碱、催化剂和氢气的存在下，于10-70℃进行加压反应，得奥利司他手性中间体5；
所述催化剂为钌催化剂；所述钌催化剂的配体包括膦配体和BIMAH配体。
在其中一些实施例中，所述膦配体选自DIOP(2,3-O-异丙叉-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦基))、BINAP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)和Josiphos中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述催化剂为(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH。其结构式为
在其中一些实施例中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述碱选自叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的至少一种。
本发明的反应试剂简单易得，三废少，对环境友好。
在其中一些实施例中，所述反应的温度为20-50℃。
在其中一些实施例中，所述反应的温度为35-45℃。当温度保持为此范围时，反应的收率更高，异构体选择性更好。当温度高于此范围时，反应速率有所加快，但产生的副反应也会增加，并增加能耗；当温度低于此范围时，反应速率降低。
在其中一些实施例中，所述加压的压力P为：1atm＜P≤30atm。
在其中一些实施例中，所述加压的压力为(2-20)atm，优选为2-10atm。本发明的反应条件无需高温和高压等剧烈的反应条件，大大降低了反应的成本，提高了反应的安全性和可操作性。
在其中一些实施例中，所述反应原料6与催化剂的摩尔比为：1：0.01-0.02。
在其中一些实施例中，所述反应原料6与碱的摩尔比为：1：0.4-1。
在其中一些实施例中，所述制备方法包括以下步骤：将反应原料6用溶剂溶解，惰性气体氛围下，依次加入催化剂和碱，用氢气置换惰性气体并加压反应，反应完后经分离纯化得到奥利司他手性中间体5。
在其中一些实施例中，所述分离纯化的过程包括以下步骤：将反应体系过滤，浓缩所得滤液，将浓缩物用乙酸乙酯溶解，再依次用盐酸水溶液和NaCl水溶液洗涤，将所得有机相浓缩后，得奥利司他手性中间体5。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH：根据文献Adv.Synth.Catal.2011.353.495～500制备得到。
实施例1
(1)在5L高压釜内，氩气氛围内，由加料口加入100g原料6-1，再加入1L甲醇将原料6-1充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。在氩气氛围下，从加料口加入0.3g催化剂(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH，最后加入12g叔丁醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口。
(2)用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至10atm，关闭充气阀。快速搅拌反应在35-45℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤。除去催化剂，滤液进行减压浓缩，所得用乙酸乙酯0.3L溶解，先后用0.5N的盐酸水溶液0.1L和0.1L的饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相得浅黄油状物5-1，收率为95.2％，纯度99％，手性纯度99.2％。
实施例2
本实施例与是实施例1的区别在于，催化剂用(S)-binapRuCl2(S)-Me-bimaH代替(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH。结构式为
(1)在5L高压釜内，氩气氛围内，由加料口加入100g原料6-1，再加入1L甲醇将原料6-1充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。在氩气氛围下，从加料口加入3.4g催化剂(S)-binapRuCl2(S)-Me-bimaH，最后加入12g叔丁醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口。
(2)用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至10atm，关闭充气阀。快速搅拌反应在35-45℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤。除去催化剂，滤液进行减压浓缩，所得用乙酸乙酯0.3L溶解后先后用0.5N的盐酸水溶液0.1L和0.1L的饱和食盐水洗涤后，减压浓缩有机相得浅黄油状物5-1，收率为91％，纯度98％，手性纯度98.6％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于，溶剂用甲苯代替甲醇。
(1)在5L高压釜内，氩气氛围内，由加料口加入100g原料6-1，再加入1L甲苯将原料6-1充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。在氩气氛围下，从加料口加入0.3g催化剂(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH，最后加入12g叔丁醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口。
(2)用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至10atm，关闭充气阀。快速搅拌反应在35-45℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤。除去催化剂，滤液进行减压浓缩，所得用乙酸乙酯0.3L溶解后先后用0.5N的盐酸水溶液0.1L和0.1L的饱和食盐水洗涤后，减压浓缩有机相得浅黄油状物5-1，收率为92％，纯度98.5％，手性纯度99.1％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于，溶剂用四氢呋喃代替甲醇。
(1)在5L高压釜内，氩气氛围内，由加料口加入100g原料6-1，再加入1L四氢呋喃将原料6-1充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。在氩气氛围下，从加料口加入0.3g催化剂(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH，最后加入12g叔丁醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口。
(2)用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至10atm，关闭充气阀。快速搅拌反应在35-45℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤。除去催化剂，滤液进行减压浓缩，所得用乙酸乙酯0.3L溶解后先后用0.5N的盐酸水溶液0.1L和0.1L的饱和食盐水洗涤后，减压浓缩有机相得浅黄油状物5-1，收率为90％，纯度98.3％，手性纯度99.3％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于，碱用乙醇钠代替叔丁醇钾。
(1)在5L高压釜内，氩气氛围内，由加料口加入100g原料6-1，再加入1L甲醇将原料6-1充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。在氩气氛围下，从加料口加入0.3g催化剂(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH，最后加入30.28g乙醇钠，加料完毕后，迅速关闭加料口。
(2)用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至10atm，关闭充气阀。快速搅拌反应在35-45℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤。除去催化剂，滤液进行减压浓缩，所得用乙酸乙酯0.3L溶解后先后用0.5N的盐酸水溶液0.1L和0.1L的饱和食盐水洗涤后，减压浓缩有机相得浅黄油状物5-1，本实施例的化合物的5-1的收率为93.4％，纯度97％，手性纯度99.0％。
实施例6
(1)在5L高压釜内，氩气氛围内，由加料口加入100g原料6-1，再加入1L甲醇将原料6-1充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。在氩气氛围下，从加料口加入0.3g催化剂(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH，最后加入12g叔丁醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口。
(2)用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至10atm，关闭充气阀。快速搅拌反应在65℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，将体系抽滤。除去催化剂，滤液进行减压浓缩，所得用乙酸乙酯0.3L溶解后先后用0.5N的盐酸水溶液0.1L和0.1L的饱和食盐水洗涤后，减压浓缩有机相得浅黄油状物5-1，收率为93％，纯度97.3％，手性纯度99.15％。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于，本对比例的催化剂为通过文献《徐勤耀,俞蒋辉,胡文浩,杨琍苹.奥利司他的合成新路线[J].有机化学,2010,30(08):1177.》所述获取的催化剂溶液。
(1)在5L高压釜内，氩气氛围内，由加料口加入100g原料6-1，再加入1L甲醇将原料6-1充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。在氩气氛围下，从加料口加入催化剂溶液(原料6-1与催化剂的摩尔比为：1:0.005)，加料完毕后，迅速关闭加料口。
(2)用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至10atm，关闭充气阀。快速搅拌反应在35-45℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率，结果显示只有少量的产物生成(收率＜5％)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种奥利司他手性中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的合成路线如下：
其中，P为对甲氧基苄基、三甲硅基或甲氧甲基；
所述制备方法包括以下步骤：将反应原料6在溶剂、碱、催化剂和氢气的存在下，于10-70℃进行加压反应，得奥利司他手性中间体5；
所述催化剂为(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH或(S)-binapRuCl2(S)-Me-BIMAH中的一种，所述催化剂(S,S)-diopRuCl2(S)-Me-BIMAH的结构式为
所述催化剂(S)-binapRuCl2(S)-Me-BIMAH的结构式为
所述碱选自叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的至少一种；
所述加压的压力为2-20atm。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃和二氯甲烷中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20-50℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为35-45℃。
5.根据权利要求1或2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述加压的压力为2-10atm。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述加压的压力为10atm，所述反应的温度为35-45℃。
7.根据权利要求1或2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应原料6与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.02。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应原料6与碱的摩尔比为1：0.4-1。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将反应原料6用溶剂溶解，惰性气体氛围下，依次加入催化剂和碱，用氢气置换惰性气体并加压反应，反应完后经分离纯化得到奥利司他手性中间体5，分离纯化过程不包括硅胶柱层析步骤和HPLC步骤。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述分离纯化的过程包括以下步骤：将反应体系过滤，浓缩所得滤液，将浓缩物用乙酸乙酯溶解，再依次用盐酸水溶液和NaCl水溶液洗涤，将所得有机相浓缩后，得奥利司他手性中间体5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911165943.9A CN111004272B (zh) | 2019-11-25 | 2019-11-25 | 奥利司他手性中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911165943.9A CN111004272B (zh) | 2019-11-25 | 2019-11-25 | 奥利司他手性中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111004272A CN111004272A (zh) | 2020-04-14 |
| CN111004272B true CN111004272B (zh) | 2022-11-04 |
Family
ID=70113868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911165943.9A Active CN111004272B (zh) | 2019-11-25 | 2019-11-25 | 奥利司他手性中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111004272B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101328191A (zh) * | 2008-06-13 | 2008-12-24 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类含氮配体过渡金属络合物、合成方法及其用途 |
-
2019
- 2019-11-25 CN CN201911165943.9A patent/CN111004272B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101328191A (zh) * | 2008-06-13 | 2008-12-24 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类含氮配体过渡金属络合物、合成方法及其用途 |
| CN102083843A (zh) * | 2008-06-13 | 2011-06-01 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 含氮配体的钌金属络合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 奥利司他的合成新路线;徐勤耀 等;《有机化学》;20100815;第30卷(第8期);Scheme 2、第2.3节 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111004272A (zh) | 2020-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105859670B (zh) | 一种高纯度丁苯酞的制备方法 | |
| CN111961018B (zh) | 一种高纯度丁苯酞的制备方法 | |
| CN104530044A (zh) | 一种利奥西呱的合成方法 | |
| EP4349995A1 (en) | Method for using reduction to prepare (s)-nicotine | |
| CN113999142A (zh) | 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 | |
| CN104119415A (zh) | 一种17a-羟基黄体酮的制备方法 | |
| CN111004272B (zh) | 奥利司他手性中间体的制备方法 | |
| CN109574797B (zh) | 一种手性苄醇的制备方法 | |
| CN109400555B (zh) | 一种α-乙酰基-γ-丁内酯钠盐游离盐酸乙脒工艺 | |
| CN104744382B (zh) | 一种高哌嗪的制备方法 | |
| CN108752186B (zh) | 一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法 | |
| CN113717132B (zh) | 一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法 | |
| WO2007083908A1 (en) | A method for preparing decursinol from angelica gigas with high yield | |
| CN113121558B (zh) | 用于生产药品级维生素h的中间体的纯化方法 | |
| CN119060003A (zh) | 一种无溶剂催化加氢生产2,3-二氢苯并呋喃的方法 | |
| EP3904333B1 (en) | Method for preparing (2s,3s)-3-amino-bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate | |
| JP7149424B2 (ja) | 選択的均一系水素化触媒の回収方法および再使用方法 | |
| CN108129525B (zh) | 一种依托泊苷中间体的制备方法 | |
| CN114539251A (zh) | 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN107556226B (zh) | 一种拉曲替尼中间体的制备方法 | |
| CN113754715B (zh) | （5r）-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法 | |
| CN105439939A (zh) | 一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的合成方法 | |
| CN114853624B (zh) | 一种4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物的制备方法 | |
| CN112679512A (zh) | 曲贝替定中间体及其制备方法 | |
| CN107793342A (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |